JP2005509001A - 投薬形態の三次元懸濁液プリンティング - Google Patents

Abstract

本発明は、３ＤＰにより、投薬形態またはその他の生物医学的製品を製造することにおける使用のための固体粒子を含む懸濁物を分与することを包含する。この懸濁物は、液体中に分与された固体粒子を含む。固体粒子は１つ以上の活性薬学的成分であり得る。この固体粒子は、液体中に不溶性である材料の粒子であり得るか、またはそれらは、飽和レベルまで液体中に既に溶解され、そして溶解され得る濃度を超える濃度で存在する材料の粒子であり得る。固体粒子に加え、この液体はまた、その中に溶解したその他の、活性薬学的成分（ＡＰＩ）を含む材料であるか、またはＡＰＩなしの材料である材料を含み得る。本発明の１つの局面は、この懸濁性液体に、いくつかのカテゴリーの１つ以上の添加剤を添加することによる凝集の防止を包含する。本発明の別の局面は、ＡＰＩ懸濁物中の粒子の表面電荷を操作することを包含する。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、経口投与形態のような生物医学的物品、および移植可能な生物医学的物品の種々の形態に関し、そしてより詳細には、活性薬学的成分での懸濁物プリンティングにより製造される経口投薬形態に関する。

（関連する技術分野の説明）
経口投薬形態（ＯＤＦ）は、最も一般的には、粉末圧縮操作によって製造されている。粉末圧縮は、経済的であり、そして本質的に均一な組成である投薬形態の生産に良く適合されている。

いくつかの投薬形態は、物質の非均一分布のような、さらなる幾何学的な詳細を要求する。三次元プリンティングは、この投薬形態内の物質の制御された配置を可能にする。三次元プリンティングは、一般に、米国特許第５，２０４，０５５号に記載され、そして図１に示されている。複雑な放出プロフィールおよび／または複数の活性薬学的成分（ＡＰＩ）を有する、３ＤＰにより作製された投薬形態が、米国特許第６，２８０，７７１号に記載されている。

図１に示されるように、バインダー液体の滴１４０、１４２は、プリントヘッド１３０、１３２により粉末１５０上に、インクジェットプリンティングに類似の技法により分与される。粉末粒子は、バインダー液体により一緒に連結される。次の粉末層が連続的に堆積され、そしてバインダー滴が、所望の三次元目的物が生成されるまで分与される。非結合粉末は、物品が十分に乾燥するまでプリントされた領域を支持し、そして次にこの非結合粉末は取り除かれる。

３ＤＰにより投薬形態を作製するとき、ＡＰＩは、代表的には、薬学的賦形剤粉末上に分与されるバインダー液体中に含まれている。不溶性またはほんのわずかに溶解性であるＡＰＩは、バインダー液体を経由して、３ＤＰにより作製される投薬形態中に大量に堆積することに適切でないか、または極度に困難であるかのいずれかである。通常、ＡＰＩは、粉末上に分与されるバインダー液体中に溶解されていることにより送達され、そしてこの粉末は、ＡＰＩを含まない薬学的賦形剤である。バインダー液体の揮発性部分が蒸発するとき、先に溶解されたＡＰＩは後に残る。如何なる量のＡＰＩが投薬形態中に送達され得るかの実際の制限は、所定のＡＰＩ溶解度の限度にあった。

３ＤＰにおいては、粉末は、代表的には、５０％固体および５０％空隙に近似する総充填密度に薄く塗られる。この充填密度は、溶解されたＡＰＩを含むバインダー液体でおそらくは充填され得る投薬形態の総容量のほんの５０％を残すに過ぎない。バインダー液体がまさにこの空隙スペースを満たし、そして例として、このＡＰＩが容量を基準に２０％程度までバインダー液体中に可溶性である場合（これは、実際の目的の物質の中ではかなり高い溶解度である）、そのときは、空のスペースをバインダー液体で完全に満たし、そしてバインダー液体の揮発性部分を蒸発させることにより、空のスペースの２０％が、バインダー液体中に溶解されたＡＰＩで充填され、従って、粉末ベッドの総容量の１０％がＡＰＩであり、これは非常に気前のよい溶解度となる。ある程度のさらなる利点とともに同じ領域を再プリントすることが可能であるが、バインダー液体中に含まれ得る溶解ＡＰＩの溶解度制限または最大濃度から生じるなお顕著な制限がある。

