JP2006045119A - ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬 - Google Patents

Abstract

【課題】 腎炎に対する治療効果を有する新規ピラジン誘導体を提供する。
【解決手段】 式I
【化１】

（式中、nは、0-2の整数を表し、R₁は、水素又はC1-C3の直鎖アルキル基を表し、Aは、特定の複素環基を表し、Eは、直接結合又は-NH-を表し、Eが-NH-の場合、Dは、チアゾリル基、又は特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Eが直接結合の場合、Dは、特定の芳香族基である。）
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらの化合物を有効成分とする医薬、特に腎炎治療薬。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎炎治療薬に関する。

腎臓は、体腔背側に左右対をなす泌尿器系器官であり、尿の生成により、１）水分排泄、２）代謝産物、特に窒素成分排泄、３）電解質排泄、４）異種物質排泄、５）血液浸透圧・体液量及び酸・塩基平衡調節など、生体恒常性を維持する。腎臓は更に、レニンやプロスタグランジンの産生と分泌を介して血圧の調節を、また、エリスロポエチンの産生を介して骨髄における赤血球の分化・成熟の調節を、更にビタミンＤの前駆体である25−ヒドロキシビタミンＤを活性化する機能など、重要な生理機能を担っている臓器である（Blood, 68（Suppl）, 170a, 1986; Proc Natl Acad Sci USA, 28, 1199, 1981）。腎臓は約100万個のネフロンと呼ばれる機能単位の集合体であり、ネフロンは、糸球体、ボーマン嚢、近位尿細管、ヘレン係蹄、遠位尿細管よりなる。ネフロンは集合管に合流し、集合管は腎盂に開口する。糸球体は、球状の毛細血管塊で血液をろ過して原尿を生成する。原尿は尿細管で再吸収と分泌を受け、最終尿が生成される。通常、糸球体は濾過過程において血液中の必要な物質、特に血清蛋白が尿中に漏出しないように制御しているが、糸球体に障害が生じると、構成細胞の１つであるメサンギウム細胞の増殖と周辺基質の増加が起こり、尿中への蛋白の排泄量が増加する。尿中蛋白排泄量が増加すると、この蛋白自体が尿細管を障害し、それが更に糸球体障害を増悪するという悪循環に陥って以後急速に腎機能が低下する。

WHOの糸球体疾患の臨床病型（臨床症候群）では、腎炎は、急性腎炎（症候群）、急速進行性腎炎（症候群）、反復性又は持続性血尿、慢性腎炎（症候群）、ネフローゼ（症候群）に分類される。また、組織分類（形態学的分類）では、微小変化型、巣状分節状病変、膜性腎症（膜性腎炎）、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、硬化性腎炎などがある。

原発性糸球体腎炎としては、急性糸球体腎炎（AGN）、溶連菌感染後糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎（RPGN）、Goodpasture症候群、慢性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、IgA腎症などがある。ネフローゼ症候群としては、微小変化群ネフローゼ症候群（MCNS）、リポイドネフローシス、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）、膜性腎症（MN）、巣状分節状糸球体硬化症（FSGS）、巣状糸球体硬化症、二次性ネフローゼ症候群、続発性ネフローゼ症候群などがある。系統的疾患としては、膠原病腎（強皮症腎、強皮症腎クリーゼ、ループス腎炎などがある。

腎炎の薬物治療には主にステロイド剤が使用され、病因や病態に応じて免疫抑制剤、抗血小板剤、降圧剤、利尿剤などが用いられている。しかしながら、これらの腎炎治療薬では腎炎を十分治療することは困難であり、腎疾患の治療薬として未だ十分に満足し得るような薬剤がないのが現状である。また、ステロイド剤の長期投与による副作用も問題とされており、基本的には患者の安静や食事療法を主体とした予防・治療が行われている。このよう背景から腎炎に対する有効な薬剤の開発が望まれている。

一方、ピラジン誘導体は、これまでに多数報告されているが、腎炎治療薬としてのピラジン誘導体の報告はない(例えば、造血調整作用を示すピラジン誘導体、特許文献１参照)。

腎炎モデルとしては、抗糸球体基底膜（GBM）抗体腎炎モデル、Thy-1モノクローナル抗体や抗胸腺抗体を用いたThy-1腎炎モデル、Heymann腎炎モデル、ハブ毒腎炎モデル、ラット及びマウスを用いた遺伝性ループス腎炎モデル及びIgA腎症モデル、アミノヌクレオシドによって惹起したPAN腎症モデルなど多数ある。中でも抗GBM抗体腎炎モデルは、GBMに対する抗体を動物に投与することにより、腎炎を誘発する動物モデルである。GBMにはラミニン、フィブロネクチン、コラーゲンなどが存在し、これらに対する抗体を実験動物（ラット、マウスなど）に投与することにより腎炎が誘発される。より詳細には、ラットGBMをフロインドアジュバンドとともにウサギに投与して作製した抗血清をラットに投与すると、投与された抗体は、GBMと反応をして線状の沈着が始まる。同時に補体を活性化し、種々のメディエーターを放出して糸球体係蹄内への白血球の集積、血液凝固系の活性化などが加わり、GBMに組織傷害が生じる。尿中への蛋白の排泄（蛋白尿）も認められ、尿中にアルカリ性ホスファターゼ、N-アセチル-β-グルコサミニダーゼなどの漏出が起こる。これは第一相あるいは異種動物の抗体に基づくことから異種相と称されている。第一相の反応は、数日後に減少する。GBMに固着したウサギ抗体(γ-グロブリン)は抗原と見なされ、これに対する自己抗体がラットに産生される。これがGBM上のウサギγ-グロブリンと結合すると、更に補体が加わって腎病変は増悪する。この組織傷害の極期は抗体投与後7から14日後に見られる。病態モデルの腎組織像では、糸球体の細胞増殖は軽度であるが、GBMの肥厚が顕著である。糸球体の冨核、分葉化、癒着などが認められ、半月体形成が見られることもある。本腎炎モデルは抗体1回のみの投与により腎炎を誘発させることができ、誘発された腎炎は腎不全まで進行するので腎炎に対する治療薬の効果を検定するための最適なモデルとして腎炎における病態や治療薬投与の効果に関する研究に広く使われている（例えば、非特許文献１参照）。

抗Thy-1抗体腎炎モデルは、メサンギウム細胞の膜表面抗原に対する抗体を動物に投与することにより腎炎を誘発する動物モデルである。ラットなどのメサンギウム細胞の細胞膜表面にはThy-1.1抗原が存在し、これらに対する抗体を実験動物（ラットなど）に投与することにより、メサンギウム細胞が障害され、引き続いてメサンギウム増殖性腎炎が誘発される。この病変はラットの胸腺細胞に対するポリクローナル抗体のみならずモノクローナル抗体によっても引き起こすことができる。より詳細には、ラット胸腺細胞に対する抗体（抗血清）を作製すると、この中には抗Thy-1.1抗体が含まれており、この抗Thy-1.1抗体をラットに投与すると、抗体はただちにすべての糸球体のメサンギウム細胞表面に結合し、補体を活性化させる。その結果、投与後１時間ほどでメサンギウム細胞は変性・壊死に陥り、ついにはメサンギウム領域はGBMから解離して著明なメサンギウム融解に陥る。メサンギウム融解は、抗体投与1〜2日後に顕著となり、血管腔は拡大し、その典型例は糸球体係蹄壁のバルーミングとして認められる。この時期には、マクロファージや多形核白血球などの炎症性細胞浸潤、血小板の集積が観察され、一方、メサンギウム細胞の数は減少している。3〜4日目からはメサンギウム細胞は細胞増殖に転じ、メサンギウム基質も増加する。尿中への蛋白の排泄（蛋白尿）も認められ、尿中にアルカリ性ホスファターゼ、N-アセチル-β-グルコサミニダーゼなどの漏出が起こる。マクロファージも当初は多数認められるが、次第に減少していく。メサンギウム細胞の増殖と基質の増加は、抗体投与1〜2週でピークに達し、メサンギウム増殖性腎炎の像を呈する。ラットの種差や性差によって、あるいは用いる抗体によって、メサンギウム増殖が盛んになる時期の違いや蛋白尿の多少の量的な差異が認められるが、本腎炎モデルはラット胸腺に対するポリクローナル抗体でもThy-1.1抗原に対するモノクローナル抗体でも、抗体投与により同じ病態変化が再現性よく誘発でき、誘発された腎炎は臨床におけるメサンギウム増殖性腎炎やIgA腎症によく類似するので、腎炎に対する治療薬の効果を検定するための最適なモデルとして腎炎における病態や治療薬投与の効果に関する研究に広く使われている（非特許文献２）。抗体１回投与の他に抗体の頻回投与やその他のさまざまな方法を用いて病変を修飾することにより、増殖性変化の慢性化や糸球体硬化への進展をもたらす抗Thy-1抗体腎炎モデルも知られている。

これらのモデルを用いて、糸球体濾過量glomerular filtration rate (GFR)、腎血流量
reral blood flow (RBF)、腎血漿流量 reral plasma flow(RPF)、尿細管再吸収量tubular reabsorption rate (TRR) などの生理学的腎機能検査や、血中尿素窒素値、血中クレアチニン値、内因性クレアチニンクリアランス値、尿中への電解質排泄量、蛋白排泄量（尿蛋白）、酵素漏出などの生化学腎機能検査や腎組織学的検査を実施することにより、治療薬の腎炎に対する効果を検定することができる。

前記に述べたように腎炎モデルとして多数のモデルが知られているが、その発症過程はよく共通している。第１の発症過程には2通ある。１つは、動物が能動的に自己の抗原（GBMなど）に対して抗体を作る場合、もう1つは、受動的に他の動物であらかじめ作られた抗原に対する抗体が投与される場合である。いずれの場合も自己のGBMやメサンギウム細胞のThy-1.1などが抗原となり、血中の抗体と結合する。第2の発症過程は、抗原に結合した抗体が異種動物のものであれば、それに対して新たに抗体が産生され、その抗体は先に抗原に結合した異種抗体と更に結合して、腎炎を引き起こす。第3の発症過程は、血中にGBMやメサンギウム細胞のThy-1.1などとは無関係の抗原と抗体の結合物がまず形成され、それがGBMなどに付着する場合である。いずれの場合でも発症過程が発動する場はGBMやメサンギウム細胞などであり、抗体が重要な役割を担っている。また、その後の補体の活性化やメサンギウム細胞などの細胞の増生と基質の産生も関係している。これらはヒトのいろいろな腎炎とよく共通している。したがって、抗GBM抗体腎炎モデルや抗Thy-1腎炎モデルで治療効果の認められることは、ヒトでのループス腎炎、IgA腎症をはじめとする種々の腎炎においても効果があることを示している。

WO96/19457 Oseto, S., Moriyama, T., Kawada, N., Nagatoya, K., Takeji, M., Ando, A., Yamamoto, T., Imai, E., Hori, M., Therapeutic effect of all-trans retinoic acid on rats with anti-GBM antibody glomerulonephritis, Kidney Int. 64, 1241-1252 (2003) Bagchus W.M., Hoedemaeker P.J., Rozing J., Bakker W.W., Lab Invest. 1986 Dec; 55(6): 680-687

従来の腎炎治療薬は、腎炎に対する治療効果が十分ではなく、また、長期投与による副作用の問題も指摘されており、有効な治療薬の開発が望まれている。

本発明者らは、鋭意検討した結果、特定のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、腎炎の治療に有効であることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）式I

