JP2006063001A

JP2006063001A - 光学活性β−ブチロラクトンの製造方法

Info

Publication number: JP2006063001A
Application number: JP2004245656A
Authority: JP
Inventors: Masaya Watabe; 真哉渡部; Mitsuhiko Fujiwara; 光彦藤原; Noboru Sayo; 昇佐用
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 2004-08-25
Filing date: 2004-08-25
Publication date: 2006-03-09
Also published as: US20060046286A1

Abstract

【課題】容易に入手可能な加水分解酵素が使用でき、医薬、農薬等の中間体等として有用な高光学純度のβ−ブチロラクトン及び／又は光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を容易に且つ効率的な製造方法の提供。
【解決手段】光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを加水分解酵素（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）の存在下で反応させることを特徴とする、実質的に１００％ｅｅの光学活性β−ブチロラクトン及び／又は光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬等の中間体等として有用な、光学活性なβ−ブチロラクトンの製造方法に関する。

酵素や微生物を用いる反応は、酵素や微生物自体が特異な選択性等の性質を有していることから、化学的手法とは異なるユニークな反応を行うことが知られている。このような反応として、ラセミ体の光学分割や幾何異性体混合物の一方の光学活性体（鏡像体）から他方への異性化等を温和な条件下で、かつ高選択的に進行させうることが報告されている。
一方、光学活性なβ−ブチロラクトンを製造する方法は種々報告されているが、上記したような酵素や微生物を用いる反応としては、例えば、非特許文献１及び２には、ブタ膵臓由来のリパーゼを用いて、ベンジルアルコールの存在下、ラセミ体のβ−ブチロラクトンを反応させることにより、光学活性な（Ｒ）−β−ブチロラクトンを製造する方法が記載されている。しかしながら、非特許文献１及び２に記載の方法は、用いるブタ膵臓由来のリパーゼが動物由来の酵素であるため、大量供給が難しく、酵素使用量が基質と同量必要であるという問題点を有しており、しかも反応時間に６日間を要するため、工業的な製造法ではない。

Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１６４５−１６４６（１９９５）．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，７１−７７（２０００）．

本発明は上記状況に鑑みなされたものであり、容易に入手可能な加水分解酵素が使用でき、高光学純度のβ−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を容易に且つ効率的に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、加水分解酵素の存在下で光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを反応させることにより、光学活性β−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が得られ、特に加水分解酵素として、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼを用いることにより、高光学純度の（Ｒ）−β−ブチロラクトン及び／又は（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は以下の通りである。
１）光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを加水分解酵素（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）の存在下で反応させることを特徴とする、光学活性β−ブチロラクトンの製造方法。
２）得られる光学活性β−ブチロラクトンが（Ｒ）−β−ブチロラクトンである１）に記載の製造方法。
３）光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンが低光学純度のβ−ブチロラクトンであり、得られる光学活性β−ブチロラクトンが高光学純度の光学活性β−ブチロラクトンである、１）に記載の製造方法。
４）得られる光学活性β−ブチロラクトンの光学純度が実質的に１００％ｅｅである１）に記載の製造方法。
５）光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを加水分解酵素（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）の存在下で反応させることを特徴とする、光学活性β−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法。
６）得られる光学活性β−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を単離する５）に記載の製造方法。
７）得られる３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体である、５）又は６）に記載の製造方法。
８）得られる光学活性β−ブチロラクトンが（Ｒ）−β−ブチロラクトンであり、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体である、５〜７の何れかに記載の製造方法。
９）光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンが低光学純度のβ−ブチロラクトンであり、得られる光学活性β−ブチロラクトンが高光学純度の光学活性β−ブチロラクトンである、５）又は６）に記載の製造方法。
１０）得られる（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度が実質的に１００％ｅｅである５）又は６）に記載の製造方法。
１１）加水分解酵素がリパーゼ（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）である１）又は５）に記載の製造方法。
１２）リパーゼがカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼである１１）に記載の製造方法。
１３）カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼがカンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼである１２）に記載の製造方法。
１４）求核剤がアルコール類又はアミン類である、１）又は５）に記載の製造方法。
１５）アルコール類が一般式（４）
Ｒ^１−Ａ^１−ＯＨ（４）
（式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ａ^１はスペーサー又は結合手を示す。）で表されるアルコール類であり、アミン類が一般式（５）
Ｒ^２−Ａ^２−ＮＨ−Ａ^３−Ｒ^３（５）
（式中、Ｒ^２及びＲ^３は夫々独立して置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ａ^２及びＡ^３は夫々独立してはスペーサー又は結合手を示す。）で表されるアミン類である、１４）に記載の製造方法。
１６）光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が一般式（３）

