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JP2005518365A - ４−アミノキノリン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、特にＭＣＨ−１Ｒ拮抗薬として有用な一般式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩に関する。従って本発明の化合物は、食物の過剰摂取に関連する肥満または摂食障害ならびにそれの合併症、骨関節炎、ある種の癌、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、脆弱（特に高齢者におけるもの）、精神障害、ストレス、認識障害、性機能、生殖機能、腎機能、運動機能障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用障害および運動異常、ハンチングトン病、癲癇、記憶機能および棘筋萎縮の治療または予防において有用である。従って式Ｉの化合物は、それらの状態の治療において、ならびにそれらの状態の治療で有用な医薬の製造において用いられる。有効成分として式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む医薬製剤が開示され、その化合物の製造方法も開示されている。

Description

ある身体の大きさに関する過剰脂肪症と定義される肥満は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の慢性的な不均衡の結果である。肥満指数（ＢＭＩ、ｋｇ／ｍ２）が、過体重（ＢＭＩ２５〜３０）および肥満（ＢＭＩ＞３０）の許容されている臨床的算定法である。ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超えると、糖尿病、高血圧、異脂肪症および心血管疾患、胆石、骨関節炎ならびにある形態の癌のリスクが大幅に高くなり、期待余命が短くなる。
大多数の肥満者において、過剰脂肪症の原因はただちに明らかになるものではない。現在認められている作業仮説は、低コスト／エネルギー密度の食品が際限なく入手可能であること、ならびに座りがちな生活などの環境負荷に対する生来の代謝応答の適応不良の結果であるというものである（Hill et al., Science 1998; 280: 1371）。自由に生活しているヒトにおけるエネルギー摂取の研究は、奏功したのはごく限られた範囲であり、過食が最も多くの形態のヒト肥満の原因であるという決定的な実験的証拠は得られていない。レプチンの発見後、食物摂取の神経ホルモン的調節に対する関心が高まってきた。しかしながら、齧歯類および他の動物における食物摂取の調節について多くの知見が得られてきたが、ヒトにおける摂食行動の神経生理学についての理解は極めて限られたままである。
視床下部に存在する神経ペプチドは、体重の制御の媒介において主要な役割を果たしている（Flier et al., 1998, Cell, 92, 437-440）。メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、より大きなプレプロホルモン前駆体（これはまた、神経ペプチドＮＥＩおよびＮＧＥをコードする）の一部として視床下部で合成される１９アミノ酸の環状神経ペプチドである（Nahon et al., 1990, Mol. Endocrinol.4, 632-637）。ＭＣＨは最初はサケ下垂体において同定された。魚類では、ＭＣＨはメラニン凝集に影響を及ぼして、皮膚色素沈着に影響を及ぼす。また、マスおよびウナギでは、ＭＣＨは、ストレスにより誘導される又はＣＲＦにより刺激されるＡＣＴＨ放出に関与していることが示されている（Kawauchi et al., 1983, Nature 305, 321-323）。
ヒトでは、脳内で発現されるＭＣＨをコードする２つの遺伝子が同定されている（Breton et al., 1993, Mol. Brain Res. 18, 297-310）。哺乳類では、ＭＣＨは、主に、不活性帯（zona inertia）および外側視床下部の核周囲部細胞体を含む摂食制御に関与する視床下部のニューロン細胞体に局在化されている（Knigge et al., 1996, Peptides 17, 1063-1073）。
薬理学的および遺伝的証拠は、ＭＣＨの作用の主要様態が摂食を促進するもの（食欲増進）であると示唆している。ＭＣＨ ｍＲＮＡは、絶食マウスおよびラットにおいて、およびｏｂ／ｏｂマウスにおいて、および神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）遺伝子が標的化破壊されたマウスにおいて（Qu et al., 1996, Nature 380, 243-247；およびErickson et al., 1996, Nature 381, 415-418）上昇する。ＭＣＨの中央枢脳室内（ＩＣＶ）注射は摂食を刺激し、ＭＣＨは、αメラニン細胞刺激ホルモン（αＭＳＨ）で認められる食欲不振（hypophagic）効果に拮抗する（Qu et al., 1996, Nature 380, 243-247）。ＭＣＨ欠損マウスは痩せて食欲不振であり、代謝率は上昇している（Shimada et al., 1998, Nature 396, 670-673）。
ＭＣＨの作用は摂食の調節に限定されるものではない。なぜなら、視床下部−下垂体−軸に対する効果が報告されているからである（Nahon, 1994, Critical Rev. in Neurobiol., 8, 221-262）。ＭＣＨは、視床下部からのＣＲＦの及び下垂体からのＡＣＴＨのストレス誘導性放出を調節し得るため、ＭＣＨはストレスに対する身体応答に関与している可能性がある。
また、ＭＣＨ神経系は、生殖または母性機能に関与している可能性がある。ＭＣＨ転写物およびＭＣＨペプチドが、成体ラットの睾丸における生殖細胞内で認められており、それは幹細胞の再生および／または初期精母細胞の分化にＭＣＨが関与している可能性があることを示唆している（Hervieu et al., 1996）。内側視索前領域（ＭＰＯＡ）または腹内側核（ＶＭＮ）に直接注射したＭＣＨは、雌ラットにおける性行動を刺激した（Gonzalez et al., 1996）。エストラジオールで前刺激した卵巣切除ラットでは、ＭＣＨは黄体形成ホルモン（ＬＨ）放出を刺激し、抗ＭＣＨ抗血清はＬＨ放出を阻害した（Gonzalez et al., 1997）。これまでに、大きいＭＣＨ細胞体群を有する不確帯は、排卵前ＬＨ急増の調節部位であることが確認されている（MacKenzie et al., 1984）。従って、ＭＣＨ受容体の調節剤は、生殖機能の予防および治療において有用である可能性がある。ＭＣＨは、ＡＣＴＨおよびオキシトシンなどの下垂体ホルモンの放出に影響することが報告されている。従って、ＭＣＨ受容体の調節剤は、肥満、クッシング病、性機能および食欲および摂食の障害、肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、異脂肪症、心筋梗塞、胆石、骨関節炎、ある種の癌、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、脆弱（特に高齢者におけるもの）、過食症などの過食障害、食欲不振、腎機能、利尿、生殖機能および性機能の予防および治療において有用である可能性がある。
ヒトにおいて、ＭＣＨ−１ＲおよびＭＣＨ−２Ｒという２種類の受容体サブタイプが確認されている。両方の受容体ならびにＭＣＨペプチドの遺伝子は、精神障害に関する感受性遺伝子を有すると以前に報告されている領域にマッピングされている。特に、ＭＣＨ−１Ｒは染色体２２ｑ１３．２にマッピングされた（Kolakowski et al., 1996）。この領域における精神分裂病感受性座に関連がある可能性が、２つの研究グループからの独立の試験によって示唆されている（Pulver et al., 1994; Coon et al., 1994）。その上、非体系精神分裂の臨床的サブタイプである周期性カタトニー患者からのサンプルについてのさらに最近の試験（Stoeber et al., 2000）で、２２ｑ１３周囲の領域の関連性の可能性が示唆されている。ヒト遺伝学から、精神分裂病だけでなく双極性障害にもこれらの座が示唆される。第２のＭＣＨ受容体（ＭＣＨ−２Ｒ）は、染色体６ｑ１６．２〜１６．３にマッピングされている（Sailer et al., 2001）。カオら（Cao et al., 1997）は、その領域における精神分裂病感受性座の証拠を最初に報告した。その最初の報告は、他の報告によって確認および展開された（Martinez et al., 1999; Kaufmann et al., 1998; Levinson et al., 2000）。精神分裂病は、情報処理における深部欠損および注意異常のある障害と認識されている。これらの種類の情報処理欠損を評価する上で利用できる可能ないくつかのパラダイムの一つは、一対の聴覚刺激を用いることで示すことができる選別プロセスである感覚ゲーティングである。ミラーら（Miller et al, 1993）は、同一トーン対を５００ｍｓ離して与えた場合に測定することができる２つのトーン誘発ＣＮＳ電位の第２番目の振幅低下に対するＩＣＶ投与ＭＣＨの効果を調べた。彼らは、ＭＣＨと用いることで、そのパラダイムにおける感覚ゲーティングが低下することを見出した。病因および病態生理に基づいて（ルイスら（Lewis and Liebermann (2000)に総説がある）、視床、中脳、側坐核、側頭辺縁系および前前頭皮質といういくつかの脳領域が精神分裂病で示唆されており、そのいずれもＭＣＨ受容体に関して高い発現を示す。これらの研究および所見は、精神分裂病の治療および予防におけるＭＣＨ受容体調節剤の使用を支持するものである。
ケルソーら（Kelsoe et al. (2001)）は最近、ゲノム調査について報告しており、２２ｑで確認された双極性障害に関して可能な感受性座を示している（Kelsoe et al., 2001）。ＭＣＨプロペプチドをコードするＭＣＨ遺伝子が、染色体１２ｑ２３．１にマッピングされた。この領域は、ケベック地方の複数の家族における双極性障害の感受性座に関するゲノム全体の走査でモリセットら（Morissette et al., 1999）によって確認されている。さらに、エワルドら（Ewald et al., 1998）は、双極性感情病を患うデンマークの家族における染色体１２ｑ２３．１との有意な関連性を示している（最大ロッドスコア３．３７）。さらにプレッセ（Presse et al., 1997）は、双極性障害の鬱期における「最も基準となる（gold standard）」最も適切な初期治療であるリチウムによって、ｍＲＮＡ安定性を高めることでＮＧＦ処理ＰＣ１２細胞におけるＭＣＨ ｍＲＮＡレベルを変えることが可能であることを示している。これらの研究および所見は、双極性障害および抑鬱の治療および予防におけるＭＣＨ受容体調節剤の使用を支持するものである。
フィリッペら（Philippe and colleagues, 1999）は、自閉症感受性遺伝子についてゲノム全体のスクリーニングを行い、染色体６ｑ１６．２〜１６．３の領域に関連性が示唆されることを見出した（最大ロッドスコア２．２３）。この所見は、自閉症の治療におけるＭＣＨ受容体調節剤の使用を支持するものである。
これまで研究された全ての動物において、ＭＣＨ細胞群のニューロンの主要な部分は、外側視床下部および視床腹部のそれらが存在する領域においてかなり一定の位置を占有しており、一部のいわゆる「錐体外路」運動回路の一部である可能性がある。これらには、視床および大脳皮質、視床下部領域が関与する実質線条体−および淡蒼球遠心性経路、ならびに視床下核、黒質および中脳中央との相互連絡が関与している（Bittencourt et al., 1992）。それらの位置においてＭＣＨ細胞群は、架橋または活動が適切かつ調整されている視床下部内臓活動を発現する機序を提供することができる。そこで、ＭＣＨ受容体機能の調節剤は、錐体外路回路が関与することが知られているパーキンソン病、パーキンソン様症候群およびハンチントン舞踏病などの運動障害の治療および予防において有用である可能性がある。
ヒト遺伝的連鎖試験により、確認されているｈＭＣＨ座が染色体１２（１２ｑ２３〜２４）に、変異ｈＭＣＨ座が染色体５（５ｑ１２〜１３）に位置決定された（Pedeutour et al., 1994）。座１２ｑ２３〜２４は、常染色体優性小脳性失調ＩＩ型（ＳＣＡ２）がマッピングされた座と一致する（Auburger et al., 1992; Twells et al., 1992）。この疾患は、オリーブ橋小脳萎縮などの神経変性性障害を含む。さらにダリエー病の遺伝子が、座１２ｑ２３〜２４にマッピングされている（Craddock et al., 1993）。ダリエー病は、角質細胞の付着における異常、ならびに一部の家族での精神病を特徴とする。ラットおよびヒトの脳でのＭＣＨ神経システムの機能的および神経解剖学的パターンを考慮すると、ＭＣＨ遺伝子はＳＣＡ２またはダリエー病についての優れた候補を代表し得る。従って、ＭＣＨ受容体の調節剤は、躁鬱病、抑鬱、精神分裂病、気分障害、譫妄、痴呆、重度の知能発育不全、不安、ストレス、認識障害などの精神障害、ならびにパーキンソン病、トゥレット症候群、ハンチントン病、小脳性失調、発作、運動機能障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および薬物乱用障害などの運動異常の治療において有用である可能性がある。
さらに、慢性または急性型の脊髄性筋萎縮症の原因となる遺伝子が、遺伝的連鎖分析を用いて染色体５ｑ１２〜１３に割り当てられた（Melki et al., 1990; Westbrook et al., 1992）。従って、ＭＣＨ受容体の調節剤は、筋ジストロフィーならびにパーキンソン病、トゥレット症候群、ハンチントン病、小脳性失調および発作などの運動異常の治療において有用となり得る。
さらに、ＭＣＨ受容体結合の調節剤は、癲癇の治療においても有用となり得る。ＰＴＺ発作モデルにおいて、発作誘発前のＭＣＨ注射によって、ラットおよびモルモットの両方で発作活動が防止され、それはＭＣＨ含有ニューロンが、ＰＺＴ誘発発作の基礎となる神経回路に関与し得ることを示唆している（Knigge and Wagner, 1997）。
ＭＣＨはまた、認識機能の行動相関性に影響を与えることも認められている。ＭＣＨ治療によって、ラットにおいて受動回避応答の消滅が促進され（McBride et al., 1994）、ＭＣＨ受容体拮抗薬が記憶貯蔵および／または保持において有用である可能性が高まっている。
疼痛の調節または知覚におけるＭＣＨに関する役割は、ＭＣＨ陽性繊維による水道周囲灰白質（ＰＡＧ）の高密度神経分布によって裏付けられる。ＭＣＨ受容体調節剤は、特に神経病性疼痛の治療において、抗侵害受容剤または鎮痛剤として有用となり得る。
最後に、ＭＣＨは液取り込みの調節に関与する可能性がある。非麻酔ヒツジでのＭＣＨのＩＣＶ注入によって、血漿容積増加に応答して利尿、ナトリウム利尿およびカリウム利尿変化が生じた（Parkes, 1996）。脳の液調節領域におけるＭＣＨの存在を報告する解剖データとともに、その結果は、ＭＣＨが哺乳動物における液恒常性の中枢制御に関与する重要なペプチドである可能性があることを示している。従って、ＭＣＨ受容体の調節剤は、腎機能および利尿において有用となり得る。
タケダ（Takeda）に対するＰＣＴ公開ＷＯ ０１／２１１６９には、下記に示した構造式のＭＣＨ拮抗薬：
Figure 2005518365
 が開示されており；ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／２１５７７には下記構造式のＭＣＨ拮抗薬：
Figure 2005518365
 が開示されている。
ランザらの報告（Lanza et al., J. Med. Chem., 1992, 35: 252-258）には、Ｃ５ａ受容体結合の阻害薬として有用な置換４，６−ジアミノキノリンが記載されている。シンカイらの報告（Shinkai, et al., J. Med Chem., 2000, 43: 4667-4677）には、鎮痛活性を有するノシセプチン拮抗薬としての４−アミノキノリン類が記載されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ ９６／２８４４６には、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害薬としてのＮ−シクロアルキルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−アミン類が開示されており；米国特許第５９４２５２０号では、哺乳動物における前癌病変を下記構造式の化合物：
Figure 2005518365
 で治療することが特許請求されている。
米国特許第４７０１４５９号およびＥＰ ０２５２５０３には、血小板凝集の阻害において有用な下記構造式：
Figure 2005518365
 の２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリニルアミン誘導体が開示されている。米国特許第４０１３６６５号では、下記構造式：
Figure 2005518365
 の抗ウィルス薬置換１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリンが特許請求されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／４８４９２には、下記式：
Figure 2005518365
 のノシセプチン拮抗薬が開示されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／５３９２４には、下記式：
Figure 2005518365
 の鎮痛剤が開示されており、ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／１９３２６には、下記式の化合物が開示されている。
Figure 2005518365
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ受容体の調節剤であり、ＭＣＨ−１Ｒ受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。本発明は、これら新規化合物を用いたＭＣＨ−１Ｒ受容体への選択的拮抗に関するものである。従って本発明の化合物は、肥満、糖尿病、食欲および摂食障害、心血管疾患、高血圧、異脂肪症、心筋梗塞、胆石、骨関節炎、ある種の癌、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、脆弱（特に高齢者におけるもの）、過食症などの過食障害、食欲不振、躁鬱病などの精神障害、抑鬱、精神分裂病、気分障害、譫妄、痴呆、重度の知能発育不全、不安、ストレス、認識障害、性機能、生殖機能、腎機能、利尿、運動機能障害、多動性症候群（ＡＤＤ）、薬物乱用障害ならびにパーキンソン病、パーキンソン様症候群、トゥレット症候群、ハンチントン病、癲癇、記憶機能向上および棘筋萎縮などの運動異常の治療または予防において有用である。
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬として有用な下記一般式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩に関する。
Figure 2005518365
メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬として本発明の化合物は、ＭＣＨ受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。特に本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒサブタイプ受容体の選択的拮抗薬である。ＭＣＨ−１Ｒ拮抗薬として本発明の化合物は、肥満、糖尿病、食欲および摂食障害、心血管疾患、高血圧、異脂肪症、心筋梗塞、胆石、骨関節炎、ある種の癌、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、脆弱（特に高齢者におけるもの）、過食症などの過食障害、食欲不振、躁鬱病などの精神障害、抑鬱、精神分裂病、気分障害、譫妄、痴呆、重度の知能発育不全、不安、ストレス、認識障害、性機能、生殖機能、腎機能、利尿、運動機能障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用障害ならびにパーキンソン病、パーキンソン様症候群、トゥレット症候群、ハンチントン病、癲癇、記憶機能向上および棘筋萎縮などの運動異常のような状態の治療において有用となり得る。
本発明は、これら状態の治療、ならびにそれら状態の治療において有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用に関するものでもある。
本発明は、有効成分として前記化合物のいずれかを含む医薬製剤に関するものでもある。
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。
本発明の化合物は、下記構造式Ｉの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩によって表される。
Figure 2005518365
本発明の１実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（６）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（７）アリール−Ｃ０−１０アルキル、および
（８）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
から選択され；
上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；含硫黄複素環は硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。
本発明のこの実施形態の１群においてＲ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（６）アリール−Ｃ０−６アルキル、および
（７）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
から選択され；
上記のアルキルおよびアルケニル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明のこの群の１小群においてＲ１は、水素または独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルである。
本発明のこの群の別の小群においてＲ１は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、および
（４）プロピル
から選択され、これらは独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明の１実施形態においてＲ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（６）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
（７）アリール−Ｃ０−１０アルキルおよび
（８）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
から選択され；
上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。
本発明のこの実施形態の１群においてＲ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（１）Ｃ２−６アルケニル、
（２）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（３）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（４）アリール−Ｃ０−６アルキル、および
（５）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
から選択され；
上記のアルキルおよびアルケニル部分は独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
この群の１小群においてＲ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（５）アリール−Ｃ０−６アルキル、および
（６）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
から選択され；
上記のアルキル部分は独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明のこの群の別の小群においてＲ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
（４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、および
（５）アリール−Ｃ０−６アルキル
から選択され；
上記のアルキル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明のこの群のさらに別の小群においてＲ２は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ｎ−プロピル、
（５）イソプロピル、
（６）ｔ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）シクロプロピル、
（９）シクロブチル、
（１０）シクロペンチル、
（１１）シクロヘキシル、
（１２）前記ヘテロシクロアルキル部分がアゼチジニル、ピロリジニルおよびピリジルから選択されるヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、および
（１３）フェニル−Ｃ０−３アルキル
からなる群から選択され；
上記のアルキル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態においてＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良く、１以上の不飽和度を有していても良く、６員のヘテロ芳香環もしくは芳香環に縮合していても良く、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成しており；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化もしくはジ酸化されていても良い。本発明のこの実施形態の１群においてＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良く、１以上の不飽和度を有していても良く、６員のヘテロ芳香環もしくは芳香環に縮合していても良く、未置換であるかＲｂ置換基で置換されている４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成している。この群の１小群においてＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良く、未置換であるかＲｂ置換基で置換された４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成している。本発明のさらに別の小群ではＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるかＲｂ置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザシクロヘキシル、アザシクロヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルから選択される４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成している。本発明のさらに別の小群ではＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるかＲｂ置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルから選択される４〜６員の非架橋複素環を形成している。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、未置換アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロブチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび４−（４−フルオロフェニル）ピペリジニルから選択される。
