JP2007099768A

JP2007099768A - 酸化に安定な眼科用組成物の提供法

Info

Publication number: JP2007099768A
Application number: JP2006267359A
Authority: JP
Inventors: Azaam Alli; アザーム・アリ; Shivkumar Mahadevan; シヴクマール・マハデヴァン
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2007-04-19
Also published as: US20110201596A1; SG131101A1; CA2561676A1; EP1769834A3; CN1939278A; BRPI0604723A; KR20070037415A; TW200730468A; AR057526A1; AU2006225174B2; AU2006225174A1; EP1769834A2; US20070077303A1

Abstract

【課題】眼科用治療薬は、高価な無菌包装もしくは加熱殺菌される。多くの治療薬は、特に昇温での酸化に安定でなく、オートクレーブ中の特定の治療薬の安定性を改善するため、EDTAが使用されている。しかし、酸化分解に感受性を示す不安定な治療薬を安定化することができるプロセスが求められている。
【解決手段】本発明は、少なくとも1種類の酸化に不安定な眼科用化合物を含む眼科用に適合可能な溶液の安定性を改善するプロセスに関する。
【選択図】なし

Description

開示の内容

〔技術分野〕
本発明は、加工、オートクレーブ、包装、出荷または貯蔵中に酸化安定性を示す眼科用化合物の提供法に関する。

〔発明の背景〕
眼球への局所投与治療薬は、一般に、液体またはゲル状態で調合され、投与まで無菌性を保たなければならない。したがって、眼科用治療薬は、扱いにくく、高価な無菌包装を施されるか、加熱殺菌される。不運なことに、多くの治療薬は、特に昇温での酸化に安定でない。

オートクレーブ中の特定の治療薬の安定性を改善するため、EDTAが使用されている。しかし、酸化分解に感受性を示す不安定な治療薬を安定化することができるプロセスが求められている。

〔発明の概要〕
本発明は、少なくとも1種類の酸化に不安定な眼科用化合物を含む、眼科用に適合可能な溶液から、少なくとも80％の酸素を除去することを含む方法に関する。

〔発明の詳細な説明〕
本発明は、少なくとも1種類の酸化に不安定な眼科用化合物を含む、眼科用に適合可能な溶液(ophthalmically compatible solution)から、少なくとも約80％酸素を除去することによって、この眼科用に適合可能な溶液に溶解された酸化に不安定な眼科用化合物の少なくとも1種類を安定化させる過程を含み、この安定化させる過程からなり、および、この安定化させる過程から基本的になる。一部の実施態様では、酸素の少なくとも約90％が除去される。一部の実施態様では、酸素の少なくとも約95％が除去され、なおも他の実施態様では、酸素の少なくとも約99％が除去される。

本明細書で使用する場合、酸化に不安定な眼科用化合物(oxidatively unstable ophthalmic compound)(「OUOC」)とは、少なくとも1種類の酸化触媒を有する溶液中でオートクレーブにかけると、10％以上の分解を示すが、同一条件下で、少なくとも1種類の酸化触媒なしでオートクレーブにかけると、10％未満の分解を示すいずれかの治療薬である。酸化不安的性は、評価対象の治療薬25 ppmを含有する包装溶液3 mLを形成し、酸化触媒(100 ppm Cu₂Oおよび100 ppm FeSO₄)の存在下または不在下で当該溶液をオートクレーブ条件(120℃、20分間)に曝露することによって測定できる。