（式中、Ｚは求核剤から誘導される基を示し、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体である７）に記載の製造方法。

本発明によれば、所望の高光学純度の光学活性β−ブチロラクトン及び／又は高光学純度の光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が加水分解酵素を用いることにより、温和な条件下で得られるため、従来の化学的な方法に比べて、コストがかからず、副生成物や不純物等を除去する必要がなく、作業性が向上し、更に、容易に入手できる市販の加水分解酵素を用いることが可能で、効率的に製造できる、という点にも顕著な効果を奏するものである。更にまた、β−ブチロラクトンが必要な場合には、ラセミ体の光学分割では、半分以上の原料が無駄となってしまう一方で、近年発展の著しい不斉水素化により製造する方法にでは、高い光学純度が必ずしも得られないことあり、アトムエコノミー的にも、光学純度的にも、非常に最適化された所望の光学活性β−ブチロラクトンを高光学純度で得ることが出来る、という効果をも奏するものである。
また、本発明の製造方法は、加水分解酵素を用いているため、温和な条件下で所望の光学活性β−ブチロラクトン及び／又は光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を得ることでき、特に求核剤としてアルコール類を用いた場合には、（Ｒ）−β−ブチロラクトン及び／又は（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を実質的に１００％ｅｅという高光学純度で得られる、という点にも効果を奏するものである。

本発明で用いられる光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンは、式（１）

で表されるβ−ブチロラクトンの光学異性体の混合物であり、式（２Ａ）

で表される（Ｒ）−β−ブチロラクトンと式（２Ｂ）

で表される（Ｓ）−β−ブチロラクトンとの混合物である。

上記光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンは、市販品を用いても、適宜製造したもの、例えば不斉金属錯体等を用いた不斉合成等により得られた光学活性β−ブチロラクトンを用いてもよい。

（Ｒ）−β−ブチロラクトン及び（Ｓ）−β−ブチロラクトンの混合物、即ち、光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンの光学純度は、ラセミ体（即ち、光学純度が０％）でも低光学純度でもよい。ここで、低光学純度とは、１００％ｅｅを除く光学純度であり、目的の光学活性β−ブチロラクトンに比べて低い光学純度をいう。
光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンが低光学純度である場合の光学純度としては、１％ｅｅ以上、好ましくは１〜９９％ｅｅ、より好ましくは１〜８０％ｅｅの範囲から適宜選択される。また、光学純度が８０〜９９％ｅｅ、好ましくは９０〜９５％ｅｅの光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンでも本発明の製造方法を行うことにより、高光学純度のβ−ブチロラクトンを製造することができる。

本発明の製造方法により得られる光学活性β−ブチロラクトンは、式（２）

（式中、＊は不斉炭素を示す。）で表される。
前記式（２）で表される光学活性β−ブチロラクトンは、上記式（２Ａ）で表される（Ｒ）−β−ブチロラクトン、又は上記式（２Ｂ）で表される（Ｓ）−β−ブチロラクトンである。
本発明においては、用いる加水分解酵素の種類等によっても異なるが、好ましくは上記式（２Ａ）で表される（Ｒ）−β−ブチロラクトンが得られる。

本発明の製造方法により得られる上記光学活性β−ブチロラクトンは、高光学純度の光学活性β−ブチロラクトンが得られる。ここで、高光学純度とは、光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンの光学純度に比べて高い光学純度をいい、実質的に１００％ｅｅである。ここで、実質的に１００％ｅｅとは、一方の鏡像体に対して他方の鏡像体が殆ど検出されないような光学純度をいう。本発明においては、このような実質的に１００％ｅｅを具体的に示すと、９５％ｅｅ以上、好ましくは９７％ｅｅ以上、より好ましくは９８％ｅｅ以上、更に好ましくは９９％ｅｅ以上の光学純度をいう。

