JP2005516961A

JP2005516961A - 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用

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Publication number: JP2005516961A
Application number: JP2003556407A
Authority: JP
Inventors: ステファン・ベルイ; ラータン・バート; フィリップ・エドワーズ; スヴェン・ヘルベルイ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: ATE367387T1; WO2003055877A1; EP1458711B1; JP4393197B2; AU2002359162A1; DE60221283T2; ES2289171T3; US20050222181A1; US7342022B2; JP2010013459A; DE60221283D1; EP1458711A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｍは請求項１において定義される］の新規化合物、その製造方法およびその製造に用いられる新規中間体、治療的に活性な前記化合物を含む医薬組成物、並びに治療における、特に痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療における、前記活性化合物の使用に関する。

Description

本発明は、式Ｉの新規化合物の遊離塩基またはその塩、該化合物を含む医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。更に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法、およびその製造に使用される新規中間体に関する。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種の異性体（αおよびβ）から成るセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、該異性体は異なる遺伝子によりコードされているが、触媒ドメインにおいて高度に相同である。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼおよび伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリンおよび成長因子は、ＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化してこれを不活性化するプロテインキナーゼＢを活性化する。

アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆、およびタウパシー（taupathie）
ＡＤは、認知衰退、コリン作動性の機能障害およびニューロン死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着から成る老人斑により特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において高リン酸化される部位で、ニューロン中の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはＡＤ脳における神経原線維変化およびニューロピルスレッドを構成する主な要素である。このことは微小管の解重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆および脳損傷、ダウン症候群、脳萎縮後パーキンソン症（postencephalatic parkinsonism）、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患において一貫して見られる。１次海馬培養株にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびＧＳＫ３β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態が、続けて軸索輸送の阻害およびニューロン死が起こる（Imahori and Uchida., J. Biochem 121： 179−188, 1997）。ＧＳＫ３βは、神経原線維変化を優先的にラベルし、ＡＤ脳の変化前（pre−tangle）のニューロンにおいて活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織において５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは、解糖経路の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルベートのアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を抑制する（Hoshi ら、PNAS 93： 2719−2723, 1996）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。従ってＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記関連疾患に関する進行および認知欠損に有益な効果を有し得る。

慢性および急性の神経変性疾患
成長因子が関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化によりＧＳＫ３βの阻害が起きる。最近の研究（Bhat ら、PNAS 97： 11074−11079 （2000））により、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞モデルおよび動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位リン酸化は、一般に、慢性および急性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチ
ントン病およびＨＩＶ痴呆、虚血性卒中および脳損傷において生じると考えられている細胞死のタイプであるアポトーシスを受けやすいニューロンにおいて増加した。リチウムは、アポトーシスの阻害において、細胞内および脳内で、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で、神経を保護した。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の進行を減衰させるのに有用であり得る。

双極性障害（ＢＤ）
双極性障害（ＢＤ）は、躁状態および鬱状態により特徴付けられる。リチウムは、その気分安定効果に基づいて、ＢＤの治療に用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療ウィンドウおよびリチウム中毒を引き起こし得る過剰摂取の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見が、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を提起している（Stambolic ら, Curr. Biol. 6： 1664−1668, 1996 ; Klein and Melton; PNAS 93： 8455−8459, 1996）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤの処置において、および情動障害を有するＡＤ患者において、治療的に関連があり得る。

統合失調症
ＧＳＫ３は、多様な細胞過程の、特に神経系の発達に際したシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら（Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831−3）は、統合失調症患者のＧＳＫ３βレベルが対照被験者に比べて４１％低いことを見出した。この研究により、統合失調症は神経発達上の病理に関与し、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に影響を及ぼし得ることが示された。更に、β−カテニンレベルの減少が統合失調症を示す患者において報告されている（Cotterら, Neuroreport 9： 1379−1383 (1998)）。

糖尿病
インシュリンは、骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、および従ってその活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。ＧＳＫ３はまた、ＩＩ型糖尿病患者の筋内で過剰発現される（Nikoulina ら, Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263−71）。ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果、グルコースのグリコーゲンへの変換によってグルコースレベルが減少する。従ってＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の処置において、治療的に関連があり得る。

脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は、毛髪発達の増加を引き起こすことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化される部位の変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態形成に類似する過程を経過する（Gat ら, Cell 1998 Nov 25; 95 (5)： 605−14）。新規毛包形成脂腺および皮膚乳頭は、通常胚形成においてのみ確認される。従って、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の処置を提供し得る。

経口避妊薬
Vijajaraghavanらは、不動性の精子に比べて、可動性の精子ではＧＳＫ３が高値であることを報告した（Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54）。免疫細胞化学により、ＧＳＫ３が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータは、ＧＳＫ３が精巣上体の運動性の開始および成熟精子機能調節の基礎をなす重要な要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用であり得る。

本発明の目的は、ＧＳＫ３に対する選択的な阻害効果および良好な生物学的利用能を有する化合物を提供することである。

従って、本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ²は、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、

ここで、Ｘ¹は、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルまたは結合であり、ここで、Ｒ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹に結合している）であり；そして、

Ｒ⁴は、ＮＲ^AＲ^B、ＯＲ^A、ＣＨ（ＯＣ_1-6アルキル）₂、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして、該７員複素環式基は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合していてよく、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、

Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ
−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル
から独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、

Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選
ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、この環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、

Ｒ^AおよびＲ^Bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれ；
Ｒ³は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ_1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、

Ｒ¹⁰は、次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１個もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_2-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³はＯまたはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶はＣ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は、水素またはＣ_1-3アルキルである）；

５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-5アルキルまたは複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルカノイルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；

１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；および、
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４である］
の化合物の遊離塩基またはその塩を提供する。

本発明の１つの態様は、式Ｉにおいて、Ｒ²が、カルボキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹は、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルまたは結合であり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹に結合している）であり；そして、

Ｒ⁴は、ＮＲ^AＲ^B、ＯＲ^A、ＣＨ（ＯＣ_1-6アルキル）₂、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該７員複素環式基は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合していてよく、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、

Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、

Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、
Ｒ^AおよびＲ^Bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれる；
式Ｉの化合物に関する。

本発明のもう１つの態様において、Ｒ²は、カルボキシまたはＣ_2-6アルコキシカルボニルである。

本発明の第３の態様において、Ｘ¹は、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルまたは結合であり、ここでＲ⁴はＲ⁶に結合している）である。

本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ⁴は、ＮＲ^AＲ^B、ＯＲ^A、ＣＨ（ＯＣ_1-6アル
キル）₂、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^AおよびＲ^Bは、水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから独立して選ばれる。

本発明の更なる態様において、Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい。

本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい。

本発明のもう１つの態様において、Ｒ³は、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯであり；そして、
Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここでＸ⁴は、ＯまたはＮＲ²⁶（ここでＲ²¹およびＲ²⁶は独立して、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である）であり；そして、
ｍは、１または２である。

本発明の１つの態様は、少なくとも１つのＲ²、および少なくとも１つのＲ³置換基を有し、ここでＲ³はエステルであり、Ｒ²は上記で定義されたとおりである化合物に関する。

本発明は更に、Ｒ²が５および／または６位で置換されており、Ｒ³が６、７および／または８位で置換されている、一般式Ｉの化合物に関する。

本発明の更なる態様において、遊離塩基またはその塩である、次の化合物が提供される：
３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−オキソアゼパン−３−イル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ
−インドール−５−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４，４−ジエトキシブチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸４−スルファモイルベンジルアミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミド。

本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲において用いる様々な用語の定義を以下に挙げる。

疑念を回避するために、本明細書において、基が「上記定義の」または「上記で定義された」によって修飾される場合、その基は、最初に記載された、および最も広義の定義、並びにその基の好ましい定義のうちのそれぞれ全てを包含するものとする。

疑念を回避するために、本明細書において、「Ｃ_1-6」は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素の基を意味することとする。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を包含する。Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであり得る。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｃ_3-6シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。

本明細書で用いる「アルコキシ」なる用語は、特に記載しない限り、「アルキル」が上記で定義されたとおりであるような「アルキル」Ｏ基を包含する。Ｃ_1-6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシであり得る。