OUOCの例は、酸化に不安定な医薬および機能性食品化合物を含む。ある実施態様では、OUOCは、少なくとも1種類の医薬品由来アミンを含む。ある実施態様では、少なくとも1種類のOUOCは、少なくとも1種類の三級環式アミンを含む。別の実施態様では、少なくとも1種類のOUOCは、少なくとも1種類の三級シクロへキシルアミンを含む。別の実施態様では、OUOCは、アシシクロビール(acycyclovir)、アドレナロン(adrenalone)、アミノカプロン酸、アモキシシリン、アモトリフェン(amotriphene)、アモキセカイン(amoxecaine)、アモジアキン(amodiaquin)、アンタゾリン、アトロフィン(atrophine)、ベタキソロール、ブピバカイン、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール(chlorampenicol)、クロルテトラサイクリン、コリナチン(corynathine)、クロマリンナトリウム(cromalyn sodium)、シクロペントレート、デメカリウム、デキサメサゾン、ジクロルフェナミド(dichlorphenamide)、ジブトリン、ジクロフェナック(diclophenac)、ジピベフリン、エフェドリン、エリスロマイシン、エタンブトール、ユーカトロピン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、ゲンタマイシン、グラミシジン、ホマトロピン、インドメタシン、ケトチフェン、レバロルファン、レボブノロール、レボカバスチン、リドカイン、リグノカイン、ロメフロキサシン、メドリソン(medrysone)、メピバカイン、メタゾラミド、ナファゾリン、ナタマイシン、ネオマイシン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン、オキシメタゾリン、フェニラミン、フェニレフリン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ポリミキシンB、プレドニゾロン、プロパラカイン、ピリラミン、スコポラミン、ソルビニル(sorbinil)、スルファセタミド、タモキシフェン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン(tetrahydozoline)、チモロール、トリフルリジン、トロピカミド、ビダラビン、およびそれらの塩および混合物から選択される少なくとも1種類の治療薬を含む。機能性食品化合物の例は、ビタミンおよび栄養補助食品、例えば、ビタミンA、D、E、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、眼科用に適合可能な脂肪酸(オメガ3およびオメガ6脂肪酸など)、それらの組み合わせ、医薬化合物との配合物などを含む。なおも別の実施態様では、OUOCは、フマル酸ケトチフェン、フマル酸ノルケトチフェン(nor ketotifen fumarate)、11-ジヒドロ-11-(1-メチル-4-ピペリジニリデン)-5H-イミダゾ[2,1-b][3]ベンザゼピン-3-カルボキサルデヒド(11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinylidene)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxaldehyde)(CAS No.147084-10-4)、オラパタジン(olapatadine)およびその混合物から選択される少なくとも1種類の治療薬を含む。なおも別の実施態様では、OUOCは、フマル酸ケトチフェン、11-ジヒドロ-11-(1-メチル-4-ピペリジニリデン)-5H-イミダゾ[2,1-b][3]ベンザゼピン-3-カルボキサルデヒド(CAS No.147084-10-4)、およびそれらの混合物から選択される少なくとも1種類の治療薬を含む。

本発明の眼科用に適合可能な溶液中のOUOC濃度は、約10 ppm〜約100,000 ppm、一部の実施態様では、約10 ppm〜約10,000 ppm、一部の実施態様では約10 ppm〜約1,000 ppm、さらに、一部の実施態様では約10 ppm〜約500 ppmの範囲であることができる。

本発明のプロセスは、少なくとも1種類のOUOCを含む眼科用に適合可能な溶液から少なくとも80％の酸素を除去することを含む。一部の実施例では、除去される酸素量は、少なくとも約90％、少なくとも約95％であり、また、少なくとも約99％でさえある。酸素除去は、オートクレーブ処理などの加熱滅菌に先立って実施される。例えば、酸素除去は、眼科用に適合可能な溶液にOUOCを添加する前または後に実施できる。眼科用に適合可能な溶液にOUOCを添加する前に酸素除去を実施する場合、当該溶液は、混合またはオートクレーブ処理中、当該眼科用に適合可能な溶液に酸素が導入されないようにするのに十分な条件下に保つ必要がある。

酸素は、噴霧、凍結融解交互サイクル、真空除去、攪拌を併用した真空除去、および、それらの組み合わせなどを含む多数の方法によって除去できる。

噴霧を使用する場合、所望の酸素量の除去に適した条件下で、眼科用に適合可能な溶液を通して酸素を置換できる少なくとも1種類の不活性ガスをバブリングする。適切な不活性ガスは、窒素、アルゴン、ヘリウム、それらの組み合わせなどを含む。適切な噴霧条件は、少なくとも約1L、約1〜約6L、および、約1〜約4Lの眼科用に適合可能な溶液の液量を含む。一部の実施態様では、約2Lの液量が望ましい。不活性ガスの流速は、選択した液量および所望の噴霧時間に基づいて選択することができる。そこで、例えば、液量が多いほど、より速い不活性ガス流速、噴霧時間または両者の組み合わせが必要であると思われる。適切な不活性ガス流速は、約10〜約1000cm3/分(SCCM、標準状態換算)を含む。一部の実施態様では、370 SCCMの不活性ガスの流速が望ましい。

噴霧時間は、上記のような他の条件に基づいて変化させることができる。適切な噴霧時間は、少なくとも約5分間、約5分間〜24時間、5分間〜12時間、および、一部の実施態様では、少なくとも約8時間を含む。

