JP2007262040A - Method for producing 3-substituted amino ring-formed amine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品原料等として工業的に非常に有用な３−置換アミノ環状アミン誘導体を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 3-substituted amino cyclic amine derivative which is industrially very useful as a pharmaceutical raw material.
３−置換アミノ環状アミン誘導体は、例えば抗菌剤の合成中間体（特許文献１参照）、２型糖尿病治療剤の合成中間体（特許文献２参照）等として使用できる。
３−置換アミノ環状アミン誘導体の製造方法としては、例えば、非特許文献１に記載の方法が知られている。
As a method for producing a 3-substituted amino cyclic amine derivative, for example, the method described in Non-Patent Document 1 is known.
本発明の発明者らは、３−置換アミノ環状アミン誘導体の製造方法について、上記文献（SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 28(21), 3919-3926(1998)）記載の方法では大量合成のために解決すべき課題が複数存在することを見出した。
上記文献（SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 28(21), 3919-3926(1998)）記載の方法は下記の４工程からなる。
The inventors of the present invention should solve the method for producing a 3-substituted aminocyclic amine derivative for mass synthesis in the method described in the above-mentioned document (SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 28 (21), 3919-3926 (1998)). I found that there are multiple issues.
The method described in the above document (SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 28 (21), 3919-3926 (1998)) includes the following four steps.
特に第２工程の還元工程は、水素化ホウ素カルシウムで実施しているが、水素化ホウ素カルシウムは予め調製して使用する必要があり、その調製は用いるカルシウム源になる試薬（たとえば塩化カルシウム）の粒度、水分含量などさまざまな要因をコントロールしなければならず、大量合成を考える時、非常に煩雑である。また、還元工程で大量合成を行う際には、還元反応に伴って発生する気体の量が大きな問題となる。
中間体である２つのメタンスルホニル基を持つ化合物Ｄは不安定で、文献（Tetrahedron Letters,35(30),5409-5412,1994）に記載の副反応などが起きるため、大量スケールでは濃縮操作ができず、単離が困難である。さらに、各工程でカラムクロマトグラフィーによる精製を行っているなど、このまま工業的な製造法とはなりえない。
In particular, the reduction step of the second step is carried out with calcium borohydride, but calcium borohydride must be prepared in advance and used for the preparation of a reagent (for example, calcium chloride) to be used as a calcium source. Various factors such as particle size and moisture content must be controlled, which is very complicated when considering mass synthesis. Further, when mass synthesis is performed in the reduction process, the amount of gas generated with the reduction reaction becomes a big problem.
Compound D, which has two methanesulfonyl groups as an intermediate, is unstable, and side reactions described in the literature (Tetrahedron Letters, 35 (30), 5409-5412,1994) occur. Cannot be isolated. Furthermore, it cannot be an industrial production method as it is, such as purification by column chromatography in each step.
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に達した。すなわち、本発明は：
〔１〕 式（１）：
As a result of intensive studies on a method for solving the above problems, the present inventors have reached the present invention. That is, the present invention provides:
[1] Formula (1):
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、１または複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基を表すか、または２つのＲ２が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき；
Ｒ４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。
］で示される化合物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理して、
式（２）：
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group;
R 2 is absent, or is present in one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted group. Represents an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, or two R 2 taken together to form methylene or ethylene Can be combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring;
R 4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. A heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, or Represents an optionally substituted heteroaryloxy group;
R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted.
A compound represented by formula (II) is treated with sodium borohydride,
Formula (2):
式（３）：
Formula (3):
〔２〕 式（４）：
[2] Formula (4):
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、１または複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基を表すか、または２つのＲ２が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき；
Ｒ４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。
］で示される化合物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理して、
式（５）：
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group;
R 2 is absent, or is present in one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted group. Represents an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, or two R 2 taken together to form methylene or ethylene Can be combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring;
R 4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. A heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, or Represents an optionally substituted heteroaryloxy group;
R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted.
A compound represented by formula (II) is treated with sodium borohydride,
Formula (5):
式（６）：
Formula (6):
〔３〕 式（７）：
[3] Formula (7):
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、１または複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基を表すか、または２つのＲ２が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき；
Ｒ４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。
］で示される化合物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理して、
式（８）：
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group;
R 2 is absent, or is present in one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted group. Represents an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, or two R 2 taken together to form methylene or ethylene Can be combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring;
R 4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. A heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, or Represents an optionally substituted heteroaryloxy group;
R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted.