本明細書で用いる「アルカノイル」なる用語は、特に記載しない限り、ホルミル基、および「アルキル」が上記で定義されたとおりであるようなアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例えばＣ₂アルカノイルはエタノイルであってＣＨ₃Ｃ＝Ｏを指し、Ｃ_lアルカノイルはホルミルであってＣＨＯを指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルケニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルケニル基を包含するが、２−ブテニルのような単一のアルケニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルケニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルキニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキニル基を包含するが、２−ブチニルのような単一のアルキニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルキニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「結合」なる用語は飽和結合であっても、不飽和結合であってもよい。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載、および「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載は、ヘテロ芳香環および飽和している複素環式環の両方を包含する。このような複素環式基の例としては、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサ−アゼパニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる原子を有する、５員または６員の、飽和または不飽和の環」なる記載は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基」なる記載は、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、ハロゲノなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

あらゆる疑念を回避するために、Ｘ²が例えば式ＮＲ¹¹ＣＯの基である場合、これはキナゾリン環に結合している、Ｒ¹¹基で置換された窒素原子であって、カルボニル（ＣＯ）基はＲ¹⁰に結合しているが、これに対し、Ｘ²が例えば式ＣＯＮＲ¹²の基である場合、これはキナゾリン環に結合しているカルボニル基であって、Ｒ¹²基で置換された窒素原子はＲ¹⁰に結合していると理解することとする。同様の決まりが、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂およびＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹³のような他の２原子Ｘ²結合基に当てはまる。Ｘ²がＮＲ¹⁵である場合、これはキナゾリン環およびＲ¹⁰に結合している、Ｒ¹⁵基で置換された窒素原子である。同様の決まりが他の基に当てはまる。更に、Ｘ²がＮＲ¹⁵であって、Ｒ¹⁵がＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである場合、これはＸ²の窒素原子に結合しているＣ_2-3アルキル部分であって、同様の決まりが他の基に当てはまることとする。

あらゆる疑念を回避するために、式Ｉの化合物においてＲ¹⁰が例えば式Ｃ_1-5アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴の基である場合、これはＸ¹⁰に結合している末端Ｃ_1-5アルキル部分であり、同様にＲ¹⁰が例えば式Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴の基である場合、これはＸ²に結合しているＣ_2-5アルケニル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることとする。

あらゆる疑念を回避するために、Ｒ³⁴がＣ_1-4アミノアルキル置換基を有する場合、これは、Ｒ³⁴に結合しているＣ_1-4アルキル部分であるが、これに対して、Ｒ³⁴がＣ_l-4アルキルアミノ置換基を有する場合、これはＲ³⁴に結合しているアミノ部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることとする。

あらゆる疑念を回避するために、Ｘ¹がＣ_2-4アルカノイルである場合、これはヘテロ芳香族オキシインドール基に結合しているカルボニル部分であり、また、これはＲ⁴に結合しているアルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。

本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物の使用およびそれらの塩に関する。医薬組成物に使用される塩は、製薬上許容し得る塩であるが、その他の塩も式Ｉの化合物およびその製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。

有機および無機の両方の酸が、非毒性の製薬上許容し得る本発明の化合物の酸付加塩の形成に用いることができる。

本発明の化合物の、製薬上許容し得る適当な塩は、例えば酸付加塩、例えば無機または有機酸との塩である。更に、本発明の化合物の、製薬上許容し得る適当な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。

いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして本発明は、このような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を包含するものとする。

本発明はまた、式Ｉの化合物のいかなるそして全ての互変異性形態に関する。

製造方法
中間体
式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩の製造において使用される中間体は、化学的に関連する化合物の製造に適用できる、任意の既知の方法により製造することができる。このような方法には、例えばＰＣＴ出願ＷＯ９７／４２１８７に説明される方法が挙げられる。

最終生成物の製造方法
本発明のもう１つの目的は、式Ｉ、ＩｂおよびＩｃの化合物の製造方法に関する。

方法Ａは、Ｒ²がカルボキシである式Ｉｂの化合物の製造を説明しており、該方法は、

式Ｉａ［式中、Ｒ²はＣ_1-6アルコキシカルボニルであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を加水分解して、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることから成り、これは酸性条件下で、例えば水、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のような適当な溶剤中で、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌまたはＨＢｒのような酸を用いて、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で行うことができ、または塩基性条件下で、例えば水、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のような適当な溶剤中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を用いて、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で行うこともできる。