[式中、nは、0-2の整数を表し、R₁は、水素又はC1-C3の直鎖アルキル基を表し、Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、Eは、直接結合又は-NH-を表し、Eが-NH-の場合、Dは、チアゾリル基、又はメトキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から選ばれる1又は2個の置
換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Eが直接結合の場合、Dは、フェニル基、2-フェノキシフェニル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザインドリル基、

式II

（式中、R₂は、水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、-C(O)R_3、-SO₂R₃を表し、R₃は、水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、又はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、C1-C3の直鎖アルコキシ基及びC3-C5の分岐アルコキシ基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）
で表される基、又は、式III

（式中、Xは、N又はCHであり、R₄は、水素、メチル基、ハロゲン、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、アミノ基、-C(O)NHMe、シアノ基、-COOR₁、-CH₂COOR₁、-CH₂CH₂COOR₁(但し、R₁は、前記定義と同じ)、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇で表され、Yは、直接結合、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-(但し、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基である場合を除く)又は-C(O)-であり、R₇は、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、フェニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基であり、R₈は、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、-C(O)R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)、-SO₂R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)を表し、m、oはそれぞれ0-3の整数であり（但し、Yが-O-又は-NH-であり、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はR₈で置換されていてもよいピペラジニル基の場合、oは、2又は3）、R₅及びR₆は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、C1-C3の直鎖アルコキシ基、C3-C5の分岐アルコキシ基、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇（但し、m、o、Y、R₇は、前記定義と同じ）で表され、式IIIの4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよい。）
で表される基である。]
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（２）式I中、nが0又は1である前記（１）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（３）式I中、Eが直接結合であり、Dがインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザインドリル基、又は式IIIで表される基である前記（２）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（４）式I中、Dがインドリル基、インダゾリル基、又は式IIIで表される基である前記（３）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（５）前記（１）ないし（４）のいずれかに記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
（６）前記（１）ないし（４）のいずれかに記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする腎炎治療薬。

（７）腎炎が急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、微小変化群ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎又はループス腎炎である前記（６）に記載の腎炎治療薬。

本発明によれば、腎炎に対して十分な治療効果を示す新規ピラジン誘導体を提供することができる。

本発明のピラジン誘導体は、前記式Iで表される。
前記式Iにおいて、nは、0-2の整数を表す。

R₁は、水素又はC1-C3の直鎖アルキル基を表し、好ましくは、水素、メチル基又はエチル基を表し、更に好ましくは、水素又はメチル基を表す。

Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、好ましくは、インドールジイル基、ピロールジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、更に好ましくは、インドールジイル基、ピロールジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表す。

Eは、直接結合又は-NH-を表し、Eが-NH-の場合、Dは、チアゾリル基、又はメトキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、好ましくは、チアゾリル基、又はメトキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されたフェニル基を表し、更に好ましくは、チアゾリル基、又は塩素、フッ素、シアノ基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されたフェニル基を表す。

Eが結合の場合、Dは、フェニル基、2-フェノキシフェニル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザインドリル基、又は前記式IIもしくは前記式IIIで表される基を表し、好ましくは、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザインドリル基、又は前記式IIもしくは前記式IIIで表される基を表し、更に好ましくは、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザインドリル基、又は前記式IIもしくは前記式IIIで表される基を表す。

前記式IIにおいて、R₂は、水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、-C(O)R_3、-SO₂R₃を表し、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、-C(O)R_3、-SO₂R₃を表し、更に好ましくは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、-C(O)R_3、-SO₂R₃表す。

R₃は、水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、又はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-
C5の分岐アルキル基、C1-C3の直鎖アルコキシ基及びC3-C5の分岐アルコキシ基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、又はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基及びイソブチルオキシ基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されたフェニル基を表し、更に好ましくは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、又は塩素、フッ素、シアノ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、メトキシ基、イソプロピルオキシ基及びイソブチルオキシ基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されたフェニル基を表す。

前記式IIIにおいて、Xは、N又はCHを表す。
R₄は、水素、メチル基、ハロゲン、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、アミノ基、-C(O)NHMe、シアノ基、-COOR₁、-CH₂COOR₁、-CH₂CH₂COOR₁(但し、R₁は、前記定義と同じ)、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇を表し、好ましくは、水素、メチル基、塩素、フッ素、メトキシ基、トリフルオロメチル基、-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、アミノ基、-C(O)NHMe、シアノ基、-COOH、-CH₂COOH、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇を表し、更に好ましくは、水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル基、アミノ基、-C(O)NHMe、シアノ基、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇を表す。

Yは、直接結合、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-(但し、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基である場合を除く)又は-C(O)-を表す。

R₇は、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、フェニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基を表し、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、フェニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基を表し、更に好ましくは、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はR₈で置換されていてもよいピペラジニル基を表す。

R₈は、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、-C(O)R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)、-SO₂R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)を表し、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、-C(O)R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)、-SO₂R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)を表し、更に好ましくは、メチル基、エチル基、-C(O)R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)、-SO₂R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)を表す。

m、oはそれぞれ0-3の整数（但し、Yが-O-、-NH-であり、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はR₈で置換されたピペラジニル基の場合、oは、2,3）を表す。好ましくは、m、oは、それぞれ0-2の整数（但し、Yが-O-又は-NH-であり、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はR₈で置換されていてもよいピペラジニル基の場合、oは、2又は3）を表す。

R₅及びR₆は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、C1-C3の直鎖アルコキシ基、C3-C5の分岐アルコキシ基、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇（但し、m、o、Y、R₇は、前記定義と同じ）を表し、式IIIの4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよく、好ましくは、独立して水素、塩素、フッ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、メトキシ基、エト
キシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇（但し、m、o、Y、R₇は、前記定義と同じ）を表し、更に好ましくは、独立して水素、塩素、フッ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇（但し、m、o、Y、R₇は、前記定義と同じ）を表す。

本発明の化合物の好ましい具体例としては、以下の表１〜表13に記載した化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び実施例に記載した化合物が挙げられるが、本発明はそれらに限定されるものではない。

以下に式Iで表される化合物（以下、例えば「式Iで表される化合物」を単に「I」のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。

式Iで表される化合物のうち、R₁が水素であり、Eが直接結合であるIVは、VIIをメタノールなどのアルコール性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度で、反応時間は、1時間〜48時間程度である。塩基の添加量は、通常、VII対して1当量〜5当量程度である。

（式中、A、D及びnは、前記定義と同じ）
VIIは、下記の工程によって製造することができる（なお、本明細書において、化学反応中、「工程」は、「step」と記載する）。

（式中、R₉は、塩素、臭素又はヨウ素を表し、A、R₁、D及びnは、前記定義と同じ）

ピラジン環の2位とAの炭素原子が結合する場合、工程１は、「Palladium in Heterocyclic Chemistry vol.20, 2000, PERGAMON」及びその引用文献記載の方法によって実施することができる。即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、Vに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とVに対して1〜4当量の3級アミン又は無機塩基存在下、VとVIIIを反応させることによって実施できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。また、適宜、トリフェニルホスフィンやトリo-トリルホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロリドなどを添加してもよい。3級アミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。無機塩基として炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。

また、「Palladium in Heterocyclic Chemistry vol.20, 2000, PERGAMON」及びその引用文献記載の下記の方法（Suzuki coupling）によっても製造することができる。即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、Vに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とVに対して1〜4当量の3級アミン又は無機塩基存在下、VとR₁OOC-(CH₂)_n-A-B(OH)₂を反応させることによって製造できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（
2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。3級アミンや無機塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンや炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、通常、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。

ピラジン環の2位とAの窒素原子が結合する場合、工程1は、「Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449」、及びその引用文献記載の方法によって実施することができる。即ち、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触媒量の銅、有機アミン及び塩基存在下、VとVIIIを反応させることによって実施できる。銅として、Cu、CuI、CuCl、CuSCN、Cu₂O、CuCl₂、CuSO₄、Cu(OAc)₂、Cu(acac)₂などが用いられるが、これらに限定されない。有機アミンとして、エチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N-メチル-N'-ジメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、N-n-ブチルエチレンジアミン、N-メチルエチレンジアミン、シクロヘキサン1,2-ジアミン、N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。また、塩基として、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムt-ブトキシドなどが用いられるが、これらに限定されない。用いる銅の量は、Vに対して5mol%〜20mol%程度であり、有機アミンの量は、Vに対して5mol%〜40mol%程度である。また、塩基は、Vに対して1当量〜4当量程度用いられる。反応温度は、特に限定されないが、通常、70℃〜140℃程度であり、反応時間は、12時間〜48時間程度である。

工程2、3及び4は、工程１と同様の方法で実施できる。
Iにおいて、R₁が水素で、Eが-NH-であるXIは、VIIからIVを製造する工程と同様の方法を用いて、XIIから製造することができる。

（式中、A、D及びnは、前記定義と同じ）

XIIは、下記の工程によって製造できる。

（式中、R₉は、塩素、臭素又はヨウ素を表し、A、R₁、D及びnは、前記定義と同じ）

XII製造の工程2及び3は、VII製造工程１のピラジン環の2位とAの窒素原子が結合する場合と同様の方法で実施できる。
XII製造の工程1及び4は、VII製造の工程１と同様に実施できる。

VIIIにおいて、Aがピロール、nが1であり、置換位置が3位であるXVは、下記の工程によって製造できる。

工程1は、ピロールの窒素原子をトリイソプロピルシリル基（TIPS）で保護する工程である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、XVIに対して1当量の水素化ナトリウムやカリウムt-ブトキシドなどの塩基とXVIを反応させた後、XVIに対して１当量のトリイソプロピルシリルクロリドと反応させることによって
実施できる。塩基、トリイソプロピルシリルクロリドの量は、適宜、増量できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜5時間程度である。トリイソプロピルシリルクロリド以外にもt-ブチルジフェニルシリルクロリドなどを用いて嵩高い保護基で保護することもできる。

工程2は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、XVIIに対して1〜3当量程度のピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン存在下、1〜2当量程度のアルキルオキシオキザリルクロリドとXVIIを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、-20℃〜50℃程度であり、反応時間は、2時間〜48時間程度である。

工程3は、トリイソプロピルシリル基を脱保護する工程である。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、XVIIIに対して1〜3当量のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドとXVIIIを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜5時間程度である。

工程4は、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中、触媒量のp-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、XIXに対して1〜3当量のp-トルエンスルホニルヒドラジドとXIXを反応させた後、酸性条件下、XIXに対して1〜3当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって実施できる。酸性にするためには、通常、希塩酸や希硫酸が用いられるが、これらに限定されない。p-トルエンスルホニルヒドラジドとXIXとの反応温度は、特に限定されないが、50℃〜100℃程度であり、反応時間は、1時間〜6時間程度である。シアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元反応温度は、特に限定されないが、室温〜100℃程度であり、反応時間は、2時間〜6時間程度である。

VIIIにおいて、Aがピロール、nが1であり、置換位置が2位であるXXは、下記の工程によって製造できる。

工程１は、XV製造工程の工程2と同様に実施できる。
工程2は、XV製造工程の工程4と同様に実施できる。

VIIIにおいて、Aがピロール、nが0であり、置換位置が3位であるXXIIは、下記の工程によって製造できる。

工程1は、XV製造工程の工程１と同様に実施できる。
工程2は、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、XVIIに対して1当量のトリフルオロ酢酸無水物とXVIIを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜6時間程度である。