本発明の製造方法により得られる３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３Ｃ）

（式中、Ｚは求核剤から誘導される基を示す。）で表される。また、本発明の製造方法により得られる光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３）

（式中、Ｚは求核剤から誘導される基を示し、＊は不斉炭素を示す。）で表される。

一般式（３）及び（３Ｃ）において、Ｚで表される求核剤から誘導される基としては、例えば
−Ｏ−Ａ^１−Ｒ^１
又は

で表される基が挙げられる。

上記基中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２及びＲ^３は夫々独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は夫々独立して、スペーサー又は結合手を示す。但し、Ｒ^１がハロゲン原子のときは、Ａ^１はスペーサーであり、Ｒ^２及び／又はＲ^３がハロゲン原子のときは、Ａ^２及び／又はＡ^３は夫々スペーサーである。また、Ｒ^２とＲ^３とが一緒になって結合して環を形成してもよい。

ここで、求核剤としてアルコール類を用いて本発明の製造方法を行った場合には（求核剤については後述する。）、前記一般式（３）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ^１及び＊は前記と同じ。）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、求核剤としてアミン類を用いて本発明の製造方法を行った場合には、前記一般式（３）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３−２）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^２、Ａ^３及び＊は前記と同じ。）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸アミドである。

上記各式において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

置換基を有していてもよい炭化水素基は、炭化水素基及び置換炭化水素基が挙げられる。
炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられ、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、ステアリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。前記アルキル基は、中でも炭素数１〜１１のアルキル基が好ましい。
アリール基としては、例えば炭素数６〜２０のアリール基が挙げられ、その具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。前記アリール基は、中でも炭素数６〜１０のアリール基が好ましい。
アラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜２０のアラルキル基が挙げられ、その具体例としてはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。前記アラルキル基は、中でも炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましい。
置換炭化水素基（置換基を有する炭化水素基）としては、上記炭化水素基の少なくとも１個の水素原子が置換基で置換された炭化水素基が挙げられる。置換炭化水素基としては、置換アルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基等が挙げられる。

置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、スルホ基、置換シリル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシチオカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシチオカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシチオカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルチオカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールチオカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルチオカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換ホスフィノ基、アミノスルホニル基、アルコキシスルホニル基等が挙げられる。
置換基としての置換基を有していてもよい炭化水素基及びハロゲン原子は、上記と同じである。

Ａ^１〜Ａ^３で示されるスペーサーとしては、アルキレン基、二価の芳香族基等の二価の有機基、−［（ＣＨ_２）_ｎ１−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ２］_ｎ３−、−［（ＣＨ_２）_ｎ４−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ５］_ｎ６−、−［（ＣＨ_２）_ｎ７−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ８］_ｎ９−等が挙げられる。

アルキレン基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい例えば炭素数１〜６のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、２−メチルプロピレン基、ペンチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基、ヘキシレン基、シクロヘキシレン基等が挙げられる。

二価の芳香族基としては、例えば炭素数１〜１２のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、フェニレン基、ビフェニルジイル基、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５−、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２−等が挙げられる。

上記ｎ１〜ｎ９は夫々独立して自然数を示し、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の自然数を示す。尚、上記−（ＣＨ_２）_ｎ１−、−（ＣＨ_２）_ｎ２−、−（ＣＨ_２）_ｎ４−、−（ＣＨ_２）_ｎ５−、−（ＣＨ_２）_ｎ７−及び−（ＣＨ_２）_ｎ８−は、それぞれ直鎖状でも分岐状でもよい。すなわち、−（ＣＨ_２）−単位は単なる繰り返し単位ではなく、炭素数及び水素数を表すために便宜上用いられる単位である。従って、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎ１−が分岐状であって、ｎ１で表される自然数が３である場合、かかる−（ＣＨ_２）_ｎ１−は、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。炭素数２の分岐状の場合、−ＣＨ（ＣＨ_３）−となる。