眼科用に適合可能な溶液が液体であり、選択温度で、OUOCは、眼科用に適合可能な溶液中に可溶性である限り、噴霧にはどの温度でも使用できる。一部の実施態様で、約0〜約40℃の温度を使用できる。

別法として、凍結融解脱気によって酸素を除去できる。凍結融解脱気に適した圧力は、約87.99kPa(660 mmHg)未満の圧力を含む。室温で水溶液を脱気するには、87.99〜101.32kPa(660〜760 mmHg)の圧力が望ましい。穏やかな攪拌または超音波処理は、当該プロセスの効率を高める。

噴霧を使用する場合、本発明のプロセスは、攪拌(agitation)も含むことができ、当該攪拌は、超音波処理、攪拌(stirring)、ローリング、振盪、それらの組み合わせなどであるが、それらに制約されないいずれかの既知の方法によって提供できる。

凍結融解脱気は、眼科用に適合可能な溶液を凍結し、固体を形成し、次に、当該固体を融解する。このプロセスを繰り返すことができる。

別法として、眼科用に適合可能な溶液を、蒸気圧よりも低い脱気条件に曝露することができる。例えば、所与の圧力での眼科用に適合可能な溶液の沸点が20℃である場合、その系を所望の圧力まで減圧する前に、当該溶液を約20℃未満に冷却する。真空下に置いた場合、溶解している気体は、すべて、眼科用に適合可能な溶液から除去されるが、他の成分(溶媒または溶質)は、ほとんど、または、まったく置き換わらない。いったん気泡が眼科用に適合可能な溶液から脱気するのを終えると、当該系を、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの正圧下に置き、周囲温度まで加温する。

上記の脱気サイクルは、酸化分解への眼科用に適合可能な溶液の感受性の程度に応じて、1回以上繰り返すことができ、分解への感受性の高い溶液ほど、より多くのサイクルに供する。

眼科用に適合可能な溶液は、いずれかの適切な眼科用に適合可能なキャリアから形成できる。適切なキャリアは、水、生理食塩水、鉱物油、ワセリン(petroleum jelly)、水溶性溶媒(例、C_15~20アルコール、C_15~20アミド、両性イオンで置換されたC_15~20アルコールなど)、植物油または鉱物油(0.5〜5重量％ヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロースを含む)、ポリビニルピロリドン、および他の眼科用の非毒性水溶性ポリマー、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース(hydroxymethylcellulose)、メチルヒドロキシプロピルセルロース(methylhydroxypropyl-cellulose)、ヒドロキシプロピルセルロースのアルカリ金属塩などのセルロース誘導体、キトサン、スクレログルカン、アクリレートまたはメタクリレート(例えば、ポリ(アクリル酸)の塩またはアクリル酸エチル、ポリアクリルアミドなど)、天然物(例えば、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント(tragacanth)、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシアなど)、デンプン誘導体(例えば、酢酸デンプン、ヒドロキシプロピルデンプンなど)を含み、他の合成品、例えば、ポロキサマー(Poloxamer F127など)、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中性カルボポル(Carbopol)などの架橋ポリ(アクリル酸)(poly (acrylic acid))、または、それらのポリマーの混合物も含む。好ましいキャリアは、水、セルロース誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのアルカリ金属塩など)、中性カルボポル(Carbopol)、またはそれらの混合物である。当該キャリアの濃度は、例えば、それらの活性成分配合物などの濃度の0.1〜100000倍である。眼科用に適合可能な溶液が点眼薬であると、適切なキャリアは、水、pH緩衝生理食塩水、それらの混合物などを含む。

本発明の眼科用に適合可能な溶液は、コンタクトレンズなどの眼科用具用の包装溶液または保存溶液としても使用できる。眼科用に適合可能な溶液をコンタクトレンズ用包装溶液として使用する場合、キャリアは、緩衝生理食塩水を含む。どのコンタクトレンズも、本発明の眼科用に適合可能な溶液とともに包装できる。当該コンタクトレンズは、従来のコンタクトレンズおよびシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを含み、市販のヒドロゲル配合物としては、エタフィルコン(etafilcon)、ポリマコン(polymacon)、ビフィルコン(vifilcon)、ゲンフィルコンA(genfilcon A)、レネフィルコンA(lenefilcon A)、ガリフィルコン(galyfilcon)、セノフィルコン(senofilcon)、バラフィルコン(balafilcon)、ロトラフィルコンA(lotrafilcon A)、ロトラフィルコンB(lotrafilcon B)などがあるが、それらに制約されない。