工程3は、XV製造工程の工程3と同様に実施できる。
工程4は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、6N水酸化ナトリウム水溶液で、XXIVを加水分解することによって実施できる。メタノール/水、エタノール/水、テトラヒドロフラン/水、ジオキサン/水などの混合溶媒中、水酸化ナトリウム（固体）を反応溶液に加えてもよい。反応温度は、特に限定されないが、通常
、50℃〜還流温度であり、反応時間は、2時間〜8時間程度である。

工程5は、XXVをメタノール、エタノールなどの溶媒に溶かし、酸性条件下、加熱することによって実施できる。酸性にするためには、通常、塩酸や硫酸などが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、通常、40℃〜還流温度であり、反応時間は、2時間〜10時間程度である。

前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、通常の化学操作を適応して行われる。

式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及びマグネシウム塩）などの無機塩基塩、又はジシクロヘキシルアミン塩、 N-メチル-D-グルカミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。

本発明の化合物は、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、微小変化群ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、ループス腎炎などの種々の腎炎の治療薬として用いることができる。

本発明の化合物を前記疾患の治療薬として用いる場合、式Iで表される化合物及びその塩基付加塩は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的又は非経口的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与、点眼投与など）に投与することができる。

投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、D-マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グ
リセリンなどの界面活性剤、又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、D-ソルビトール、D-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り1〜1000mgを、好ましくは1〜300mgを１回又は数回に分けて投与することができる。

なお、本発明化合物は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1に対し、併用薬剤を0.01ないし100用いればよい。

糖尿病治療薬としては、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌、酵母を用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメント又は誘導体などのインスリン製剤、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩などのインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド剤、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物などのインスリン分泌促進剤、プラムリンチドなどのアミリンアゴニスト、バナジン酸などのホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、SGLUT阻害剤などが挙げられる。

糖尿病性合併症治療薬としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、NGF、NT-3、BDNFなどの神経栄養因子、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、チオクト酸などの活性酸素消去薬、チアプリド、メキシレチンなどの脳血管拡張剤が挙げられる。

高脂血症治療薬としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラー
ト、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどのフィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アバシマイブ、エフルシマイブなどのＡＣＡＴ阻害剤、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコモール、ニセリトロールなどのニコチン酸系薬剤）、イコサペント酸エチル、ソイステロール、ガンマオリザノールなどの植物ステロールなどが挙げられる。

降圧剤としては、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタンなどのアンジオテンシンII拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピンなどのカルシウム拮抗剤、レブクロマカリムなどのカリウムチャンネル開口薬、クロニジンなどが挙げられる。

抗肥満剤としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなどの中枢性抗肥満薬、オルリスタットなどの膵リパーゼ阻害薬、β３アゴニスト、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などのペプチド性食欲抑制薬、リンチトリプトなどのコレシストキニンアゴニストなどが挙げられる。

利尿剤としては、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなどのキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなどのチアジド系製剤、スピロノラクトン、トリアムテレンなどの抗アルドステロン製剤、アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなどのクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。

化学療法剤としては、サイクロフォスファミド、イフォスファミドなどのアルキル化剤、メソトレキセート、５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤、マイトマイシン、アドリアマイシンなどの抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなどの植物由来抗癌剤、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。

免疫療法剤としては、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン（IL）、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどが挙げられる。

抗血栓剤としては、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウムなどのヘパリン、ワルファリンカリウムなどのワルファリン、アルガトロバンなどの抗トロンビン薬、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼなどの血栓溶解薬、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラートなどの血小板凝集抑制薬などが挙げられる。

悪液質改善薬剤としては、インドメタシン、ジクロフェナックなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテートなどのプロゲステロン誘導体、デキサメサゾンなどの糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、エイコサペンタエン酸などの脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体などが挙げられる。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。

実施例1
エチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]インドリル}ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート(1)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン26mg、ヨウ化銅9mg、インドール-3-酢酸エチル367mg、リン酸三カリウム・n水和物506mg、2,6-ジヨードピラジン300mgをトルエン1.8mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/2)で精製し、234mgのエチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]インドリル}ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテートを得た(収率56％)。
MS(ESI):483(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(6H,t,J=7.1),3.86(4H,s),4.22(4H,q,J=7.1),7.28-7.35(4H,m),7.68(2H,d,J=8.1),7.83(2H,s),8.34(2H,d,J=8.1),8.69(2H,s)

実施例2
2-(1-{6-[3-(カルボキシメチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)酢酸(2)

エチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]インドリル}ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート230mgをメタノール5mL、1,4-ジオキサン3mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液2.5 mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、133mgの2-(1-{6-[3-(カルボキシメチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)酢酸を得た(収率66％)。
MS(ESI)：427(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.80(4H,s),7.25-7.31(4H,m),7.66(2H,d,J=7.8),8.15(2H,s),8.38(2H,d,J=7.8),8.94(2H,s)

実施例3
エチル 2-[1-(6-クロロピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート(3)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン28mg、ヨウ化銅9mg、インドール-3-酢酸エチル237mg、リン酸三カリウム・n水和物543mg、2,6-ジクロロピラジン145mgをトルエン1.0mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/2)で精製し、112mgのエチル 2-[1-(6-クロロピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテートを得た(収率36％)。
MS(ESI)：316(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1),3.81(2H,s),4.20(2H,q,J=7.1),7.30(1H,t,J=7.6),7.39(1H,t,J=7.8),7.63(1H,d,J=7.8),7.76(1H,s),8.33(1H,d,J=8.3),8.38(1H,s),8.78(1H,s)

実施例4
エチル 2-(1-{6-[(3-クロロフェニル)アミノ]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)アセテート(4)

アルゴン雰囲気下、3-クロロアニリン57mg、エチル 2-[1-(6-クロロピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート100mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム7mg、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン14mg、炭酸セシウム206mgを1,4-ジオキサン1.5mLに溶解し、110℃で18時間攪拌した。反応混合物をセライト(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/4)で精製し、99mgのエチル 2-(1-{6-[(3-クロロフェニル)アミノ]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)アセテートを得た(収率77％)。
MS(ESI)：407(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),3.83(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.78(1H,s),7.08(1H,d,J=7.8),7.25-7.31(3H,m),7.63(2H,d,J=7.8),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.20(1H,d,J=7.6),8.28(1H,s)

実施例5
2-(1-{6-[(3-クロロフェニル)アミノ]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)酢酸(5)

エチル 2-(1-{6-[(3-クロロフェニル)アミノ]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)アセテート74mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、45mgの2-(1-{6-[(3-クロロフェニル)アミノ]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)酢酸を得た(収率65％)。
MS(ESI)：379(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.73(2H,s),7.05(1H,d,J=7.8),7.19-7.24(2H,m),7.35(1H,t,J=8.3),7.47(1H,d,J=9.5),7.61(1H,d,J=8.8),7.95(1H,s),8.01(1H,s),8.09(1H,s),8.27(1H,d,J=8.1),8.37(1H,s),9.94(1H,s)

実施例6
エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート(6)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン9mg、ヨウ化銅3mg、インドール67mg、リン酸三カリウム・n水和物177mg、エチル 2-[1-(6-クロロピ
ラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート100mgをトルエン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、52mgのエチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテートを得た(収率41％)。
MS(ESI)：397(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.3),3.86(2H,s),4.23(2H,q,J=7.3),6.84(1H,d,J=3.7),7.25-7.36(4H,m),7.70(2H,t,J=7.8),7.83(2H,d,J=6.1),8.33(1H,d,J=8.3),8.37(1H,d,J=8.3),8.71(2H,d,J=2.4)

実施例7
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]酢酸(7)

エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート48mgをメタノール2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、29mgの2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]酢酸を得た(収率66％)。
MS(ESI)：369(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.80(2H,s),6.90(2H,d,J=3.4),7.21-7.32(4H,m),7.66(1H,d,J=7.1),7.71(1H,d,J=6.8),8.16(1H,s),8.23(1H,d,J=3.4),8.39(1H,t,J=6.8),8.96(1H,s),8.99(1H,s)

実施例8
エチル 2-[1-(6-ピロリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート(8)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン9mg、ヨウ化銅6mg、ピロール170mg、リン酸三カリウム・n水和物177mg、エチル 2-[1-(6-クロロピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート100mgをトルエン0.9mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、26mgのエチル 2-[1-(6-ピロリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテートを得た(収率24％)。
MS(ESI)：347(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1),3.83(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.46(2H,t,J=2.4),7.30(1H,t,J=8.1),7.39(1H,t,J=8.1),7.60(2H,t,J=2.0),7.66(1H,d,J=7.8),7.78(1H,s),8.35(1H,d,J=8.5),8.52(1H,s),8.64(1H,s)

実施例9
2-[1-(6-ピロリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]酢酸(9)

エチル 2-[1-(6-ピロリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート26mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.38mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、24mgの2-[1-(6-ピロリルピラジン-2-イル)インドール-3-イル]酢酸を得た(収率100％)。
MS(ESI)：319(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.76(2H,s),6.44(2H,s),7.26(1H,t,J=7.8),7.39(1H,t,J=7.1),7.64(1H,d,J=7.8),7.82(2H,s),8.16(1H,s),8.44(1H,d,J=8.3),8.92(1H,s),8.93 (1H,s)

実施例10
エチル 2-{1-[6-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピラジン-2-イル]インドール-3-イル}アセテート(10)

アルゴン雰囲気下、2-アミノチアゾール40mg、エチル 2-[1-(6-クロロピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート90mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム11mg、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン10mg、炭酸ナトリウム42mgを1,4-ジオキサン1.5mLに溶解し、110℃で18時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/7)で精製し、33mgのエチル 2-{1-[6-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピラジン-2-イル]インドール-3-イル}アセテートを得た(収率31％)。
MS(ESI)：380(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),3.87(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.98(1H,d,J=3.4),7.25-7.36(2H,m),7.52-7.55(1H,m),7.69(1H,d,J=8.3)7.96(1H,s),8.04(1H,d,J=8.1),8.22(1H,s),8.50(1H,s)

実施例11
2-{1-[6-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピラジン-2-イル]インドール-3-イル}酢酸(11)

エチル 2-{1-[6-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピラジン-2-イル]インドール-3-イル}アセテート32mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、12mgの2-{1-[6-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピラジン-2-イル]インドール-3-イル}酢酸を得た(収率41％)。
MS(ESI)：352(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.51(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.24(1H,t,J=7.8),7.46(1H,d,J=3.4),7.66(1H,d,J=7.8),7.93(2H,s),8.11(1H,d,J=8.3),8.34 (1H,s),8.44(1H,s)

実施例12
エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(12)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン780mg、ヨウ化銅260mg、エチル 2-ピロール-3-イルアセテート4.2g、リン酸三カリウム・n水和物15.3g、ジヨードピラジン10gをトルエン30mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/2)で精製し、5.9gのエチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率49％)。
MS(ESI)：358(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.28(3H,t,J=7.1),3.53(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1),6.37(1H,s),7.40-7.46(2H,m),8.34(1H,s),8.57(1H,s)

実施例13
エチル2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリル}ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(13)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン43mg、ヨウ化銅14mg、エチル 2-ピロール-3-イルアセテート254g、リン酸三カリウム・n水和物843mg、ジヨードピラジン500mgをトルエン2mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/2)で精製し、105mgのエチル2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリル}ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率18％)。
MS(ESI)：383(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.32(6H,t,J=7.1),3.58(4H,s),4.21(4H,q,J=7.1),6.40(2H,s),7.50(4H,d,J=2.0),8.45(2H,s)

