JP2006500328A

JP2006500328A - Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant composition for intraocular use

Info

Publication number: JP2006500328A
Application number: JP2004521511A
Authority: JP
Inventors: バーグワティーピー．カブラ，; ジャネットディー．ハウウィー，
Original assignee: アルコン，インコーポレイテッド
Priority date: 2002-07-15
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2023-06-30
Also published as: CN1668277A; PL206594B1; MXPA05000632A; AU2003248777B2; PT1521573E; BR0312635A; DK1521573T3; ES2295647T3; US20040013704A1; ZA200410095B; KR101003518B1; US7678827B2; CN100355455C; AU2003248777A1; US8178576B2; EP1521573B1; DE60318446T2; JP4463681B2; CA2491313C; WO2004006890A1

Abstract

固形または半固形の眼内移植組成物が開示される。この組成物は、親油性化合物を含むがポリマー成分を欠いている。本発明は、１つ以上の低分子量の親油性化合物、および薬学的薬物を含むが、ポリマー成分、および水と混和可能であるか、または水中に分散可能である有機溶媒を欠く、眼内インプラント組成物を提供する。この組成物は、平均のヒトの眼の温度である３７℃以下の温度で固形または半固形である。このインプラントは、結膜円蓋を含む眼中のいずれかに配置され得、しかし、眼の内側の移植のために特に適切である。A solid or semi-solid intraocular implant composition is disclosed. The composition includes a lipophilic compound but lacks a polymer component. The present invention includes one or more low molecular weight lipophilic compounds, and pharmaceutical drugs, but lacks a polymeric component and an organic solvent that is miscible or dispersible in water. A composition is provided. The composition is solid or semi-solid at temperatures below 37 ° C., the average human eye temperature. This implant can be placed anywhere in the eye, including the conjunctival foramen, but is particularly suitable for implantation inside the eye.

Description

（発明の背景）
本発明は、薬学的インプラント組成物に関する。詳細には、本発明は、眼内使用のためのインプラント組成物中の低分子量の親油性化合物の使用に関する。 (Background of the Invention)
The present invention relates to pharmaceutical implant compositions. In particular, the present invention relates to the use of low molecular weight lipophilic compounds in implant compositions for intraocular use.

種々の固形および半固形薬物送達インプラントが知られ、これには、エチレンビニルアセテートを用いて作製されるような、非腐食性インプラント、非分解インプラント、およびポリ無水物またはポリラクチドを用いて作製されるような、腐食性インプラントまたは生分解性インプラントの両方が含まれる。薬物送達インプラント、特に、眼科薬物送達インプラントは、一般に、少なくとも１つのポリマー成分により特徴付けられる。多くの事例において、薬物送達インプラントは、１つ以上のポリマー成分を含む。 Various solid and semi-solid drug delivery implants are known, including non-corrosive implants, non-degradable implants, and polyanhydrides or polylactides, such as those made with ethylene vinyl acetate. Both corrosive implants or biodegradable implants are included. Drug delivery implants, particularly ophthalmic drug delivery implants, are generally characterized by at least one polymer component. In many instances, the drug delivery implant includes one or more polymer components.

例えば、米国特許第５，７７３，０１９号は、眼に薬物を送達するための移植可能な制御放出デバイスを開示し、ここで、この移植可能なデバイスは、有効量の低溶解度薬物を含む内側コアを有し、この内側コアは、この低溶解度薬物に透過可能である非生分解性のポリマーコーティング層によって被覆されている。 For example, US Pat. No. 5,773,019 discloses an implantable controlled release device for delivering a drug to the eye, wherein the implantable device contains an effective amount of a low solubility drug. The inner core is covered with a non-biodegradable polymer coating layer that is permeable to the low solubility drug.

米国特許第５，３７８，４７５号は、薬物を含む内側コアまたはリザーバー、薬物の通過に対して本質的に非透過性である第１のコーティング層、および薬物に対して透過性である第２のコーティング層を有する持続放出薬物送達デバイスを開示している。この第１のコーティング層は、少なくとも内側コアの一部分を被覆するが、内側コアの少なくとも小部分は、第１のコーティング層で被覆されていない。第２のコーティング層は、この第１のコーティング層を本質的に完全に被覆し、そして内側コアの被覆されない部分はない。 US Pat. No. 5,378,475 discloses an inner core or reservoir containing a drug, a first coating layer that is essentially impermeable to the passage of the drug, and a second that is permeable to the drug. Sustained release drug delivery devices having a coating layer are disclosed. The first coating layer covers at least a portion of the inner core, but at least a small portion of the inner core is not covered with the first coating layer. The second coating layer essentially completely covers this first coating layer and there are no uncovered parts of the inner core.

米国特許第４，８５３，２２４号は、前眼房および／または後眼房中への移植のためのマイクロカプセル化された薬物を含む生分解性眼内インプラントを開示する。ポリマーカプセル化剤または脂質カプセル化剤が、カプセルの主要要素である。多くのタイプのポリマーが開示されているが、生分解性ポリマーを欠くインプラントは開示されていない。 U.S. Pat. No. 4,853,224 discloses a biodegradable intraocular implant containing a microencapsulated drug for implantation into the anterior and / or posterior chambers. A polymer or lipid encapsulating agent is a major component of the capsule. Although many types of polymers are disclosed, implants lacking biodegradable polymers are not disclosed.

米国特許第５，１６４，１８８号は、眼の脈絡膜における生分解性インプラントの使用を開示している。このインプラントは、一般に、カプセル化されている。このカプセルは、大部分は、ポリマーカプセル化剤である。移動することなく脈絡膜の所定の領域中に配置され得る、「オキシセル、ゼラチン、シリコーンなどのような」材料がまた用いられ得る。 U.S. Pat. No. 5,164,188 discloses the use of biodegradable implants in the choroid of the eye. This implant is generally encapsulated. The capsule is mostly a polymer encapsulating agent. Materials “such as oxycells, gelatin, silicone, etc.” that can be placed in a predetermined area of the choroid without movement can also be used.