本発明の眼科用に適合可能な溶液は、抗酸化剤、粘滑剤(demulcents)、抗菌剤、可溶化剤、界面活性剤、緩衝剤、張度調整剤(tonicity adjusting agents)、キレート化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、安定剤、それらの組み合わせなどの追加成分をさらに含むことができる。適切な安定剤の例は、EDTAを含む。本発明の眼科用に適合可能な溶液は、眼科的に適合可能であり、約5〜約9のpHを有する。ある一実施態様では、約6〜約8のpHが望ましい。

本発明の眼科用に適合可能な溶液は、OUOCおよび追加成分を選択されたキャリアと混合することによって形成できる。点眼薬またはコンタクトレンズ用包装溶液などの液体組成物の場合、OUOCおよび追加成分を当該キャリアに溶解する。

一般に、眼科用に適合可能な溶液の貯蔵期間は、約6ヶ月以上、一部の実施態様では約1年以上であり、または、約2年以上でさえあるのが望ましい。眼科用に適合可能な溶液の貯蔵期間中、OUOCの元の濃度の少なくとも約80％が残存することが望ましく、ある一実施態様では約90％を超えて残存することが望ましい。

本発明の眼科用に適合可能な溶液は、ある一実施態様では、さらに少なくとも1種類の富電子ポリマー(electron rich polymer)を含むことができる。適切な富電子ポリマーは、水溶性で、少なくとも1個の自由電子対を有する基団を含み、重量平均分子量，Mw、が約1000〜約2,000,000であり、遷移金属含有種を実質的に含まない。ある一実施態様では、富電子ポリマーは、銅および鉄含有種を実質的に含まない。本明細書で使用する場合、「実質的に含まない(substantially free from)」とは、遷移金属含有種がOUOCのさらなる分解を引き起こすには不十分な量で富電子ポリマー中に存在することを意味する。好ましくは、遷移金属含有種は、富電子ポリマー中に、約100 ppm未満、一部の実施態様では約50 ppm未満、および、ある一実施態様では約20 ppm未満の量で存在する。

本明細書で使用する場合、水溶性(water soluble)とは、選択された富電子ポリマーが、選択濃度および眼科用溶液の製造、滅菌および貯蔵に共通の設定温度およびpH全体において、目に見えるゲル粒子を沈殿、形成しないことを意味する。

本発明の目的上、分子量は、90°光散乱および屈折率検出器によるゲル透過クロマトグラフ(gel permeation chromatograph)を使って決定される。PW4000およびPW2500の2本のカラム、50 mM 塩化ナトリウムに合わせて調整された75/25重量/重量メタノール-水溶離液、および、325,000〜194の範囲の明確な分子量を有するポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキサイド分子混合物を使用する。

富電子ポリマーの適切な例は、エステル、酸、アミン、炭酸塩、カルボン酸塩、チオール、乳酸塩(lactates)、アミド、カルバミン酸塩(carbamates)、リン酸塩(phosphate)、ニトリル、ラクタム、および、それらの組み合わせを含むポリマーを含む。少なくとも1個の自由電子対を伴う基団を保有しないポリマー、例えばエーテル基、アルコール基またはそれらの組み合わせのみを含むポリマーなどは、本明細書で規定するような富電子ポリマーではない。広範囲の濃度の電子供与基を含むことができるが、電子供与基濃度が高いほど、使用に必要な富電子ポリマーが少なくなる。具体例は、メタクリル酸、アクリル酸、イタコン酸、フマル酸、マレイン酸、ビニルピロリドン、ビニルメトアセトイミド(vinylmethacetimide)、それらの組み合わせなどのホモポリマーおよびランダムまたはブロックコポリマーを含む。さらに具体的な例は、ポリ(アクリル酸)(poly (acrylic acid))、ポリ(ビニルピロリドン)(poly (vinylpyrollidone))およびポリ(ビニルメチルアセトアミド)(poly(vinylmethylacetamide))およびそれらの組み合わせなどを含む。ある実施態様では、富電子ポリマーは、ポリ(アクリル酸)を含む。