本発明のさらに別の実施形態ではＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）Ｃ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（１１）アリール、
（１２）アリール−Ｃ１−６アルキル、
（１３）ヘテロアリール、
（１４）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＯＲ７、
（１６）−ＮＲ７Ｒ７、
（１７）−ＣＯ２Ｒ７、
（１８）シアノおよび
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７
からなる群から選択され；
上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。
本発明のこの実施形態の１群においてＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）Ｃ２−６アルケニル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（８）シクロヘテロアルキル、
（９）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（１０）アリール、
（１１）アリール−Ｃ１−６アルキル、
（１２）ヘテロアリール、
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＯＲ７、
（１５）−ＮＲ７Ｒ７、
（１６）−ＣＯ２Ｒ７および
（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７
から選択され；
上記のアルキルおよびアルケニル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分はＲｂ置換基で置換されていても良い。
この群の１小群においてＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−ＮＨ２、
（８）−ＣＯ２Ｒ７および
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
から選択され；
上記のアルキル部分は、独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い。
この群の別の小群ではＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−ＮＨ２、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＯ２ＣＨ３、
（１０）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、および
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
から選択され；
上記のアルキル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
この群のさらに別の小群ではＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−ＮＨ２、
（８）−ＣＯ２Ｈ
（９）ＣＯ２ＣＨ３、および
（１０）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
から選択され；
上記のアルキル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
この群のさらに別の小群ではＲ３は、水素および−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。さらに別の小群では、Ｒ３は水素である。
本発明のさらに別の実施形態ではＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）Ｃ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（１１）アリール、
（１２）アリール−Ｃ１−６アルキル、
（１３）ヘテロアリール、
（１４）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＯＲ７、
（１６）−ＮＲ７Ｒ７、
（１７）−ＣＯ２Ｒ７、および
（１８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７
からなる群から選択され；
上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。
本発明のこの実施形態の１群においてＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）Ｃ２−６アルケニル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（８）シクロヘテロアルキル、
（９）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（１０）アリール、
（１１）アリール−Ｃ１−６アルキル、
（１２）ヘテロアリール、
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＯＲ７、
（１５）−ＮＲ７Ｒ７、
（１６）−ＣＯ２Ｒ７および
（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７
から選択され；
上記のアルキルおよびアルケニル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒｂ置換基で置換されていても良い。
本発明のこの群の１小群において、Ｒ４は
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１−６アルキル、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−ＯＣＨ、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＣＯ２Ｒ７および
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
からなる群から選択され；
上記のアルキル部分は独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分はＲｂ置換基で置換されていても良い。
本発明のこの群の別の小群においてＲ４は、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）トリフルオロメチル、
（３）シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）−ＮＨ２、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＯ２ＣＨ３および
（１０）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
から選択され；
上記のアルキル部分は独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分はＲｂ置換基で置換されていても良い。
この群のさらに別の小群ではＲ４は、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）トリフルオロメチル、
（３）シクロブチル、
（４）シクロペンチル、
（５）シクロヘキシル、
（６）フェニル、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）ＣＯ２ＣＨ３および
（９）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
から選択され；
上記のアルキル部分は独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分はＲｂ置換基で置換されていても良い。
この群のさらに別の小群ではＲ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、フェニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
本発明の１実施形態においてＲ３およびＲ４は、両方とも水素であることはない。
本発明の別の実施形態においてＲ３およびＲ４は、それらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成している。本発明のこの実施形態の１群において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかＲｂ置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成している。この実施形態の１小群において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかオキソまたはヒドロキシで置換されている５〜７員のシクロアルキル環を形成している。この群の別の小群において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかオキソまたはヒドロキシで置換されているシクロヘキシル環を形成している。
本発明の１実施形態においてＲ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）−ＯＲ７、および
（６）−ＮＲ７Ｒ７
から選択される。
本発明のこの実施形態の１群においてＲ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）メチル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）ヒドロキシ、
（６）メトキシ、
（７）フェノキシ、
（８）−ＮＨ２、
（９）−ＮＨ（ＣＨ３）、および
（１０）−Ｎ（ＣＨ３）２
から選択される。
本発明のこの実施形態の１群においてＲ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）メチル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）ヒドロキシ、
（６）メトキシ、
（７）フェノキシ、
（８）−ＮＨ２、
（９）−ＮＨ（ＣＨ３）、および
（１０）−Ｎ（ＣＨ３）２
から選択される。
本発明の１小群においてＲ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）メチル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）ヒドロキシ、および
（６）メトキシ
から選択される。
本発明の別の小群において、Ｒ５は水素である。
本発明の別の実施形態においてＲ６は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、および
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
から選択され；
（ＣＨ２）ｎにおける水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良い。
本発明の１群においてＲ６は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７（ただし、ｎは１、２、３、４または５である）、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ただし、ｎは１、２、３、４または５である）、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７（ただし、ｎは１、２、３、４または５である）、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２（ただし、ｎがゼロの場合、少なくとも１個のＲ７が水素、フェニルおよびアルキル以外である）、および
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
から選択され；
（ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良い。
本発明の１群においてＲ６は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ７、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、および
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
から選択され；
（ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良い。
本発明の別の群においてＲ６は、
（１）−Ｒ７、
（２）−ヘテロアリール−Ｒ７、
（３）−ＣＯＮＨＲ７、
（４）−ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ３）、
（５）−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ７、
（６）−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ３）、
（７）−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ７）、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ７）、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ７、
（１３）−ＮＨ（Ｒ７）、
（１４）−Ｎ（ＣＯＣＨ３）（Ｒ７）、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ７）、および
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＣＨ３）（Ｒ７）
から選択され；
（ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良い。
本発明の特定の小群ではＲ６は、−オキサジアゾリル−Ｒ７である。
本発明のさらに別の実施形態ではＲ７は、各場合で独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）シクロアルキル、
（６）ヘテロシクロアルキル、
（７）アリールＣ１−３アルキル、
（８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル、
（９）シクロアルキルＣ１−３アルキル、
（１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル、
（１１）アリールＣ２−３アルケニル、
（１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル、
（１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル、および
（１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル
からなる群から選択され；
前記アルキルおよびアルケニル部分はＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が独立に、Ｒｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。本発明の化合物の１群においてＲ７では、前記アルキルおよびアルケニル部分は、Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は独立に、Ｒｂから選択される１〜３個の置換基で置換置換されており；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。
本発明の１群においてＲ７は、各場合において独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択されるアリール、
（４）ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよびチエノピリジニルから選択されるヘテロアリール、
（５）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインダニルから選択されるシクロアルキル、
（６）アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニルおよび４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルから選択されるヘテロシクロアルキル、
（７）アリールＣ１−３アルキル（前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択される）、
（８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル（前記ヘテロアリール部分は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよびチエノピリジニルから選択される）、
（９）シクロアルキルＣ１−３アルキル（前記シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインダニルから選択される）、
（１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル（前記ヘテロシクロアルキル部分は、アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニルおよび４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルから選択される）、
（１１）アリールＣ２−３アルケニル（前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択される）、
（１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル（前記ヘテロアリール部分は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよびチエノピリジニルから選択される）、
（１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル（前記シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインダニルから選択される）、および
（１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル（前記ヘテロシクロアルキル部分は、アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニルおよび４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルから選択される）
から選択され；
前記アルキル部分は、Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は独立に、Ｒｂから選択される１〜３個の置換基で置換されており；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良い。
本発明の別の実施形態ではＲａは各場合で独立に、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
（６）−ＳＲｄ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
（９）−Ｎ（Ｒｄ）２、
（１０）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）−ＣＦ３、
（２３）シクロアルキル、
（２４）シクロヘテロアルキル、および
（２５）オキソ
から選択される。
本発明のこの実施形態の１群においてＲａは各場合で独立に、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、
（６）−ＳＲｄ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
（９）−Ｎ（Ｒｄ）２、
（１０）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）−ＣＦ３、
（２３）シクロアルキル、
（２４）シクロヘテロアルキル、および
（２５）オキソ
から選択される。
本発明のこの群の１小群においてＲａは各場合で独立に、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、
（６）−ＳＣＨ３、
（７）−ＳＣＦ３、
（８）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
（１０）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＯ２ＣＨ３、
（１６）ｔ−ブチルオキシカルボニル、
（１７）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１９）−ＣＮ、
（２０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（２１）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（２３）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
（２５）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２６）−ＣＦ３、
（２７）シクロアルキル、
（２８）シクロヘテロアルキル、および
（２９）オキソ
から選択される。
本発明の別の実施形態において各Ｒｂは独立に、
（１）Ｒａ、
（２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）Ｃ２−１０アルキニル、
（６）ヘテロアリール、
（７）アリール、および
（８）アリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
本発明のこの実施形態の１群において各Ｒｂは独立に、
（１）Ｒａ、
（２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）ヘテロアリール、
（６）アリール、および
（７）アリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
本発明のこの群の１小群において各Ｒｂは独立に、
（１）Ｒａ、
（２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）ヘテロアリール、
（６）アリール、および
（７）アリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；
ＲａおよびＲｂにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分は、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
本発明の別の小群では各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｒａ、
（２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）ヘテロアリール、
（６）フェニル、および
（７）フェニル−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；
ＲａおよびＲｂにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分は、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
本発明のさらに別の実施形態では各Ｒｃは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および
（１２）アリールオキシ
から選択される。
本発明のさらに別の実施形態ではＲｄは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；シクロヘテロアルキル；シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６アルキル；およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立にＲｅから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。本発明のこの実施形態の１群において、Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立にＲｅから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態において各Ｒｅは、ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから選択される。
本発明のさらに別の実施形態において各ｍは独立に、１および２から選択される。この実施形態の１群において、ｍは１である。この実施形態の別の群において、ｍは２である。
本発明のさらに別の実施形態においてｎは各場合で独立に、０、１、２、３、４および５から選択される。この実施形態の１群において各ｎは独立に、０、１、２、３および４から選択される。この群の１小群においてｎは、０、１、２および３から選択される。この群の別の小群においてｎは、０、１および２から選択される。この群のさらに別の小群において、ｎは０である。
本発明のさらに別の実施形態において各ｐは独立に、０、１および２から選択される。この実施形態の１群において、ｐは０である。この実施形態の別の群において、ｐは１である。この実施形態のさらに別の群において、ｐは２である。
「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどがある。
「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
「シクロアルキル」とは、各環の炭素原子数が３〜１０個である単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。この用語には、結合箇所が非芳香族部分上にあるアリール基に縮合した単環式の環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインダニル、３，３−スピロヘキシルインドリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンなどがある。