A compound represented by formula (II) is treated with sodium borohydride,
Formula (8):
式（９）：
Formula (9):
〔４〕 Ｒ２が存在しない、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造方法、
〔５〕 ｍが１または２である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製造方法、
〔６〕 Ｒ４が、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または置換されてもよいヘテロアリールオキシ基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法、
〔７〕 Ｒ４が、置換されてもよいアルコキシ基、または置換されてもよいアラルキルオキシ基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法、または
〔８〕 Ｒ１およびＲ３が水素原子である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の製造方法に関する。
[4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein R 2 is not present,
[5] The production method according to any one of [1] to [4], wherein m is 1 or 2.
[6] R 4 is an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy The production method according to any one of [1] to [5], which is a group or a heteroaryloxy group which may be substituted,
[7] The production method according to any one of [1] to [5], wherein R 4 is an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted aralkyloxy group, or
[8] The production method according to any one of [1] to [7], wherein R 1 and R 3 are hydrogen atoms.
本発明によれば、高収率・高純度の３−置換アミノ環状アミン誘導体を、安全かつ安価に製造することができる。特に、本発明は、大量合成する時に問題となる煩雑な調製操作を必要とする試薬を使用することなく、また、カラム精製を行うことなく、実用的に合成することの可能な方法を提供することができる。また、光学活性なアミノ酸誘導体を使用した場合、高い光学純度を有する３−置換アミノ環状アミン誘導体を製造することができる。 According to the present invention, a high yield and high purity 3-substituted amino cyclic amine derivative can be produced safely and inexpensively. In particular, the present invention provides a method that can be practically synthesized without using a reagent that requires a complicated preparation operation, which is a problem in mass synthesis, and without performing column purification. be able to. In addition, when an optically active amino acid derivative is used, a 3-substituted amino cyclic amine derivative having high optical purity can be produced.
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
The present invention is described in further detail below.
In the present specification, the number of substituents in the group defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more. In addition, unless otherwise specified, the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から６のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチル等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３から６のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が挙げられる。
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
Examples of the “alkyl group” include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like. Preferable examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
Examples of the “alkenyl group” include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, methylbutenyl and the like.
Examples of the “cycloalkyl group” include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl and the like. Preferably, a C3-C6 cycloalkyl group etc. are mentioned, Specifically, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or a cyclohexyl etc. are mentioned, for example.
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０個のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキル基にアリール基が結合したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チエニル、ピラニル、クロメニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む５ないし６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
Examples of the “aryl group” include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
Examples of the “aralkyl group” include those in which an aryl group is bonded to an alkyl group. Specific examples include benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl and the like.
Examples of the “heteroaryl group” include a 5- to 10-membered, monocyclic or polycyclic group containing 1 or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Can be mentioned. Specifically, pyrrolyl, thienyl, pyranyl, chromenyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl , Triazinyl, tetrazolyl, indolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, dibenzofuranyl, benzimidazolyl, quinoxalyl, cinnolyl, quinazolyl, indazolyl, naphthyridyl, quinolinolyl or isoquinolinolyl. Preferable examples include a 5- to 6-membered group containing one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Specific examples include pyridyl, thienyl, and furyl.
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
Examples of the “alkoxy group” include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Can be mentioned.
Examples of the “cycloalkyloxy group” include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, And adamantyloxy and norbornyloxy. Preferable examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
「アシル基」としては、例えば炭素数１から４のアシル基等が挙げられ、具体的には例えば、ホルミルまたはアセチル等が挙げられる。
「アロイル基」としては、例えば炭素数７から１１のアロイル基等が挙げられ、具体的には例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニルまたは２−ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば炭素数２から５のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば炭素数８から１３のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニルまたは１−ナフチルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」としては、例えば炭素数２から６のアルケニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、３−プロペニルオキシ、またはブテニルオキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、炭素数６から１０個のアリールオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」としては、例えばアルコキシ基にアリール基が結合したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジルオキシ、2−フェニルエトキシまたは1−ナフチルメトキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」としては、上記ヘテロアリール基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。
「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）置換されてもよいアルコキシ基、（４）置換されてもよいアミノ基等が挙げられる。
Examples of the “acyl group” include an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include formyl and acetyl.
Examples of the “aroyl group” include an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl and the like.