Ｒ^２とＲ^３とが一緒になって結合して環を形成する場合には、形成する環は単環状でも多環状でも或いは縮合環状でもよい、例えば４〜８員環等の脂肪族環が挙げられる。また、環を構成する炭素鎖中に、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）等を有していてもよい。環を形成する場合の環の具体例としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、例えば５〜７員のラクトン環、例えば５〜７員のラクタム環等が挙げられる。

上記一般式（３−１）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルの具体例としては、例えば、３−ヒドロキシブタン酸メチル、３−ヒドロキシブタン酸エチル、３−ヒドロキシブタン酸−ｎ−プロピル、３−ヒドロキシブタン酸−２−プロピル、３−ヒドロキシブタン酸−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシブタン酸−２−ブチル、３−ヒドロキシブタン酸イソブチル、３−ヒドロキシブタン酸−ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシブタン酸−ｎ−ペンチル、３−ヒドロキシブタン酸−２−ペンチル、３−ヒドロキシブタン酸−ｔｅｒｔ−ペンチル、３−ヒドロキシブタン酸−２−メチルブチル、３−ヒドロキシブタン酸−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブタン酸−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシブタン酸−ｎ−ヘキシル、３−ヒドロキシブタン酸−２−ヘキシル、３−ヒドロキシブタン酸−３−ヘキシル、３−ヒドロキシブタン酸−ｔｅｒｔ−ヘキシル、３−ヒドロキシブタン酸−２−メチルペンチル、３−ヒドロキシブタン酸−３−メチルペンチル、３−ヒドロキシブタン酸−４−メチルペンチル、３−ヒドロキシブタン酸ヘプチル、３−ヒドロキシブタン酸オクチル、３−ヒドロキシブタン酸−ノニル、３−ヒドロキシブタン酸デシル、３−ヒドロキシブタン酸ラウリル、３−ヒドロキシブタン酸ステアリル、３−ヒドロキシブタン酸シクロプロピル、３−ヒドロキシブタン酸シクロブチル、３−ヒドロキシブタン酸シクロペンチル、３−ヒドロキシブタン酸シクロヘキシル、３−ヒドロキシブタン酸フェニル、３−ヒドロキシブタン酸ナフチル、３−ヒドロキシブタン酸アントリル、３−ヒドロキシブタン酸ビフェニル、３−ヒドロキシブタン酸ベンジル、３−ヒドロキシブタン酸−２−フェニルエチル、３−ヒドロキシブタン酸−１−フェニルプロピル、３−ヒドロキシブタン酸−３−ナフチルプロピル等が挙げられる。

上記一般式（３−２）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸アミドの具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−エチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−プロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−プロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−ブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−イソブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ｎ−ペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−ペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−メチルブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−３−メチルブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２，２−ジメチルプロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ｎ−ヘキシル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−３−ヘキシル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ヘキシル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−メチルペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−３−メチルペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−４−メチルペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ヘプチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−オクチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ノニル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−デシル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ラウリル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ステアリル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−シクロブチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−フェニル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ナフチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−アントリル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ビフェニル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−フェニルエチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−１−フェニルプロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−３−ナフチルプロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−２−フェニルエチル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−１−フェニルプロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド、Ｎ−３−ナフチルプロピル−３−ヒドロキシブタン酸アミド等が挙げられる。

上記一般式（３）で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、一般式（３Ａ）

（式中、Ｚは前記と同じ。）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体、又は一般式（３Ｂ）

（式中、Ｚは前記と同じ。）で表される（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が挙げられる。

ここで、求核剤としてアルコール類を用いて本発明の製造方法を行った場合には（求核剤については後述する。）、前記一般式（３Ａ）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３Ａ−１）

（式中、Ｒ^１及びＡ^１は前記と同じ。）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシカルボン酸エステルである。また、求核剤としてアミン類を用いて本発明の製造方法を行った場合には、前記一般式（３Ａ）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３Ａ−２）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^２及びＡ^３は前記と同じ。）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシカルボン酸アミドである。

また、求核剤としてアルコール類を用いて本発明の製造方法を行った場合には、前記一般式（３Ｂ）で表される（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３Ｂ−１）