富電子ポリマーは、眼科用に適合可能な溶液中に、安定化有効量で存在する。安定化有効量は、眼科用に適合可能な溶液中のOUOC、OUOC濃度および他の成分の濃度に応じて変動するが、一般に、安定化有効量は、少なくとも約5％の安定性の改善を提供するのに十分な量である。適切な富電子ポリマー量は、約10〜約5,000 ppm、一部の実施態様では約100〜約5,000 ppm、ある一実施態様では約500〜約3,000 ppmを含む。

これらの実施例は、本発明を制約するものではない。本発明の実施法を提案することのみを意味する。コンタクトレンズ、ならびに、他の専門品に精通する者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができる。しかし、それらの方法は、本発明の範囲内と考えられる。

〔実施例１〕
8.3 gのNaCl(シグマアルドリッチ社製(Sigma Aldrich))、9.1gのホウ酸(マリンクロット社製(Mallinckrodt))および1 gのホウ酸ナトリウム(マリンクロット社製)を1Lの脱イオン水(Milli Qによる精製)に溶解することによって、緩衝液を形成した。生じた溶液は、pH 7.65を有した。フマル酸ケトチフェン(シグマアルドリッチ社製)を添加し、緩衝液中約80 ppmの溶液を調製した。当該ケトチフェン溶液(3 mL)をバイアルに入れ、下記の表２に示すサイクル回数でオートクレーブにかけ、オートクレーブサイクル(オートクレーブサイクル1回当り、3回繰り返し)の結果としてHPLCを使って分析した。当該HPLCには、HP1100およびアジレント・ゾルバックス・エクリプスXDB-C18(Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18)およびラピッド・レゾリューションHT(Rapid Resolution HT) 50 x 4.6 mm x 1.8μカラム、および、以下の条件を用いた：
検出器波長 299nm
流速 1.0 mL/分
注入量 3 μL
移動相
溶離液Ａ 0.025 Mリン酸二水素カリウム緩衝液中17％アセトニトリル
0.2%トリエチルアミン、0.13% o-リン酸
溶離液Ｂ 0.025 Mリン酸二水素カリウム緩衝液中50％アセトニトリル
0.2%トリエチルアミン、0.13% o-リン酸

結果を下記の表２に示す。

表２の結果は、1回のオートクレーブサイクルでも、緩衝液中のケトチフェン濃度に対する実質的に有害な作用を有することを明らかに示している。

〔実施例２〕
前記緩衝液を(窒素とともに)370 cm3/分(SCCM、標準状態換算)で一晩(〜12時間)噴霧した後、窒素ボックス(＜0.5％酸素)に移した点を除いて、実施例1を繰り返した。約90 ppmのケトチフェン溶液を、上記のとおりに窒素ボックス内のバイアル中で調製した。当該バイアルを、実施例1のとおりにオートクレーブにかけ、分析した。結果を下記の表３に示す。

表３の結果を表２の結果と比較すると、明らかに、緩衝液の噴霧および窒素下でのケトチフェン溶液の維持は、ケトチフェンの安定性を(0％から98％に)有意に改善した。

〔実施例３および４〕
10gのポリ(アクリル酸)(PAA、Mw 225,000、ポリサイエンス社製(Polysciences, Inc.)、20％水溶液)を緩衝液に添加した点を除いて、実施例1および2を繰り返した。実施例1のとおりに前記バイアルをオートクレーブにかけ、分析した。結果を下記の表４に示す。

実施例3(PAAなどの富電子ポリマーを含む、噴霧なし)の結果は、実施例1(富電子ポリマーなし、噴霧なし)の結果よりもはるかに優れている。しかし、富電子ポリマーを使用する場合でも、複数回のオートクレーブサイクル後、一部のケトチフェンが失われる。しかし、実施例4(富電子ポリマーおよび噴霧)は、酸化に不安定な眼科用組成物の安定性の改善を示している。よって、前記実施例は、眼科用に適合可能な溶液からの酸素除去が、フマル酸ケトチフェンなど、酸化に不安定な眼科用組成物の安定性を有意に改善することを、明らかに立証している。