Examples of the “alkoxycarbonyl group” include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec -Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
Examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 13 carbon atoms, and specific examples include benzyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl, 1-naphthylmethyloxycarbonyl, and the like. Can be mentioned.
Examples of the “alkenyloxy group” include alkenyloxy groups having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include vinyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 3-propenyloxy, butenyloxy and the like. Is mentioned.
Examples of the “aryloxy group” include aryloxy groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
Examples of the “aralkyloxy group” include those in which an aryl group is bonded to an alkoxy group. Specific examples include benzyloxy, 2-phenylethoxy, 1-naphthylmethoxy and the like.
Examples of the “heteroaryloxy group” include a group in which an oxygen atom is bonded to the bond of the heteroaryl group.
Examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl group” or “optionally substituted alkoxy group” include (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) an optionally substituted alkoxy group, (4 ) Amino group that may be substituted.
上記（３）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)アルコキシ基、
(c)アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる）、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
または(e)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（４）「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニルまたはエタンスルホニル等が挙げられる。）、
または(c)アラルキル基等が挙げられる。また、該アルキル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン（該ピロリジンはさらに水酸基で置換されていてもよい。）、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されていてもよい）等の、炭素原子、窒素原子、酸素原子を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよい。
As the substituent in the above (3) “optionally substituted alkoxy group”, for example,
(a) a hydroxyl group,
(b) an alkoxy group,
(c) an amino group which may be substituted with an alkyl group (for example, amino, dimethylamino, diethylamino and the like),
(d) an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2- Fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
Or (e) a halogen atom and the like.
Examples of the substituent of the above (4) “optionally substituted amino group” include
(a) an alkyl group,
(b) an alkylsulfonyl group (for example, methanesulfonyl or ethanesulfonyl),
Or (c) an aralkyl group and the like. In addition, two substituents of the alkyl group are bonded to each other, for example, pyrrolidine (the pyrrolidine may be further substituted with a hydroxyl group), piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide. Or a piperazine (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with methyl or ethyl) or the like, or may form an aliphatic heterocycle which may contain a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom Good.
「置換されてもよいアシル基」および「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」における置換基としては、上記の「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキル基」および「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」における置換基としては、上記の「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基の他、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基等が挙げられる。
Examples of the substituent in the “optionally substituted acyl group” and the “optionally substituted alkoxycarbonyl group” include the substituent in the above “optionally substituted alkyl group” or “optionally substituted alkoxy group”. Are exemplified.
Examples of the substituent in the “optionally substituted cycloalkyl group” and the “optionally substituted cycloalkyloxy group” in the above “optionally substituted alkyl group” or “optionally substituted alkoxy group” In addition to the substituent, examples include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
「置換されてもよいアルケニル基」および「置換されてもよいアルケニルオキシ基」の置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）アルコキシ基、
（６）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
または（１３）フェニルオキシ等が挙げられる。
Examples of the substituent of “optionally substituted alkenyl group” and “optionally substituted alkenyloxy group” include, for example,
(1) hydroxyl group,
(2) a halogen atom,
(3) an alkyl group,
(4) an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- And fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, etc.).
(5) an alkoxy group,
(6) An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2- Fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
Or (13) phenyloxy and the like.
「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）ニトロ基、
（６）アルキルスルホニル基、
（７）Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基、
（８）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（９）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。）、
または（１０）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。）等が挙げられる。
Examples of the substituent in the “aryl group that may be substituted” include, for example,
(1) hydroxyl group,
(2) a halogen atom,
(3) an alkyl group,
(4) An alkyl group substituted with a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoro Examples include ethyl, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, and ethoxypropyl.) ,
(5) Nitro group,
(6) an alkylsulfonyl group,
(7) C1-3 alkylenedioxy group,
(8) An amino group which may be substituted with an alkyl group (for example, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino and the like),
(9) An alkoxy group which may be substituted with a halogen atom (for example, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and the like),
Or (10) a nitrogen-containing saturated heterocyclic group (for example, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms and further having an oxygen atom or a sulfur atom). Specific examples include, And dioxoxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridinyl, etc.).
「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」および「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。 “Optionally substituted heteroaryl group”, “optionally substituted aralkyl group”, “optionally substituted aroyl group”, “optionally substituted aralkyloxycarbonyl group”, “optionally substituted aryl” Examples of the substituent in the “oxy group”, “optionally substituted aralkyloxy group” and “optionally substituted heteroaryloxy group” are those exemplified as the substituents in the above “optionally substituted aryl group” Is mentioned.