米国特許第６，１２０，７８９号は、動物における固形マトリックスのインサイチュ（ｉｎｓｉｔｕ）形成のための非ポリマー組成物の使用、およびその他の使用のなかでとりわけ、医療用デバイスとしての、または生物学的に活性な薬剤のための持続放出送達システムとしての組成物の使用を開示している。この組成物は、生体適合性の非ポリマー材料および薬学的に受容可能な有機溶媒から構成される。この非ポリマー組成物は、生分解性および／または生腐食性であり、そして水溶液または体液中で実質的に不溶性である。この有機溶媒は、非ポリマー材料を可溶化し、そして混和可能〜分散可能の範囲で水またはその他の水性媒体中の溶解度を有している。動物中の移植部位中に配置されるとき、この非ポリマー組成物は、最終的には、固形の構造に変形する。このインプラントは、細胞増殖および組織再生、創傷および器官修復、神経再生、軟および硬組織再生などを増大することにより組織欠陥を処置するために用いられ得る。この組成物は、例えば、移植部位における感染を処置および予防するために有用な、抗炎症薬剤、抗ウイルス薬剤、抗細菌薬剤または抗真菌薬剤、成長因子、ホルモンなどのような生物学的に活性な薬剤（生体活性薬剤）を含み得る。得られるインプラントは、動物に生物学的に活性な薬剤を送達するためのシステムを提供する。この’７８９特許によれば、適切な有機溶媒は、生体適合性であり、薬学的に受容可能であり、そして少なくとも部分的に非ポリマー材料を溶解するようなものである。この有機溶媒は、混和可能〜分散可能の範囲の水中の溶解度を有している。この溶媒は、インサイチュで、この組成物から、血清、リンパ、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液などのような、インプラント部位の水性組織流体中に、拡散、分散、または浸出し得る。この’７８９特許によれば、この溶媒は、好ましくは、約９〜１３（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２のヒルデブランド（ＨＬＢ）溶解度比を有し、そして好ましくは、溶媒の極性の程度は、水中で少なくとも約５％の溶解度を提供することが有効である。 US Pat. No. 6,120,789 describes the use of non-polymeric compositions for in situ formation of solid matrices in animals, and among other uses, among others, as a medical device or in biology Discloses the use of the composition as a sustained release delivery system for chemically active agents. The composition is composed of a biocompatible non-polymeric material and a pharmaceutically acceptable organic solvent. The non-polymeric composition is biodegradable and / or bioerodible and is substantially insoluble in aqueous or body fluids. The organic solvent solubilizes the non-polymeric material and has a solubility in water or other aqueous media in the range of miscible to dispersible. When placed in an implantation site in an animal, the non-polymer composition eventually transforms into a solid structure. The implant can be used to treat tissue defects by increasing cell proliferation and tissue regeneration, wound and organ repair, nerve regeneration, soft and hard tissue regeneration, and the like. This composition is biologically active, such as anti-inflammatory, antiviral, antibacterial or antifungal agents, growth factors, hormones, etc., useful for treating and preventing infections at the site of implantation, for example. Various agents (bioactive agents). The resulting implant provides a system for delivering a biologically active agent to an animal. According to the '789 patent, suitable organic solvents are those that are biocompatible, pharmaceutically acceptable, and at least partially soluble in non-polymeric materials. This organic solvent has a solubility in water ranging from miscible to dispersible. The solvent can diffuse, disperse, or leach from the composition in situ into the aqueous tissue fluid at the implant site, such as serum, lymph, cerebrospinal fluid (CSF), saliva, and the like. According to the '789 patent, the solvent preferably has a Hildebrand (HLB) solubility ratio of about 9-13 (cal / cm ³ ) ^1/2 , and preferably the degree of polarity of the solvent is It is effective to provide a solubility of at least about 5% in water.

腐食性または生分解性インプラント中のポリマー成分は、眼組織を通じて輸送され、そして排泄されるために腐食または分解しなければならない。４０００以下のオーダーの低分子量分子は、眼組織を通って輸送され得、そして生分解または腐食の必要性なくして排泄され得る。 The polymer component in the corrosive or biodegradable implant must corrode or degrade to be transported and excreted through the ocular tissue. Low molecular weight molecules on the order of 4000 or less can be transported through ocular tissue and excreted without the need for biodegradation or corrosion.

（発明の要旨）
本発明は、１つ以上の低分子量の親油性化合物、および薬学的薬物を含むが、ポリマー成分、および水と混和可能であるか、または水中に分散可能である有機溶媒を欠く、眼内インプラント組成物を提供する。この組成物は、平均のヒトの眼の温度である３７℃以下の温度で固形または半固形である。このインプラントは、結膜円蓋を含む眼中のいずれかに配置され得、しかし、眼の内側の移植のために特に適切である。 (Summary of the Invention)
The present invention includes one or more low molecular weight lipophilic compounds, and pharmaceutical drugs, but lacks a polymeric component and an organic solvent that is miscible or dispersible in water. A composition is provided. The composition is solid or semi-solid at temperatures below 37 ° C., the average human eye temperature. This implant can be placed anywhere in the eye, including the conjunctival foramen, but is particularly suitable for implantation inside the eye.

（発明の詳細な説明）
そうであることが示されなければ、％の事項で表現されるすべての成分量は、％ｗ／ｗとして表現される。 (Detailed description of the invention)
Unless indicated otherwise, all component amounts expressed in terms of% are expressed as% w / w.

本明細書で用いられるとき、「インプラント」は、１つ以上の薬物を含む固体または半固体塊を意味し、そして制限されないで、ビーズ、ペレット、ロッド、フィルムおよび微粒子を含む。微粒子は、水性または非水性液体キャリヤ中に懸濁され得る。 As used herein, “implant” means a solid or semi-solid mass containing one or more drugs and includes, but is not limited to, beads, pellets, rods, films and microparticles. The microparticles can be suspended in an aqueous or non-aqueous liquid carrier.

本発明のインプラント組成物は、ポリマー成分、および水と混和し得るか、または水中に分散可能である有機溶媒の両方を欠き、薬学的薬物および１５０〜４０００の分子量を有する１つ以上の親油性化合物を含み、ここで、この親油性化合物は、式： The implant composition of the present invention lacks both a polymeric component and an organic solvent that is miscible or dispersible in water, and is a pharmaceutical drug and one or more lipophilic having a molecular weight of 150-4000. Wherein the lipophilic compound has the formula:

であって、ここで、Ｒ^１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｒ^３、または Where R ¹ is —H, —OH, —COOH, —C _n H _{2n + 1-2m} , —COOC _n H _{2n + 1-2m} , —COO (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₂ CH ₂ OH, _-CH 2 ^{R 3,} or,

であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＯＯＣＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}ＣＯＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＯＣＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}ＣＯＯＣ_ｎ’Ｈ_{２ｎ’＋１−２ｍ’}、−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３ ⁻Ｎａ^＋、−ＳＯ_３ ⁻Ｋ^＋、−ＮＨ_２、−Ｃｌ、 R ² , R ³ and R ⁴ are independently -H, -OH, -COOH, -C _n H _{2n +} 1-2m, -OOCC _n H _{2n +} 1-2m, -COOC _n H _{2n +} 1-2m,- _{_{_{_{COO (CH 2 CH 2 O)}}}} n CH 2 CH 2 OH, -C n H 2n + 1-2m COO (CH 2 CH 2 O) n CH 2 CH 2 OH, -OOCC n H 2n + 1-2m COOC n 'H 2n' _{^{^{+ 1-2m ', -COO - Na +}}} , -COO - K +, -SO 3 H, -SO 3 - Na +, -SO 3 - K +, -NH 2, -Cl,

または、 Or

であり、ｎ、ｎ’およびｎ’’は、独立に０〜５０であり；そしてｍ、ｍ’およびｍ’’は独立に０〜１０である。 N, n 'and n "are independently 0-50; and m, m' and m" are independently 0-10.

好ましくは、本発明で用いられる親油性化合物の分子量は、２０００以下であり、そして最も好ましくは１０００以下である。本発明のインプラントが、唯一の式（Ｉ）の親油性化合物を含む場合、そのときは、この親油性化合物は、３４℃以上、好ましくは３７℃以上の融点を有さなければならない。このインプラントが、２つ以上の式（Ｉ）の親油性化合物を含む場合、この混合物が３４℃以上、そして好ましくは３７℃以上の融点を有することのみが必要である。この親油性化合物は、３７℃で水不溶性である（すなわち、３７℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する）。 Preferably, the molecular weight of the lipophilic compound used in the present invention is 2000 or less, and most preferably 1000 or less. If the implant according to the invention contains only one lipophilic compound of the formula (I), then the lipophilic compound must have a melting point of 34 ° C. or higher, preferably 37 ° C. or higher. If the implant contains more than one lipophilic compound of formula (I), it is only necessary that the mixture has a melting point of 34 ° C or higher and preferably 37 ° C or higher. This lipophilic compound is water insoluble at 37 ° C. (ie, has a solubility of less than 0.5 mg / ml at 37 ° C.).

好ましいのは、Ｒ^１が、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｒ^３、または Preferably, R ¹ is —C _n H _{2n + 1-2m} , —COOC _n H _{2n + 1-2m} , —COO (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₂ CH ₂ OH, —CH ₂ R ³ , or

であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＯＯＣＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}ＣＯＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または−ＯＯＣＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、−ＣＯＯＣ_ｎ’Ｈ_{２ｎ’＋１−２ｍ’}であり；ｎ、ｎ’およびｎ’’は、独立に０〜４０であり；そしてｍ、ｍ’およびｍ’’は独立に０〜５である、式（Ｉ）の親油生化合物である。 R ² , R ³ and R ⁴ are independently -H, -OH, -COOH, -C _n H _{2n +} 1-2m, -OOCC _n H _{2n +} 1-2m, -COOC _n H _{2n +} 1-2m,- _{_{_{_{COO (CH 2 CH 2 O)}}}} n CH 2 CH 2 OH, -C n H 2n + 1-2m COO (CH 2 CH 2 O) n CH 2 CH 2 OH or _{_{-OOCC n H 2n + 1-2m,,}} -COOC n ' H _{2n ′ + 1-2m ′} ; n, n ′ and n ″ are independently 0-40; and m, m ′ and m ″ are independently 0-5. It is a lipophilic raw compound.

最も好ましいのは、Ｒ^１が、 Most preferably, R ¹ is

であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}、または−ＯＯＣＣ_ｎＨ_{２ｎ＋１−２ｍ}であり；ｎ、ｎ’およびｎ’’は、独立に０〜３０であり；そしてｍ、ｍ’およびｍ’’は独立に０〜３である式（Ｉ）の親油生化合物である。 R ² , R ³ and R ⁴ are independently —H, —OH, —COOH, —C _n H _{2n +} 1-2m, or —OOCC _n H _{2n +} 1-2m; n, n ′ and n ″ Is independently 0-30; and m, m ′ and m ″ are independently lipophilic compounds of formula (I) which are 0-3.

特に好ましい式（Ｉ）の親油性化合物は、グリセリルモノラウレート；グリセリルジラウレート；グリセリルモノミリステート；グリセリルジミリステート；グリセリルモノパルミテート；グリセリルジパルミテート；グリセリルモノステアレート；グリセリルジステアレート；グリセリルモノオレエート；グリセリルジオレエート；グリセリルモノリノレエート；グリセリルジリノレエート；グリセリルモノアラキデート；グリセリルジアラキデート；グリセリルモノベヘネート；およびグリセリルジベヘネートである。 Particularly preferred lipophilic compounds of formula (I) are glyceryl monolaurate; glyceryl dilaurate; glyceryl monomyristate; glyceryl dimyristate; glyceryl monopalmitate; glyceryl dipalmitate; glyceryl monostearate; glyceryl distearate; Glyceryl monooleate; glyceryl dioleate; glyceryl monolinoleate; glyceryl dilinoleate; glyceryl mono arachidate; glyceryl diarachidate; glyceryl monobehenate; and glyceryl dibehenate.

本明細書で用いられるとき、「水と混和可能または水中に分散可能な有機溶媒」とは、生体適合性の薬学的に受容可能な、そして混和可能〜分散可能の範囲の水中の溶解度を有する有機溶媒を意味する。本願の請求の範囲の組成物から排除されるこれらの有機溶媒は、米国特許第６，１２０，７８９号に記載される組成物中に必須である有機溶媒と同じである。 As used herein, an “organic solvent miscible with water or dispersible in water” has a biocompatible pharmaceutically acceptable and miscible water-dispersible range of solubility in water. An organic solvent is meant. These organic solvents that are excluded from the claimed compositions of the present application are the same organic solvents that are essential in the compositions described in US Pat. No. 6,120,789.