方法Ｂは、Ｒ²がＲ⁴Ｘ¹である式Ｉｃの化合物の製造を説明しており、該方法は、

式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物をアミド化して、式Ｉｃ［式中、Ｒ²はＲ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることから成り、これは式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシである］の化合物を、カップリング試薬、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物もしくはヒドロキシベンズイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、もしくは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することによって、またはハロゲン化アシル試薬、例えば塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニル、もしくはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることによって活性化し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶剤中で、０℃〜＋８０℃の反応温度で、適当なアミンにより処理することによって行うことができる。

別法として、式Ｉの化合物は方法Ｃにより製造することができ、該方法は、

式ＩＩ［式中、Ｌ¹はＳＣＨ₃またはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素のような脱離基であり、Ｒ³およびｍは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物と反応させることから成る。

このようにして、該方法における反応を、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素系溶剤、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドのような両極性非プロトン性溶剤中で行うことができ、この反応は、＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２０〜＋９０℃の範囲の温度で、都合よく達成される。この反応は、塩基の存在下で有利に達成される。このような塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物であってよい。別法として、このような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミドであってよい。酸性塩を得ることが望ましい場合は、慣用の手順を用いて遊離塩基を酸で処理してよい。

中間体
本発明は更に、新規化合物、および上記で定義された式Ｉの化合物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。

本発明の１つの態様において、化合物は、式ＩＩ

［式中、
Ｌ¹は、ＳＣＨ₃であり；
Ｒ³は、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²は、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここでＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキル）であるか、またはＸ²は
直接結合であり；そして、
Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、ＯまたはＮＲ²⁶（ここでＲ²¹およびＲ²⁶は独立して水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である）であり；そして、
ｍは、１または２である］
の化合物である。

本発明の１つの態様において、化合物は、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
であり、式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物の製造に使用される。

ここで、本発明を以下の非制限的な実施例により説明する。

実施例１
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、油中６０％）を石油エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。固体をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル２−オキソ−５−インドリンカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＷＯ９７／４２１８７に記載される）の溶液を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、１Ｍ塩酸を加えた。生成した沈殿を濾過し、真空中４０℃で、１晩乾燥して、橙色固体として表題化合物１５０ｍｇ（収率９９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ⁺＋１）。

実施例２
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（５．１５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍＬ、１Ｍ）を加え、反応混合物を４０℃で１晩撹拌した。メタノールを真空中で除去して、塩基性の水層を１Ｍ塩酸で酸性化し、３０分間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、塩酸（５０ｍＬ、１Ｍ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中、５０℃で１晩乾燥した。粗生成物をメタノール中、室温で１晩撹拌した。固体を濾過して、橙色固体として表題化合物４．２３ｇ（収率８５％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例３−１１
一般方法Ａ
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．０ｇ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．２ｇ）、およびヒドロキシベンズイミダゾ
ール（１．５４ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１６０ｍＬ）に懸濁して、ストック溶
液Ａを調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）に溶解して、ストック溶液Ｂを調製した。溶液Ａ（８ｍＬ、２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸：１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１等量；（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド：１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２等量；ヒドロキシベンズイミダゾール：７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．２等量に相当）を、所望のアミン（０．４ｍｍｏｌ、１．５等量）を入れた反応容器に加えて、アミド化反応を行った。溶液Ｂ（２ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：１４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．４等量に相当）を加えて、得られた溶液を室温で１晩撹拌した。溶剤を真空中で除去して粗生成物を得た。

実施例３
３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−オキソアゼパン−３−イル）アミド
（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトニトリルで磨砕して、表題化合物１０９ｍｇ（収率８６％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４９０．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例４
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミド
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアニリン（０．０７ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を酢酸エチルで磨砕した。固体をデカントし、メタノールで洗浄して、表題化合物３５ｍｇ（収率２６％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５２６．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例５
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミドヒドロクロリド
３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン（５５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を塩酸（１Ｍ）で磨砕して、表題化合物７１ｍｇ（収率５５％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ⁺＋１）。