実施例14
2-(1-{6-[3-(カルボキシメチル)ピロリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(14)

エチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリル}ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート90mgをメタノール3mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.2mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、76mgの2-(1-{6-[3-(カルボキシメチル)ピロリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率100％)。
MS(ESI)：327(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.44(4H,s),6.31(2H,s),7.71(2H,s),7.75(2H,t,J=2.4),8.83(2H,s)

実施例15
エチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]インドリル}ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(15)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅4mg、エチル 2-ピロール-3-イルアセテート68mg、リン酸三カリウム・n水和物206mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート150mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/3)で精製し、24mgのエチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]インドリル}ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率15％)。
MS(ESI)：433(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1),1.30(3H,t,J=7.1),3.58(2H,s),3.82(2H,s),4.20(2H,q,J=7.1),4.21(2H,q,J=7.1),6.42(1H,s),7.29(1H,t,J=7.8),7.38(1H,t,J=7.1),7.51(1H,s),7.55(1H,t,J=2.4),7.65(1H,d,J=7.8),7.78(1H,s),8.31(1H,d,J=8.3),8.48(1H,s),8.62(1H,s)

実施例16
2-(1-{6-[3-(カルボキシメチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(16)

エチル 2-[1-(6-{3-[(エトキシカルボニル)メチル]インドリル}ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート24mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、14mgの2-(1-{6-[3-(カルボキシメチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率67％)。
MS(ESI)：377(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.48(2H,s),3.76(2H,s),6.37(1H,brs),7.25(1H,t,J=7.8),7.38(1H,t,J=7.1),7.64(1H,d,J=7.8),7.71(1H,s),7.74(1H,t,J=2.9),8.15(1H,s),8.42(1H,d,J=8.3),8.88(1H,s),8.90(1H,s)

実施例17
エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(17)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン2mg、ヨウ化銅1mg、インドール40mg、リン酸三カリウム・n水和物45mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート30mgをトルエン0.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/3)で精製し、24mgのエチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率83％)。
MS(ESI)：347(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.3),3.58(2H,s),4.20(2H,q,J=7.3),6.42(1H,brs),6.79(1H,d,J=3.4),7.28(1H,t,J=7.1),7.37(1H,t,J=7.1),7.52(1H,brs),7.57(1H,t,J=2.4),7.68(1H,d,J=7.8),7.75(1H,d,J=3.4),8.31(1H,d,J=8.3),8.50(1H,s),8.64(1H,s)

実施例18
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(18)

エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート24mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、6mgの2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率27％)。
MS(ESI)：319(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.48(2H,s),6.37(1H,s),6.86(1H,d,J=3.4),7.24(1H,t,J=7.6),7.36(1H,t,J=8.3),7.68(1H,d,J=7.8),7.71(1H,s),7.75(1H,s),8.22(1H,d,J=3.4),8.44(1H,d,J=8.3),8.90(1H,s),8.95(1H,s)

実施例19
エチル 2-[1-(6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート(19)

アルゴン雰囲気下、チアゾール61mg、エチル 2-[1-(6-クロロピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート150mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム27mg、酢酸カリウム70mgをN,N'-ジメチルアセトアミド1.5mLに溶解し、150℃で18時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/3)で精製し、59mgのエチル 2-[1-(6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテートを得た(収率34％)。
MS(ESI)：365(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),3.84(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),7.31(1H,t,J=7.1),7.41(1H,t,J=7.3),7.66(1H,d,J=7.3),7.79(1H,s),8.43(1H,d,J=8.3),8.54(1H,s),8.76(1H,s),8.78(1H,s),8.90(1H,s)

実施例20
2-[1-(6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]酢酸(20)

エチル 2-[1-(6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート24mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、17mgの2-[1-(6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率77％)。
MS(ESI)：337(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.77(2H,s),7.26(1H,t,J=8.3),7.37(1H,t,J=7.3),7.64(1H,d,J=7.8),8.16(1H,s),8.54(1H,d,J=8.3),8.85(1H,s),9.04(1H,s),9.14(1H,s),9.31(1H,s)

実施例21
エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(21)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8mg、ヨウ化銅3mg、4-(2-インドール-3-イルエチル)モルホリン116mg、リン酸三カリウム・n水和物157mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100mgをトルエン0.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/9)で精製し、82mgのエチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率63％)。
MS(ESI)：460(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),2.54-2.64(4H,m),2.77(2H,t,J=8.5),3.02(2H,t,J=7.6),3.59(2H,s),3.79(4H,t,J=4.6),4.20(2H,q,J=7.1),6.42(1H,s),7.29(1H,t,J=7.6),7.38(1H,t,J=7.3),7.51(1H,s),7.56(1H,s),7.62(1H,s),7.65(1H,d,J=7.8),8.33(1H,d,J=8.3),8.47(1H,s),8.61(1H,s)

実施例22
2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(22)

エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート81mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えpH7に調整した後、C18オクタデシルカラムクロマトグラフィー(メタノール/水=1/1)で精製し、65mgの2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率86％)。
MS(ESI)：460(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:2.42-2.50(4H,m),2.68(2H,t,J=8.3),2.92(2H,t,J=7.3),3.38(2H,s),3.60(4H,t,J=4.4),6.36(1H,s),7.25(1H,t,J=7.6),7.36(1H,t,J=8.3),7.67(1H,d,J=7.6),7.70(1H,s),7.74(1H,s),8.08(1H,s),8.44(1H,d,J=8.3),8.84(1H,s),8.89(1H,s)

実施例23
2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)インドール-3-イル]-1-モルホリン-4-イルエタン-1-オン(23)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン26mg、ヨウ化銅9mg、2-インドール-3-イル-1-モルホリン-4-イルエタン-1-オン243mg、リン酸三カリウム・n水和物500mg、2,6-ジヨードピラジン300mgをトルエン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製し、158mgの2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)インドール-3-イル]-1-モルホリン-4-イルエタン-1-オンを得
た(収率39％)。
MS(ESI)：449(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:3.52-3.62(4H,m),3.69(4H,s),3.86(2H,s),7.29(1H,t,J=7.1),7.39(1H,t,J=7.1),7.63(1H,d,J=7.8),7.67(1H,d,J=12.7),8.28(1H,dd,J=8.3,22.2),8.62(1H,s),8.76(1H,s)

実施例24
エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(24)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅3mg、エチル 2-ピロール-3-イルアセテート65mg、リン酸三カリウム・n水和物188mg、2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)インドール-3-イル]-1-モルホリン-4-イルエタン-1-オン158mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、45mgのエチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率27％)。
MS(ESI)：474(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,dt,J=1.2,7.1),3.54-3.64(6H,m),3.66-3.72(4H,m),3.89(2H,s),4.20(2H,q,J=7.1),6.42(1H,s),7.30(1H,t,J=7.3),7.40(1H,t,J=7.3),7.52(1H,s),7.55(1H,brs),7.67(1H,d,J=8.1),7.71(1H,s),8.31(1H,d,J=8.1),8.50(1H,s),8.62(1H,s)

実施例25
2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(25)

エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート45mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、27mgの2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率42％)。
MS(ESI)：446(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.45-3.62(10H,m),3.89(2H,s),6.37(1H,s),7.24(1H,t,J=7.6),7.37(1H,t,J=7.1),7.67(1H,d,J=7.6),7.70(1H,s),7.74(1H,s),8.01(1H,s),8.41(1H,d,J=8.1),8.87(1H,s),8.89(1H,s)

実施例26
エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)アセテート(26)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン7mg、ヨウ化銅2mg、2-インドール-3-イル-1-モルホリン-4-イルエタン-1-オン90mg、リン酸三カリウム・n水和物131mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)インドール-3-イル]アセテート100mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、31mgのエチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)アセテートを得た(収率24％)。
MS(ESI)：524(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.3),3.55-3.66(4H,m),3.71(4H,s),3.86(2H,s),3.92(2H,s),4.23(2H,q,J=7.3),7.27-7.39(4H,m),7.65-7.70(2H,m),7.76(1H,s),7.82(1H,s),8.33(2H,d,J=8.1),8.68(1H,s),8.69(1H,s)

実施例27
2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)酢酸(27)

エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)アセテート30mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、8mgの2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)酢酸を得た(収率28％)。
MS(ESI)：496(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.47-3.65(8H,m),3.80(2H,s),3.91(2H,s),7.23-7.30(4H,m),7.66(1H,d,J=7.6),7.70(1H,d,J=7.8),8.09(1H,s),8.15(1H,s),8.38(2H,t,J=6.1),8.94(2H,s)

実施例28
エチル 3-[1-(6-{3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]インドリル}ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]プロパノエート(28)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン13mg、ヨウ化銅4mg、エチル3-インドールプロパノエート216mg、リン酸三カリウム・n水和物241mg、2,6-ジヨードピラジン100mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製し、90mgのエチル 3-[1-(6-{3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]インドリル}ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]プロパノエートを得た(収率39％)。
MS(ESI)：511(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.26(6H,t,J=7.3),2.80(4H,t,J=7.6),3.18(4H,t,J=7.6),4.17(4H,q,J=7.3),7.29(2H,t,J=7.3),7.35(2H,t,J=8.1),7.63(2H,s),7.67(2H,d,J=7.8),8.34(2H,d,J=8.1),8.63(2H,s)

実施例29
3-(1-{6-[3-(2-カルボキシエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)プロパン酸(29)

エチル 3-[1-(6-{3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]インドリル}ピラジン-2-イル)インドール-3-イル]プロパノエート90mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.8mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、8mgの3-(1-{6-[3-(2-カルボキシエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}インドール-3-イル)プロパン酸を得た(収率100％)。
MS(ESI)：455(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:2.73(4H,t,J=7.8),3.02(4H,t,J=7.8),7.22-7.30(4H,m),7.70(2H,d,J=7.6),8.04(2H,s),8.38(2H,d,J=7.6),8.91(2H,s)

実施例30
エチル 2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(30)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン4mg、ヨウ化銅1mg、4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)インドール69mg、リン酸三カリウム・n水和物78mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート50mgをトルエン0.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=2/8)で精製し、27mgのエチル 2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率41％)。
MS(ESI)：476(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.3),2.60-2.70(4H,m),2.94(2H,t,J=5.6),3.58(2H,s),3.76(4H,t,J=4.4),4.21(2H,q,J=7.3),4.32(2H,t,J=5.6),6.42(1H,s),6.69(1H,d,J=8.1),6.89(1H,d,J=3.4),7.27(1H,t,J=8.1),7.51(1H,s),7.55(1H,s),7.66(1H,d,J=3.4),7.89(1H,d,J=8.3),8.51(1H,s),8.64(1H,s)

実施例31
2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(31)

エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート27mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えpH7に調整した後、C18オクタデシルカラムクロマトグラフィー(メタノール/水=1/1)で精製し、16mgの2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率63％)。
MS(ESI)：448(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:2.54-2.58(4H,m),2.80(2H,t,J=5.9),3.48(2H,s),3.59(4H,t,J=4.4),4.25(2H,t,J=5.9),6.37(1H,s),6.79-6.83(2H,m),7.27(1H,t,J=8.3),7.70(1H,s),7.74(1H,s),8.01(1H,d,J=8.5),8.10(1H,d,J=2.7),8.13(1H,s),8.90(1H,s),8.93(1H,s)