「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」もしくは「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としての（４）「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。 As the substituent of the “optionally substituted amino group”, (4) “optionally substituted” in the aforementioned “optionally substituted alkyl group” or “optionally substituted cycloalkyl group”. What was illustrated as a substituent in "amino group" is mentioned.
次に本発明の合成方法について詳細に説明する。
式（１）、式（４）または式（７）で示される化合物は、グルタミン酸、アスパラギン酸などを初めとする塩基性アミノ酸を文献公知の一般的な方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）によって保護することにより得られる。例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸などを、メタノール、エタノールなどのアルコール類と混合し、塩化チオニル、塩化オキザリルといったカルボキシル基の活性化剤で処理し、反応混合物を塩基性にして、ジ炭酸ジアルキル化合物と反応させることで得られる。反応混合物を塩基性にするための塩基は、無機塩基、有機塩基いずれでもよく、反応温度は、0℃から溶媒の沸点までの範囲が挙げられる。
Next, the synthesis method of the present invention will be described in detail.
The compound represented by the formula (1), the formula (4) or the formula (7) is obtained by converting a basic amino acid such as glutamic acid, aspartic acid and the like into a general method known in the literature (for example, Green, TW and Wuts, PGM). , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). For example, glutamic acid, aspartic acid, etc. are mixed with alcohols such as methanol and ethanol, treated with a carboxyl group activator such as thionyl chloride and oxalyl chloride, and the reaction mixture is made basic to react with a dialkyl dicarbonate compound. Can be obtained. The base for making the reaction mixture basic may be either an inorganic base or an organic base, and the reaction temperature may range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
式（２）、式（５）または式（８）で示される化合物は、式（１）、式（４）または式（７）で示される化合物を適当な反応溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて処理することで得られる。水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、例えば、式（１）、式（４）または式（７）で示される化合物１に対して、２倍モルから２０倍モルの範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、クロロホルムまたはジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点が考えられ、好ましくは−１０℃から３０℃が挙げられる。特に、水素化ホウ素ナトリウムを２−プロパノール、テトラヒドロフランと水の混合溶媒中で０℃から２０℃の間で反応させる条件が好ましい。その際の水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、式（１）、式（４）または式（７）で示される化合物に対して２倍モルから４倍モルが挙げられ、好ましくは２倍モルから３倍モルが挙げられる。また２−プロパノール、テトラヒドロフランと水の混合比率は任意でよく、好ましくは、２−プロパノール１に対して、テトラヒドロフラン０．１から２、水０．１から２の重量比であり、さらに好ましくは、２−プロパノール１に対して、テトラヒドロフラン０．５、水１の重量比である。また、式（１）、式（４）または式（７）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムで処理する工程において、水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフランと水の混合物に対して、式（１）、式（４）または式（７）で示される化合物の２−プロパノールと水の混合物を滴下して反応させることにより、気体の発生量を制御することができ、工業的に好ましいプロセスとなる。 The compound represented by the formula (2), the formula (5) or the formula (8) is obtained by adding sodium borohydride to a compound represented by the formula (1), the formula (4) or the formula (7) in an appropriate reaction solvent. It is obtained by processing using. As usage-amount of sodium borohydride, the range of 2 times mole-20 times mole is mentioned with respect to the compound 1 shown by Formula (1), Formula (4) or Formula (7), for example. Examples of the reaction solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, water, and the like. Or a mixed solvent thereof. The reaction temperature may be from -78 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably from -10 ° C to 30 ° C. In particular, conditions for reacting sodium borohydride in a mixed solvent of 2-propanol, tetrahydrofuran and water between 0 ° C. and 20 ° C. are preferable. The amount of sodium borohydride used at that time is 2 to 4 times mol, preferably 2 times mol for the compound represented by formula (1), formula (4) or formula (7). To 3 times the mole. The mixing ratio of 2-propanol, tetrahydrofuran and water may be arbitrary, and is preferably a weight ratio of tetrahydrofuran 0.1 to 2, water 0.1 to 2 with respect to 2-propanol 1, more preferably It is a weight ratio of tetrahydrofuran 0.5 and water 1 to 2-propanol 1. In the step of treating the compound represented by the formula (1), the formula (4) or the formula (7) with sodium borohydride, the mixture of the formula (1), The amount of gas generated can be controlled by dropping a mixture of 2-propanol and water of the compound represented by formula (4) or formula (7), and this is an industrially preferable process.