「アリール」とは、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を意味する。個の用語にはさらに、結合箇所が芳香族部分である単環式シクロアルキル基もしくは単環式ヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール基も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどがある。
「ヘテロアリール」とは、各環が５〜６個の原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニルなどがある。
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式飽和環であって、前記各環が３〜１４個の原子を有し、結合箇所が炭素または窒素であることができるものを意味する。その用語はまた、架橋環を指すものでもあり、結合箇所が非芳香族部分上であるアリールもしくはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環をも含む。「ヘテロシクロアルキル」の例には、アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、２，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３，２．２］ノニル、２Ｈ−ピロリル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニル、４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルなどがある。この用語には、窒素を介して結合した２−または４−ピリドンなどの芳香族ではない部分不飽和単環式環またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）も含まれる。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
本明細書に記載の化合物の中には、互変異体と称される水素の結合位置が異なって存在し得るものがある。そのような例には、ケト−エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
式Ｉの化合物は、例えば好適な溶媒（例：ＭｅＯＨまたは酢酸エチルあるいはそれらの混合物）からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤として光学活性アミンを用いることで、あるいはキラルＨＰＬＣカラムを用いることで個々の立体異性体に分離することができる。
別法として、一般式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーを、立体配置が既知である光学的に純粋な出発原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ受容体の拮抗薬であることから、ＭＣＨ−１Ｒ受容体に関連する障害または疾患の予防および治療において有用である。従って本発明の別の態様は、ＭＣＨ−１Ｒ受容体結合とそれに続く細胞活性化が介在する疾患または障害または症状の治療（予防、緩和、改善または抑制など）方法であって、哺乳動物に対して有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。そのような疾患、障害、状態または症状には例えば、肥満、糖尿病、食欲および摂食障害、心血管疾患、高血圧、異脂肪症、心筋梗塞、胆石、骨関節炎、ある種の癌、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、脆弱（特に高齢者におけるもの）、過食症などの過食障害、食欲不振、躁鬱病などの精神障害、抑鬱、精神分裂病、気分障害、譫妄、痴呆、重度の能発育不全、不安、ストレス、認識障害、性機能、生殖機能、腎機能、利尿、運動機能障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用障害ならびになどの運動異常パーキンソン病、パーキンソン様症候群、トゥレット症候群、ハンチントン病、癲癇、記憶機能向上および棘筋萎縮がある。
これら疾患または障害における本発明の化合物の用途は、文献に報告されている動物疾患において示すことができる。そのような動物疾患モデルの例には、ａ）ラットにおける飼料摂取抑制と結果的に生じる体重減少の抑制（Life Sciences 1998, 63, 113-117）；ｂ）マーモセットにおける甘い飼料摂取の減少（Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181）；ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の低減（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｄ）ラットにおける運動活動および場所コンディショニング（place conditioning）の増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol. 2000, 151: 25-30）；ｅ）マウスにおける自発運動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）がある。
当然のことながら、式Ｉの化合物の予防もしくは治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに特定の式Ｉの化合物およびそれの投与経路に応じて変動し得る。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動する。通常において１日用量範囲は、単回投与または分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。他方、場合によってはこれらの範囲外の用量を用いる必要があることがある。
静脈投与用の組成物を用いる用途においては、好適な用量範囲は式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日であり、細胞保護用途の場合には式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日である。
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、その組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０または１０００．０ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）を含む製造物、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製造物を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含するものである。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分をも含むことができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
吸入による投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤提供の形態で投与される。その化合物はまた、製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉剤組成物を通気粉剤吸入装置を用いて吸入することができる。吸入に好ましい投与系は、フルオロカーボン類または炭化水素などの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤可能である計量式吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を用いたりあるいはそれを用いずに式Ｉの化合物の乾燥粉末として製剤可能な乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮機器、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などがある。
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。
上記の一般的な製剤以外に、式Ｉの化合物は米国特許第３８４５７７０号；同３９１６８９９号；同３５３６８０９号；同３５９８１２３号；同３６３０２００号；および同４００８７１９に記載のものなどの徐放手段および／または投薬機器によって投与することもできる。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；あるいは水系液体、非水系液体中の溶液または懸濁液、水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物は、いずれかの製薬方法によって調製可能であるが、全ての方法において、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。通常その組成物は、有効成分と液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、そして必要に応じて所望の形態に製造物を成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約１〜約５００ｍｇを含有させる。
以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。
Figure 2005518365
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Figure 2005518365
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式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それらに通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他薬剤とを含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
肥満、神経性多食症および強迫摂食障害などの摂食障害の治療または予防において、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用可能であることは明らかであろう。
本発明はまた、摂食障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の食欲抑制剤を投与する段階を有する方法も提供する。
本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）およびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
特に好適な食欲抑制剤群は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。
本発明の化合物と併用される特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
肥満の治療または予防において本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と併用することも可能であることは明らかであろう。
本発明はさらに、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量のＳＳＲＩを投与する段階を有する方法も提供する。
本発明の化合物と併用される好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
本発明は、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が効果的な軽減を与えるような量の本発明の化合物ならびにそのような量の米国特許第５５３６７１６号に開示および具体的に記載されているものなどの成長ホルモン分泌促進剤；メラノタンＩＩなどのメラノコルチン作働薬；特許公開ＷＯ ９４／１８１６１、ＷＯ ９５／２９１５９、ＷＯ ９７／４６５５６、ＷＯ ９８／０４５２６およびＷＯ ９８／３２７５３に開示および具体的に記載されているものなどのβ−３作働薬；５ＨＴ−２作働薬；オレキシン拮抗薬；メラニン凝集ホルモン拮抗薬；ガラニン拮抗薬；ＣＣＫ作働薬；ＧＬＰ−１作働薬；コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；ＮＰＹ−５拮抗薬；Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２、４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）、ならびに米国特許第５６２４９４１号および同６０２８０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ ９８／４３６３６、ＷＯ ９８／３１２２７、ＷＯ ９８／４１５１９、ＷＯ ９８／３７０６１、ＷＯ ００／１０９６７、ＷＯ ００／１０９６８、ＷＯ ９７／２９０７９、ＷＯ ９９／０２４９９およびＷＯ ９８／４３６３５、およびＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６に記載のものなどのＣＢ１調節剤；ならびにＹ１拮抗薬を投与する段階を有する方法も提供するものである。
本明細書で使用される場合の「肥満」とは、哺乳動物が有する身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）が少なくとも２５．９である状態を指す。簡便には、正常な体重を有する者ににおいて、ＢＭＩは１９．９から２５．９未満である。
肥満の治療または予防において本発明の化合物を、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節剤、ＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗薬または逆作働薬および／またはホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬とも併用可能であることは明らかであろう。
本明細書に記載の肥満は、遺伝的または環境的を問わず、何らかの原因によるものが考えられる。肥満を生じ得るまたは肥満の原因となり得る障害の例には、多食および過食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、ならびに代謝活性低下または総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費における低下を示す他の病的状態などがあり、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児などがある。
（肥満の）「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満まで減らし、その体重を少なくとも６ヶ月間維持することを指す。治療によって好適には、哺乳動物による食物またはカロリー摂取が減少する。
（肥満の）「予防」とは、肥満状態の発症以前に処置を行った場合に肥満が生じるのを防ぐことを指す。さらに、すでに肥満の被験者において処置を開始した場合には、そのような処置は、例えば動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満の医学的続発症を予防またはそれらの進行を予防することが予想される。
過剰体重は、高血圧、糖尿病、異脂肪症、心血管疾患、胆石、骨関節炎およびある形態の癌などの各種疾患に寄与する因子である。体重減少をもたらすことで、例えばそのような疾患の可能性を低下させたり、そのような疾患に対する治療の一部とすることができる。体重減少は、ＭＣＨ−１Ｒ受容体活性と拮抗して、例えば食欲低下、代謝速度上昇、脂肪取り込み減少または炭水化物渇望の低下という効果のうちの１以上を実現することで達成することができる。
糖尿病および過剰体重の他の続発症の治療のために別個に投与するか同じ医薬組成物中で投与される式Ｉの化合物と併用可能な他の化合物には、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などの他のＰＰＡＲ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類などのインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート（fenofibrate）およびベザフィブレート）、（ｉｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット（orlistat）またはβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｈ）ＷＯ ９７／１９６８２、ＷＯ ９７／２０８２０、ＷＯ ９７／２０８２１、ＷＯ ９７／２０８２２およびＷＯ ９７／２０８２３に開示のものなどの神経ペプチドＹ拮抗薬（例：神経ペプチドＹ５）のような摂食行動改善剤；
（ｉ）グラクソ（Glaxo）によるＷＯ ９７／３６５７９に記載のものなどのＰＰＡＲα作働薬；
（ｊ）ＷＯ ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
ストレスの治療または予防において本発明の化合物を、抗不安薬などの他の抗ストレス剤と併用することが可能であることは明らかであろう。好適な抗不安薬の群には、ベンゾジアゼピン類および５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特には５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、そしてコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
好適なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適なＣＲＦ拮抗薬には、米国特許第６１８７７８１号に開示の４−テトラヒドロピリジルピリミジン誘導体；米国特許第６１２４３００号に開示のアリールオキシおよびアリールチオ−縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体；米国特許第６１０７３００号に開示のアリールアミノ縮合ピリミジン誘導体；米国特許第５７０５６４６号、米国特許第５７１２３０３号、米国特許第５９６８９４４号、米国特許第５９５８９４８号、米国特許第６１０３９００号および米国特許第６００５１０９号に開示のピラゾールおよびピラゾロピリミジン誘導体；米国特許第６０８３９４８号に開示のテトラヒドロプテリジン誘導体；米国特許第５８６１３９８号に開示のベンゾペリミジンカルボン酸誘導体；米国特許第５８８０１３５号に開示の置換４−フェニルアミノチアゾール誘導体；米国特許第５４９３００６号、米国特許第５６６３２９２号および米国特許第５８７４２２７号に開示の環状ＣＲＦ類縁体；および米国特許第５０６３２４５号、米国特許第５２４５００９号、米国特許第５５１０４５８号および米国特許第５１０９１１１号に開示の化合物；ならびに国際特許出願明細書ＷＯ ９４／１３６４３、ＷＯ ９４／１３６４４、ＷＯ ９４／１３６６１、ＷＯ ９４／１３６７６およびＷＯ ９４／１３６７７に記載の化合物などがある。
本明細書で使用される場合に「薬物乱用障害」という用語は、生理的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存性または物質乱用を含む。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−睡眠薬またはベンゾジアゼピン類および他の（または未知の）物質ならびに上記のもの全ての組み合わせである。
特に、「薬物乱用障害」という用語は、知覚障害を伴うまたはそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたはそれを伴わない鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断症状；鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断譫妄；ならびに他の物質が原因の禁断症状などの薬物禁断障害を含む。ニコチン禁断症状についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を含むことは明らかである。
他の「薬物乱用障害」には、禁断時に発症する物質誘発不安障害；禁断時に発症する物質誘発気分障害；および禁断時に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
同様に式Ｉの化合物は、現在は他の薬剤または成分と併用投与される製剤中の従来の疼痛緩和剤に対する部分的または完全な代替薬として有用であろう。そこでさらに別の態様において本発明は、無毒性で治療上有効量の上記で定義の式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェンもしくはフェナセチンまたはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬などの別の疼痛緩和薬；カフェインなどの増強物質；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル（rioprostil）、オルノプロストール（ornoprostol）またはロサプロストール（rosaprostol）などのプロスタグランジン：利尿剤；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミンなどの１以上の成分を含む疼痛の知覚を調節するための医薬組成物を包含するものである。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の例には、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標）、米国特許第５４７４９９５号参照）、エトリコキシブ（etoricoxib）（ＡＲＣＯＸＩＡ（商標名）、米国特許第５８６１４１９号参照）、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、米国特許第５４６６８２３号参照）、バルデコキシブ（valdecoxib）（米国特許第６６３３２７２号参照）、パレコキシブ（parecoxib）（米国特許第５９３２５９８号参照）、ＣＯＸ−１８９（Novartis）、ＢＭＳ３４７０７０（Bristol Myers Squibb）、チラコキシブ（ＪＴＥ５２２、日本たばこ）、ＡＢＴ９６３（Abbott）、ＣＳ５０２（三共）およびＧＷ４０６３８１（GlaxoSmithKline）などがある。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬化合物の他の例が、米国特許第６０２０３４３号に開示されている。さらに本発明は、疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、直前に挙げたような成分のうち１以上と併用投与しても良い無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を包含する。
「男性性機能障害」には、インポテンツ、性欲減退および勃起不全などがある「勃起不全」とは、雄哺乳動物による勃起、射精またはその両方の達成不首尾が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全および性機能不全の増加は、（１）加齢、（ｂ）外傷、手術および末梢血管疾患などの基礎となる身体機能不全および（３）薬剤投与によって生じる副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害など（これらに限定されるものではない）の多くの基礎となる原因を有する可能性がある。「女性性機能不全」は、陰核、膣、尿道周囲陰核亀頭（glans）および他の性機能誘発点での障害に関連する性欲、性的刺激、性的感受性およびオルガスムにおける機能不全などの複数の要素から生じるものと認めることができる。特に、そのような誘発点の解剖学的および機能的変化によって、乳癌患者および婦人科癌患者においてオルガスム能力が低下する場合がある。ＭＣ−４受容体作働薬による女性性機能不全の治療によって、血流の改善、潤滑の改善、感覚の改善、オルガスム達成の促進、オルガスム間の不応期の短縮、ならびに刺激および性欲の改善を行うことができる。より広い意味において「女性性機能不全」には、性交痛、早産および月経困難症も含まれる。
男性および女性の性機能不全の治療においては、本発明の化合物を、シルデナフィルおよびＩＣ−３５１またはそれらの製薬上許容される塩などのＶ型サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの製薬上許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；またはアポモルヒネまたはそれの製薬上許容される塩などのドーパミン受容体作働薬から選択される化合物と併用することができる。
精神分裂病の治療において本発明の化合物との併用に好適な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピン類の好適な例には、クロザピンおよびオランザピンなどがある。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。他の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体調節剤と併用される場合の抗精神病薬は、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（enathate）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的に、非塩型で使用される。
本発明の化合物と併用される他の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンＭ１受容体作働薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例には、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａがある。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例にはＰＮＵ−１０１３８７がある。ムスカリンＭ１受容体作働薬の例には、キサノメリン（xanomeline）がある。
ＣＢ１受容体調節剤と併用される別の種類の抗精神病薬は５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例にはＭＤＬ１００９０７およびファナンセリン（fananserin）などがある。５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン系ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）も本発明の化合物との併用で有用であり、その例にはオランザピンおよびジペラシドン（ziperasidone）などがある。
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱薬または抗不安薬と併用できることは明らかである。