実施例32
エチル 2-(1-{6-[5-(フェニルメトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(32)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン4mg、ヨウ化銅1mg、5-ベンジルオキシインドール63mg、リン酸三カリウム・n水和物78mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート50mgをトルエン0.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、22mgのエチル 2-(1-{6-[5-(フェニルメトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率35％)。
MS(ESI)：453(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.59(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),5.16(2H,s),6.43(1H,s),6.72(1H,d,J=3.6),7.09(1H,dd,J=2.4,9.0),7.21(1H,d,J=2.4),7.34-7.43(3H,m),7.48-7.58(4H,m),7.74(1H,d,J=3.6),8.27(1H,d,J=9.0),8.48(1H,s),8.61(1H,s)

実施例33
2-(1-{6-[5-(フェニルメトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(33)

エチル 2-(1-{6-[5-(フェニルメトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート22mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、20mgの2-(1-{6-[5-(フェニルメトキシ)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率100％)。
MS(ESI)：425(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.48(2H,s),5.16(2H,s),6.37(1H,s),6.77(1H,s),7.07(1H,d,J=9.0),7.27-7.49(6H,m),7.70-7.73(2H,m),8.20(1H,s),8.37(1H,d,J=9.0),8.85(1H,s),8.93(1H,s)

実施例34
エチル2-(1-{6-[3-(2-{4-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル}エチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(34)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン4mg、ヨウ
化銅1mg、tert-ブチル 4-(2-インドール-3-イルエチル)ピペラジンカルボキシレート92mg、リン酸三カリウム・n水和物78mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート50mgをトルエン0.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製し、39mgのエチル2-(1-{6-[3-(2-{4-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル}エチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率50％)。
MS(ESI)：559(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),1.48(9H,s),2.48-2.54(4H,brs),2.79(2H,t,J=8.3),3.01(2H,t,J=8.3),3.40-3.52(4H,brs),3.60(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.43(1H,s),7.30(1H,t,J=7.8),7.39(1H,d,J=7.8),7.53-7.67(4H,m),8.34(1H,s),8.48(1H,s),8.62(1H,s)

実施例35
2-(1-{6-[3-(2-{4-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル}エチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(35)

エチル2-(1-{6-[3-(2-{4-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル}エチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート39mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、33mgの2-(1-{6-[3-(2-{4-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル}エチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率89％)。
MS(ESI)：531(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.47(9H,s),2.64-2.76(4H,m),2.82-2.88(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.52-3.64(6H,m),6.41(1H,s),7.15-7.30(3H,m),7.45-7.54(3H,m),8.12(1H,d,J=8.3),8.29(1H,s),8.45(1H,s)

実施例36
2-(1-{6-[3-(2-ピペラジニルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(36)

2-(1-{6-[3-(2-{4-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル}エチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸28mgにトリフルオロ酢酸1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH7に調整した後、C18オクタデシルカラムクロマトグラフィー(メタノール/水=1/1)で精製し、12mgの2-(1-{6-[3-(2-ピペラジニルエチル)インドリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率56％)。
MS(ESI)：431(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:2.62-2.75(6H,m),2.87-2.95(2H,m),3.01-3.05(4H,m),3.47(2H,s),6.37(1H,s),7.26(1H,t,J=7.4),7.37(1H,t,J=7.2),7.64-7.75(3H,m),8.09(1H,s),8.43(1H,d,J=8.3),8.53(1H,s),8.90(1H,s)

実施例37
エチル 2-[1-(6-ピロロ[2,3-b]ピリジニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(37)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅3mg、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン67mg、リン酸三カリウム・n水和物188mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート120mgをトルエン0.8mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、87mgのエチル 2-[1-(6-ピロロ[2,3-b]ピリジニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率75％)。
MS(ESI)：348(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),3.58(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.40(1H,t,J=2.4),6.72(1H,d,J=7.1),7.23(2H,dd,J=4.6,7.8),7.54(2H,d,J=2.4),7.98(1H,dd,J=1.7,7.8),8.33(1H,d,J=3.9),8.46(1H,d,J=3.2),8.55(1H,s)

実施例38
2-[1-(6-ピロロ[2,3-b]ピリジニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(38)

エチル 2-[1-(6-ピロロ[2,3-b]ピリジニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート87mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.75mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、78mgの2-[1-(6-ピロロ[2,3-b]ピリジニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率98％)。
MS(ESI)：320(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.45(2H,s),6.34(1H,s),6.89(1H,d,J=3.9),7.33(1H,dd,J=4.6,7.8),7.79(1H,s),7.84(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8),8.46(1H,d,J=4.6),8.54(1H,d,J=3.9),8.93(1H,s),9.97(1H,s)

実施例39
エチル 2-[1-(6-(1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(39)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅3mg、インダゾール67mg、リン酸三カリウム・n水和物188mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート120mgをトルエン0.8mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、42mgのエチル 2-[1-(6-(1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率36％)。
MS(ESI)：348(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.32(3H,t,J=7.1),3.61(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.45(1H,s),7.35(1H,t,J=7.3),7.51(1H,s),7.57-7.62(2H,m),7.81(1H,d,J=8.1),8.27(1H,s),8.51(1H,s),8.67(1H,d,J=8.1),9.18(1H,s)

実施例40
2-[1-(6-(1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(40)

エチル 2-[1-(6-(1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート42mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、27mgの2-[1-(6-(1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率70％)。
MS(ESI)：320(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.51(2H,s),6.39(1H,s),7.41(1H,t,J=7.8),7.69(1H,t,J=8.1),7.74(1H,s),7.78(1H,s),7.95(1H,d,J=7.8),8.58(1H,s),8.63(1H,d,J=8.1),8.92(1H,s),9.06(1H,s)

実施例41
エチル 2-[1-(6-ベンゾイミダゾリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(41)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅3mg、ベンゾイミダゾール67mg、リン酸三カリウム・n水和物188mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート120mgをトルエン0.8mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製し、59mgのエチル 2-[1-(6-ベンゾイミダゾリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率51％)。
MS(ESI)：348(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.59(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.44(1H,s),7.40-7.48(2H,m),7.52(1H,s),7.56(1H,t,J=2.4),7.91(1H,d,J=7.3),8.11(1H,d,J=7.3),8.63(1H,s),8.66(1H,s),8.75(1H,s)

実施例42
2-[1-(6-ベンゾイミダゾリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(42)

エチル 2-[1-(6-ベンゾイミダゾリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート59mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.75mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、38mgの2-[1-(6-ベンゾイミダゾリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率69％)。
MS(ESI)：320(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.44(2H,s),6.38(1H,s),7.39(1H,t,J=7.6),7.47(1H,t,J=7.1),7.72(1H,s),7.77(1H,s),7.81(1H,d,J=7.6),8.32(1H,d,J=8.3),9.03(1H,s),9.09(1H,s),9.15(1H,s)

実施例43
エチル 2-{1-[6-(3-クロロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(43)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン16mg、ヨウ化銅5mg、3-クロロ-1H-インダゾール128mg、リン酸三カリウム・n水和物313mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート200mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=8/2)で精製し、28mgのエチル 2-{1-[6-(3-クロロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率13％)。
MS(ESI)：382(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.3),3.61(2H,s),4.22(2H,q,J=7.3),6.44(1H,s),7.41(1H,t,J=7.8),7.48(1H,s),7.53(1H,s),7.65(1H,t,J=8.1),7.76(1H,d,J=8.1),8.51(1H,s),8.63(1H,d,J=8.5),9.09(1H,s)

実施例44
2-{1-[6-(3-クロロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(44)

エチル 2-{1-[6-(3-クロロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート28mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、18mgの2-{1-[6-(3-クロロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率67％)。
MS(ESI)：354(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.50(2H,s),6.39(1H,s),7.52(1H,t,J=7.8),7.73(1H,s),7.76-7.84(2H,m),7.87(1H,d,J=8.1),8.65(1H,d,J=8.1),8.96(1H,s),8.97(1H,s)

実施例45
エチル 2-{1-[6-(6-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(45)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン16mg、ヨウ化銅5mg、6-ニトロインダゾール128mg、リン酸三カリウム・n水和物313mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート200mgをトルエン1mLに懸濁させ
、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、59mgのエチル 2-{1-[6-(6-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率13％)。
MS(ESI)：393(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.63(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.50(1H,s),7.58(1H,s),7.61(1H,s),7.95(1H,d,J=8.8),8.23(1H,d,J=8.8),8.40(1H,s),8.63(1H,s),9.19(1H,s),9.69(1H,s)

実施例46
2-{1-[6-(6-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(46)

2-{1-[6-(6-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート28mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、16mgの2-{1-[6-(6-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率62％)。
MS(ESI)：365(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ:3.48(2H,s),6.43(1H,s),7.73(1H,s),7.77(1H,s),8.20(2H,s),8.79(1H,s),9.01(1H,s),9.07(1H,s),9.49(1H,s)

実施例47
1-(6-ヨードピラジン-2-イル)-2-フェノキシベンゼン(47)

アルゴン雰囲気下、2,6-ジヨードピラジン130mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム23mg、(2-フェノキシ)フェニルボロン酸84mg、トリエチルアミン82μLをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、110℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=200/1)で精製し、40mgの1-(6-ヨードピラジン-2-イル)-2-フェノキシベンゼンを得た(収率27％)。
MS(ESI)：375(M+H)^+
1H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:6.98-7.01(3H,m),7.09-7.12(1H,m),7.25-7.43(4H,m),7.98-8.02(1H,m),8.47(0.3H,s),8.71(0.7H,s),9.14(1H,s)

実施例48
エチル2-{1-[6-(2-フェノキシフェニル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(48)

アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン3mg、ヨウ化銅1mg、ピロール-3-酢酸エチル20mg、リン酸カリウム・n水和物60mg、1-(6-ヨードピラジン-2-イル)-2-フェノキシベンゼン40mgをトルエン2mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌し
た。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、16mgのエチル2-{1-[6-(2-フェノキシフェニル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率36％)。
MS(ESI)：400(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=6.0),3.54(2H,s),4.19(2H,q,J=6.0),6.35-6.36(1H,m),6.99-7.11(4H,m),7.29-7.34(3H,m),7.41-7.49(3H,m),8.03(1H,dd,J=3.0,6.0),8.57(1H,s),8.98(1H,s)

実施例49
2-{1-[6-(2-フェノキシフェニル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(49)

エチル2-{1-[6-(2-フェノキシフェニル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート14 mgをメタノール3mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.4mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、11mgの2-{1-[6-(2-フェノキシフェニル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率88％)。MS(ESI)：372(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CD₃OD)δ:3.48(2H,s),6.31-6.33(1H,m),6.96(2H,d,J=6.0),7.06-7.10(2H,m),7.30-7.38(3H,m),7.49-7.52(2H,m),7.56(1H,dd,J=1.8,2.1),8.03(1H,dd,J=1.8,6.0),8.72(1H,s),8.84(1H,s)

実施例50
エチル2-[1-(6-フェニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(50)

アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート98mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム16mg、フェニルボロン酸33mg、トリエチルアミン57μLをN,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、110℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、29mgのエチル2-[1-(6-フェニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率34％)。
MS(ESI)：308(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.30(3H,t,J=5.4),3.58(2H,s),4.20(2H,q,J=5.4),6.39(1H,dd,J=1.5,1.5),7.49-7.56(3H,m),7.59(2H,d,J=1.5),8.08-8.10(2H,m),8.62(1H,s),8.83(1H,s)

実施例51
2-[1-(6-フェニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(51)