実施例６
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミド
２−（アミノメチル）ベンズイミダゾールジヒドロクロリド（８８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトニトリルで磨砕して、表題化合物２８ｍｇ（収率２１％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５０９．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例７
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）アミドヒドロクロリド
４−シクロヘキシルアニリン（６９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を塩酸（１Ｍ）で磨砕して、表題化合物１１０ｍｇ（収率７９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５３７．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例８
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミドヒドロクロリド
５−メチルトリプタミンヒドロクロリド（８３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を塩酸（１Ｍ）で磨砕して、表題化合物１０１ｍｇ（収率７３％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ⁺＋１）。

実施例９
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸４−スルファモイルベンジルアミド
４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（０．０６ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をメタノールで磨砕し、固体を熱メタノールから再結晶して、表題化合物７２ｍｇ（収率５１％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５４８．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４，４−ジエトキシブチル）アミド
４，４−ジエトキシブチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトンで洗浄し、固体を熱メタノールで洗浄して、表題化合物１０ｍｇ（収率７．４％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５２３．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例１１
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミドヒドロクロリド
ベンジル−４−ピペリジルアミン（０．０８ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトンで磨砕した。得られた固体を塩酸（１Ｍ）中で撹拌し、濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物３９ｍｇ（収率２７％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５５２．４（Ｍ⁺＋１）。

医薬組成物
本発明の１つの態様によれば、痴呆関連疾患、アルツハイマー病、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに次に挙げる他の症状の治療および／または予防に使用するための、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩を含む医薬組成物が提供される。

該組成物は、経口投与に適当な形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉剤、顆粒剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、もしくは注入を含む）に適当な形態、例えば無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤、局所投与に適当な形態、例えば軟膏剤、パッチ剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適当な形態、例えば坐剤であってよい。

一般に、上記の組成物は、製薬上許容し得る担体または希釈剤を用いて慣用の方法で製造できる。

ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な日用量は、経口投与では約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日用量は広い範囲で変化し、関連する兆候、投与経路、
患者の年齢、体重および性別のような様々な因子によって決まり、医師が決定することができる。

医療用途
驚くべきことに、本発明において定義した化合物の遊離塩基またはその塩は、治療に有用であることが分かった。本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適している。従って、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する症状の治療および／または予防に有用であると考えられ、即ち本化合物は、このような治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害効果を引き起こすために用いることができると考えられる。

ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系において、および他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に非常に適していると考えられる。特に、本発明の化合物は、痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。

痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、前痴呆状態（predemented state）、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に、および避妊薬の製造に適していると考えられる。

本発明の化合物は、更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害（Cognitive Impairment No Dementia）、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退（neurocognitive decline）、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。

本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。

本明細書の文脈において、それに反する特定の指示がないならば、「治療」なる用語は「予防」も包含する。「治療的」および「治療的に」なる用語は適宜に解釈されるべきである。

本発明はまた、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに上記に挙げた他の症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の上記で定義された式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

非医薬用途
治療用医薬におけるそれらの用途に加えて、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩は、新規治療剤を探索する一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における、ＧＳＫ３に関連する活性の阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。

薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおける、ＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、底が透明なマイクロタイタープレート（Wallac、Finland）において、１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて２連で行った。ビオチン化ペプチド基質、Biotin−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser（PO₃H₂）−Pro−GIn−Leu（AstraZeneca、Lund）を、１ｍＵ組替えヒトＧＳＫ３β（Dundee University、UK）、１２ｍＭモルホリンプロパンエタンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０．３ｍＭＥＤＴＡ、０．０１％ β−メルカプトエタノール、０．００４％Ｂｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０．５％グリセロール、および０．５μｇＢＳＡを含むアッセイバッファー２５μｌ中に最終濃度１μＭで加えた。アッセイ容量２５μｌで、０．０４μＣｉ［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）および非標識ＡＴＰを最終濃度１μＭで添加して反応を開始した。２０分間室温でインキュベーションした後に、５ｍＭＥＤＴＡ、５０μＭＡＴＰ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０．２５ｍｇストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含む停止溶液２５μｌを添加して、各反応を終了した。６時間後に、液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）において放射活性を測定した。阻害曲線を、GraphPad Prism, USAを用いて、非線形回帰により分析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋ_i）の計算に用いる、ＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫ_m値は、２０μＭであった。