式（３）、式（６）または式（９）で示される化合物は、式（２）、式（５）または式（８）で示される化合物を官能基変換、すなわち式（２）、式（５）または式（８）で示される化合物の水酸基を適当な脱離基に変換した後、アンモニアまたは１級アミン化合物と反応させることにより得られる。適当な脱離基としては、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはトリフロロメタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、またはアセチル基またはベンゾイル基などのアシル基などが挙げられる。これらは、公知の方法（例えば、「有機化学実験のてびき」３−４巻（１９９０年 化学同人、など）により、通常の有機反応で水酸基から誘導できる。それらの中でも、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、水酸基からの変換が工業的にも容易であり好ましい。さらに好ましくはメタンスルホニル基の使用が挙げられる。水酸基からアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基への変換は、ハロゲン化アルキルスルホニル化合物、アルキルスルホン酸無水物、ハロゲン化アリールスルホニル化合物またはアリールスルホン酸無水物などを塩基の存在下、適当な溶媒を用いて行う。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルホリンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくは有機塩基が挙げられ、さらに好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンが挙げられる。溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどの二トリル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサンまたはヘプタンなどの炭化水素系溶媒、アセトンまたは２−ブタノンなどのケトン系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒またはニトリル系溶媒の単独、あるいは混合しての使用が挙げられる。 The compound represented by the formula (3), the formula (6) or the formula (9) is a functional group conversion of the compound represented by the formula (2), the formula (5) or the formula (8), that is, the formula (2), the formula It can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound represented by (5) or formula (8) into an appropriate leaving group and then reacting with ammonia or a primary amine compound. Suitable leaving groups include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom or iodine atom, alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group, and arylsulfonyloxy such as p-toluenesulfonyloxy group. Group, or an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group. These can be derived from a hydroxyl group by an ordinary organic reaction by a known method (for example, “Tobibiki of Organic Chemistry Experiments”, Volume 3-4 (1990, Chemical Dojin, etc.) Among them, an alkylsulfonyloxy group and The arylsulfonyloxy group is preferably converted from a hydroxyl group in terms of industrial ease, and more preferably includes the use of a methanesulfonyl group.The conversion from a hydroxyl group to an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group is a halogenated group. An alkylsulfonyl compound, an alkylsulfonic acid anhydride, a halogenated arylsulfonyl compound, an arylsulfonic acid anhydride, or the like is carried out in the presence of a base using an appropriate solvent, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. Or inorganic bases such as sodium bicarbonate Or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, morpholine, or N-methylmorpholine, preferably an organic base, and more preferably triethylamine or N-methylmorpholine. Or ether solvents such as 1,4-dioxane, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane or chlorobenzene, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, hexane or heptane, acetone Or a ketone solvent such as 2-butanone or a mixed solvent thereof, preferably an ether solvent, a halogen solvent or a nitrile solvent alone or Can be used as a mixture.
こうして得られた、脱離基を持つ化合物は、アンモニアまたは１級アミン化合物と反応させることにより、式（３）、式（６）または式（９）で示される化合物に変換される。反応は適当な溶媒を使用してよく、溶媒としては、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、メタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサンまたはヘプタンなどの炭化水素系溶媒、またはアセトンまたは２−ブタノンなどのケトン系溶媒が挙げられる。アンモニアはガスを用いても、水溶液で用いてもよい。水溶液は市販の濃度のものでよく、好ましくは２８％以上の濃度のものが挙げられる。
式（２）、式（５）または式（８）で示される化合物を官能基変換に付した後、引き続き単離することなく、式Ｒ３ＮＨ２で示される化合物と反応させる工程の溶媒としては、アセトニトリルが好適である。なお、上記単離には反応溶液中の不溶物を濾別することは含まれない。
The compound having a leaving group thus obtained is converted to a compound represented by the formula (3), the formula (6) or the formula (9) by reacting with ammonia or a primary amine compound. An appropriate solvent may be used for the reaction. Examples of the solvent include nitrile solvents such as acetonitrile, alcohol solvents such as methanol or ethanol, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane or chlorobenzene, diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4. -Ether solvents such as dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, hexane or heptane, or ketone solvents such as acetone or 2-butanone. Ammonia may be used in the form of a gas or an aqueous solution. The aqueous solution may have a commercially available concentration, and preferably has a concentration of 28% or more.