（式中、Ｒ^１及びＡ^１は前記と同じ。）で表される（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、求核剤としてアミン類を用いて本発明の製造方法を行った場合には、前記一般式（３Ｂ）で表される（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、例えば、一般式（３Ｂ−２）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^２及びＡ^３は前記と同じ。）で表される（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸アミドである。

本発明の製造方法においては、得られる光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、用いる加水分解酵素の種類や求核剤の種類、反応条件等によっても異なるが、好ましくは上記一般式（３Ｂ）で表される（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体である。

本発明の製造方法により得られる３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、用いる加水分解酵素や求核剤の種類、反応条件等により異なるが、光学活性体又はラセミ体が得られ、好ましくは光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が得られる。また、該光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、用いる加水分解酵素や求核剤の種類、反応条件等を代えることにより、高光学純度で得ることもできる。

本発明で用いられる求核剤としては、アルコール類、アミン類等が挙げられる。
アルコール類としては、例えば、一般式（４）
Ｒ^１−Ａ^１−ＯＨ（４）
（式中、Ｒ^１及びＡ^１は前記と同じ。）で表されるアルコール類等が挙げられる。
アルコール類の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ドデカノール、２−エトキシエタノール等の脂肪族アルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の芳香族アルコール等が挙げられる。

アミン類としては、例えば、一般式（５）
Ｒ^２−Ａ^２−ＮＨ−Ａ^３−Ｒ^３（５）
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^２及びＡ^３は前記と同じ。）で表されるアミン類等が挙げられる。
アミン類の具体例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジ（２−エチルヘキシル）アミン、ヘキサデシルアミン等の脂肪族アミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン等の芳香族アミン、ピペリジン、モルホリン等の環状アミン等が挙げられる。

本発明において原料として用いられる、光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトン及び求核剤の使用量は、用いる求核剤の種類等によっても異なるため特に限定されないが、原料のβ−ブチロラクトンに対して求核剤を、通常０．１〜１００ｍｏｌ％、好ましくは１〜５０ｍｏｌ％の範囲から適宜選択される。

本発明で用いられる加水分解酵素は、ブタ膵臓由来のリパーゼ以外のリパーゼであって、例えば、カルボキシエステラーゼ、アリルエステラーゼ、コリンエステラーゼ、リパーゼ等が挙げられ、中でもリパーゼが好ましい。また、該リパーゼは固定化されていてもよい。
リパーゼとしては、ブタ膵臓由来のリパーゼ以外のリパーゼであれば特に限定されないが、例えば、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ジオトリウム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍｃａｎｄｉｄｕｍ）属等に属するリパーゼが挙げられる。また、糸状菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）由来のリパーゼも使用可能である。これらリパーゼは、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼが好ましい。
カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼとしては、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、カンジダルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａｒｕｇｏｓａ）、カンジダシリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｎｄｒａｃｅａ）等の由来のリパーゼが挙げられ、中でも（Ｓ）−β−ブチロラクトンが高い選択性で求核剤と反応するため、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼがより好ましい。また、固定化されているリパーゼとして、例えば市販品のＮｏｖｏｚｙｍ４３5なども好ましく使用できる。尚、求核剤としてアミン類を用いて本発明の製造方法を行う際には、ブタ膵臓由来のリパーゼも使用可能であるが、本発明においてはブタ膵臓由来のリパーゼ以外のリパーゼを用いることが好ましい。
これら加水分解酵素は、市販品をそのまま用いることができる。また、本発明で用いられる加水分解酵素は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。

加水分解酵素の使用量は、原料のβ−ブチロラクトンに対して、通常０．０００１〜２倍量、好ましくは０．０１〜１倍量の範囲から適宜選択される。

本発明の好ましい製造方法は、光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを、上記加水分解酵素としてカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼ、中でもカンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼの存在下で反応させることにより、光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトン中の（Ｓ）−β−ブチロラクトンのみが実質的に反応して、（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が得られる。一方、光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトン中の（Ｒ）−β−ブチロラクトンは、求核剤とは実質的に反応せずに、（Ｒ）−β−ブチロラクトンが高光学純度で得られる。ここで、求核剤としてアミン類を用いた場合には、用いるアミンの種類等にもよるが、上記したように得られる３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が実質的にラセミ体の場合がある。この場合、高光学純度の（Ｒ）体又は（Ｓ）体の３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を得る場合には、後述するような後処理や精製等の操作をして（Ｒ）体又は（Ｓ）体を単離すればよい。
尚、用いる加水分解酵素を変更することによって、前記光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトン中の（Ｓ）−β−ブチロラクトンとはエナンチオマーの関係にある（Ｒ）−β−ブチロラクトンと求核剤とを反応させることも可能である。