エチル2-[1-(6-フェニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート29 mgをメタノール3mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.4mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、22mgの2-[1-(6-フェニルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率85％)。
MS(ESI)：280(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CD₃OD)δ:3.54(2H,s),6.36-6.38(1H,m),7.50-7.54(3H,m),7.69-7.71(2H,m),8.15-8.18(2H,m),8.80(1H,s),8.90(1H,s)

実施例52
2-(6-クロロピラジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン(52)

アルゴン雰囲気下、2,6-ジクロロピラジン300mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム116mg、ベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸359mg、トリエチルアミン420μLをN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、110℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、168mgの2-(6-クロロピラジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェンを得た(収率34％)。
MS(ESI)：248(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:7.39-7.44(2H,m),7.84-7.90(2H,m),8.01(1H,s),8.47(1H,s),8.94(1H,s)

実施例53
エチル2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(53)

アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン19mg、ヨウ化銅7mg、ピロール-3-酢酸エチル208mg、リン酸カリウム・n水和物380mg、2-(6-クロロピラジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン168mgをトルエン2mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、25mgのエチル2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率21％)。
MS(ESI)：364(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=6.0),3.58(2H,s),4.21(2H,q,J=6.0),6.40(1H,brs),7.38-7.42(2H,m),7.56-7.57(2H,m),7.84-7.89(2H,m),7.98(1H,s),8.55(1H,s),8.82(1H,s)

実施例54
2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(54)

エチル2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート25 mgをメタノール3mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.4mLを加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、20mgの
2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率90％)。
MS(ESI)：336(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:3.55(2H,s),6.38(1H,dd,J=1.1,1.7),7.38-7.42(2H,m),7.66-7.687(2H,m),7.89-7.94(2H,m),8.19(1H,s),8.75(1H,s),8.97(1H,s)

実施例55
2-(6-クロロピラジン-2-イル)ナフタレン(55)

アルゴン雰囲気下、2,6-ジクロロピラジン300mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム116mg、ナフタレン-2-ボロン酸346mg、トリエチルアミン420μLをN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、110℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、79mgの2-(6-クロロピラジン-2-イル)ナフタレンを得た(収率16％)。
MS(ESI)：242(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:7.55-7.59(2H,m),7.88-7.91(1H,m),7.97-7.99(2H,m),8.12(1H,brd,J=7.8),8.55(2H,s),9.08(1H,s)

実施例56
エチル2-[1-(6-(2-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(56)

アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン9mg、ヨウ化銅3mg、ピロール-3-酢酸エチル100mg、リン酸カリウム・n水和物183mg、2-(6-クロロピラジン-2-イル)ナフタレン79mgをトルエン2mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、12mgのエチル2-[1-(6-(2-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率6％)。
MS(ESI)：358(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.60(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.41-6.43(1H,m),7.55-7.59(2H,m),7.63(2H,d,J=2.4),7.90-7.92(1H,m),7.99(2H,d,J=7.8),8.20(1H,dd,J=1.7,8.8),8.58(1H,brs),8.65(1H,s),8.97(1H,s)

実施例57
2-[1-(6-(2-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(57)

エチル2-[1-(6-(2-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート12 mgをメタノール3mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.4mLを加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、10mgの2-[1-(6-(2-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率85％)。
MS(ESI)：330(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CD₃OD)δ:3.47(2H,s),6.30-6.31(1H,m),7.46-7.48(2H,m),7.65-7.66(2H,m),7.82-7.84(1H,m),7.92-7.96(2H,m),8.19(1H,dd,J=1.7,8.6),8.60(1H,brs),8.71(1H,s),8.96(1H,s)

実施例58
1-(6-クロロピラジン-2-イル)ナフタレン(58)

アルゴン雰囲気下、2,6-ジクロロピラジン300mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム116mg、ナフタレン-1-ボロン酸346mg、トリエチルアミン420μLをN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、110℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、183mgの1-(6-クロロピラジン-2-イル)ナフタレンを得た(収率38％)。
MS(ESI)：242(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:7.53-7.61(3H,m),7.66(1H,d,J=5.4),7.93-7.96(1H,m),7.99(1H,d,J=6.3),8.08-8.10(1H,m),8.65(1H,d,J=0.6),8.80(1H,d,J=0.6)

実施例59
エチル2-[1-(6-(1-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(59)

アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン22mg、ヨウ化銅7mg、ピロール-3-酢酸エチル233mg、リン酸カリウム・n水和物426mg、1-(6-クロロピラジン-2-イル)ナフタレン183mgをトルエン2mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、14mgのエチル2-[1-(6-(1-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率6％)。
MS(ESI)：358(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.28(3H,t,J=6.0),3.55(2H,s),4.19(2H,q,J=6.0),6.39(1H,brs),7.52-7.62(5H,m),7.70(1H,d,J=3.0),7.95-7.96(1H,m),8.00(1H,d,J=6.0),8.21(1H,d,J=6.0),8.66(1H,s),8.74(1H,s)

実施例60
2-[1-(6-(1-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(60)

エチル2-[1-(6-(1-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート14 mgをメタノール3mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.4mLを加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、11mgの2-[1-(6-(1-ナフチル)ピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率83％)。
MS(ESI)：330(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CD₃OD)δ:3.43(2H,s),6.27(1H,dd,J=1.7,3.2),7.44-7.58(5H,m),7.63(1H,dd,J=1.2,7.0),7.88-7.90(1H,m),7.94(1H,d,J=8.3),8.07-8.09(1H,m),8.55(1H,s),8.82(
1H,s)

実施例61
エチル2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(61)

アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート80mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg、ベンゾ[b]チオフェン-3-ボロン酸40mg、トリエチルアミン47μLをN,N-ジメチルホルムアミド1mLに溶解し、110℃で8時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、42mgのエチル2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率52％)。
MS(ESI)：364(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=6.0),3.58(2H,s),4.20(2H,q,J=6.0),6.42(1H,dd,J=1.7,2.9),7.44-7.54(2H,m),7.56(1H,brs),7.61(1H,dd,J=2.7,2.7),7.95(1H,d,J=7.8),8.01(1H,s),8.58(1H,d,J=7.8),8.65(1H,s),8.80(1H,s)

実施例62
2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(62)

エチル2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート42mgをメタノール4mL、1,4-ジオキサン4mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.8mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1)で精製し、31mgの2-[1-(6-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率80％)。
MS(ESI)：336(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CD₃OD)δ:3.55(2H,s),6.40(1H,brs),7.43-7.54(2H,m),7.67-7.69(2H,m),7.99(1H,d,J=8.2),8.32(1H,s),8.66(1H,d,J=8.2),8.79(1H,s),8.87(1H,s)

実施例63
エチル2-[1-(6-ベンゾ[b]フラン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート(63)

アルゴン雰囲気下、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体42mg、リン酸カリウム・n水和物1.4g、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート616mgの混合物に、2-ベンゾ[b]フラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン421mgの1,4-ジオキサン(9mL)溶液を加え、80℃で27時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、424mgのエチル2-[1-(6-ベンゾ[b]フラン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率71％)。
MS(ESI)：348(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=5.5),3.59(2H,s),4.21(2H,q,J=5.5),6.42(1H,brs),7.39-7.43(2H,m),7.55-7.60(3H,m),8.28-8.30(2H,m),8.58(1H,s),8.77(1H,m)

実施例64
2-[1-(6-ベンゾ[b]フラン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸(64)

エチル2-[1-(6-ベンゾ[b]フラン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート424mgをメタノール15mL、1,4-ジオキサン5mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液20mLを加えて、室温で1時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣にメタノールを加えて生じた沈殿を濾取し、147mgの2-[1-(6-ベンゾ[b]フラン-3-イルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率38％)。
MS(ESI)：320(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CD₃OD)δ:3.57(2H,m),6.40(1H,brs),7.41-7.44(2H,m),7.60-7.62(1H,m),7.69-7.71(2H,m),8.37-8.39(1H,m),8.63-8.64(1H,m),8.74-8.75(1H,m),8.88-8.89(1H,m)

実施例65
メチル 5-(6-インドリルピラジン-2-イル)フラン-2-カルボキシレート(65)

アルゴン雰囲気下、メチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フラン-2-カルボキシレート(3.86 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体107.7mg(0.131mmol)、2-クロロ-6-インドリルピラジン394.5mg(1.71mmol)、炭酸セシウム967.3mg(9.12mmol)をDMSO 10mLに懸濁させて80℃で15時間加熱した。反応混合物をハイフロスーパーセルで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=1:1）で精製し、409mgのメチル 5-(6-インドリルピラジン-2-イル)フラン-2-カルボキシレートを得た（収率75%）。
MS(ESI)：320(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.97(3H,s),6.81(1H,d,J=3.4Hz),7.24-7.28(1H,m),7.29-7.39(3H,m), 7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.76-7.78(1H,m),8.40(1H,d,J=8.3Hz),8.82(1H,s),8.95(1H,s)

実施例66
5-(6-インドリルピラジン-2-イル)フラン-2-カルボン酸(66)

メチル 5-(6-インドリルピラジン-2-イル)フラン-2-カルボキシレート36.7mg(0.114mmo
l)を1,4-ジオキサン2mL、メタノール1mLに溶解させ、2.5M水酸化ナトリウム水溶液0.5mL(1.25mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、31.1mgの5-(6-インドリルピラジン-2-イル)フラン-2-カルボン酸を得た（収率89%）。
MS(ESI)：306(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ:6.82(1H,d,J=3.7Hz),7.21-7.25(1H,m),7.33-7.44(3H,m), 7.65 (1H, d,J=8.3Hz),8.02(1H,d,J=3.7Hz),8.56(1H,d,J=8.3Hz),8.92(1H,s),8.96(1H,s)

実施例67
[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]ホルムアルデヒド(67)

アルゴン雰囲気下、LiAlH₄ 56.2mg(1.48mmol)を無水THF5mLに懸濁させ、0℃で、メチル
5-(6-インドリルピラジン-2-イル)フラン-2-カルボキシレート373.0mg(1.168mmol)のTHF溶液(5mL)を滴下し、10分間攪拌した。反応混合物液に0℃で水0.05mL、2.5M水酸化ナトリウム水溶液0.05mL、水0.15mLを滴下した後、ハイフロスーパーセルで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をTHF 15mLに溶解させ、二酸化マンガン2.98gを加えて室温で14時間攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセルで濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/1）で精製し、132.4mgの[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]ホルムアルデヒドを得た（収率40%）。
MS(ESI)：290(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:6.83(1H,d,J=3.7Hz),7.21-7.25(1H,m),7.29-7.44(4H,m),7.69 (1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=3.7Hz),8.40(1H,d,J=8.3Hz),8.87(1H,s),8.99(1H,s),9.80(1H,s)

実施例68
2-[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]エタンニトリル(68)

[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]ホルムアルデヒド132.0mg(0.456mmol)のクロロホルム溶液にロダニン128.8mg(0.966mmol)、酢酸19mL、酢酸ナトリウム141.4mg(3.08mmol)を加え、130℃で8時間攪拌した。この沈殿物を濾取し、酢酸エチルに溶解させて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン17mLに懸濁させた後、2.5M水酸化ナトリウム水溶液4.00mL(10.00mmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。

無水エタノール10mLにナトリウム133mg(5.78mmol)を加えて室温で30分間撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン414mg(5.95mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。前記で得た残渣のTHF 溶液5mLを滴下し、13時間還流した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にTHF 5mL、無水酢酸7mLを加えて85℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、13.3mgの2-[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-
2-フリル]エタンニトリルを得た（収率10%）。
MS(ESI)：301(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.94(2H,s),6.58-6.59(1H,m),6.80(1H,d,J=3.7Hz), 7.25-7.29(2H,m),7.35-7.39(1H,m),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=3.7Hz),8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.74(1H,s),8.75(1H,s)