As a solvent for the step of reacting the compound represented by the formula (2), the formula (5) or the formula (8) with the compound represented by the formula R 3 NH 2 without subjecting the compound to functional group conversion and subsequent isolation. Is preferably acetonitrile. The isolation does not include filtering off insoluble matters in the reaction solution.
こうして得られた、式（３）、式（６）または式（９）で表される化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第９９／１４２１４号パンフレットまたは国際公開第０４／３３４５５号パンフレット等に記載された方法により、それぞれ抗菌剤または２型糖尿病治療剤等へと導くことができる。 The compound represented by the formula (3), the formula (6) or the formula (9) thus obtained can be obtained by a known method such as WO99 / 14214 pamphlet or WO04 / 33455 pamphlet. Can be led to an antibacterial agent or a therapeutic agent for type 2 diabetes, respectively.
以下に実施例および参考例により本発明の製造方法および製造中間体をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。 The production method and production intermediate of the present invention will be described in more detail with reference to the following examples and reference examples, but the present invention is not limited to these specific examples.
参考例１
N-t-ブトキシカルボニルグルタミン酸ジメチル
D-グルタミン酸 17.5 g (119 mmol)をメタノール(70 g)に溶解し、氷浴で冷却して、塩化チオニル 19.8 g (167 mmol)を3時間で滴下した。混合物を25 ℃まで昇温し、20時間攪拌し、再び5 ℃まで冷却した。水(50 g)を加え、トリエチルアミン(約48 g)でpHを8.5に合わせた。混合物に同温でジ-t-ブチル ジカーボネート30.0 g (137 mmol)を発泡に注意しながら滴下し、混合物を 25 ℃に昇温して、2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(50 g)と水(8 g)を加え攪拌し、水層を除去した。有機層を、水(50 g)で洗浄し、減圧濃縮して、N-t-ブトキシカルボニルグルタミン酸メチルを無色液体として 34.2 g得た（収率94%）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (brd, 1H, J=7.7Hz), 4.34 (ddd, 1H, J=7.7, 7.0 and 5.2Hz), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.45 (brdd, 1H, J=16.6 and 7.1Hz), 2.38 (brdd, 1H, J16.6 and 7.1Hz), 2.19 (brdq, 1H, J=14.3 and 6.7Hz), 1.95 (brdq, 1H, J=14.3 and 7.4Hz), 1.44 (s, 9H).
Reference example 1
Nt-Dimethyl butyl glutamate
D-glutamic acid 17.5 g (119 mmol) was dissolved in methanol (70 g), cooled in an ice bath, and thionyl chloride 19.8 g (167 mmol) was added dropwise over 3 hours. The mixture was warmed to 25 ° C., stirred for 20 hours, and cooled again to 5 ° C. Water (50 g) was added and the pH was adjusted to 8.5 with triethylamine (about 48 g). To the mixture, 30.0 g (137 mmol) of di-t-butyl dicarbonate was added dropwise at the same temperature while paying attention to foaming. The mixture was heated to 25 ° C. and stirred for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (50 g) and water (8 g) were added and stirred, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with water (50 g) and concentrated under reduced pressure to obtain 34.2 g of methyl Nt-butoxycarbonylglutamate as a colorless liquid (yield 94%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.12 (brd, 1H, J = 7.7Hz), 4.34 (ddd, 1H, J = 7.7, 7.0 and 5.2Hz), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.45 (brdd, 1H, J = 16.6 and 7.1Hz), 2.38 (brdd, 1H, J16.6 and 7.1Hz), 2.19 (brdq, 1H, J = 14.3 and 6.7Hz), 1.95 (brdq, 1H , J = 14.3 and 7.4Hz), 1.44 (s, 9H).