多くの目的のＡＰＩは、水またはその他の代表的な溶媒中でほんのわずかに可溶性であり、そしてそれ故、複数のプリンティングを通過しても、実用目的のＡＰＩ量を堆積することは困難である。伝統的な溶液プリンティングは、既に記載したように、溶媒中に如何なる量の溶質が溶解され得るかにより制限される。この制限は、溶解しなかった固体粒子を取り扱わなければならないことを避けるという負担を課す。固体粒子は沈降し得、分散物の凝集を生じ、そして如何なる量の物質が実際に分散しているかを知ることができない。さらなる制限は、代表的には、完全に飽和している溶液でプリントすることは可能でないことである。なぜなら、ノズルにおいてある程度の避けられない溶媒の蒸発が生じ、ノズル先端で固体の結晶化を生じ、これがプリンティングを妨害し、そしてそれ故、溶質の濃度が飽和より幾分少ない溶液でプリントすることが必要である。

溶液プリンティングに対する１つの代替は、懸濁物プリンティングである。懸濁物は、しばしば、非薬学的な目的のためのプリントヘッドにより分散されている。例えば、いくつかのインク（色素（ｄｙｅ）タイプインクと称される）は溶液であり、その一方、他のインク（染料（ｐｉｇｍｅｎｔ）タイプインクと称される）は、代表的には、希薄な、例えば５％またはそれより少ない固形分含量の懸濁物である。このようなインクは（このような顔料インクは、色素インクがするより危険な、凝集を形成すること、および関連する困難性を提示するけれども）、デフレクション連続ジェットプリントヘッドを包含するプリントヘッドにより分散されている。２０容量％でアルミナを含む懸濁物が、米国特許第５，３８７，３８０号において、デフレクション連続ジェットプリントヘッドによって分与された。しかし、これらは、ＡＰＩを含まない。

シートに対して移動する部分の作用をシールすることにより作動するバルブ中の懸濁物により引き起こされる問題は、粒子が、シート近傍の場所にとどまり得るか、またはシールを作ることに関与するコンポーネントを損傷し得ることである。米国特許第５，８５１，４６５号ではＢｒｅｄｔによりコロイド状シリカが分与されている。しかし、コロイドは懸濁物の粒子より実質的により小さい粒子を含み、そして異なって挙動する。

かなり高い固形分含量の懸濁物が、３ＤＰにおける使用のためのスラリー堆積による粉末層の堆積のような目的のために、オリフィスから連続的ベースで発射されている。しかし、このような単純な連続的発射は、３ＤＰに必要な点滴選択または圧電要求滴の生成を達成しない。

さらに、ＯＤＦ以外の生物医学的デバイスに関して、類似の問題が、適切な濃度の所定の成分を分与することに関して存在する。例えば、骨置換物製造に特にともなう１つの問題は、３ＤＰにおいて粉末層を形成するために拡散されるヒドロキシアパタイト粒径に起因する産物の低強度である。より大きな粒径は、乏しい焼成およびより低い強度をもたらした。

（発明の詳細な説明）
本発明は、３ＤＰにより投薬形態またはその他の生物医学的物品を製造することにおける使用のための固体粒子を含む懸濁物を分与することを包含する。懸濁物は、液体中に懸濁された固体粒子を含む。これら固体粒子は、液体中で不溶性である物質の粒子であり得るか、またはそれらは、飽和レベルまで液体中に既に溶解され、かつ溶解され得る濃度を超える濃度で存在する物質の粒子であり得る。実質的に不溶性の物質は、１０，０００中の１部より小さい溶解度であると考えられ得る。固体粒子に加えて、この液体はまた、プ活性薬学的成分（ＡＰＩ）を含む材料であるか、またはＡＰＩなしの材料であるその他の材料を含み得る。