本発明の親油性化合物は、当該分野で公知の方法によって作製され得、そして多くのこのような化合物が市販され入手可能である。例えば、市販の供給者は、Ｍｙｖａｐｌｅｘ（登録商標）およびＭｙｖａｃｅｔ（登録商標）ブランドの下にこのような化合物を生産するＮｕＣｈｅｋＰｒｅｐ（Ｅｌｙｓｉａｎ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、ＱｕｅｓｔＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＨｏｆｆｍａｎＥｓｔａｔｅｓ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）およびＧｅｌｅｏｌ（登録商標）ブランドの下にこのような化合物を生産するＧａｔｔｅｆｏｓｓａ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）を含む。適切な親油性化合物は、制限されないで、以下の、市販され入手可能な製品を含む。
ジエチレングリコールモノステアレート（Ｈｙｄｒｉｎｅ（登録商標）；融点＝４５．５〜４８．５℃）；ステアリン酸およびパルミチン酸のポリプロピレングルコールモノ−およびジエステル（Ｍｏｎｏｓｔｅｏｌ（登録商標）；融点＝３４．０〜３７．５℃；「プロピレングリコールモノステアレート」）；グリセリルモノステアレート（Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）；融点＝７０℃）；グリセリルモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５−１；融点＝−６．５℃）；グリセリルモノオレエート（Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）；融点＝１６℃）；Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−８５として販売されるモノグリセリドの混合物（融点＝４６℃）；グリセリルモノステアレート（８５−９０％）とグリセリルモノパルミテート（１０−１５％）の混合物（Ｍｙｖａｐｌｅｘ（登録商標）６００Ｐ；融点＝６９℃）；飽和Ｃ_１２−Ｃ_１８飽和脂肪酸エステルのグリセリルエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１；融点＝４２−４６℃）；飽和Ｃ_８−Ｃ_１８飽和脂肪酸エステルのグリセリルエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１；融点＝３３−３７℃）；および飽和Ｃ_１２−Ｃ_１８飽和脂肪酸エステルのグリセリルエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１；融点＝３７．５−４１℃）。 The lipophilic compounds of the present invention can be made by methods known in the art and many such compounds are commercially available. For example, commercially available suppliers are NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois), and Gelucinos, which produce such compounds under the Myvaplex® and Myvacet® brands. Gattefosa (Saint-Priest, France), which produces such compounds under the ® and Geleol ® brands. Suitable lipophilic compounds include, but are not limited to, the following commercially available products:
Diethylene glycol monostearate (Hydrine®; melting point = 45.5-48.5 ° C.); Polypropylene glycol mono- and diesters of stearic acid and palmitic acid (Monosterol®; melting point = 34.0-37) 5 ° C; “propylene glycol monostearate”); glyceryl monostearate (Geleol®; melting point = 70 ° C.); glyceryl monolinoleate (Maisine® 35-1; melting point = −6.5 Glyceryl monooleate (Peceol®; melting point = 16 ° C.); mixture of monoglycerides sold as Myverol® 18-85 (melting point = 46 ° C.); glyceryl monostearate (85-90) %) And glyceryl monopalmitate ( Mixture of 0-15%) (Myvaplex (R) 600P; mp = 69 ° C.); glyceryl esters of saturated _C 12 _{-C 18} saturated fatty acid esters (Gelucire (R) 43/01; mp = 42-46 ° C.) A glyceryl ester of a saturated C ₈ -C ₁₈ saturated fatty acid ester (Gelucire® 33/01; melting point = 33-37 ° C.); and a glyceryl ester of a saturated C ₁₂ -C ₁₈ saturated fatty acid ester (Gelucire®); 39/01; melting point = 37.5-41 ° C.).

本発明のインプラント組成物は、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも３０％、そして最も好ましくは少なくとも５０％の合計濃度で、１つ以上の式（Ｉ）の親油性化合物を含む。 The implant composition of the present invention comprises one or more lipophilic compounds of formula (I) in a total concentration of at least 10%, preferably at least 30%, and most preferably at least 50%.

本発明のインプラント組成物は、薬学的に有効な量の眼科薬物を含む。必要または所望であれは、本発明のインプラントには１つ以上の薬物が含まれ得る。多くのタイプの眼科薬物が公知であり、制限されずに：チモロール、ベータキソロール、レボベータキソロール、カルテオロールを含むβ受容体遮断剤のような抗緑内障薬剤、ピロカルピンを含む縮瞳剤、脱炭酸酵素インヒビター、プロスタグランジンアナログ、セロトニン様物質、ムスカリン様物質、ドーパミン作動性アゴニスト、アプラクロニジンおよびブリモニジンを含むアドレナリン作動性アゴニスト；シプロフロキサシンのようなキノロンを含む抗感染薬剤、およびトブラマイシンおよびゲンタマイシンのようなアミノグリコシド；スプロフェン、ジクロフェナック、ケトロラック、リメキソロン、デキサメタゾンおよびテトラヒドロコルチゾールのような非ステロイド系およびステロイド系抗炎症性薬剤；ＶＥＧＦのような成長因子；免疫抑制薬剤；神経保護薬剤；血管形成阻害薬剤およびオロパタジンを含む抗アレルギー薬剤を含む。この眼科薬物は、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジンまたはジクロフェナックナトリウムのような薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。本発明の組成物はまた、（ｉ）ベータキソロールおよびチモロールからなる群から選択されるβ受容体遮断剤、および（ｉｉ）ラタノプロスト；１５−ケトラタノプラスト；フルプロステノールイソプロピルエステル（特に、１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（１Ｅ，３Ｒ^＊），３α，５α］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−１−ブテノイル］シクロ−ペンテニル−］−５−ペプタン酸、１−メチルエチルエステル）；イソプロピル［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−［テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプタノエート；および（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジンの組み合わせのような、眼科薬物の組み合わせを含み得る。本発明のインプラント組成物中に含まれる薬物の総量は、好ましくは、５０％より多くはない。 The implant composition of the present invention comprises a pharmaceutically effective amount of an ophthalmic drug. If necessary or desired, the implants of the present invention can include one or more drugs. Many types of ophthalmic drugs are known and not limited: anti-glaucoma agents such as timolol, betaxolol, levobetaxolol, beta receptor blockers including carteolol, miotics including pilocarpine, Decarboxylase inhibitors, prostaglandin analogs, serotonin-like substances, muscarinic substances, dopaminergic agonists, adrenergic agonists including apraclonidine and brimonidine; anti-infective drugs including quinolones such as ciprofloxacin, and tobramycin And aminoglycosides such as gentamicin; non-steroidal and steroidal anti-inflammatory drugs such as suprofen, diclofenac, ketorolac, rimexolone, dexamethasone and tetrahydrocortisol; growth like VEGF Child; including antiallergic agents including angiogenesis inhibiting agent and olopatadine; immunosuppressive agent; neuroprotective agent. The ophthalmic drug may be present in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as timolol maleate, brimonidine tartrate or diclofenac sodium. The compositions of the present invention also comprise (i) a beta receptor blocker selected from the group consisting of betaxolol and timolol, and (ii) latanoprost; 15-ketolatanoplast; fluprostenol isopropyl ester (especially 1R -[1α (Z), 2β (1E, 3R ^* ), 3α, 5α] -7- [3,5-dihydroxy-2- [3-hydroxy-4- [3- (trifluoromethyl) -phenoxy]- 1-butenoyl] cyclo-pentenyl-]-5-peptanoic acid, 1-methylethyl ester); isopropyl [2R (1E, 3R), 3S (4Z), 4R] -7- [tetrahydro-2- [4- ( 3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-butenyl] -4-hydroxy-3-furanyl] -4-heptanoate; and (5Z)-(9R, 11R, 5R) -9-chloro-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanol-5-prostenic acid isopropyl ester selected from the group consisting of prostaglandins It may include a combination of ophthalmic drugs, such as a combination. The total amount of drug contained in the implant composition of the present invention is preferably not more than 50%.