実施例１
t-ブチル [1,5-ジヒドロキシペント-2-イル]カルバメート
水素化ホウ素ナトリウム 8.46 g (224 mmol)をテトラヒドロフラン(34 g)に懸濁させ、0 ℃に冷却した。ここに、N-t-ブトキシカルボニルグルタミン酸ジメチル 30.8 g (112 mmol)を2-プロパノール(68 g)と水(61 g)に溶解した溶液を6時間で滴下した。滴下終了後同温で2時間攪拌し、水(86 g)を加えた。この混合物を、20%塩化アンモニア水(85 g)に滴下し、25℃で1時間攪拌した。2-プロパノール(31 g)を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(154 g)と飽和食塩水(77 g)を加え、攪拌後、油層と水層を分離した。水層に酢酸エチル(154 g)を加え、攪拌後、水層を除去した。先の有機層と併せ、濃縮し、表題化合物を白色固体 (23.4 g, 収率95%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (brd, 1H, J=6.8Hz), 3.76-3.52 (series of m, 5H), 2.50 (brs, 2H), 1.70-1.46(series of m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Example 1
t-Butyl [1,5-dihydroxypent-2-yl] carbamate 8.46 g (224 mmol) of sodium borohydride was suspended in tetrahydrofuran (34 g) and cooled to 0 ° C. A solution prepared by dissolving 30.8 g (112 mmol) of dimethyl Nt-butoxycarbonylglutamate in 2-propanol (68 g) and water (61 g) was added dropwise over 6 hours. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and water (86 g) was added. This mixture was added dropwise to 20% aqueous ammonia chloride (85 g), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hr. 2-Propanol (31 g) was added and insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated, ethyl acetate (154 g) and saturated brine (77 g) were added, and after stirring, the oil layer and the aqueous layer were separated. Ethyl acetate (154 g) was added to the aqueous layer, and the aqueous layer was removed after stirring. Combined with the previous organic layer and concentrated to give the title compound as a white solid (23.4 g, yield 95%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.88 (brd, 1H, J = 6.8Hz), 3.76-3.52 (series of m, 5H), 2.50 (brs, 2H), 1.70-1.46 (series of m, 2H ), 1.44 (s, 9H).
実施例２
(R)-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン
t-ブチル [1,5-ジヒドロキシペント-2-イル]カルバメート 10.0 g (45.6 mmol)をアセトニトリル(50 g)に懸濁させ、氷浴で冷却し、トリエチルアミン 11.08 g (109 mmol)を加えた。塩化メタンスルホニル 12.0 g (105 mmol)を、0〜5℃の範囲で滴下し、滴下終了後、同温で1時間、25 ℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾上物をアセトニトリル(15 g)で洗浄した。濾液に28%アンモニア水 389 g (6.41 mol)を加え、15〜25℃で25時間攪拌した。混合物を40℃以下で濃縮して、トルエン(65 g)で洗浄し、28%アンモニア水(130 g)で希釈した。この溶液からトルエン(130 g)で3回抽出し、あわせたトルエン溶液を減圧濃縮し、表題化合物を白色固体 (4.80 g, 収率56%)として得た。この物質のHPLCでの光学純度は99% eeであった。
HPLC条件
カラム：OD-RH (CHIRALCEL(登録商標))
検出波長 (UV)：210 nm
流速：1.0mL/min
移動層：水/アセトニトリル = 75/25
サンプル調製：2mg/mLに調製した表題化合物のアセトニトリル溶液1mLに、0.05mole/Lの塩化ベンゾイルのアセトニトリル溶液1mLを加え、約10秒振り混ぜ、メタノール1mLを加えサンプル溶液とする。
保持時間：32分（(S)体 : 36分）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 (brs, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.60-1.40(series of m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Example 2
(R) -3-t-Butoxycarbonylaminopiperidine
10.0 g (45.6 mmol) of t-butyl [1,5-dihydroxypent-2-yl] carbamate was suspended in acetonitrile (50 g), cooled in an ice bath, and 11.08 g (109 mmol) of triethylamine was added. Methanesulfonyl chloride (12.0 g, 105 mmol) was added dropwise in the range of 0 to 5 ° C. After completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at 25 ° C for 2 hours. Insoluble material was filtered off, and the material on the filter was washed with acetonitrile (15 g). To the filtrate was added 389 g (6.41 mol) of 28% aqueous ammonia, and the mixture was stirred at 15 to 25 ° C. for 25 hours. The mixture was concentrated below 40 ° C., washed with toluene (65 g), and diluted with 28% aqueous ammonia (130 g). This solution was extracted 3 times with toluene (130 g), and the combined toluene solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid (4.80 g, yield 56%). The optical purity of this material by HPLC was 99% ee.
HPLC condition column: OD-RH (CHIRALCEL (registered trademark))
Detection wavelength (UV): 210 nm
Flow rate: 1.0mL / min
Moving bed: water / acetonitrile = 75/25
Sample preparation: To 1 mL of the acetonitrile solution of the title compound prepared at 2 mg / mL, add 1 mL of 0.05 mole / L benzoyl chloride in acetonitrile, shake for about 10 seconds, and add 1 mL of methanol to make the sample solution.