３ＤＰプロセスでは、バインダー液体がバルク粉末材料上に分与される。このバインダーの１つの可能な目的は、選択された場所に、かつ選択された量で、粉末に、ＡＰＩのような固形物質の粒子であり得る所望の物質を保持することである。別の可能な目的は、粒子を互いに結合させることである。このバインダー液体は、これら機能の両方またはその一部にさらに供し得る。粒子の結合は、いくつかの機構により生じ得、例えば、バインダー液体がバルク材料または粉末の溶媒として作用するとき、この場合、液体は、実際に粉末粒子を溶解する。液体中の溶媒が蒸発するとき、粒子は、それらが一緒に連結されるように再固化する。別の機構は、バインダー液体が、固形粒子の周りで単に固化するか、または、それが、固形粒子に連結され、それによってそれらを結合するように固化することである。このバインダー液体は、バインダー液体の揮発性部分が蒸発するとき後に残る溶解された結合性物質を含み得、これは、固形粒子の周りに固化するか、または、それが固形粒子に連結され、それによって固形粒子を一緒に結合する。この溶解された物質は、無機物質または低分子量（非ポリマー製）有機物質であり得る。

本発明の局面によれば、バインダー流体は、固形粒子を含む懸濁物である。固形粒子の存在の結果、固形粒子が液体中に均一に分散されて残り、そして懸濁されていることを補償するためのステップがとられ得る。懸濁物中に粒子が如何に良好にとどまるかを決定する主な変数は、粒径である。粒子が小さくなるほど、それらは、ブラウン運動のためにより良好に懸濁されて残り得る。懸濁物の安定性を促進するために、粒子は、５ミクロン平均寸法より小さいか、またはそれに等しく、かつ１００ナノメーター平均寸法より大きいか、またはそれに等しい。狭い粒径分布を達成するために、乾燥製粉（ｍｉｌｌｉｎｇ）、またはより一般には、湿潤製粉が用いられ得る。より高い粘度の流体がまた、液体中で均一に分布され、かつ懸濁される固形粒子を維持することで支援する。

小粒径の利点はまた、粒子が塊になることを防ぐ所望性を意味する。なぜなら、凝塊は、有効にそれらのサイズを増大させ、そして結合した粒子の沈降を引き起こすか、または促進するからである。凝塊の予防は、懸濁性液体にいくつかのカテゴリー１つ以上の添加物で達成され得る。懸濁剤の１つのタイプは立体障害物である。立体障害物は、化学的吸収により粒子の表面に付着する分子である。この分子は、粒子の周りにスペースを占める鎖または基を有し、そして別の同様に「コートされた」粒子の緊密な接近を防ぐ。粒子は、接触することが防がれるので、凝塊は生じ得ず、そして懸濁物は安定に残る。このような添加剤の例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。

粒子が凝塊すること、または一緒に固着することを防ぐことに加え、ＡＰＩ懸濁物では、界面活性剤および分散剤を用いて表面電荷を操作する。界面活性剤または分散剤では、これら分子は、粒子の表面電荷を操作し、そして粒子間の静電反発を生成することにより懸濁を維持するように作用する。この静電反発は、スラリーまたは懸濁物の凝塊を防ぐ。ＡＰＩ懸濁物における粒子の表面電荷は操作するのが特に困難である。なぜなら、ＡＰＩ粒子を構成する有機分子は、しばしば、異なる条件下で正および負の表面電荷を所有し得、そしてなお同一粒子の正および負の領域を有し得るからである。これは、例えば、均一な表面電荷を有するセラミック粒子とは対照的である。Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１（１０％Ｎａ ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、９０％微結晶セルロース）のような懸濁剤が、ＡＰＩ懸濁物とともに用いられ得る。

このような添加物の利点とともにでさえ、懸濁物中で、如何に高い固形分含量が生成され、そして維持されるかについて制限がある。２つの可能な制限または規準がある。１つは、懸濁された固体の含量が変化するとき、代表的には増加することにより、流体の見かけの粘度が変化するという事実に起因する。存在する粒子とともにでさえ、懸濁物の粘度は、特定の分与技法またはプリントヘッドによる分与に適した範囲内、例えば、代表的には０．３〜２０ｃＰに維持すべきである。本発明における使用のための懸濁物は、このような範囲内にあるように処方され得る。しかし、これは、代表的には、支配する制限または基準ではない。