次の略語を用いた：
ＡＴＰアデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸
ＧＳＫ３グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
ＭＯＰＳモルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ

結果
本発明の化合物についての標準Ｋ_i値は、約０．００１〜約１０，０００ｎＭの範囲であった。その他のＫ_i値は、約０．００１〜約１０００ｎＭの範囲であった。更に他のＫ_i値は、約０．００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲であった。

Claims

遊離塩基またはその塩である、式Ｉ

の化合物。
上記式中、
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ²は、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹は、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルまたは結合であり、ここで、Ｒ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹に結合している）であり；そして、
Ｒ⁴は、ＮＲ^AＲ^B、ＯＲ^A、ＣＨ（ＯＣ_1-6アルキル）₂、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして、該７員複素環式基は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合していてよく、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、この環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、
Ｒ^AおよびＲ^Bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれ；
Ｒ³は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ_1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、
Ｒ¹⁰は、次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１個もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_2-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³はＯまたはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶はＣ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は、水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-5アルキルまたは複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルカノイルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルで
ある）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；および、
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４である。
式中：
Ｒ²が、カルボキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹は、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルまたは結合であり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹に結合している）であり；そして、
Ｒ⁴は、ＮＲ^AＲ^B、ＯＲ^A、ＣＨ（ＯＣ_1-6アルキル）₂、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該７員複素環式基は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合していてよく、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シ
アノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘ
テロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、
Ｒ^AおよびＲ^Bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘ¹が、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルまたは結合であり、ここでＲ⁴はＲ⁶に結合している）である、請求項１または２に記載の化合物。
式中、Ｒ⁴が、ＮＲ^AＲ^B、ＯＲ^A、ＣＨ（ＯＣ_1-6アルキル）₂、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^AおよびＲ^Bは、水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから独立して選ばれる、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｒ⁴が、フェニル、または独立してＯおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルＯＨ、Ｃ_1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｒ⁴が、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｒ³は、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯであり；そして、
Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここでＸ⁴は、ＯまたはＮＲ²⁶（ここでＲ²¹およびＲ²⁶は独立して、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である）であり；そして、
ｍは、１または２である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｒ²が５および／または６位において置換されており、Ｒ³が６、７および／または８において置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｒ²がカルボキシまたはＣ_2-6アルコキシカルボニルである、請求項１、および３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
遊離塩基またはその塩である、次の化合物：
３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−オキソアゼパン−３−イル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４，４−ジエトキシブチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸４−スルファモイルベンジルアミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミド。
製薬上許容し得る担体または希釈剤と共に、活性成分として、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
痴呆関連疾患が、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、前痴呆状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる、請求項１５に記載の使用。
筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症および避妊薬療法の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を予防および／または治療する方法。
適当な溶剤中で適当な加水分解試薬を用いて、＋１０℃〜＋１００℃の範囲の温度で、式Ｉａ［式中、Ｒ²はＣ_1-6アルコキシカルボニルであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を加水分解して、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることから成る、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシである］の化合物の製造方法、または、

適当な溶剤中で適当な加水分解試薬を用いて、０℃〜＋８０℃の範囲の温度で、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物をアミド化して、式Ｉｃ［式中、Ｒ²はＲ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることから成る、式Ｉｃ［式中、Ｒ²はＲ⁴Ｘ¹である］の化合物の製造方法。
式ＩＩ

［式中、
Ｌ¹は、ＳＣＨ₃であり；
Ｒ³は、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²は、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここでＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキル）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、
Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、ＯまたはＮＲ²⁶（ここでＲ²¹およびＲ²⁶は独立して水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である）であり；そして、
ｍは、１または２である］
の化合物。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造のための、請求項２１に記載の化合物の使用。
式Ｉの化合物の製造のための、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、および、
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
の使用。