JP2006500388A5

JP2006500388A5 -

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Publication number: JP2006500388A5
Application number: JP2004534233A
Authority: JP
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2006-02-16

Claims

哺乳動物において高カルシウム血症を発症しない医薬組成物であって、毒性の投与量のビタミンＤ化合物及び有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤を、医薬的に受容可能な賦形剤と一緒に含み、前記ビタミンＤ化合物及び骨カルシウム再吸収阻害剤が一緒になって単一の単位投与量形体で含有され、又は別々になって異なる単位投与量形体で含有される、前記医薬組成物。
組成物１グラム当り約０．１μｇないし約１００μｇのビタミンＤ化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ビタミンＤ化合物が、以下の式：

［式中、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ^６及びＲ^７は、一緒に選択されて、メチレン基を表し、Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いは一緒に選択されたＲ^９及びＲ^１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ_２）_ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ^１１Ｒ^１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ^１１及びＲ^１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ^１１及びＲ^１２は、−（ＣＨ_２）_ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そしてＲ基は、以下の式：

の構造によって表され、ここで炭素２０における立体化学の中心はＲ又はＳ配置を有することができ、そして、ここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そして、ここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５及び以下の式：

の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ^１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ_１−５−アルキルから選択され、そして、ここでそれぞれのＲ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ_１−５−アルキルから選択され、そして、ここでＲ^１及びＲ^２は、一緒に選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、或いは−（ＣＨ_２）_ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そして、ここでＲ^３及びＲ^４は、一緒に選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ_２）_ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そして、ここでＲ^５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ_１−５アルキルを表し、そして、ここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いは、ここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＲ_１Ｒ_２）−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有する化合物から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記ビタミンＤ化合物が、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ビタミンＤ化合物が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ビタミンＤ化合物が、ＶＤＲに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンＤ模倣体である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
組成物１グラム当り約７ｍｇないし約７００ｍｇの骨カルシウム再吸収阻害剤を含有する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が：
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）、
ＯＰＧ模倣体、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンＫ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
経口投与、非経口投与、経皮投与、又は局所投与のために処方される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
乾癬を治療するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌を治療するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶からなる群から選択される自己免疫性疾患を治療するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。