本発明の製造方法は、必要に応じて溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、用いる求核剤や加水分解酵素の種類や使用量等により異なるため特に限定されないが、原料として用いる光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンに対して、通常０〜１００倍容、好ましくは０．１〜１０倍容の範囲から適宜選択される。

反応温度は、用いる求核剤や加水分解酵素の種類や使用量等により異なるため特に限定されないが、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、用いる求核剤や加水分解酵素の種類や使用量等により異なるため特に限定されないが、通常１〜４８時間、好ましくは５〜２４時間の範囲から適宜選択される。

このようにして得られた高光学純度の（Ｒ）−β−ブチロラクトン及び／又は（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、加水分解酵素を用いて温和な条件下で得られるため、副生成物や不純物等を除去する必要がなく、必要に応じて後処理等の操作を行うことにより、更に高化学純度のものが得られる。

必要に応じて行う操作としては、自体公知の手段、例えば、ガスクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、蒸留等の操作が挙げられる。このおうな操作を行うことにより、容易に目的物を分離精製することができ、所望の高光学純度の（Ｒ）−β−ブチロラクトン及び／又は（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を単離することができる。

本発明の製造方法により得られた高光学純度の光学活性β−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、医薬、農薬等の中間体等として有用である。

以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の実施例において、物性等の測定に用いた装置は次の通りである。
分析条件
ＧＬＣ：ＨＰ６８９０（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋｅｒｄ社製）
ＨＰＬＣ：ＨＩＴＡＣＨＩ６５５ＬＣ
β−ブチロラクトン、および反応生成物化学純度
ＧＣ：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１
β−ブチロラクトン光学純度
ＧＣ：ＣＨＩＲＡＬＤＥＸＧ−ＴＡ
ヒドロキシカルボン酸誘導体光学純度
ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−Ｈ

実施例１．
５００ｍＬフラスコに、（Ｒ）−β−ブチロラクトン１５．０ｇ（１７４ｍｍｏｌ、化学純度９８．９％、光学純度９２．８％ｅｅ）、ベンジルアルコール０．７２ｍＬ（４ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）０．４５ｇ、及びジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）１５ｍＬを加え、３５℃で１６時間振とうした。反応後1時間で（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸ベンジルの光学純度は６１．６％ｅｅとなり、１６時間後の（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度は９９．７％ｅｅとなった。リパーゼをろ過除去後、反応液からＩＰＥを回収し粗蒸留を行った結果、１３．４ｇの（Ｒ）−β−ブチロラクトン（化学純度９９．９％、光学純度９９．６％ｅｅ）を得た。収率は９０．４％であった。また、（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸ベンジル１．１ｇ（化学純度８２％）を得た。

実施例２．
１Ｌ四つ口フラスコに、β−ブチロラクトン１００ｇ（ラセミ体、化学純度９８．３％）、ベンジルアルコール６２．８ｇ（５ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）１０ｇ、及びＩＰＥ３００ｍＬを加え、３５℃でメカニカルスターラーにより１６時間攪拌した。１６時間後の（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度は＞９９．９％ｅｅであった。リパーゼをろ過除去後、反応液からＩＰＥを回収し粗蒸留を行った結果、３８．８８ｇの（Ｒ）−β−ブチロラクトン（化学純度９８．５％、光学純度＞９９．９％ｅｅ）を得た。収率は３７．７％であった。

実施例３．
５００ｍＬフラスコに、（Ｒ）−β−ブチロラクトン１０．０ｇ（１１６ｍｍｏｌ、化学純度９８．９％、光学純度９２．８％ｅｅ）、ベンジルアミン１．２７ｍｌ（１０ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）０．３０ｇ、及びトルエン１０．０ｍＬを加え、３０℃で２０時間振とうした。反応後、反応液からトルエンを回収し粗蒸留を行った結果、７．４７ｇの（Ｒ）−β−ブチロラクトン（光学純度９８．４％ｅｅ）を得た。収率は７５．６％であった。