式（Ｉ）の親油性化合物および眼科薬物に加え、本発明のインプラント組成物は、必要に応じて、１つ以上の賦形剤を含む。固体および半固形の薬学的組成物のための多くの賦形剤が公知である。適切な賦形剤の例は、制限されずに：界面活性剤、保存剤、および安定化剤を含む。 In addition to the lipophilic compound of formula (I) and the ophthalmic drug, the implant composition of the present invention optionally includes one or more excipients. Many excipients for solid and semi-solid pharmaceutical compositions are known. Examples of suitable excipients include, but are not limited to: surfactants, preservatives, and stabilizers.

適切な界面活性剤は、チロキサポール、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０界面活性剤を含む。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０である。 Suitable surfactants include tyloxapol, polysorbate 20, polysorbate 60 and polysorbate 80 surfactants. A preferred surfactant is polysorbate 80.

適切な保存剤は、ポリ四級−１およびベンザルコニウムハライドのような四級アンモニウム保存剤を含む。好ましいベンザルコニウムハライドは、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）および臭化ベンザルコニウムである。 Suitable preservatives include quaternary ammonium preservatives such as polyquaternary-1 and benzalkonium halide. Preferred benzalkonium halides are benzalkonium chloride (“BAC”) and benzalkonium bromide.

適切な安定化剤は、エデト酸２ナトリウムのようなキレート剤、およびアスコルビン酸およびクエン酸のような抗酸化剤を含む。 Suitable stabilizers include chelating agents such as edetate disodium, and antioxidants such as ascorbic acid and citric acid.

インプラント組成物は、眼中への移植のために適切な形状に形造くられ得る。例えば、このような形状は、制限されずに、円筒形、円錐形および球形形状を含む。あるいは、このインプラント組成物は、それらが液体キャリヤ中に懸濁され得、そして眼中に注入または堆積されるような形状およびサイズであり得る。本発明のインプラントのサイズおよび形状は、選択された薬物、標的疾患および選択されたインプラント位置を含む多くの因子に依存する。本発明のインプラントは、結膜円蓋、盲点および涙小管、前区および後区、ならびにトノン下腔、脈絡膜上腔および結膜下腔を含む、眼中のいずれの場所にも移植され得る。 The implant composition can be shaped into a suitable shape for implantation into the eye. For example, such shapes include, but are not limited to, cylindrical, conical and spherical shapes. Alternatively, the implant compositions can be shaped and sized such that they can be suspended in a liquid carrier and injected or deposited into the eye. The size and shape of the implants of the present invention depend on many factors, including the selected drug, target disease and selected implant location. The implants of the present invention can be implanted anywhere in the eye, including the conjunctival cap, blind spot and lacrimal tubules, anterior and posterior segments, and subthonon, suprachoroidal and subconjunctival spaces.

このインプラント組成物は、好ましくは、固体または半固体として投与されるが、１つの実施形態では、この組成物は、加温され、そしてカニューレを通じて半固体または液体中で投与される。投与の部位で体温まで冷却した後、この組成物は、半固体または固体インプラントを形成する。 The implant composition is preferably administered as a solid or semi-solid, but in one embodiment, the composition is warmed and administered through a cannula in semi-solid or liquid. After cooling to body temperature at the site of administration, the composition forms a semi-solid or solid implant.

以下の実施例は、本発明を例示し制限するものではない。 The following examples illustrate and do not limit the invention.

（実施例１：偽薬ペレット）
０．２５ｇのボリソルベート８０および４．７５ｇのモノグリセリドＭｙｖｅｒｏｌ１８−３５を、シンチレーションバイアルに添加した。モノグリセリドを水浴中で加熱することにより溶融した。次いで、このポリソルベート８０およびモノグリセリドを旋回することにより混合した。円筒形の鋳型中でこの溶液を冷却することによりペレットを作製した。この手順を、モノグリセリドＭｙｖｅｒｏｌ１８−５０、Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−８５、およびＭｙａｐｌｅｘ６００Ｐについて繰り返した。 (Example 1: Placebo pellet)
0.25 g Bolisorbate 80 and 4.75 g monoglyceride Myverol 18-35 were added to the scintillation vial. Monoglycerides were melted by heating in a water bath. The polysorbate 80 and monoglyceride were then mixed by swirling. Pellets were made by cooling the solution in a cylindrical mold. This procedure was repeated for monoglycerides Myverol 18-50, Myverol 18-85, and Myaplex 600P.