その他の制限または基準は、立体障害物、界面活性剤、懸濁剤などの使用とともにでさえ、凝塊が生じ始め得る固形分含量である。多くの懸濁物について、この限界は、固形分含量容量で約４０％〜５０％であり、分散される物質、分散剤、分散媒体などにある程度依存する。本発明における使用のための懸濁物は、この限界未満に維持されるように処方される。

懸濁物は、可溶化活性薬学的成分をさらに含み得る。可溶化により、代表的には不溶性である成分は、分散系において、この系に界面活性剤または可溶化剤が添加されるとき、ミセルを形成し得、その溶解度を増加する。界面活性剤は、溶液のバルク中の界面活性剤溶質の濃度が、いわゆる臨界ミセル濃度と呼ばれる制限値を超えるとき、ミセルと呼ばれる分子またはイオンの凝集物を形成する。ミセルの形成を、本明細書では、可溶化プロセスと称する。

懸濁物の固形分含量を粘度限界または分散限界まで保持する能力は、溶液プリンティングで可能なより、かなり多くの、バインダー液体を経由するＡＰＩのような所望の物質の送達を許容し、ここでは、濃度は、溶解度の飽和濃度より幾分より少なく制限される。

投薬形態に送達されるＡＰＩのより高い濃度は、本発明の１つの局面である。別の局面は、投薬形態におけるＡＰＩの増加した生物利用可能性である。すべてのＡＰＩは、所定の投与された用量についてレシピエントの血流に侵入する化合物の量を記載する生物利用可能性を有している。ＡＰＩの生物利用可能性を増加する１つの方法は、ＡＰＩの構造を改変することである。アモルファスＡＰＩは、同一の化学的組成の対応する結晶性物質より大きな水溶解度を有し、そしてそれ故、より大きな生物利用可能性を有する。より大きな生物利用可能性は、高価な薬学的物質の減少使用を意味し得、そして生物利用可能性の制御は、患者の身体組織により実際に受容される用量に対し改善された制御を提供する。同一のＡＰＩの結晶型と比較したアモルファスＡＰＩに対する生物利用可能性における差異は、５倍程度であることが示されており、アモルファス物質はより大きな生物利用可能性を有している。

微細懸濁物として、または可溶化形態にあるＡＰＩの湿潤分与は、アモルファス状態にあるＡＰＩを含むための固形投薬形態を可能にする。薬物をアモルファス状態で提供することは有利である。なぜなら、それは、結晶形態で存在させられる薬物より、患者に対するより高い生物利用可能性をもつ薬物を生じるからである。身体は、可溶化および吸収のためにより高い表面積に起因して、結晶状態にある薬物より、アモルファスの非結晶状態にある薬物をより良好に吸収する。さらに、溶液プリンティングとは対照的に、懸濁物プリンティングでは、ＡＰＩ粉末がアモルファス状態にあるＡＰＩを含むように調製されるとき、このＡＰＩは、分与された産物中でアモルファスのままである。溶液プリンティングでは、ＡＰＩがアモルファスであるか、または結晶であるか明らかではない。なぜなら、ＡＰＩは、再固化相の前に可溶化相を通過しなければならないからである。溶液プリンティングにおけるＡＰＩ状態の多様性は、活性の生物利用可能性における顕著な多様性を生じ、そしてそれ故、溶液プリントされるＡＰＩについてのアモルファス状態の使用を制限した。

本発明の別の局面は、水には可溶性であるが、エタノールまたはその他のアルコールには、アモルファス状態または所望により結晶状態であるＡＰＩが、所望であれば、エタノール懸濁物中で、結晶性またはアモルファス性を残すようなＡＰＩを包含する。実質的に不溶性である物質は、１０，０００中の１部より少ない溶解度であると考えられ得る。このようなＡＰＩの例は、制限されないで：塩酸ヒドロモルホン、塩酸ピロカルピン、および硫酸トラニルシプロミンを含む。

本発明のなお別の局面は、選択された領域におけるか、または全投与形態に対して投薬形態のＡＰＩ負荷をさらに増加するために、上記のような、懸濁物の複数通過プリンティングを包含する。