Retention time: 32 minutes ((S) body: 36 minutes)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.80 (brs, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.60-1.40 (series of m, 2H), 1.44 (s, 9H).
実施例３
(R)-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン
t-ブチル [1,5-ジヒドロキシペント-2-イル]カルバメート 139 g (634 mmol)をアセトニトリル(446 g)に懸濁させ、氷浴で冷却し、N-メチルモルホリン 163 g (1.61 mol)を加えた。塩化メタンスルホニル 177 g (1.55 mol)を、0〜5℃の範囲で滴下し、滴下終了後、同温で1時間、25 ℃で2時間攪拌した。反応溶液を5%食塩水 (443 g)で洗浄し、28%アンモニア水 2.87 kg (47.2 mol)を加え、15〜25℃で25時間攪拌した。混合物を40℃以下で半量に濃縮して、トルエン(956 g)で洗浄し、28%アンモニア水(1.8 kg)で希釈した。この溶液からトルエン(1.8 kg)で3回抽出し、あわせたトルエン溶液を減圧濃縮し、表題化合物を白色固体として得た (70.0g, 収率55%)。この物質のHPLCでの光学純度は99% eeであった。
Example 3
(R) -3-t-Butoxycarbonylaminopiperidine
139 g (634 mmol) of t-butyl [1,5-dihydroxypent-2-yl] carbamate was suspended in acetonitrile (446 g), cooled in an ice bath, and 163 g (1.61 mol) of N-methylmorpholine was added. added. Methanesulfonyl chloride 177 g (1.55 mol) was added dropwise in the range of 0 to 5 ° C., and after completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at 25 ° C. for 2 hours. The reaction solution was washed with 5% brine (443 g), 28% aqueous ammonia 2.87 kg (47.2 mol) was added, and the mixture was stirred at 15-25 ° C. for 25 hr. The mixture was concentrated in half at 40 ° C. or less, washed with toluene (956 g), and diluted with 28% aqueous ammonia (1.8 kg). This solution was extracted three times with toluene (1.8 kg), and the combined toluene solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid (70.0 g, yield 55%). The optical purity of this material by HPLC was 99% ee.
Claims (8)
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、１または複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基を表すか、または２つのＲ２が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき；
Ｒ４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。
］で示される化合物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理して、
式（２）：
式（３）：
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group;
R 2 is absent, or is present in one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted group. Represents an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, or two R 2 taken together to form methylene or ethylene Can be combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring;
R 4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. A heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, or Represents an optionally substituted heteroaryloxy group;
R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted.
A compound represented by formula (II) is treated with sodium borohydride,
Formula (2):
Formula (3):
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、１または複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基を表すか、または２つのＲ２が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき；
Ｒ４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。
］で示される化合物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理して、
式（５）：
式（６）：
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group;
R 2 is absent, or is present in one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted group. Represents an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, or two R 2 taken together to form methylene or ethylene Can be combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring;
R 4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. A heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, or Represents an optionally substituted heteroaryloxy group;
R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted.
A compound represented by formula (II) is treated with sodium borohydride,
Formula (5):
Formula (6):
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、１または複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基を表すか、または２つのＲ２が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき；
Ｒ４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、または、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。
］で示される化合物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理して、
式（８）：
式（９）：
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group;
R 2 is absent, or is present in one or more, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted group. Represents an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, or two R 2 taken together to form methylene or ethylene Can be combined with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring;
R 4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. A heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkenyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, or Represents an optionally substituted heteroaryloxy group;
R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted.
A compound represented by formula (II) is treated with sodium borohydride,
Formula (8):
Formula (9):
R 1 and R 3 is a hydrogen atom, A process according to any one of claims 1 to 7.
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|---|---|---|---|---|
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| WO2009119700A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | 住友化学株式会社 | Manufacturing method for a piperidine-3-ylcarbamate compound and optical resolution method therefor |
| CN103864674A (en) * | 2014-03-17 | 2014-06-18 | 南阳理工学院 | Method for preparing (R)-3-amino piperidine hydrochloride |
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2006
- 2006-03-30 JP JP2006092982A patent/JP2007262040A/en active Pending
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| JP2009256298A (en) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | Optical resolution method for piperidin-3-ylcarbamate compound, and its intermediate |
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