実施例４．
１００ｍＬサンプルビンに、（Ｒ）−β−ブチロラクトン１０．０ｇ（１１６ｍｍｏｌ、化学純度９８．０％、光学純度９０．８％ｅｅ）、ピペリジン１．１５ｍＬ（１０ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）０．３０ｇ、及びトルエン１０．０ｍＬを加え、３０℃で１６時間振とうした。反応後の（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度は、９８．０％ｅｅであった。

実施例５．
１００ｍＬサンプルビンに、（Ｒ）−β−ブチロラクトン１０．０ｇ（１１６ｍｍｏｌ、化学純度９８．０％、光学純度９０．８％ｅｅ）、シクロヘキシルアミン１．３３ｍＬ（１０ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）０．３０ｇ、及びトルエン１０．０ｍＬを加え、３０℃で１６時間振とうした。反応後の（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度は、９８．６％ｅｅであった。

実施例６．
１０ｍＬサンプルビンに、（Ｒ）−β−ブチロラクトン１．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、化学純度９８．９％、光学純度９２．８％ｅｅ）、オクタノール０．１８ｍＬ（１０ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５）３０ｍｇ、及びＩＰＥ１．０ｍＬを加え、３５℃で１６時間振とうした。１６時間後の（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度は９９．３％ｅｅ、（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸オクチルは８．５％ＧＣであった。

実施例７．
１０ｍＬサンプルビンに、（Ｒ）−β−ブチロラクトン１．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、化学純度９８．９％、光学純度９２．８％ｅｅ）、ベンジルアルコール０．１２ｍＬ（１０ｍｏｌ％）、カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の固定化リパーゼ（商品名；ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ２）０．１ｇ、及びＩＰＥ１．０ｍＬを加え、３５℃で１７時間振とうした。１６時間後の（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度は９９．４％ｅｅであった。また、（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸ベンジルの光学純度は６３．１％ｅｅであった。

本発明は、医薬、農薬等の中間体等として有用な高光学純度の光学活性β−ブチロラクトン及び／又は光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造に用いられる。

Claims

光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを加水分解酵素（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）の存在下で反応させることを特徴とする、光学活性β−ブチロラクトンの製造方法。
得られる光学活性β−ブチロラクトンが（Ｒ）−β−ブチロラクトンである請求項１に記載の製造方法。
光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンが低光学純度のβ−ブチロラクトンであり、得られる光学活性β−ブチロラクトンが高光学純度の光学活性β−ブチロラクトンである、請求項１に記載の製造方法。
得られる光学活性β−ブチロラクトンの光学純度が実質的に１００％ｅｅである請求項１に記載の製造方法。
光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンと求核剤とを加水分解酵素（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）の存在下で反応させることを特徴とする、光学活性β−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法。
得られる光学活性β−ブチロラクトン及び／又は３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を単離する請求項５に記載の製造方法。
得られる３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体である、請求項５又は６に記載の製造方法。
得られる光学活性β−ブチロラクトンが（Ｒ）−β−ブチロラクトンであり、光学活性３−ヒドロキシカルボン酸誘導体が（Ｓ）−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体である、請求項５〜７の何れかに記載の製造方法。
光学異性体の混合物であるβ−ブチロラクトンが低光学純度のβ−ブチロラクトンであり、得られる光学活性β−ブチロラクトンが高光学純度の光学活性β−ブチロラクトンである、請求項５又は６に記載の製造方法。
得られる（Ｒ）−β−ブチロラクトンの光学純度が実質的に１００％ｅｅである請求項５又は６に記載の製造方法。
加水分解酵素がリパーゼ（但し、ブタ膵臓由来のリパーゼを除く。）である請求項１又は５に記載の製造方法。
リパーゼがカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼである請求項１１に記載の製造方法。
カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属するリパーゼがカンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼである請求項１２に記載の製造方法。
求核剤がアルコール類又はアミン類である、請求項１又は５に記載の製造方法。