例示の材料と式（Ｉ）との間の関係を示すために、Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−３５、Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−５０、およびＭｙｖｅｒｏｌ１８−８５は、それらの製造業者により、示される比率で以下の成分を含む。
ａ）Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−３５モノグリセリド成分略語重量％
グリセリルモノラウレートＣ１２．００．３
グリセリルモノミリステートＣ１４．０１．１
グリセリルモノパルミテートＣ１６．０４４．１
グリセリルモノステアレートＣ１８．０４．５
グリセリルモノオレエートＣ１８．１３９．３
グリセリルモノリノレエートＣ１８．２１０．２
グリセリルモノアラキデートＣ２０．００．３
ｂ）Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−５０モノグリセリド成分略語重量％
グリセリルモノミリステートＣ１４．００．１
グリセリルモノパルミテートＣ１６．０１０．８
グリセリルモノステアレートＣ１８．０１２．６
グリセリルモノオレエートＣ１８．１７３．９
グリセリルモノリノレエートＣ１８．２１．９
グリセリルモノアラキデートＣ２０．００．３
グリセリルモノベヘネートＣ２２．００．３
ｃ）Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−８５モノグリセリド成分略語重量％
グリセリルモノミリステートＣ１４．００．８
グリセリルモノパルミテートＣ１６．０２２．３
グリセリルモノステアレートＣ１８．０２．５
グリセリルモノオレエートＣ１８．１１７．６
グリセリルモノリノレエートＣ１８．２５４．８
グリセリルモノアラキデートＣ２０．００．３
グリセリルモノベヘレートＣ２２．００．３
Ｃ１８．０は以下の化合物を表し： To demonstrate the relationship between exemplary materials and formula (I), Myverol 18-35, Myverol 18-50, and Myverol 18-85 contain the following ingredients in the proportions indicated by their manufacturers: .
a) Myverol 18-35 monoglyceride component abbreviation weight%
Glyceryl monolaurate C12.0 0.3
Glyceryl monomyristate C14.0 1.1
Glyceryl monopalmitate C16.0 44.1
Glyceryl monostearate C18.0 4.5
Glyceryl monooleate C18.1 39.3
Glyceryl monolinoleate C18.2 10.2.
Glyceryl mono arachidate C20.0 0.3
b) Myverol 18-50 monoglyceride component abbreviation weight%
Glyceryl monomyristate C14.0 0.1
Glyceryl monopalmitate C16.0 10.8
Glyceryl monostearate C18.0 12.6
Glyceryl monooleate C18.1 73.9
Glyceryl monolinoleate C18.2 1.9
Glyceryl mono arachidate C20.0 0.3
Glyceryl monobehenate C22.0 0.3
c) Myverol 18-85 monoglyceride component abbreviation weight%
Glyceryl monomyristate C14.0 0.8
Glyceryl monopalmitate C16.0 22.3
Glyceryl monostearate C18.0 2.5
Glyceryl monooleate C18.1 17.6
Glyceryl monolinoleate C18.2 54.8
Glyceryl mono arachidate C20.0 0.3
Glyceryl monobeherate C22.0 0.3
C18.0 represents the following compound:

Ｃ１８．１は以下の化合物を表し： C18.1 represents the following compound:

Ｃ１８．２は以下の化合物を表す。 C18.2 represents the following compound.

（実施例２：デキサメタゾンを含むインプラント組成物）
以下の表１に示される、１×３ｍｍの円筒形ペレットの処方物を、シンチレーションバイアル中に示された成分を合わせること、式（Ｉ）の親油性化合物（単数または複数）を水浴中で加熱することにより溶解すること、旋回により混合すること、および次いでこの混合され、溶融した処方物を円筒形鋳型中で冷却することにより調製した。 (Example 2: Implant composition containing dexamethasone)
Combine the formulation shown in Table 1 below in a 1 × 3 mm cylindrical pellet with the ingredients shown in a scintillation vial and heat the lipophilic compound (s) of formula (I) in a water bath By melting, mixing by swirling, and then cooling the mixed and melted formulation in a cylindrical mold.

表１に示される各処方物からのデキサメタゾンの放出は、１．５ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水を含む２ｍｌのバイアル中に１つのペレットを配置することにより測定した。リン酸緩衝化生理食塩水（「ＰＢＳ」）は、０．８％ＮａＣｌ、０．１２％Ｎａ_２ＨＰＯ_４、および０．０６％ＮａＨ_２ＰＯ_４：Ｈ_２Ｏを含む。次いで、このバイアルを３７℃でオーブン中に置く。各時点で、バイアルをゆっくりと２度転置し、６０μｌのＰＢＳをデキサメタゾンのＨＰＬＣ分析のためのこのバイアルから取り出し、６０μｌの新鮮ＰＢＳをバイアルに添加し、そしてバイアルを、次の時間までオーブン中に戻して配置する。各処方物は三重に試験する。結果は、図１〜３に示される。 Release of dexamethasone from each formulation shown in Table 1 was measured by placing one pellet in a 2 ml vial containing 1.5 ml phosphate buffered saline. Phosphate buffered saline (“PBS”) contains 0.8% NaCl, 0.12% Na ₂ HPO ₄ , and 0.06% NaH ₂ PO ₄ : H ₂ O. The vial is then placed in an oven at 37 ° C. At each time point, the vial was slowly transposed twice, removing 60 μl PBS from this vial for dexamethasone HPLC analysis, adding 60 μl fresh PBS to the vial, and placing the vial in the oven until the next time. Place it back. Each formulation is tested in triplicate. The results are shown in FIGS.

（実施例３：液体チャリヤ中に懸濁される粒子として調製されるインプラント組成物）
酢酸アンエコロタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅａｃｅｔａｔｅ）粉末、グリセリルモノステアレートおよびポリソルベート８０の７５：２０：５の混合物を加熱してグリセリルモノステアレートを溶解し、そして混合する。この混合物を次いで、スプレーし、乾燥して粒子を生成する。これら粒子を、次いで、塩化ナトリウム、リン酸二塩基ナトリウム、リン酸一塩基ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、およびチロキサポールを含む水性ビヒクル中に懸濁し、注入に好適な組成物を生成する。 Example 3: Implant composition prepared as particles suspended in a liquid carrier
A 75: 20: 5 mixture of anecortate acetate powder, glyceryl monostearate and polysorbate 80 is heated to dissolve and mix the glyceryl monostearate. This mixture is then sprayed and dried to produce particles. These particles are then suspended in an aqueous vehicle containing sodium chloride, dibasic sodium phosphate, monobasic sodium phosphate, carboxymethylcellulose, and tyloxapol to produce a composition suitable for injection.

（実施例４：投与の前に加温され、そしてカニューレを通じて注入されるインプラント組成物）
酢酸アンエコロタブ粉末、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ３９／０１（飽和Ｃ１２−Ｃ１８のグリセリルエステル飽和脂肪酸エステル）の５０：４５：５の混合物を加熱してＧｅｌｕｃｉｒｅ３９／０１を溶解し、そして混合する。注入の前に、この組成物を、約４１℃に加熱し、そしてシリンジ中に引く。それは、次いで、カニューレ中を通じてトノン下腔スペース中に注入される。３７℃への冷却に際し、それは、固形のワックス塊を形成する。 Example 4: Implant composition warmed prior to administration and injected through a cannula
A 50: 45: 5 mixture of anecolotab acetate powder, Gelucire 39/01 (saturated C12-C18 glyceryl ester saturated fatty acid ester) is heated to dissolve and mix Gelucire 39/01. Prior to injection, the composition is heated to about 41 ° C. and drawn into a syringe. It is then injected through the cannula and into the subthonon space. Upon cooling to 37 ° C., it forms a solid wax mass.