実施例69
2-[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]酢酸(69)

2-[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]エタンニトリル13.3mg(0.0442mmol)を1,4-ジオキサン3mL、メタノール1mLに溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液1.00mL(1mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、10.0mgの2-[5-(6-インドリルピラジン-2-イル)-2-フリル]酢酸を得た（収率71%）。
MS(ESI)：320(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.33(2H,s),6.88(1H,d,J=3.7Hz),7.24-7.28(1H,m),7.34-7.38(1H,m),7.47(1H,d,J=3.7Hz),7.55(1H,d,J=3.7Hz),7.69(1H,d,J=7.6Hz),8.29(1H,d,J=3.7Hz),8.67(1H,d,J=8.1Hz),8.92(1H,s),9.18(1H,s),13.48(1H,broad s)

実施例70
エチル 2-{1-[6-(5-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(70)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン16mg、ヨウ化銅5mg、5-ニトロインダゾール110mg、リン酸三カリウム・n水和物313mg、エチル-2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート200mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、89mgのエチル 2-{1-[6-(5-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率40％)。
MS(ESI)：393(M⁺+1)
NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.32(3H,t,J=7.1),3.62(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.48(1H,brs),7.51(1H,brs),7.54(1H,t,J=2.7),8.47(1H,s),8.49(1H,dd,J=2.0, 9.0),8.63(1H,s),8.78(1H,d,J=6.6),8.79(1H,s),9.20(1H,s)

実施例71
2-{1-[6-(5-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(71)

エチル 2-{1-[6-(5-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート40mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、60℃で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、30mgの2-{1-[6-(5-ニトロ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率81％)。
MS(ESI)：365(M⁺+1)
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:3.51(2H,s),6.39(1H,s),7.74(1H,s),7.79(1H,m),8.49(1H,dd,J=2.4,9.3),8.73(1H,d,J=9.3),8.81(1H,s),8.93(1H,d,J=2.2),9.01(1H,s),9.06(1H,s)

実施例72
エチル 2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(72)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅3mg、4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾール100mg、リン酸三カリウム・n水和物188mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート120mgをトルエン0.8mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、132mgのエチル 2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率83％)。MS(ESI)：477(M⁺+1)
NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.3),2.61-2.66(4H,m),2.94(2H,t,J=5.9),3.60(2H,s),3.72-3.78(4H,m),4.21(2H,q,J=7.3),4.33(2H,t,J=5.9),6.44(1H,brs),6.69(1H,d,J=7.8),7.47-7.51(2H,m),7.56(1H,t,J=2.7),8.23(1H,d,J=8.3),8.32(1H,s),8.51(1H,s),9.18(1H,s)

実施例73
2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(73)

エチル 2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート132mgをメタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.1mLを加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、76mgの2-(1-{6-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率61％)。
MS(ESI)：449(M⁺+1)
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:2.50-2.56(4H,m),2.82(2H,t,J=5.9),3.50(2H,s),3.56-3.62(4H,m),4.33(2H,t,J=5.9),6.38(1H,brs),6.91(1H,d,J=8.1),7.59(1H,t,J=8.1),7.73(1H,brs),7.76(1H,t,J=2.9),8.18(1H,d,J=8.3),8.50(1H,s),8.93(1H,s),9.05(1H,s)

実施例74
エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(74)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン14mg、ヨウ化銅5mg、3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾール150mg、リン酸三カリウム・n水和物282mg、エチル-2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート180mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、182mgのエチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率76％)。
MS(ESI)：477(M⁺+1)
NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),2.64-2.68(4H,m),2.95(2H,t,J=5.6),3.61(2H,s),3.75-3.79(4H,m),4.21(2H,q,J=7.1),4.68(2H,t,J=5.6),6.43(1H,brs),7.30(1H,t,J=8.1),7.49(1H,brs),7.55(1H,t,J=2.2),7.60(1H,t,J=8.1),7.75(1H,d,J=7.8),8.39(1H,s),8.59(1H,d,J=8.5),8.96(1H,s)

実施例75
2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(75)

エチル 2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート182mgをメタノール2.5mL、1,4-ジオキサン2.5mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、126mgの2-(1-{6-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率74％)。
MS(ESI)：449(M⁺+1)
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:2.51-2.58(4H,m),2.85(2H,t,J=5.9),3.50(2H,s),3.54-3.60(4H,m),4.63(2H,t,J=5.9),6.37(1H,brs),7.36(1H,t,J=7.6),7.68-7.78(4H,m),8.54(1H,d,J=8.5),8.77(1H,s),8.87(1H,s)

実施例76
エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(76)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン16mg、ヨウ化銅5mg、6-アミノインダゾール89mg、リン酸三カリウム・n水和物313mg、エチル-2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート200mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/6)で精製し、105mgのエチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率52％)。
MS(ESI)：363(M⁺+1)
NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.63(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.40(1H,brs),6.72(1H,dd,J=2.0,8.5),7.49(1H,t,J=2.0),7.54(1H,d,J=8.5),7.67(1H,brs),7.97(1H,brs)
,8.07(1H,s),8.45(1H,s),9.12 (1H,s)

実施例77
2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(77)

エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート50mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、40mgの2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率87％)。
MS(ESI)：335(M⁺+1)
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:3.52(2H,s),5.90(2H,brs),6.37(1H,brs),6.70(1H,d,J=8.5),7.53(1H,d,J=8.5),7.68(1H,s),7.74(1H,s),7.81(1H,t,J=2.7),8.21(1H,s),8.82(1H,s),8.99(1H,s)

実施例78
エチル 2-(1-{6-[6-(アセチルアミノ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(78)

アルゴン雰囲気下、エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート50mgを無水酢酸1mLに溶解し、室温で24時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、40mgのエチル 2-(1-{6-[6-(アセチルアミノ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率71％)。
MS(ESI)：405(M⁺+1)
NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.32(3H,t,J=7.1),2.27(3H,s),3.68(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.42(1H,brs),7.36(1H,d,J=8.5),7.57(1H,brs),7.63(1H,d,J=8.5),7.83(1H,brs),7.91(1H,brs),8.13(1H,s),8.45(1H,s),9.08(1H,s),9.12(1H,brs)

実施例79
2-(1-{6-[6-(アセチルアミノ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(79)

エチル 2-(1-{6-[6-(アセチルアミノ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート40mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、30mgの2-(1-{6-[6-(アセチルアミノ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率81％)。
MS(ESI)：377(M⁺+1)
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:2.16(3H,s),3.53(2H,s),6.37(1H,brs),7.21(1H,d,J=8.5),7.83(1H,d,J=8.8),7.95(1H,brs),8.02(1H,brs),8.45(1H,s),8.90(1H,s),9.04(1H,s),9.57(1H,s),10.35(1H,s)

実施例80
エチル 2-{1-[6-(3-メトキシ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(80)

tert-ブチル 3-メトキシ-1H-インダゾールカルボキシレート74.5mg(0.3mmol)を1M塩酸−エタノール水溶液5mLに溶解し、35℃で4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、3-メトキシ-1H-インダゾール55.4mgを得た。

続いてアルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン6mg、ヨウ化銅1.9mg、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート71.4mg、リン酸カリウム・n水和物106.5mg、3-メトキシ-1H-インダゾール55.4mgをトルエン0.3mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、59.7mgのエチル 2-{1-[6-(3-メトキシ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率79％)。
MS(ESI)：378(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.47(3H,s),3.57(2H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),6.40(1H,s),7.24-7.37(2H,m),7.49-7.54(2H,m),7.68(1H,t,J=7.5Hz),7.92(1H,d,J=7.9Hz),8.53(1H,s),9.41(1H,s)

実施例81
2-{1-[6-(3-メトキシ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(81)

エチル 2-{1-[6-(3-メトキシ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート59mg(0.156mmol)をテトラヒドロフラン3mLに溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液0.468mL(0.468mmol)、水2mLを加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、44mgの2-{1-[6-(3-メトキシ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た（収率80%）。
MS(ESI)：350(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:4.04(3H,s),6.34(1H,m),7.31(3H,t,J=7.5Hz),7.65-7.84(5H,m),8.92(1H,s),9.15(1H,s),12.26(1H,broad)

実施例82
エチル 2-(1-{6-[3-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート(82)

アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン6mg、ヨウ化銅1.9mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート71.4mg、リン酸カリウム・n水和物106.5mg、3-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール57.7mgをトルエン0.3mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、31.2mgのエチル 2-(1-{6-[3-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率37％)。
MS(ESI)：422(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.50(3H,s),3.68(2H,s),3.88-3.92(2H,m),4.21(2H,q,J=7.2Hz),4.68-4.72(2H,m),6.43(1H,s),7.29(1H,m),7.48-7.63(3H,m),7.79(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,s),8.58(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,s)

実施例83
2-(1-{6-[3-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸(83)

エチル 2-(1-{6-[3-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート31.2mg(0.074mmol)をテトラヒドロフラン3mLに溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mL(0.3mmol)、水2.5mLを加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、10.2mgの2-(1-{6-[3-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾリル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た（収率35%）。
MS(ESI)：394(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.37(3H,s),3.51(2H,s),3.82-3.84(2H,m),4.65-4.67(2H,m),6.39(1H,s),7.32-7.41(2H,m),7.70-7.82(3H,m),8.57(1H,d,J=8.5Hz),8.79(1H,s),8.90(1H,s),11.90(1H,broad-s)

実施例84
エチル 2-｛1-[6-(3-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル｝アセテート(84)

アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン12mg、ヨウ化銅3.8mg、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート142.9mg、リン酸カリウム・n水和物213.0mg、3-アミノ-1H-インダゾール79.9mgをトルエン0.6mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、42.9mgのエチル 2-｛1-[6-(3-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル｝アセテートを得た(収率30％)。
MS(ESI)：363(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.58(2H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz),6.36(1H,m),6.46(2H,broad-s),7.29(1H,t,J=7.6Hz),7.59-7.74(3H,m),7.93(1H,d,J=8.1Hz),8.51(1H,d,J=8.6Hz),8.65(1H,s),8.77(1H,s)

実施例85
2-｛1-[6-(3-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル｝酢酸(85)

エチル 2-｛1-[6-(3-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル｝アセテート40mg(0.110mmol)を1,4-ジオキサン2mL、ジメチルスルホキシド0.5mLに溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液0.34mL(0.34mmol)、水2mLを加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、31.1mgの2-｛1-[6-(3-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル｝酢酸を得た（収率84%）。
MS(ESI)：335(M+H)^+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.49(2H,s),6.36(1H,m),6.46(2H,brs),7.29(1H,t,J=7.5Hz),7.59-7.73(3H,m),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.51(1H,d,J=8.5Hz),8.65(1H,s),8.76(1H,s),12.27(1H,brs)

実施例86
エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]カルボキシレート(86)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン13mg、ヨウ化銅4mg、エチル-(ピロール-2-イル)カルボキシレート62mg、リン酸三カリウム・n水和物238mg、1-(6-ヨードピラジン-2-イル)インドール144mgをトルエン2.2mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、123mgのエチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]カルボキシレートを得た(収率82％)。
MS(ESI):333(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.28(3H,t,J=7.1),4.25(2H,q,J=7.1),6.42-6.44(1H,m),6.79(1H,d,J=3.7),7.21-37(4H,m),7.67(1H,d,J=7.2),7.77(1H,d,J=3.7),8.31(1H,d,J=8.5),8.48(1H,s),8.86(1H,s)