好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬および非定型抗鬱薬などがある。
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系抗鬱薬および２級アミン三環系抗鬱薬などがある。３級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、上記で記載のものなどがある。
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシンおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
好適なＣＲＦ拮抗薬には、本明細書で前述の化合物などがある。
好適な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、ペプチド性または非ペプチド性であることができるが、非ペプチド性ニューロキニン−１受容体拮抗薬の使用が好ましい。好ましい実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬はＣＮＳ浸透性ニューロキニン−１受容体拮抗薬である。さらに簡便のため、経口活性なニューロキニン−１受容体拮抗薬を用いることが好ましい。服用を促進するため、ニューロキニン−１受容体拮抗薬が長期作用性ニューロキニン−１受容体拮抗薬であることも好ましい。本発明での使用に特に好ましい種類のニューロキニン−１受容体拮抗薬は、経口活性で長期作用性の化合物である。
本発明で使用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２および同９７／４９７１０；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に詳細に記載されている。
本発明で使用される具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬には、
（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
好適なベンゾジアゼピンには、本明細書で前述したものなどがある。
好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬または拮抗薬には、特に上記のものなどがある。
自閉症の治療には、本発明の化合物をブチロフェノン類と併用することができる。
パーキンソン病およびパーキンソン様症候群の治療においては、本発明の化合物を、レボドーパ、カルビドーパ／レボドーパ、アマンタジン、ブロモクリプチンおよび他の麦角アルカロイド類、ベンズトロピンなどの抗コリン作用薬、トリヘキシフェニジル、ジフェンヒドラミンおよびルフェナドリンなどの抗ヒスタミン剤、温和な鎮静剤、アミトリプチリンおよび上記の他のものなどの三環系抗鬱薬ならびにプロパノロールと併用することができる。
ハンチントン舞踏病の治療では、本発明の化合物をフェノチアジン、クロルプロマジンならびにハロペリドールもしくはレセルピンなどのブチロフェノン系神経弛緩剤と併用することができる。
癲癇の治療では、本発明の化合物をフェニトイン（penytoin）、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、トリメタジオン、クロナゼパム、バルプロエートおよびエトスクシミドなどの抗痙攣薬と併用することができる。
ＭＣＨ−１Ｒ拮抗薬化合物はキットで提供することができる。そのようなキットは代表的には、投与用の製剤とした活性化合物を含む。製剤は、１日以上の経過中において例えば１日１〜６回等の定期的間隔で患者に投与した場合に有益な効果を得ることができる十分な量の活性化合物を含む。好ましくはキットには、体重低減（例えば、肥満または過剰体重を治療するため）またはストレス軽減のための製剤の使用と所定期間にわたって服用される製剤の量を示した説明書が入っている。
本発明の治療方法は、メラニン凝集ホルモン受容体介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、他のＧ蛋白結合受容体より優先的にＭＣＨ−１Ｒ受容体に選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を投与することによって行う方法を含むものである。特に本発明は、ＭＣＲ−１Ｒ受容体サブタイプ介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、ＭＣＨ−１Ｒ受容体に選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を投与することで行う方法を含むものである。
式Ｉの化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をβ−３作働薬と併用する場合、式Ｉの化合物／β−３作働薬の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分の組み合わせも通常は上記の範囲内であるが、各場合で各有効成分の有効用量を用いるべきである。
本発明の式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて下記の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容で記載された手順を用いることで、当業者は本願で特許請求される別の本発明の化合物を容易に製造することができる。しかしながら、実施例で示した化合物は、本発明であると見なされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の製造の詳細について説明するものである。当業者であれば、下記の製造手順の条件および工程に対して既知の変更を加えて、これら化合物を製造可能であることは容易に理解できよう。本発明の化合物は通常、上記ですでに述べたものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの好適な塩基による中和、ならびに遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出、それに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されるアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、そして溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。温度はいずれも、別段の断りがない限り摂氏単位である。質量分析スペクトラム（ＭＳ）は、電子スプレーイオン化によって測定した。
「標準的ペプチドカップリング反応条件」という表現は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などの触媒存在下に塩化メチレンなどの不活性溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などの酸活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。アミン、カルボン酸その他の官能基に対する保護基を用いて所望の反応を促進したり、望ましくない反応を低減することについては十分に実証されている。保護基を脱離させる上で必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基が有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらを脱離させる条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールもしくはエタノールなどのプロトン性溶媒中にてパラジウム／活性炭などの貴金属もしくはそれの塩の存在下での接触水素化によって脱離させることができる。他の反応性である可能性のある官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、臭化水素の酢酸溶液による処理、あるいはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびジメチルスルフィドの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて行う。
本発明の化合物の製造および生物学的アッセイの説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｂｕ：ブチル
ｃａｌｃ．：計算値
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル
ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル
ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＣＢ緩衝液：細胞外緩衝液：１４０ｎＭ ＮａＣｌ、２０ｎＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＤＴＡエチレンジアミン・４酢酸
ｅｑ．：当量
ＥＳ−ＭＳ：電子スプレーイオン質量分析
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭＦ：分子式
ＭＳ：質量スペクトラム
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ｐｒｅｐ．：分取
ｒ．ｔ．：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
４−アミノ−６−置換キノリン中間体の一般的製造
Figure 2005518365
多くの公知のキノリン製造方法が当業者には使用可能である。図式Ａには、本発明において使用される置換キノリンの製造を示してあり、それはランザらの報告（Lanza et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 252-258）で発表されている手順に忠実に従うものである。適切な溶媒中、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒を加えて各種置換ケトエステル２とともに置換アニリン１、特に４−置換アニリンを数時間加熱することで、３−（置換フェニル）エステル中間体３を得る。これらの中間体３を単離することで、あるいは単に粗中間体３をジフェニルエーテルなどの不活性溶媒中にて比較的高温でさらに加熱することで、置換４−ヒドロキシキノリン中間体５を得る。別法として、アニリン原料１およびアルキニルエステル中間体４を酸触媒とともに加熱することで中間体３を得る。それをさらに加熱することで同様にして（単離を行ったりあるいは行わずに）、キノリン中間体５に変換することができる。還流下にトルエン中にて硫酸ジメチルまたは同様のアルキル化剤で４−ヒドロキシキノリン中間体５を処理する等の各種条件下での中間体５の４−ヒドロキシル基のアルキル化によって、４−アルコキシキノリン中間体６を得る。４−アルコキシキノリン中間体６（Ｒ１＝Ｍｅ）を酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩とともに加熱することで、４位のさらなる置換を生じて４−アミノキノリン中間体７が得られる。別法として、アンモニア溶液、置換アミン（無希釈または適切な溶媒中）またはアミン塩および適切な塩基とともに封管中にて４−アルコキシキノリン中間体６（Ｒ１＝Ｍｅ）を加熱することで、４−アミノキノリン中間体７が得られる。当業者には公知のキノリン環系の置換基についての標準的な官能基操作によって、本発明の化合物７が得られる。
Ｎ−置換４−アミノキノリン中間体９の一般的製造
Figure 2005518365
Ｎ−置換４−アミノキノリン中間体９の改善された製造が、図式Ｂに示した方法に従って利用可能である。還流トルエン中でオキシ塩化リンなどの塩素化試薬で処理する等の各種方法によって、置換４−ヒドロキシキノリン中間体５を４−クロロキノリン中間体８（Ｘ＝Ｃｌ）に変換することができる。この変換によってキノリン環の４位に改善された脱離基が形成される。同様に、当業者が中間体５の４−ヒドロキシル基を他の公知の改善された脱離基、例えばフッ化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなど（これらに限定されるものではない）に変換することができる。適切な溶媒中で４位に脱離基を有する４−クロロキノリン８（Ｘ＝Ｃｌ）または同様のキノリン中間体８をアンモニア、１級もしくは２級アミンとともに加熱することで、Ｎ−置換４−アミノキノリン中間体９が得られる。アンモニアまたは揮発性アミンを封管中にて、無希釈あるいは適切な溶媒ととも加熱して、これらの中間体を得ることができる。別法として、適切な３級アミン塩基または重炭酸ナトリウムなどの無機塩基とアミン塩を組み合わせたることで、所望の置換アミノキノリン中間体９を得ることができる。当業者には公知のキノリン環系の置換基の標準的な官能基操作によって、本発明の化合物９が得られる。
４，６−ジアミノキノリン中間体の一般的製造
Figure 2005518365
４，６−ジアミノキノリン中間体１１は、図式Ｃに示した方法に従って製造することができる。上記のような当業者には公知の方法を用いて保護基を脱離させることで、保護６−アミノ基を有する４，６−ジアミノキノリン中間体１０を６−アミノ誘導体１１に変換させることができる（式１）。そのような保護基は、例えばアセチル基などのカルボキサミドまたはＢＯＣ基もしくはＣＢＺ基などのカーバーメート保護基であることができる。別法として、当業者には公知の各種の方法を用いてニトロ基を還元することで、４−アミノ−６−ニトロキノリン中間体１２を４，６−ジアミノキノリン中間体１１に変換することができる（式２）。例えば、中間体１２のニトロ基を塩化スズ（ＩＩ）、塩化第２鉄、炭素存在下でのヒドラジン系または水素化リチウムアルミニウムなどの化学還元剤で処理することで、中間体１１のアミノ基を形成することができる。同様に、中間体１２のニトロ基をパラジウム／炭素または酸化白金などの貴金属触媒存在下にて水素で接触還元することで、所望のアミノ化合物１１を得ることができる。当業者による還元条件の選択は、ニトロ基還元条件には禁忌である中間体１２に存在する他の官能基によって決めることができる。６−ニトロキノリン中間体１２は、図式ＡおよびＢに示した合成経路を用いて、適切な置換ニトロアニリおよび他の適切な原料から当業者が製造することができる。
Ｎ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミドの一般的製造
Figure 2005518365
Figure 2005518365
当業者は、図式Ｄに示した方法に従って各種条件下で、４，６−ジアミノキノリン中間体１１をカルボン酸誘導体１３と反応させることで本発明の化合物を製造して、所望のＮ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミド１５を得ることができる。不活性雰囲気下で塩化メチレンなどの不活性溶媒中、カルボン酸中間体１３を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とともにオキサリルクロライドで処理することで、相当する酸塩化物中間体１４が得られる。同様に、還流下にトルエン中でカルボン酸中間体１３を塩化チオニルで処理することで、酸塩化物中間体１４が得られる。酢酸溶媒中で酸塩化物中間体１４と４，６−ジアミノキノリン中間体１１を反応させることで、所望のＮ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミド１５を得て、それを当業者に公知の濾過その他の方法によって反応混合物から塩として単離することができる。別法として、生成物１５を分取薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）、ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣまたはシリカゲルまたはアルミナなどの各種の吸着剤でのカラムクロマトグラフィーなどの（これらに限定されるものではない）当業者に公知の各種方法によって精製することができる。同様に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、３級アミンその他の塩基存在下に酸塩化物誘導体１４と４，６−ジアミノキノリン中間体１１を反応させることで、所望のＮ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミド１５を得る。別法として、カルボン酸誘導体１３および４，６−ジアミノキノリン中間体１１から直接、塩化メチレンなどの不活性溶媒中ＥＤＣおよびＤＭＡＰなどの前述のような各種の標準的なペプチドカップリング試薬を用い、それに続いて前述のような標準的な後処理および精製を行うことで、Ｎ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミド１５を製造することができる。
カルボン酸中間体１３は、広範囲の商業的入手源から入手可能である。別法としてカルボン酸誘導体１３は、他の官能基の酸化、カルボニル化、エステル中間体のケン化または保護カルボン酸の脱保護など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種方法によって製造することができる。ホモロゲーション化カルボン酸の製造を、カルボン酸から、相当するカルボキシアルデヒド中間体に変換し（または入手可能なカルボキシアルデヒドから直接）、次に安定化ウィティッヒもしくはホーナー−エモンズ試薬を用いるホモロゲーションによって行って、不飽和酸またはエステル中間体を得ることができる。これらの中間体は、カルボン酸誘導体１３に直接変換することができる。別法として、得られたオレフィンを、官能基化するか、あるいはパラジウム／炭素もしくは酸化白金などの貴金属触媒存在下での接触水素化等の当業者には公知の各種条件によって飽和誘導体に還元することができる。それらの飽和中間体を次に、カルボン酸誘導体１３に変換することができる。
４−アミノキノリン−６−カルボキサミドおよび関連誘導体の一般的製造
Figure 2005518365
Figure 2005518365
４−アミノキノリン−６−カルボキサミド誘導体１７は、６−置換基がカルボン酸または保護カルボン酸誘導体である図式Ａに記載の４−アミノ−６−置換キノリン誘導体１６から図式Ｅに示した方法に従って製造することができる。塩化メチレンなどの不活性溶媒中ＥＤＣおよびＤＭＡＰなどの標準的なペプチドカップリング条件下にカルボン酸中間体１６（Ｒ７＝Ｈ）をアミンで直接処理することで、所望のキノリン−６−カルボキサミド１７を得る。同様に、カルボン酸誘導体１６の保護基を脱離させ、次にカルボキサミド形成することで、キノリン−６−カルボキサミド１７を得る。ホモロゲーション化類縁体は、アルント−アイシュテルト（Arndt-Eistert）ホモロゲーションなどの（それに限定されるものではない）当業者には公知の方法を用いるカルボン酸中間体１６またはそれから誘導される他の中間体のホモロゲーションによって、あるいは酸のアルコールへの変換、脱離基形成、シアニド置き換えとそれに続くホモロゲーション化カルボン酸中間体１８への加水分解という手順によって製造することができる。同様に、カルボン酸中間体１６は、カルボキシアルデヒド中間体に変換することができ、次に前述のようにウィティッヒまたはホーナー−エモンズホモロゲーションとそれに続く官能基操作を行うことができる。別法として当業者は、図式ＡおよびＢに示したキノリン合成を用い、必要なホモロゲーション化酸を含む置換アニリン中間体および他の適切な原料からホモロゲーション化カルボン酸中間体１８を製造することができる。最後に、それらのホモロゲーション化カルボン酸中間体１８は、図式Ｄに記載のような標準的なペプチドカップリング法によって、各種のアミンを用いてホモロゲーション化カルボキサミド誘導体１９に変換することができる。
４−アミノ−６−複素環置換キノリン誘導体および関連類縁体の一般的製造
Figure 2005518365
４−アミノキノリン−６−カルボキサミドまたは関連する類縁体に代えて、あるいはＮ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミドまたは関連する類縁体に代えて６位に複素環基を有するキノリン誘導体を、キノリン−６−カルボン酸誘導体１８または関連する同族体から図式Ｆに示した方法に従って製造することができる。オキサジアゾリルまたは関連する複素環誘導体は、カルボキサミド、尿素、スルホンアミドおよび他の水素結合供与性官能基に対する有用な代替物であることが知られている。これらの水素結合基の脱離によって、水溶解度を高めることができ、水和の水を脱離させることができ、またはこれら化合物の経口吸収、経口生物学的利用能もしくは体内薬物動態などの薬物動態パラメータを改善することができる他の物理化学的特性を変えることができる。
これらの複素環置換キノリン誘導体は、当業者に公知の各種方法によって製造することができる。例えば、アミドキシム誘導体２０存在下にキノリン−６−カルボン酸中間体１８をＥＤＣおよびＤＭＡＰで処理し、次に１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で加熱還流することで、（３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノリン−４−イルアミン誘導体２１を得る。同様に、ホモロゲーション化４−アミノキノリン−６−イルカルボン酸中間体１８から、関連するホモロゲーション化（３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノリン−４−イルアミン類縁体２１が得られる。アミドキシム中間体２０は市販されているか、あるいはアルコール系溶媒中にて重炭酸ナトリウムなどの無機塩基存在下に、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することでニトリル中間体から製造することができる。
異性体の６−（５−置換−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−４−アミン２３は、４−アミノキノリン−６−ニトリル中間体２２または関連する同族体から同様にして製造することができる。４−アミノキノリン−６−ニトリル中間体２２は、ニトリル置換アニリンから直接、図式Ａに示した方法に従って製造することができる。別法として、キノリン−６−カルボン酸誘導体１８は、前述の方法に従ってキノリン−６−カルボキサミド誘導体に変換することができ、次に当業者には公知の各種の方法を用いて脱水することができる。上記の方法に従ってニトリル中間体２２をヒドロキシルアミンと反応させることで、相当するアミドキシム中間体を得る。ＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下におけるアミドキシム中間体のカルボン酸誘導体１３とのカップリングと、それに続く不活性溶媒中での加熱によって、異性体の（５−置換−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−４−アミン類縁体２３が得られる。同様に、ホモロゲーション化４−アミノキノリン−６−イル−カルボン酸中間体１８を、関連する（５−置換−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−４−アミン同族体２３と同様にしてホモロゲーション化ニトリル中間体２２に変換することができる。
Figure 2005518365
図式Ｇに、さらに別の６−置換−４，６−ジアミノキノリン誘導体の製造を示してある。ボラン誘導体または水素化リチウムアルミニウムなどの当業者には公知の各種還元剤によるＮ−（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキサミド中間体１５（式１）および４−アミノキノリン−６−カルボキサミド中間体１９（式２）のカルボキサミド基の簡単な化学的還元によって、それぞれ６−置換−４，６−ジアミノキノリン誘導体２４および２５が得られる。別法として、クルチウス反応などの転位反応または当業者には公知の関連する転位反応によって、カルボン酸中間体１８をアミン誘導体２６に変換することができる。アミン中間体の加水分解または転位反応から得られた保護基の脱離によって、所望の４，６−ジアミノキノリン誘導体２６を得ることができる。
Figure 2005518365
同様に、カルボキシアルデヒドまたはケトン誘導体による還元的アミノ化（図式Ｈ、式１）によって、あるいは最初にカルボキサミドを形成し、次にカルボキサミド中間体をキノリン−４，６−ジアミン誘導体２６にさらに還元することによって、他のキノリン−４，６−ジアミン誘導体２７をキノリン−４，６−ジアミン誘導体２６に変換することができる。別法として、（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキシアルデヒド中間体２８（Ｒ７＝Ｈ、式２）または関連するケトン中間体（Ｒ７＝Ｃ、式２）を、メタノールなどの適切な溶媒中で乾燥剤および酸緩衝剤の存在下にて、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの当業者には公知の各種条件下での各種アミンによる還元的アミノ化によって、キノリン−４，６−ジアミン誘導体２９に変換することができる。（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキシアルデヒド中間体２８または関連するホモロゲーション化中間体は、当業者には公知の各種方法によって製造することができる。例えば、関連するアルコール誘導体の酸化またはカルボン酸もしくは関連するカルボキサミド、エステルもしくはニトリル誘導体の還元によって、所望の（４−アミノキノリン−６−イル）カルボキシアルデヒド中間体２８または関連する同族体を得ることができる。同様に、（４−アミノキノリン−６−イル）ケトン中間体２８または関連する同族体を、当業者には公知の多くの方法によって、上記中間体から製造することができる。別法として、キノリンカルボキシアルデヒドまたはケトン中間体２８を相当するアルコール中間体に還元し、次に脱離基を形成し、次に好適なアミンまたは代替のアミン求核剤で置き換えることができる。さらなる官能基操作または保護基脱離によって、キノリン−４，６−ジアミン誘導体２９を得ることができる。
Figure 2005518365
カルボン酸もしくはそれの酸塩化物、イソシアネート、カルバモイルクロライド、ケテン、クロルギ酸エステル、スルホン酸もしくはそれのスルホニルクロライドなどの各種求電子剤と前記アミンを反応させることでアミン２７のさらなる誘導体を製造して、一般構造３０の本発明のさらなる誘導体を得ることができる（図式Ｉ）。
以下の実施例は本発明を説明することを目的として提供されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
（実施例１）
Figure 2005518365
（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド
段階Ａ：（２Ｅ）−および（２Ｚ）−３−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝ヘキス−２−エン酸エチルの製造
Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（９．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）、３−オキソヘキサン酸エチル（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ２滴のエタノール３０ｍＬ中混合物を終夜加熱還流した。約１８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾取した。固体をメタノールで洗浄し、風乾して、粗生成物を固体として得た。それをそれ以上精製せずに後の反応で用いた。