（実施例５：８０μｇのプロスタグランジンを含むインプラント組成物）
プロスタグランジンアナログ（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノン酸イソプロピルエステルの８０μｇを含む１μｌサイズの円筒形ペレットの２つを、シンチレーションバイアル中でプロスタグランジンアナログを必要量の製品Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓａ）と合わせること、水浴中で加熱することにより親油性化合物を溶融すること、旋回により混合すること、および次いで円筒形鋳型中で混合して溶融した処方物を冷却することにより調製した。製造業者によれば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５は、ジエステルフラクションが優勢である、パルミトステアリン酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドから構成される。Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５は、パルミトステアリン酸によるグリセロールのエステル化により合成される。 (Example 5: Implant composition containing 80 μg of prostaglandin)
Prostaglandin analog (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-chloro-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanol-5-prostenonic acid Two of 1 μl sized cylindrical pellets containing 80 μg of isopropyl ester were combined in a scintillation vial with prostaglandin analog with the required amount of product Precirol® ATO5 (Gattefosa), and heated in a water bath. Prepared by melting the lipophilic compound, mixing by swirling, and then cooling the mixed and melted formulation in a cylindrical mold. According to the manufacturer, Precirol® ATO5 is composed of mono-, di- and tri-glycerides of palmitostearic acid in which the diester fraction is predominant. Precirol® ATO5 is synthesized by esterification of glycerol with palmitostearic acid.

ペレットからのプロスタグランジンアナログの放出は以下のように測定された：秤量後、ペレットを、２０ｍｌのＰＢＳとともにシンチレーションバイアル中に配置した。バイアルを３７℃オーブン中に貯蔵した。各時点で、バイアルを数回穏やかに反転し（約５回）、次いで３００μｌの溶解サンプルをバイアルから取り出し、そしてバイアルをオーブンに戻した。サンプル中に含まれたプロスタグランジンアナログの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。結果は表２に示される。 Prostaglandin analog release from the pellet was measured as follows: After weighing, the pellet was placed in a scintillation vial with 20 ml of PBS. Vials were stored in a 37 ° C. oven. At each time point, the vial was gently inverted several times (approximately 5 times), then 300 μl of lysed sample was removed from the vial and the vial was returned to the oven. The amount of prostaglandin analog contained in the sample was determined by HPLC analysis. The results are shown in Table 2.

（実施例６：２００μｇのプロスタグランジンを含むインプラント組成物）
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノン酸イソプロピルエステルの２００μｇを含む３μｌサイズの円筒形ペレットの２つを、シンチレーションバイアル中でプロスタグランジンアナログを必要量の製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓａ）と合わせること、水浴中で加熱することにより親油性化合物を溶融すること、旋回により混合すること、および次いで円筒形鋳型中で混合して溶融した処方物を冷却することにより調製した。製造業者によれば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯは、ジエステルフラクションが優勢である、ベヘン酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドから構成される。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯは、ベヘン酸によるグリセロールのエステル化により合成される。 (Example 6: Implant composition containing 200 μg of prostaglandin)
200 μg of (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-chloro-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanol-5-prostenonic acid isopropyl ester Lipophilic compounds by combining two 3 μl sized cylindrical pellets containing stagnation in a scintillation vial with a prostaglandin analog with the required amount of the product Compritol® 888 ATO (Gattefossa) in a water bath Was prepared by melting, mixing by swirling, and then cooling the blended and melted formulation in a cylindrical mold. According to the manufacturer, Compritol® 888 ATO is composed of mono-, di- and tri-glycerides of behenic acid, in which the diester fraction predominates. Compritol® 888 ATO is synthesized by esterification of glycerol with behenic acid.

ペレットからのプロスタグランジンアナログの放出は以下のように測定された：秤量後、ペレットを、２０ｍｌのＰＢＳとともにシンチレーションバイアル中に配置した。バイアルを３７℃オーブン中に貯蔵した。各時点で、バイアルを数回穏やかに反転し（約５回）、次いで３００μｌの溶解サンプルをバイアルから取り出し、そしてバイアルをオーブンに戻した。サンプル中に含まれたプロスタグランジンアナログの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。結果は表３に示される。 Prostaglandin analog release from the pellet was measured as follows: After weighing, the pellet was placed in a scintillation vial with 20 ml of PBS. Vials were stored in a 37 ° C. oven. At each time point, the vial was gently inverted several times (approximately 5 times), then 300 μl of lysed sample was removed from the vial and the vial was returned to the oven. The amount of prostaglandin analog contained in the sample was determined by HPLC analysis. The results are shown in Table 3.

本発明を、特定の好適な実施形態を参照して説明してきた；しかし、その思想または必須の特徴から逸脱することなくその他の特定の形態またはその改変物に具現化され得ることが理解されるべきである。上記に記載の実施形態は、従って、すべての局面で例示であると考えられ、そして制限ではなく、本発明の範囲は、先行する記載によるよりはむしろ添付の請求の範囲によって示される。 The present invention has been described with reference to certain preferred embodiments; however, it is understood that it may be embodied in other specific forms or modifications thereof without departing from its spirit or essential characteristics. Should. The embodiments described above are therefore considered to be illustrative in all aspects and not restrictive, the scope of the invention being indicated by the appended claims rather than by the preceding description.

図１は、示されたモノグリセリドブレンドを含むインプラント組成物からのデキサメタゾンの放出を示す。FIG. 1 shows the release of dexamethasone from an implant composition comprising the indicated monoglyceride blend. 図２は、示されたモノグリセリドを含むインプラント組成物からのデキサメタゾンの放出を示す。FIG. 2 shows the release of dexamethasone from an implant composition containing the indicated monoglycerides. 図３は、グリセリルモノステアレートおよび変化する量の界面活性剤を含むインプラント組成物からのデキサメタゾンの放出を示す。FIG. 3 shows the release of dexamethasone from an implant composition comprising glyceryl monostearate and varying amounts of surfactant.