実施例87
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]カルボン酸(87)

エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]カルボキシレート123mgをメタノール1.9mL、テトラヒドロフラン1.9mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.7 mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、88mgの2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]カルボン酸を得た(収率78％)。
MS(ESI)：305(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ:6.45-6.46(1H,m),6.88(1H,d,J=3.7),7.11-7.12(1H,m),7.21-7.31(2H,m),7.60(1H,s),7.68(1H,d,J=7.6),8.25(1H,d,J=3.6),8.39(1H,d,J=8.3),8.66(1H,s),9.19(1H,s)

実施例88
エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]カルボキシレート(88)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン11mg、ヨウ化銅4mg、エチル (ピロール-3-イル)カルボキシレート52mg、リン酸三カリウム・n水和物198mg、1-(6- ヨードピラジン-2-イル)インドール 120mgをトルエン1.9mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、122mgのエチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]カルボキシレートを得た(収率98％)。
MS(ESI)：333(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:1.38(3H,t,J=7.1), 4.33(2H,q,J=7.1),6.81(1H,d,J=3.6),6.84-6.85(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.36-7.40 (1H,m),7.56-7.7.57(1H,m),7.68(1H,d,J=8.1),7.77(1H,d,J=3.7),8.17-8.18(1H,m),8.29(1H,d,J=8.1),8.58(1H,s),8.76(1H,s)

実施例89
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]カルボン酸(89)

エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]カルボキシレート122mgをメタノール1.8mL、テトラヒドロフラン1.8mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.7 mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、66mgの2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]カルボン酸を得た(収率59％)。
MS(ESI)：305(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz,CDCl₃)δ:6.74-6.75(1H,m),6.89(1H,d,J=3.4),7.23-7.27(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.69(1H,d,J=7.8),7.85-7.87(1H,m),8.26(1H,d,J=3.6),8.36-8.37(2H,m),9.08(2H,s)

実施例90
エチル-2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]アセテート(90)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン9mg、ヨウ化銅3mg、エチル (ピロール-2-イル)アセテート50mg、リン酸三カリウム・n水和物173mg、1-(6- ヨードピラジン-2-イル)インドール105mgをトルエン1.6mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、46mgのエチル
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]アセテートを得た(収率40％)。
MS(ESI)：347(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃)δ:0.90(3H,t,J=7.2),3.86(2H,q,J=7.2),6.28-6.30(1H,m),6.35-6.37(1H,m),6.77(1H,d,J=3.4),7.21-7.27(2H,m),7.30-7.34(1H,m)7.66(1H,d,J=7.8),7.75
(1H,d,J=3.6),8.08(1H,d,J=8.3),8.54(1H,s),8.77(1H,s)

実施例91
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]酢酸(91)

エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]アセテート46mgをメタノール0.7mL、テトラヒドロフラン0.7mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加えて、室温で24時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、15mgの2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピロール-2-イル]酢酸を得た(収率36％)。
MS(ESI)：319(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ:3.97(2H,s),6.23(1H,s),6.25-30(1H,m),6.18 (1H,s),7.15-7.30(3H,m),7.52-7.7.70(2H,m),7.92-7.96(1H,m),8.47(1H,s),8.70(1H,s)

実施例92
エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピラゾール-4-イル]カルボキシレート(92)

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅3mg、エチル (ピラゾール-4-イル)カルボキシレート50mg、リン酸三カリウム・n水和物189mg、1-(6- ヨードピラジン-2-イル)インドール115mgをトルエン1.8mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、109mgのエチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピラゾール-4-イル]カルボキシレートを得た(収率91％)。
MS(ESI)：334(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃)δ:1.41(3H,t,J=7.1),4.39(2H,q,J=7.1),6.83-6.84(1H,m),7.28-7.32(1H,m),7.39-7.46(1H,m),7.70(1H,d,J=7.6),7.79(1H,d,J=3.6),8.20(1H,s),8.24(1H,d,J=8.3),8.69(1H,s),9.01(1H,s),9.15(1H,s)

実施例93
2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピラゾール-4-イル]カルボン酸(93)

エチル 2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピラゾール-4-イル]カルボキシレート109mgをメタノール1.6mL、テトラヒドロフラン1.6mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.7mLを加えて、室温で24時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、43mgの2-[1-(6-インドリルピラジン-2-イル)ピラゾール-4-イル]カルボン酸を得た(収率43％)。
MS(ESI)：306(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ:6.90(1H,d,J=3.7),7.24-7.28(1H,m),7.36-7.40(1H,m),7.70
(1H,d,J=7.8),8.29(1H,s),8.33(1H,d,J=3.7),8.47(1H,d,J=8.6),9.05(2H,d,J=4.4),9.20(1H,s)

実施例94
本実施例は、本発明の腎炎治療薬として好ましい一例である実施例2の化合物を取り上げ、ラットの腎炎モデルを用いて、本発明の腎炎治療薬の投与による腎炎治療効果を検討し、本発明の有用性を具体的に示すために行ったものである。

ラット（Wistar-Kyoto系、雄性、7週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を正常群（n=4）、腎炎対照群（n=6）及び実施例2化合物投与群（n=6）に群分けした。正常群を除くラットに、ウサギの抗糸球体基底膜（GBM）抗血清を体重１ｋｇあたり0.03ｍｌの投与量で尾静脈内に投与して、腎炎を誘発した。実施例2化合物投与群のラットには、実施例2化合物を体重1kgあたり50mgの投与量で、腎炎誘発翌日から1週間、連日1日1回ずつ、腹腔内に投与した。実施例2の化合物を投与しないラットには、実施例2化合物の溶媒であるジメチルスルホキシドと0.5％（ｗ/ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウムの1:4の割合の混合液を腹腔内に投与した。腎炎誘発1週後に、すべてのラットを代謝ケージ内で個別飼育し、24時間分の尿を採取した。尿量を測定した後、遠心（3000rpm 、15分間）して、その上清について尿中タンパク濃度をピロガロールレッド法により定量した。尿中タンパク濃度に尿量を乗ずることにより、腎炎病態の指標である尿中タンパク排泄量を測定した。結果を図1に示した。腎炎対照群では、尿中タンパク排泄量は51.1±10.3mg/dayに達し、正常群（7.7±0.6mg/day）に対して顕著に増加しており、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例2化合物投与群では、尿中タンパク排泄量は21.2±7.0mg/dayであり、腎炎対照群と比較して有意に低下していた（p<0.05）。以上の結果から、実施例2化合物は尿中タンパク排泄量を有意に低下させ、腎炎病態をほぼ正常化させることが明らかとなった。なお、実施例2化合物投与群と腎炎対照群間に体重の差はなく、また各臓器の障害は何ら認められなかった。

実施例95
本実施例は、本発明の腎炎治療薬として好ましい一例である実施例22の化合物を取り上げ、ラットの腎炎モデルを用いて、本発明の腎炎治療薬の投与による腎炎治療効果を検討し、本発明の有用性を具体的に示すために行ったものである。

ラット（Wistar系、雌性、6週齢、日本クレア株式会社）を正常群（n=4）、腎炎対照群（n=4）、実施例22化合物5mg/kg投与群（n=4）及び実施例22化合物50mg/kg投与群（n=4）に群分けした。正常群を除くラットに、マウスの抗ラットThy-1抗体（OX-7）を体重1kgあたり1mgの投与量で尾静脈内に投与して、腎炎を誘発した。実施例22化合物5mg/kg投与群及び実施例22化合物50mg/kg投与群のラットには、実施例22化合物を体重1kgあたり5mg及び50mgの投与量でそれぞれ連日1日1回ずつ経口投与した。実施例22化合物を投与しないラットには、実施例22化合物の溶媒である蒸留水を経口投与した。腎炎誘発3日後に、すべてのラットを代謝ケージ内で個別飼育し、24時間分の尿を採取した。尿量を測定した後、遠心（3000rpm 、15分間）して、その上清について尿中タンパク濃度をピロガロールレッド法により定量した。尿中タンパク濃度に尿量を乗ずることにより、腎炎病態の指標である尿中タンパク排泄量を測定した。結果を図2に示した。腎炎対照群では、尿中タンパク排泄量は174.9±22.6mg/dayに達し、正常群（2.3±0.6mg/day）に対して顕著に増加しており、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例22化合物5mg/kg投与群では尿中タンパク排泄量は154.8±19.1mg/dayであり、実施例22化合物50mg/kg投与群では尿中タンパク排泄量は95.5±16.2mg/dayであり、腎炎対照群と比較して有意に低下していた（p<0.05）。以上の結果から、実施例22化合物は経口投与によっても尿中タンパク排泄量を有意に低下させ、腎炎病態をほぼ正常化させることが明らかとなった。なお、実施例22化合物投与群と腎炎対照群間に体重の差はなく、また各臓器の障害は何ら認められ
なかった。

抗糸球体基底膜（GBM）抗体誘発腎炎ラットモデルにおける実施例2化合物の効果を示す図である。 抗Thy-1抗体誘発腎炎ラットモデルにおける実施例22化合物の効果を示す図である。

Claims (7)

1. 式I
   

   

   [式中、nは、0-2の整数を表し、R₁は、水素又はC1-C3の直鎖アルキル基を表し、Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、Eは、直接結合又は-NH-を表し、Eが-NH-の場合、Dは、チアゾリル基、又はメトキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Eが直接結合の場合、Dは、フェニル基、2-フェノキシフェニル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザインドリル基、
   式II
   

   

   （式中、R₂は、水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、-C(O)R_3、-SO₂R₃を表し、R₃は、水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、又はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、C1-C3の直鎖アルコキシ基及びC3-C5の分岐アルコキシ基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）
   で表される基、又は、式III
   

   

   （式中、Xは、N又はCHであり、R₄は、水素、メチル基、ハロゲン、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH₂OMe、アミノ基、-C(O)NHMe、シアノ基、-COOR₁、-CH₂COOR₁、-CH₂CH₂COOR₁(但し、R₁は、前記定義と同じ)、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇で表され、Yは、直接結合、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-(但し、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基である場合を除く)又は-C(O)-であり、R₇は、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、フェニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又は、R₈で置換されていてもよいピペラジニル基であり、R₈は、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、-C(O)R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)、-SO₂R₃(但し、R₃は、前記定義と同じ)を表し、m、oはそれぞれ0-3の整数であり（但し、Yが-O-又は-NH-であり、R₇がピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はR₈で置換されていてもよいピペラジニル基の場合、oは、2又は3）、R₅及びR₆は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、C1-C3の直鎖アルコキシ基、C3-C5の分岐アルコキシ基、又は、-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_o-R₇（但し、m、o、Y、R₇は、前記定義と同じ）で表され、式IIIの4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよい。）
   で表される基である。]
   で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 式I中、nが0又は1である請求項1記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. 式I中、Eが直接結合であり、Dがインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、７−アザイ
   ンドリル基、又は式IIIで表される基である請求項２記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. 式I中、Dがインドリル基、インダゾリル基、又は式IIIで表される基である請求項３記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
5. 請求項1ないし4のいずれか1項に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
6. 請求項1ないし4のいずれか1項に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする腎炎治療薬。
7. 腎炎が急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、微小変化群ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎又はループス腎炎である請求項６記載の腎炎治療薬。

Images