段階Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−プロピルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造
段階Ａからの粗生成物（９．０ｇ）をジフェニルエーテル５０ｍＬと混合した。混合物をマントルヒーターによって２６０°で２時間加熱し、冷却して室温とした。得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、灰色固体を得た。それを次の段階でそのまま用いた。
段階Ｃ：Ｎ−（４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造
段階Ｂからの粗生成物（５．９ｇ）および硫酸ジメチル（４．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、沈殿を濾過によって回収した。固体をトルエンで洗浄し、風乾し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１００ｍＬの混合物に加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、分液を行った。水層を過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）。
段階Ｄ：Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造
段階Ｃからの粗生成物（４．０ｇ）および酢酸アンモニウム（４０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を十分に混合したものを、１４０°〜１５０°で４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温として粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに直ちに用いた。
段階Ｅ：２−プロピルキノリン−４，６−ジアミンの製造
段階Ｄからの上記粗反応混合物に、水３０ｍＬおよび濃ＨＣｌ４０ｍＬを加えた。得られた混合物を９０°で５時間加熱し、冷却して室温とした。残った沈殿を濾過によって回収した。水系濾液を減圧下に濃縮し、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とした。水系混合物を分液漏斗に移し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥剤で脱水し、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。
段階Ｆ：（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エノイルクロライドの製造
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン酸（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（１．０５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をヘキサンで希釈し、溶媒を減圧下に除去してオフホワイト固体を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｇ：（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミドの製造
段階Ｅの生成物（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液に、段階Ｆの生成物（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、クロロホルム／２Ｎアンモニアのメタノール溶液（９／１）を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋）。
実施例１について前述した手順と同様の手順に従って、２−プロピルキノリン−４，６−ジアミン（実施例１、段階Ｅ）から下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
実施例１について前述した手順と同様の手順に従って、適切な原料から下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
（実施例１２４）
Figure 2005518365
（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ペンチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド
段階Ａ：（２Ｅ）−３｛［４−アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝オクト−２−エン酸メチルの製造
Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（８．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）、オクト−２−イン酸メチル（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、無水フッ化カリウム（１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、５０°で終夜加熱した。約１８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を水１００ｍＬに加え、分液漏斗に移し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで５回）。エーテル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた暗色油状物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（１：２から１００：０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色固体として得た。
段階Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ペンチルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造
段階Ａからの生成物（２．０ｇ）をジフェニルエーテル２０ｍＬと混合した。混合物をマントルヒーターで２６０°にて０．２５時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、褐色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）。それを次の段階でそのまま用いた。
段階Ｃ：Ｎ−（４−メトキシ−２−ペンチルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造
段階Ｂからの粗生成物（０．９ｇ）および硫酸ジメチル（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で混合し、６０°で４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）。
段階Ｄ：Ｎ−（４−アミノ−２−ペンチルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造
段階Ｃからの粗生成物（０．４５ｇ）と酢酸アンモニウム（０．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を十分に混合したものを、１３５°で４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１５ｍＬとＥｔＯＡｃ１５ｍＬとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）。
段階Ｅ：２−ペンチルキノリン−４，６−ジアミンの製造
段階Ｄからの生成物（２２５ｍｇ）を濃ＨＣｌ ３ｍＬと合わせ、９０°で０．５時間加熱し、冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水系混合物を分液漏斗に移し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥剤で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２３０（ＭＨ＋）。
段階Ｆ：（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ペンチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミドの製造
実施例１段階Ｇについての手順に従って、段階Ｅの生成物（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エノイルクロライド（実施例１段階Ｆ、３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から生成物を製造した。生成物を琥珀色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
実施例１２４について前述した手順と同様の手順に従って、適切な原料から下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
（実施例１２８）
Figure 2005518365
（２Ｅ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド
段階Ａ：（２Ｅ）−３−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ヘキス−２−エン酸エチルの製造
４−ニトロアニリン（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、３−オキソヘキサン酸エチル（１０ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物を、ディーン−スターク装置および冷却管を取り付けたフラスコ中で加熱還流した。理論量の水を採取した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
段階Ｂ：６−ニトロ−２−プロピルキノリン−４−オールの製造
段階Ａからの粗生成物をジフェニルエーテルと混合し、得られた混合物をマントルヒーターで２５０°にて０．５時間加熱し、冷却して室温とした。得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して固体を得た。それを次の段階でそのまま用いた。
段階Ｃ：４−クロロ−６−ニトロ−２−プロピルキノリンの製造
段階Ｂからの粗生成物（２．３ｇ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を８０°で０．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、振盪しながら注意深く氷に投入して過剰のＰＯＣｌ３を分解した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることで、混合物を塩基性とした。水層を過剰のＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）。
段階Ｄ：４−アゼチジン−１−イル−６−ニトロ−２−プロピルキノリンの製造
段階Ｃからの粗生成物（０．２ｇ）およびアゼチジン（０．２５ｇ、５２ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物を、封管中にて８０°で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）。
段階Ｅ：４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−アミンの製造
段階Ｄからの生成物（１７０ｍｇ）を、メタノール中でＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（触媒量）、炭素（１１０ｍｇ）と合わせた。混合物を７０°で０．２５時間加熱し、ヒドラジン（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、冷却して室温とし、固体を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールで処理した。メタノールを減圧下に除去した。水系混合物を分液漏斗に移し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥剤で脱水し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２４２（ＭＨ＋）。
段階Ｆ：（２Ｅ）−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンオイルクロライドの製造
実施例１段階Ｆについての手順に従って、生成物を（２Ｅ）−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸から製造した。
段階Ｇ：（２Ｅ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミドの製造
実施例１段階Ｇについての手順に従って、生成物を段階Ｅの生成物（１５ｍｇ）および（２Ｅ）−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンオイルクロライド（段階Ｆ、２０ｍｇ）から製造した。生成物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４０（ＭＨ＋）。
実施例１２８について前述した手順と同様の手順に従って、適切な原料から下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
（実施例１５６）
Figure 2005518365
４−アミノ−２−プロピル−６−（｛（２Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンオイル｝アミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
段階Ａ：４−アミノ−６−ニトロ−２−プロピルキノリン−３−カルボン酸エチル
３−オキソヘキサン酸エチル（３．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、それに２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と次に塩化スズ（ＩＶ）（４．６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に３時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。塩化スズ（ＩＶ）の分解が完了するまで混合物を撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせ、乾燥剤で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲル層に通して、生成物を黄色固体として得た。それを次の段階で用いた。
段階Ｂ：４，６−ジアミノ−２−プロピルキノリン−３−カルボン酸エチル
実施例１２８段階Ｅについての手順に従って、生成物を４−アミノ−６−ニトロ−２−プロピルキノリン−３−カルボン酸エチル（段階Ａ）から製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）。
段階Ｃ：４−アミノ−２−プロピル−６−（｛（２Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンオイル｝アミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
実施例１段階Ｇについての手順に従って、生成物を４，６−ジアミノ−２−プロピルキノリン−３−カルボン酸エチル（段階Ｂ）および（２Ｅ）−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンオイルクロライド（実施例１２８段階Ｆ）から製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）。
実施例１５６について前述した手順と同様の手順に従って、適切な原料から、あるいは本明細書もしくは上記の中間体もしくは生成物の官能基操作によって、下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
（実施例１６７）
Figure 2005518365
４−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピルキノリン−６−カルボキサミド
段階Ａ：４−｛［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピルプロプ−１−イニル］アミノ｝安息香酸エチル
実施例１段階Ａについての手順に従って、生成物を４−アミノ安息香酸エチルおよび３−オキソヘキサン酸エチルから製造した。
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボン酸エチル
実施例１段階Ｂについての手順に従って、生成物を４−｛［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピルプロプ−１−エンイル］アミノ｝安息香酸エチル（段階Ａ）から製造した。
段階Ｃ：４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボン酸エチル
実施例１段階Ｃについての手順に従って、生成物を４−ヒドロキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボン酸エチル（段階Ｂ）から製造した。
段階Ｄ：４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボン酸
４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボン酸エチル（段階Ｃ）、ＫＯＨ（１５ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＨＣｌ水溶液で酸性とし、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせ、脱水し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｆ：４−メトキシ−２−プロピル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−カルボキサミド
４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボン酸（段階Ｄ、１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３０ｍｇ、２．３当量）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水で反応停止し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥剤で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって精製して生成物を得た。
段階Ｇ：４−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピルキノリン−６−カルボキサミド
実施例１段階Ｇについての手順に従って、４−メトキシ−２−プロピル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−カルボキサミド（段階Ｆ）から生成物（ＭＳ：ｍ／ｚ３８８）を製造した。
上記の手順と同様の手順を用いて、適切か原料から下記実施例化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
（実施例１７６）
Figure 2005518365
２−プロピル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝キノリン−４−アミン
段階Ａ：（２Ｅ）−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］ヘキス−２−エン酸エチル
実施例１段階Ａについての手順に従って、生成物を４−アミノベンゾニトリルおよび３−オキソヘキサン酸エチルから製造した。
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボニトリル
実施例１段階Ｂについての手順に従って、生成物を（２Ｅ）−３［（４−シアノフェニル）アミノ］ヘキス−２−エン酸エチル（段階Ａ）から製造した。
段階Ｃ：４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボニトリル
実施例１段階Ｃについての手順に従って、４−ヒドロキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボニトリル（段階Ｂ）から、生成物（ＭＳ：ｍ／ｓ２２７）を製造した。
段階Ｄ：Ｎ′−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボキシイミドアミドまたはＮ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボキシイミドアミド
４−メトキシ−２−プロピルキノリン−６−カルボニトリル（段階Ｃ、９００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３当量）、炭酸ナトリウム（３当量）の水（３ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせ、脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで磨砕し、溶媒を傾斜法で除去して生成物（６１０ｍｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｅ：４−メトキシ−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−プロピルキノリン
段階Ｄの生成物（１３０ｍｇ）の脱水ジグライム（１０ｍＬ）中混合物に、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２当量）、ＥＤＣ（２当量）およびＨＯＢＴ（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。約１８時間後、混合物を１３０°で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥剤で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって精製して生成物（１１５ｍｇ）を得た。
段階Ｆ：２−プロピル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルキノリン−４−アミン
実施例１段階Ｄについての手順に従って、４−メトキシ−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−プロピルキノリン（７０ｍｇ、段階Ｅ）から、生成物（５８ｍｇ）（ＭＳ：ｍ／ｚ４１３）を製造した。
上記のものと同様の手順を用いて、適切な原料から下記の実施例化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
（実施例１９２）
Figure 2005518365
２−プロピル−Ｎ ６ −｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝キノリン−４，６−ジアミン
段階Ａ：２−プロピル−Ｎ ６ −｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝キノリン−４，６−ジアミン
Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２６）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、水素化リチウムアルミニウム（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、氷浴で冷却した。水（１ｍＬ）と次に５Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。得られた粘稠混合物を過剰のＥｔＯＡｃで磨砕し、溶媒を傾斜法によって除去した。それを３回繰り返した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３／２Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（９：１）を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
当業者には公知の化学を用いて、上記の実施例１９２の化合物を製造するのに用いたものと同様の手順を用い、あるいは上記の中間体および／または実施例化合物の官能基操作によって、下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
当業者には公知の化学を用いて、上記の実施例の化合物を製造するのに用いたものと同様の手順を用い、あるいは上記の中間体および／または実施例化合物の官能基操作によって、下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
（実施例２０９）
Figure 2005518365
Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−Ｎ′−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
トリホスゲン（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）の混合物をシリンジポンプで１５分間かけて加えた。得られた混合物を室温で０．２５時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。その固体を２−プロピルキノリン−４，６−ジアミン（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１段階Ｅ）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３／２Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（９：１）を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、生成物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）。
当業者には公知の化学を用いて、上記の実施例の化合物を製造するのに用いたものと同様の手順を用い、あるいは上記の中間体および／または実施例化合物の官能基操作によって、下記の化合物を製造した。
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
Figure 2005518365
生物学的アッセイ
ＭＣＨ−１ＲおよびＭＣＨ−２Ｒ放射性リガンドアッセイ
プラスミドベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Promega, Madison, WI）からのヒトＭＣＨ−２Ｒを発現する一時トランスフェクションＣＯＳ−７細胞、プラスミドベクターｐＥＦ１／Ｖ５−ＨｉｓＢ（Invitrogen, Carlsbad, CA）からのＭＣＨ−２Ｒを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、あるいはｐｃＤＮＡ３．１からのヒトＭＣＨ−１Ｒを安定に発現するＣＨＯ細胞系について、膜結合アッセイを行った。一時発現のため、１０％熱失活ウシ胎仔血清を含むダルベッコの調整イーグル培地（Gibco BRL, Rockville, MD）中でＣＯＳ−７細胞を培養した。ＣＯＳ−７細胞７×１０６個の懸濁液を、エレクトロポレーション（２６）によってｐＣＩ−ｎｅｏ／ＭＣＨ−２Ｒプラスミド２０μｇでトランスフェクションし、６２〜７０時間後に細胞を回収した。低張溶解によって一時的で安定なトランスフェクタントから膜を作製し、液体窒素中で冷凍し、−８０℃で保存した。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を開発して、［１２５Ｉ］−［Ｐｈｅ１３Ｔｙｒ１９］−ｈＭＣＨの特異的結合を測定した。ＳＰＡは、９６ウェルのオプティ・プレート（OptiPlates; Packard, Meriden, CT）で、小麦麦芽アグルチニン−ポリビニルトルエンビーズ（Amersham Corp., Arlington Heights, IL）を用いて行った。各ウェルには、ＳＰＡビーズ０．２５ｍｇ、膜蛋白１〜１０μｇ、および結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１２％グリセリン、０．１％ＢＳＡ）２００μＬを入れた。結合緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、８ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２％グリセリン、０．１％ＢＳＡ（Sigma, St. Louis, MO）およびプロテアーゼ阻害薬：ロイペプチン４μｇ／ｍＬ（Sigma, St. Louis, MO）、４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（Sigma, St. Louis, MO）、５μｇ／ｍＬのアプロチニン（Roche Molecular Biochem., Indianapolis, IN）、０．０５Ｍ ＡＥＢＳＦ（Roche Molecular Biochem., Indianapolis, IN）および５ｍＭホスホラミドン（Boeringer Mannheim）を含有していた。膜取得物に関してアッセイを至適化した。ＣＨＯ／ＭＣＨ−１Ｒ膜の場合、膜１μｇ／ウェルによって＞６×特異的結合ウィンドウを得て、ＣＯＳまたはＣＨＯ ＭＣＨ−２Ｒ膜の場合、膜蛋白８μｇによって約３×のウィンドウを得た。特異的結合は、５００ｎＭの未標識ｈＭＣＨ存在下で行った総結合と非特異的結合との間の差として定義される。ビーズを膜で２０分間コーティングし、９６ウェルに分配し、各種濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を加え（最終ＤＭＳＯ濃度１％〜２％）、次にウェルに２５ｎＣｉの［１２５Ｉ］−［Ｐｈｅ１３Ｔｙｒ１９］−ｈＭＣＨ（約２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；NEN Life Sciences, Boston, MA）を加えた。室温で３時間平衡とした後、プレートをトップカウント（TopCount；Packard, Meriden, CT）で読み取った。ＩＣ５０計算を、プリズム（Prism）３．０（GraphPad Software, San Diego, CA）を用いて行った。ＩＣ５０値は、３回の異なる実験で測定した。９６ウェルプレートでのＭＣＨ−２Ｒについて、フィルターに基づくアッセイも用いた。結合アッセイ点当たりの総容量は２００μＬとした。結合条件は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２００μｇ／ｍＬバシトラシン、１μＭホスホラミドン、蛋白２．５〜５μｇ、（含有する場合と含有しない場合がある）競合剤としての１０μＭ ＭＣＨ未標識ペプチドとした。用量応答曲線は、１０μＭから５倍もしくは３倍連続希釈で１１個の点とした。混合物をプラットホーム振盪機で５分間振盪し、室温で１時間インキュベートした。フィルタープレートを１％ＰＥＩ中で予浸した。パッカード・フィルターメート（Packard Filtermate）回収装置（Meriden, CT）を用いて、結合反応物をフィルター上に回収した。次に、フィルターを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０でプレート当たり６〜８回洗浄した。プレートを５５℃で２０分間または室温で終夜乾燥させた。ウェル当たりマイクロシンチラント３０μＬを加え、パッカード・トップカウント上の逆フォーマットで１．５〜３分間カウンティングした。プリズム３．０（GraphPad Software, San Diego, CA）を用いてＩＣ５０計算を行った。
ＭＣＨ−１ＲおよびＭＣＨ−２Ｒについての機能アッセイ
エクオリン生物発光アッセイは、ホスホリパーゼＣの活性化、細胞間カルシウムの移動および蛋白キナーゼの活性化を生じるＧｑおよびＧｉｉからなるＧ蛋白サブユニットファミリーを介して結合するＧ蛋白結合受容体を確認するための信頼性の高い試験である。ＭＣＨ−１ＲまたはＭＣＨ−２Ｒならびにエクオリンレポーター蛋白を発現する安定な細胞系を用いた。マッキントッシュ・パワーＰＣ６１００用に作製された特注のソフトウェアによって制御されたルミノスカン（Luminoskan）ＲＴ光度計（Labsystems Inc., Gaithersburg, MD）を用いて、アッセイを行った。２９３ＡＥＱ１７／ＭＣＨ−１Ｒ（またはＭＣＨ−２Ｒ）細胞を７２時間培養し、細胞中のアポ−エクオリンに、ＥＣＢ緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン）中で還元条件下にて（３００Ｍ還元グルタチオン）、セレンテラジン（１０μＭ）を加えて１時間経過させた。細胞を回収し、ＥＣＢ培地で１回洗浄し、細胞５０００００個／ｍＬで再懸濁させた。試験リガンドを含む試験プレートに細胞懸濁液１００μＬ（細胞５×１０４個に相当）を注入し、積分発光量を０．５−ｓ単位で３０秒間にわたって記録した。溶解緩衝液（最終Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００濃度０．１％）２０μＬを注入し、積分発光量を０．５−ｓ単位で１０秒間にわたって記録した。拮抗薬を検出するため、試験リガンドを各種濃度で約１０分間にわたり前インキュベートしてから、ＭＣＨ作働薬を含む試験リガンドプレートに注入した。各ウェルについての「部分応答」値を、初回負荷に対する積分応答／Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００溶解応答を含む総積分発光の比を取ることで計算した。３回の別個のアッセイで、機能的ＥＣ５０値を計算した。
本発明の選択的ＭＣＨ−１Ｒ拮抗薬化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ受容体に対するＩＣ５０アフィニティ０．１〜１００００ｎＭを有し、ＭＣＨ−２Ｒ受容体と比較してＭＣＨ−１Ｒ受容体に対して少なくとも２０倍選択的であり、ＭＣＨ−１Ｒ受容体で作働薬活性を持たない機能的拮抗薬である。
参考文献
ＭＣＨ−１Ｒ（ヒト）：
Lakaye et al., ″Cloning of the rat brain CDNA encoding for the SLC-1 G protein-coupled receptor reveals the presence of an intron in the gene,″ Biochim. Biophys Acta; 1401 (2): 216-20 (1998)；
Saito et al., ″Molecular characterization of the melanin-concentrating-hormone receptor″, Nature; 400 (6741): 265-9 (1999)；
Chambers et al., ″Melanin-concentrating hormone is the cognate ligand for the orphan G-protein-coupled receptor SLC-1″, Nature; 400 (6741): 261-5 (1999)。
ＭＣＨ−２Ｒ（ヒト）：
Sailer et al., ″Identification and characterization of a second melanin-concentrating hormone receptor, MCH-2R″, PROC. Natl. Acad. Sci. U S A ; 98 (13): 7564-9 (2001)。
in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、被験化合物の５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液（４００ｎＬ）溶液を脳室内注射し、１時間後に暗サイクル（１２時間）を開始する。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングした天秤上に乗せたコンピュータ化システムを用いて、飼料摂取を測定する。化合物投与後１６時間における累積飼料摂取を測定する。
２）食餌誘発肥満マウスにおける飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。８日間にわたって、飼料摂取および体重を測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関連する生化学パラメータを測定する。
以上、ある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について説明および例示したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは理解できよう。例えば、肥満、糖尿病あるいは上記で示した本発明の化合物における他の適応症の治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記の明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、ならびに用いられる製剤の種類および投与形態に応じて変動する可能性があり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務に従って予想されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきものである。

Claims (23)

  1. 下記構造式（Ｉ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2005518365
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）Ｃ２−６アルケニル、
    （４）Ｃ２−６アルキニル、
    （５）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
    （６）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１０アルキル、
    （７）アリール−Ｃ０−１０アルキル、および
    （８）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；含硫黄複素環は硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；
    あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良く、１以上の不飽和度を有していても良く、６員のヘテロ芳香環もしくは芳香環に縮合していても良い、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成しており；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化もしくはジ酸化されていても良く；
    Ｒ３およびＲ４は独立に、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−８アルキル、
    （４）パーフルオロＣ１−６アルキル、
    （５）Ｃ２−６アルケニル、
    （６）Ｃ２−６アルキニル、
    （７）シクロアルキル、
    （８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    （９）シクロヘテロアルキル、
    （１０）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    （１１）アリール、
    （１２）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    （１３）ヘテロアリール、
    （１４）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、
    （１５）−ＯＲ７、
    （１６）−ＮＲ７Ｒ７、
    （１７）−ＣＯ２Ｒ７、
    （１８）シアノおよび
    （１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ５は、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−６アルキル、
    （４）パーフルオロＣ１−６アルキル、
    （５）−ＯＲ７、および
    （６）−ＮＲ７Ｒ７
    から選択され；
    Ｒ６は、
    （１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
    （２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
    （３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
    （４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
    （５）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
    （６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
    （１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
    （１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
    （１６）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
    （１７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
    （１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、
    （１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、および
    （２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
    からなる群から選択され；
    （ＣＨ２）ｎにおける水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良く；
    Ｒ７は各場合で独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）アリール、
    （４）ヘテロアリール、
    （５）シクロアルキル、
    （６）ヘテロシクロアルキル、
    （７）アリールＣ１−３アルキル、
    （８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル、
    （９）シクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１１）アリールＣ２−３アルケニル、
    （１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル、
    （１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル、および
    （１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル
    からなる群から選択され；
    前記アルキルおよびアルケニル部分はＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；含硫黄複素環は、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；
    各Ｒａは独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）ハロゲン、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （６）−ＳＲｄ、
    （７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
    （８）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
    （９）−Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１０）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１２）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１３）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
    （１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１５）−ＣＮ、
    （１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
    （２２）−ＣＦ３、
    （２３）シクロアルキル、
    （２４）シクロヘテロアルキル、および
    （２５）オキソ
    から選択され；
    各Ｒｂは独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
    （３）Ｃ１−１０アルキル、
    （４）Ｃ２−１０アルケニル、
    （５）Ｃ２−１０アルキニル、
    （６）ヘテロアリール、
    （７）アリール、および
    （８）アリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択され；
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｃは独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）アミノ、
    （３）カルボキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルコキシ、
    （６）アリール、
    （７）アリールＣ１−４アルキル、
    （８）ヒドロキシ、
    （９）−ＣＦ３、
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および
    （１２）アリールオキシ
    から選択され；
    Ｒｄは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；シクロヘテロアルキル；シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６アルキル；およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；
    Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立にＲｅから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｅは、ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから選択され；
    ｍは１および２から選択され；
    ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
    ｐは０、１および２から選択される。］
  2. Ｒ１およびＲ２が独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）Ｃ２−６アルケニル、
    （４）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
    （５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
    （６）アリール−Ｃ０−６アルキルおよび
    （７）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
    からなる群から選択され；
    上記のアルキルおよびアルケニル部分は、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良く、１以上の不飽和度を有していても良く、６員のヘテロ芳香環もしくは芳香環に縮合していても良い、未置換であるかＲｂ置換基で置換されている４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成しており；
    Ｒ３およびＲ４が独立に、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−８アルキル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）Ｃ２−６アルケニル、
    （６）シクロアルキル、
    （７）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    （８）シクロヘテロアルキル、
    （９）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    （１０）アリール、
    （１１）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    （１２）ヘテロアリール、
    （１３）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、
    （１４）−ＯＲ７、
    （１５）−ＮＲ７Ｒ７、
    （１６）−ＣＯ２Ｒ７および
    （１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７
    からなる群から選択され；
    上記のアルキルおよびアルケニル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分がＲｂ置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかＲｂ置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ５が、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）メチル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）ヒドロキシ、
    （６）メトキシ、
    （７）フェノキシ、
    （８）−ＮＨ２、
    （９）−ＮＨ（ＣＨ３）、および
    （１０）−Ｎ（ＣＨ３）２
    から選択され；
    Ｒ６が、
    （１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
    （２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
    （３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
    （４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
    （５）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
    （６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
    （１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
    （１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
    （１６）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
    （１７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
    （１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、
    （１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、および
    （２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
    からなる群から選択され；
    （ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良く；
    Ｒ７が各場合で独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）アリール、
    （４）ヘテロアリール、
    （５）シクロアルキル、
    （６）ヘテロシクロアルキル、
    （７）アリールＣ１−３アルキル、
    （８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル、
    （９）シクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１１）アリールＣ２−３アルケニル、
    （１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル、
    （１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル、および
    （１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル
    からなる群から選択され；
    前記アルキルおよびアルケニル部分がＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；含硫黄複素環が、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；