Claims

An intraocular implant composition comprising a lipophilic compound having a molecular weight of 150 to 4000, and a pharmaceutically effective amount of a drug, wherein the composition is emulsifiable with water and water. In which the composition is solid or semi-solid at a temperature below 37 ° C. and the lipophilic compound is of the formula

And
^Wherein, R 1 _{_{_{is, -H, -OH, -COOH, -C}}} n H 2n + 1-2m, -COOC n H 2n + 1-2m, -COO (CH 2 CH 2 O) n CH 2 CH 2 OH, -CH ₂ R ³ , or

R ² , R ³ and R ⁴ are independently -H, -OH, -COOH, -C _n H _{2n +} 1-2m, -OOCC _n H _{2n +} 1-2m, -COOC _n H _{2n +} 1-2m,- _{_{_{_{COO (CH 2 CH 2 O)}}}} n CH 2 CH 2 OH, -C n H 2n + 1-2m COO (CH 2 CH 2 O) n CH 2 CH 2 OH, -OOCC n H 2n + 1-2m COOC n 'H 2n' _{^{^{+ 1-2m ', -COO - Na +}}} , -COO - K +, -SO 3 H, -SO 3 - Na +, -SO 3 - K +, -NH 2, -Cl,

Or

Wherein n, n ′ and n ″ are independently 0-50; and m, m ′ and m ″ are independently 0-10.

The intraocular implant composition of claim 1, wherein the composition is solid or semi-solid at a temperature of 34 ° C. or lower.

The intraocular implant composition according to claim 1, wherein the lipophilic compound of formula (I) has a molecular weight of 2000 or less.

The intraocular implant composition according to claim 3, wherein the lipophilic compound of formula (I) has a molecular weight of 1000 or less.

The intraocular implant composition according to claim 1, wherein the composition comprises a mixture of two or more lipophilic compounds of formula (I).

The intraocular implant composition according to claim 1, wherein the lipophilic compound of formula (I) has a melting point of 34 ° C or higher.

6. The intraocular implant composition of claim 5, wherein the at least one lipophilic compound of formula (I) has a melting point of less than 34 ° C, but the mixture has a melting point of 34 ° C or higher.

R ¹ is —C _n H _{2n + 1-2m} , —COOC _n H _{2n + 1-2m} , —COO (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₂ CH ₂ OH, —CH ₂ R ³ , or

R ² , R ³ and R ⁴ are independently -H, -OH, -COOH, -C _n H _{2n +} 1-2m, -OOCC _n H _{2n +} 1-2m, -COOC _n H _{2n +} 1-2m,- _{_{_{_{COO (CH 2 CH 2 O)}}}} n CH 2 CH 2 OH, -C n H 2n + 1-2m COO (CH 2 CH 2 O) n CH 2 CH 2 OH or _{_{_{-OOCC n H 2n + 1-2m COOC n}}} 'H 2n, _2. n ₊ 1, n ′ and n ″ are independently 0-40; and m, m ′ and m ″ are independently 0-5. Intraocular implant composition.

R ¹ is

R ² , R ³ and R ⁴ are independently —H, —OH, —COOH, —C _n H _{2n +} 1-2m or —OOCC _n H _{2n +} 1-2m; n, n ′ and n ′ 9. The intraocular implant composition of claim 8, wherein 'is independently 0-30; and m, m' and m '' are independently 0-3.

The lipophilic compound of formula (I) is selected from the group consisting of diethylene glycol monostearate; propylene glycol monostearate; glyceryl monopalmitate; glyceryl monolinoleate; glyceryl monooleate; glyceryl monopalmitate and mixtures thereof The intraocular implant composition of claim 1.

The lipophilic compound of formula (I) is glyceryl monolaurate; glyceryl dilaurate; glyceryl monomyristate; glyceryl dimyristate; glyceryl monopalmitate; glyceryl dipalmitate; glyceryl monostearate; glyceryl distearate; 2. The glyceryl dioleate; the glyceryl dilinoleate; the glyceryl dilinoleate; the glyceryl monoarachidate; the glyceryl diarachidate; the glyceryl monobehenate; and the glyceryl dibehenate. The intraocular implant composition described in 1.

The intraocular implant composition according to claim 1, wherein the composition comprises at least 10% by weight of the lipophilic compound of formula (I).

13. An intraocular implant composition according to claim 12, wherein the composition comprises at least 30% by weight of the lipophilic compound of formula (I).

14. The intraocular implant composition according to claim 13, wherein the composition comprises at least 50% by weight of the lipophilic compound of formula (I).

The drug is selected from the group consisting of an anti-glaucoma drug; an anti-infective drug; a non-steroidal anti-inflammatory drug and a steroidal anti-inflammatory drug; a growth factor; an immunosuppressive drug; a neuroprotective drug; an angiogenesis inhibitor; The intraocular implant composition of claim 1.

The intraocular implant composition of claim 1, wherein the composition further comprises one or more excipients selected from the group consisting of surfactants, preservatives, and stabilizers.

The intraocular implant composition of claim 16, wherein the composition comprises a surfactant selected from the group consisting of tyloxapol; polysorbate 20; polysorbate 60; and polysorbate 80.

The intraocular implant composition of claim 16, wherein the composition comprises a preservative selected from the group consisting of quaternary ammonium preservatives.

The intraocular implant composition of claim 16, wherein the composition comprises a stabilizer selected from the group consisting of chelating agents; and antioxidants.

The intraocular implant composition according to claim 1, wherein the composition is shaped into a cylindrical, conical and spherical shape.

A method of delivering an ophthalmically acceptable drug to an eye comprising:
(A) an intraocular that includes a lipophilic compound having a molecular weight of 150-4000, and a pharmaceutically effective amount of the drug, but lacks a polymer component and an organic solvent that is emulsifiable or dispersible in water Preparing an implant composition, wherein the composition is solid or semi-solid at a temperature of 34 ° C. or less, and the lipophilic compound is of the formula

Or

And n, n ′ and n ″ are independently 0 to 50; and m, m ′ and m ″ are independently 0 to 10; and (b) Transplanting the composition prepared in (a) into the eye.

In step (b), the composition prepared in step (a) is selected from the group consisting of conjunctival cap; blind spot; lacrimal tubule; anterior segment; posterior segment; subthonon space; suprachoroidal space; 24. The method of claim 21, wherein the method is implanted into a selected site.

24. The method of claim 21, wherein the composition is warmed to a temperature above room temperature and administered via a cannula.

24. The method of claim 21, wherein the composition is administered as a solid or semi-solid.

24. The method of claim 21, wherein the intraocular implant composition of step (a) is suspended in a liquid carrier and implanted into the eye by cannula administration in step (b).