〔実施の態様〕
（１）プロセスにおいて、
少なくとも1種類の酸化に不安定な眼科用化合物を含む眼科用に適合可能な溶液から少なくとも80％の酸素を除去する段階、
を含む、プロセス。
（２）実施態様1に記載のプロセスにおいて、
前記酸素の少なくとも90％を除去する、プロセス。
（３）実施態様1に記載のプロセスにおいて、
前記酸素の少なくとも95％を除去する、プロセス。
（４）実施態様1に記載のプロセスにおいて、
前記酸素の少なくとも99％を除去する、プロセス。
（５）実施態様1に記載のプロセスにおいて、
前記除去する段階が、噴霧、凍結融解交互サイクル、真空除去、攪拌を併用した真空除去、および、それらの組み合わせから成る群から選択される方法によって達成される、プロセス。
（６）実施態様5に記載のプロセスにおいて、
攪拌を超音波処理、攪拌、ローリング、振盪、および、それらの組み合わせによって提供する、プロセス。
（７）実施態様5に記載のプロセスにおいて、
前記除去する段階が、噴霧によって達成される、プロセス。
（８）実施態様7に記載のプロセスにおいて、
前記噴霧を、酸素置換可能な不活性ガスを使って実施する、プロセス。
（９）実施態様8に記載のプロセスにおいて、
前記不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウムおよびそれらの混合物から成る群から選択される、プロセス。
（１０）実施態様9に記載のプロセスにおいて、
前記噴霧を、眼科用に適合可能な溶液の約2 Lの液量、370 SCCM(cm3／分、標準状態換算)の流速、および、少なくとも8時間の噴霧時間を含む条件を使って実施する、プロセス。
（１１）実施態様10に記載のプロセスにおいて、
前記条件が、0〜40℃の温度、および、87.99kPa(ほぼ660 mmHg)未満の圧力をさらに含む、プロセス。
（１２）実施態様10に記載のプロセスにおいて、
前記条件が、室温、および、87.99〜101.32kPa(660〜760 mmHg)の圧力をさらに含む、プロセス。
（１３）実施態様1に記載のプロセスにおいて、
前記眼科用に適合可能な溶液が、少なくとも1種類の安定剤をさらに含む、プロセス。
（１４）実施態様13に記載のプロセスにおいて、
前記安定剤が、少なくとも1種類の富電子ポリマーを含む、プロセス。
（１５）実施態様13に記載のプロセスにおいて、
前記安定剤がEDTAを含む、プロセス。

Claims

プロセスにおいて、
少なくとも1種類の酸化に不安定な眼科用化合物を含む眼科用に適合可能な溶液から少なくとも80％の酸素を除去する段階、
を含む、プロセス。
請求項1に記載のプロセスにおいて、
前記酸素の少なくとも90％を除去する、プロセス。
請求項1に記載のプロセスにおいて、
前記酸素の少なくとも95％を除去する、プロセス。
請求項1に記載のプロセスにおいて、
前記酸素の少なくとも99％を除去する、プロセス。
請求項1に記載のプロセスにおいて、
前記除去する段階が、噴霧、凍結融解交互サイクル、真空除去、攪拌を併用した真空除去、および、それらの組み合わせから成る群から選択される方法によって達成される、プロセス。
請求項5に記載のプロセスにおいて、
攪拌を、超音波処理、攪拌、ローリング、振盪、および、それらの組み合わせによって提供する、プロセス。
請求項5に記載のプロセスにおいて、
前記除去する段階が、噴霧によって達成される、プロセス。
請求項7に記載のプロセスにおいて、
前記噴霧を、酸素置換可能な不活性ガスを使って実施する、プロセス。
請求項8に記載のプロセスにおいて、
前記不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウムおよびそれらの混合物から成る群から選択される、プロセス。
請求項9に記載のプロセスにおいて、
前記噴霧を、眼科用に適合可能な溶液の約2 Lの液量、370 SCCM(cm3／分、標準状態換算)の流速、および、少なくとも8時間の噴霧時間を含む条件を使って実施する、プロセス。
請求項10に記載のプロセスにおいて、
前記条件が、0〜40℃の温度、および、87.99kPa(660 mmHg)未満の圧力をさらに含む、プロセス。
請求項10に記載のプロセスにおいて、
前記条件が、室温、および、87.99〜101.32kPa(660〜760 mmHg)の圧力をさらに含む、プロセス。
請求項1に記載のプロセスにおいて、
前記眼科用に適合可能な溶液が、少なくとも1種類の安定剤をさらに含む、プロセス。
請求項13に記載のプロセスにおいて、
前記安定剤が、少なくとも1種類の富電子ポリマーを含む、プロセス。
請求項13に記載のプロセスにおいて、
前記安定剤がEDTAを含む、プロセス。