    各Ｒａが独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）ハロゲン、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （６）−ＳＲｄ、
    （７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
    （８）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
    （９）−Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１０）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１２）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１３）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
    （１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１５）−ＣＮ、
    （１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
    （２２）−ＣＦ３、
    （２３）シクロアルキル、
    （２４）シクロヘテロアルキル、および
    （２５）オキソ
    から選択され；
    各Ｒｂが独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
    （３）Ｃ１−１０アルキル、
    （４）Ｃ２−１０アルケニル、
    （５）ヘテロアリール、
    （６）アリール、および
    （７）アリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択され；
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｃが独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）アミノ、
    （３）カルボキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルコキシ、
    （６）アリール、
    （７）アリールＣ１−４アルキル、
    （８）ヒドロキシ、
    （９）−ＣＦ３、
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および
    （１２）アリールオキシ
    から選択され；
    Ｒｄが独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；シクロヘテロアルキル；シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６アルキル；およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立にＲｅから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｅが、ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから選択され；
    ｍが１および２から選択され；
    ｎが０、１、２、３、４および５から選択され；
    ｐが０、１および２から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩。
  3. Ｒ１が、
    （１）水素、および
    （２）独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２が、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
    （４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
    （５）アリール−Ｃ０−６アルキル、および
    （６）ヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキル
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い、未置換であるかＲｂ置換基で置換された４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成しており；
    Ｒ３が、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−８アルキル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）−ＯＨ、
    （６）−ＯＣＨ３、
    （７）−ＮＨ２、
    （８）−ＣＯ２Ｒ７および
    （９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
    から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ４が
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−８アルキル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）シクロアルキル、
    （６）シクロヘテロアルキル、
    （７）アリール、
    （８）アリール−Ｃ１−６アルキル、
    （９）ヘテロアリール、
    （１０）−ＯＨ、
    （１１）−ＯＣＨ、
    （１２）−ＮＨ２、
    （１３）−ＣＯ２Ｒ７および
    （１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分がＲｂ置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかＲｂ置換基で置換されている５〜７員のシクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ５が、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）メチル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）ヒドロキシ、
    （６）メトキシ、
    （７）フェノキシ、
    （８）−ＮＨ２、
    （９）−ＮＨ（ＣＨ３）、および
    （１０）−Ｎ（ＣＨ３）２
    から選択され；
    Ｒ６が、
    （１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
    （２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
    （３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
    （４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
    （５）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
    （６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
    （１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
    （１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
    （１６）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
    （１７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
    （１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、
    （１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、および
    （２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
    からなる群から選択され；
    （ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良く；
    Ｒ７が各場合で独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）アリール、
    （４）ヘテロアリール、
    （５）シクロアルキル、
    （６）ヘテロシクロアルキル、
    （７）アリールＣ１−３アルキル、
    （８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル、
    （９）シクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１１）アリールＣ２−３アルケニル、
    （１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル、
    （１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル、および
    （１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル
    からなる群から選択され；
    前記アルキルおよびアルケニル部分が、Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されており；含硫黄複素環が、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；
    各Ｒａが独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）ハロゲン、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （６）−ＳＲｄ、
    （７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
    （８）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
    （９）−Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１０）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１２）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１３）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
    （１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１５）−ＣＮ、
    （１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
    （２２）−ＣＦ３、
    （２３）シクロアルキル、
    （２４）シクロヘテロアルキル、および
    （２５）オキソ
    から選択され；
    各Ｒｂが独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
    （３）Ｃ１−１０アルキル、
    （４）Ｃ２−１０アルケニル、
    （５）ヘテロアリール、
    （６）アリール、および
    （７）アリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択され；
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｃが独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）アミノ、
    （３）カルボキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルコキシ、
    （６）アリール、
    （７）アリールＣ１−４アルキル−、
    （８）ヒドロキシ、
    （９）−ＣＦ３、
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および
    （１２）アリールオキシ
    から選択され；
    Ｒｄが独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；シクロヘテロアルキル；シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６アルキル；およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立にＲｅから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｅが、ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから選択され；
    ｍが１および２から選択され；
    ｎが０、１、２、３および４から選択され；
    ｐが０、１および２から選択される請求項２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    （１）水素、
    （２）メチル、
    （３）エチル、および
    （４）プロピル
    からなる群から選択され、これらは独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、
    （４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、および
    （５）アリール−Ｃ０−６アルキル
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い、未置換であるかＲｂ置換基で置換された４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成しており；
    Ｒ３が、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−８アルキル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）−ＯＨ、
    （６）−ＯＣＨ３、
    （７）−ＮＨ２、
    （８）−ＣＯ２Ｈ、
    （９）−ＣＯ２ＣＨ３、
    （１０）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、および
    （１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ４が、
    （１）Ｃ１−８アルキル、
    （２）トリフルオロメチル、
    （３）シクロアルキル、
    （４）シクロヘテロアルキル、
    （５）アリール、
    （６）ヘテロアリール、
    （７）−ＮＨ２、
    （８）−ＣＯ２Ｈ、
    （９）ＣＯ２ＣＨ３および
    （１０）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分が、Ｒｂ置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ３およびＲ４がそれらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかオキソまたはヒドロキシで置換されている５〜７員のシクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ５が、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）メチル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）ヒドロキシ、および
    （６）メトキシ
    から選択され；
    Ｒ６が、
    （１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、
    （２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｒ７、
    （３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｒ７、
    （４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｒ７、
    （５）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
    （６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ７、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、および
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２
    からなる群から選択され；
    （ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良く；
    Ｒ７が各場合で独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）アリール、
    （４）ヘテロアリール、
    （５）シクロアルキル、
    （６）ヘテロシクロアルキル、
    （７）アリールＣ１−３アルキル、
    （８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル、
    （９）シクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル、
    （１１）アリールＣ２−３アルケニル、
    （１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル、
    （１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル、および
    （１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル
    からなる群から選択され；
    前記アルキルおよびアルケニル部分が、Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が独立に、Ｒｂから選択される１〜３個の置換基で置換されており；含硫黄複素環が、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；
    各Ｒａが独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）ハロゲン、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、
    （６）−ＳＲｄ、
    （７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
    （８）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
    （９）−Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１０）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１２）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１３）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
    （１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１５）−ＣＮ、
    （１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
    （２２）−ＣＦ３、
    （２３）シクロアルキル、
    （２４）シクロヘテロアルキル、および
    （２５）オキソ
    から選択され；
    各Ｒｂが独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
    （３）Ｃ１−６アルキル、
    （４）Ｃ２−６アルケニル、
    （５）ヘテロアリール、
    （６）アリール、および
    （７）アリール−Ｃ１−１０アルキル
    から選択され；
    ＲａおよびＲｂにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分が、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｃが独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）アミノ、
    （３）カルボキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルコキシ、
    （６）アリール、
    （７）アリールＣ１−４アルキル、
    （８）ヒドロキシ、
    （９）−ＣＦ３、
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および
    （１２）アリールオキシ
    から選択され；
    Ｒｄが独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；シクロヘテロアルキル；シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６アルキル；およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立にＲｅから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｅが、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから選択され；
    ｍが１および２から選択され；
    ｎが０、１、２、３および４から選択され；
    ｐが０、１および２から選択される請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１が、
    （１）水素、
    （２）メチル、
    （３）エチル、および
    （４）プロピル
    からなる群から選択され、これらが独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    （１）水素、
    （２）メチル、
    （３）エチル、
    （４）ｎ−プロピル、
    （５）イソプロピル、
    （６）ｔ−ブチル、
    （７）ｎ−ブチル、
    （８）シクロプロピル、
    （９）シクロブチル、
    （１０）シクロペンチル、
    （１１）シクロヘキシル、
    （１２）ヘテロシクロアルキル部分がアゼチジニル、ピロリジニルおよびピリジルから選択されるヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、および
    （１３）フェニル−Ｃ０−３アルキル
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるかＲｂ置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザシクロヘキシル、アザシクロヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルから選択される４〜１０員の架橋もしくは非架橋複素環を形成しており；
    Ｒ３が、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｃ１−８アルキル、
    （４）トリフルオロメチル、
    （５）−ＯＨ、
    （６）−ＯＣＨ３、
    （７）−ＮＨ２、
    （８）−ＣＯ２Ｈ、
    （９）−ＣＯ２ＣＨ３、および
    （１０）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ４が独立に、
    （１）Ｃ１−８アルキル、
    （２）トリフルオロメチル、
    （３）シクロブチル、
    （４）シクロペンチル、
    （５）シクロヘキシル、
    （６）フェニル、
    （７）−ＣＯ２Ｈ、
    （８）−ＣＯ２ＣＨ３および
    （９）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
    からなる群から選択され；
    上記のアルキル部分が、独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分が、Ｒｂ置換基で置換されていても良く；
    あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している環炭素原子とともに、未置換であるかオキソまたはヒドロキシで置換されているシクロヘキシル環を形成しており；
    Ｒ５が水素であり；
    Ｒ６が、
    （１）−Ｒ７、
    （２）−ヘテロアリール−Ｒ７、
    （３）−ＣＯＮＨＲ７、
    （４）−ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ３）、
    （５）−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ７、
    （６）−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ３）、
    （７）−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、
    （８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲ７、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ７）、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ７）、
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ７、
    （１３）−ＮＨ（Ｒ７）、
    （１４）−Ｎ（ＣＯＣＨ３）（Ｒ７）、
    （１５）−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ７）、および
    （１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＣＨ３）（Ｒ７）
    からなる群から選択され；
    （ＣＨ２）ｎ中の水素原子のうちの１個もしくは２個がＲａで置換されていても良く；
    Ｒ７が、各場合において独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択されるアリール、
    （４）ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよびチエノピリジニルから選択されるヘテロアリール、
    （５）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインダニルから選択されるシクロアルキル、
    （６）アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニルおよび４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルから選択されるヘテロシクロアルキル、
    （７）アリールＣ１−３アルキル（前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択される）、
    （８）ヘテロアリールＣ１−３アルキル（前記ヘテロアリール部分は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよびチエノピリジニルから選択される）、
    （９）シクロアルキルＣ１−３アルキル（前記シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインダニルから選択される）、
    （１０）ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル（前記ヘテロシクロアルキル部分は、アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニルおよび４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルから選択される）、
    （１１）アリールＣ２−３アルケニル（前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロインダニル、ベンゾイソジアゾリル、スピロシクロヘキシルインドリニル、スピロ−（ジヒドロベンゾチオフェニル）ピペリジニル、スピロ−インドリニルピペリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択される）、
    （１２）ヘテロアリールＣ２−３アルケニル（前記ヘテロアリール部分は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイソジアゾリル、トリアゾロピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよびチエノピリジニルから選択される）、
    （１３）シクロアルキルＣ２−３アルケニル（前記シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインダニルから選択される）、および
    （１４）ヘテロシクロアルキルＣ２−３アルケニル（前記ヘテロシクロアルキル部分は、アゼチジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニルおよび４，４−スピロ［インドリ−３，３−イル］ピペリジニルから選択される）
    から選択され；
    前記アルキル部分が、Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が独立に、Ｒｂから選択される１〜３個の置換基で置換されており；含硫黄複素環が、硫黄原子上でモノ酸化またはジ酸化されていても良く；
    各Ｒａが独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）ハロゲン、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、
    （６）−ＳＣＨ３、
    （７）−ＳＣＦ３、
    （８）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、
    （９）−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｄ）２、
    （１０）−Ｎ（ＣＨ３）２、
    （１１）−ＮＨ２、
    （１２）−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｎＮ（Ｒｄ）２、
    （１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１４）−ＣＯ２Ｈ、
    （１５）−ＣＯ２ＣＨ３、
    （１６）ｔ−ブチルオキシカルボニル、
    （１７）−ＣＯ２（ＣＲｄＲｄ）ｎＣＯＮ（Ｒｄ）２、
    （１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１９）−ＣＮ、
    （２０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２１）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２３）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （２４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、
    （２５）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、
    （２６）−ＣＦ３、
    （２７）シクロアルキル、
    （２８）シクロヘテロアルキル、および
    （２９）オキソ
    から選択され；
    各Ｒｂが独立に、
    （１）−Ｒａ、
    （２）−Ｓｎ（ＣＨ３）３、
    （３）Ｃ１−６アルキル、
    （４）Ｃ２−６アルケニル、
    （５）ヘテロアリール、
    （６）フェニル、および
    （７）フェニル−Ｃ１−１０アルキル
    から選択され；
    ＲａおよびＲｂにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分が、独立にＲｃから選択される群から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｃが独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）アミノ、
    （３）カルボキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルコキシ、
    （６）アリール、
    （７）アリールＣ１−４アルキル、
    （８）ヒドロキシ、
    （９）−ＣＦ３、
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および
    （１２）アリールオキシ
    から選択され；
    Ｒｄが独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；シクロヘテロアルキル；シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６アルキル；およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒｄにおける前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立にＲｅから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｅが、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから選択され；
    ｍが１および２から選択され；
    ｎが０、１、２、３および４から選択され；
    ｐが０、１および２から選択される請求項４に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  6. 下記構造式を有する請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2005518365
     ［式中、Ｒ４およびＲ７は下記の表に従って選択される。］
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
  7. 下記構造式を有する請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2005518365
     ［式中、−Ｒ７および−Ｒは下記の表に従って選択される。］
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
  8. 下記のものから選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
  9. 下記構造式を有する請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2005518365
     ［式中、Ｒ６およびＲ４は下記の表に従って選択される。］
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
    Figure 2005518365
  10. （１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （３）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エンアミド、
    （４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （６）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （７）Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （８）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （９）（２Ｅ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （１０）Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （１１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１２）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （１３）（２Ｅ）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （１４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （１５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （１６）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１７）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１８）Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （１９）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−エチルフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２０）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−プロピルフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２２）Ｎ−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （２３）（２Ｅ）−Ｎ［４−アミノ−２−（メトキシメチル）キノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ヘキシルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２５）（２Ｅ）−Ｎ−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）キノリン−６−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２６）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ペンチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２７）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ペンチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２８）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ヘキシルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２９）Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （３０）Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （３１）Ｎ−［４−（メチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］−４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （３２）Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−４′−エチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （３３）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （３４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （３５）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （３６）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エンアミド、
    （３７）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （３８）Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （３９）（２Ｅ）−Ｎ−（９−アミノ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （４０）（２Ｅ）−Ｎ−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （４１）（２Ｅ）−Ｎ−（９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （４２）（２Ｅ）−Ｎ−（９−アミノ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （４３）（２Ｅ）−Ｎ−（９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （４４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （４５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （４６）（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］プロプ−２−エンアミド、
    （４７）（２Ｅ）−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （４８）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （４９）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （５０）Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （５１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ネオペンチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （５２）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）尿素、
    （５３）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−エチルシクロヘキシル）プロプ−２−エンアミド、
    （５４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （５５）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ′−（４−フェニルシクロヘキシル）尿素、
    （５６）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ′−（２−ナフチル）尿素、
    （５７）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （５８）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロペンチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （５９）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロヘキシルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （６０）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （６１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロペンチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （６２）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロヘキシルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （６３）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （６４）２−プロピル−６−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  11. （１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （３）（２Ｅ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （６）（２Ｅ）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （７）Ｎ−（４−アゼチジン１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （８）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−エチルフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （９）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１０）Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （１１）Ｎ−［４−（メチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］−４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （１２）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１３）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （１４）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （１５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エンアミド、
    （１６）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１７）Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−プロピルキノリン−６−イル）−４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、
    （１８）（２Ｅ）−Ｎ−（９−アミノ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （１９）（２Ｅ）−Ｎ−（９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２０）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２２）（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ［４−（エチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］プロプ−２−エンアミド、
    （２３）（２Ｅ）−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−２−プロピルキノリン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （２６）Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
    （２７）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）尿素、
    （２８）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチルキノリン−６−イル）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （２９）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロブチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （３０）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロペンチルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （３１）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロヘキシルキノリン−６−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンアミド、
    （３２）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロブチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （３３）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロペンチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （３４）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−シクロヘキシルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （３５）（２Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンアミド、
    （３６）２−プロピル−６−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−４−アミン
    から選択される請求項１０に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  12. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする被験者におけるＭＣＨ受容体が介在する疾患の治療または抑制方法。
  13. 前記疾患がＭＣＨ１Ｒ受容体が介在するものである請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＭＣＨ受容体が介在する前記疾患が、肥満、糖尿病、食欲および摂食障害、心血管疾患、高血圧、異脂肪症、心筋梗塞、胆石、骨関節炎、ある種の癌、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、脆弱（特に高齢者におけるもの）、過食症などの過食障害、食欲不振、躁鬱病などの精神障害、抑鬱、精神分裂病、気分障害、譫妄、痴呆、重度の能発育不全、不安、ストレス、認識障害、性機能、生殖機能、腎機能、利尿、運動機能障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用障害ならびになどの運動異常パーキンソン病、パーキンソン様症候群、トゥレット症候群、ハンチントン病、癲癇、記憶機能向上および棘筋萎縮から選択される請求項１２に記載の方法。
  15. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、治療を必要とする被験者における肥満の治療方法。
  16. 治療上有効量の食欲抑制剤または選択的セロトニン再取り込み阻害薬を投与する段階をさらに有する請求項１５に記載の方法。
  17. 前記食欲抑制剤が、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクスおよびシブトラミンから選択され；前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選択される請求項１６に記載の方法。
  18. 肥満のリスクがある人物における肥満の予防方法であって、前記人物に対して約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇの請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  19. 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
  20. 処置を必要とするヒト被験者でのＭＣＨ−１Ｒ受容体介在疾患の治療もしくは予防または抑制に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  21. 処置を必要とするヒト被験者での肥満の治療、予防または抑制に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  22. 治療を必要とする被験者における精神分裂病、双極性障害および抑鬱から選択される状態の治療方法であって、前記被験者に対して有効量のＭＣＨ−１Ｒ受容体拮抗薬化合物を投与する段階を有する方法。
  23. 治療を必要とする被験者における抑鬱を治療する方法であって、前記被験者に対して有効量の請求項１に記載のＭＣＨ−１Ｒ受容体拮抗薬化合物を投与する段階を有する方法。
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