本発明をさらに説明するが、以下の実施例により、いかなる様式でも制限されるものではない。

（連続ジェットプリントヘッドによりプリントされた投薬形態）
図２は、顕著に大きな固形分負荷を含み得る懸濁物を分与するデフレクションプリントヘッドを備えた連続ジェットを図示する。薬学的形態のこの実施形態を製作することで用いられるこの連続ジェットプリンティングは、ＣＪチャージおよびデフレンションプリンティング、またはＣＪ／ＣＤと呼ばれる。圧力で駆動される流れの連続的ストリームは、オリフィスに近接して位置する励起デバイスを用いて調整され得、制御された液滴離脱を生じる。個々の液滴は、粉末ベッドまで辿ることを可能にされるか、またはその代わりに液滴に電荷を付与し、そして次にそれらを真空収集システム中に選択的に偏向し、そこでそれらがリサイクルされ得る、電気的プリントヘッドにより「捕獲」される。

これらステップの最初はストリーム調整であった。流体２１０は、機能的発電機（図示せず）に接続された圧電管アクチュエータ２２０を通って押された。本発明の圧電アクチュエータは、３０〜６０ＫＨｚで作動する。この流体ストリーム中に導入された機械的振動は、オリフィス２３０を出る際に、液滴の離脱を制御するために用いられた。この実施形態におけるオリフィス開口は、約５０μｍ（ミクロン）であった。

液滴をコンピュータ設計を用いて制御するために、液滴は、静電的に荷電される。ジェットは離脱まで連続的にアップし、そしてそれ故、接地されたプリントヘッドおよび機械と接触させた。液滴が離脱する点の下で、それらは互いから隔離された。ストリームは、２つの平行な荷電プレート２４０、２４５の間を、離脱がこれらプレート２４０、２４５の間で生じるように通過した。

この２つの荷電プレート２４０、２４５は荷電または非荷電であり得る。この実施形態における荷電は＋１１０ボルトであった。荷電セルは、プレートが正に荷電されるとき「オン」である。液滴は、荷電セルが「オン」であるとき、プレート間で離脱する際に負電荷を帯びる。ストリームは接地され、そして液滴は、セル中の正電場が負イオンを下流に誘引するとき、離脱に際し負に荷電するようになる。荷電セルは、プレートが中性または非荷電であるとき「オフ」である。液滴は、この状態では中性のままである。

荷電プレート２４０、２４５は、有機溶媒、および薬学的に関係ある溶液および懸濁物をプリントする目的のための伝統的な水ベースのバインダー流体に対応するより長い離脱長さを収容するように設計された。

図３は、図２に示される偏向プレートおよび偏向された液滴の拡大図を示す。荷電プレートを出た液滴２５０は、次いで、２つの平行な偏向プレート２６０、２６５間を辿った。１つの偏向プレートは、１２００ボルトまでの可変である正味の正電荷を保持した。対向するプレートは接地され、そしてそれ故中性であった。例えば、荷電セルが「オフ」であるとき、荷電されなかった荷電セルを出る液滴は、この非対称荷電場を通過し、そしてプリントされるべき粉末ベッドまで真っ直ぐなままである。従って、荷電セルが「オフ」であったとき、プリントヘッドは、下の粉末ベッドに流体を分与していた。例えば、荷電セルが「オン」であるとき、負電荷をもつ荷電セルを出る液滴は、正の偏向プレートに向かって偏向した。円筒形の真空キャッチャー２７０を、正のプレートの下であって、かつ偏向ストリームの経路中に直接位置させた。液滴の偏向ストリームは、この円筒形の真空キャッチャーを濡らし、そして後のリサイクリングのための収集ユニット中に真空で取り込まれた。ＣＪ／ＣＤプリントヘッドの作動において、代表的には、液体の多くは、ブリンドジョブ上にプリントされるよりむしろリサイクルされる。

このプリントヘッドは、４つの流体ジェットの個々の作動のために設計され、そして種々のバインダー溶液、賦形剤、および薬物を同時にプリンティングおよびリサイクリングするときに重要である個々の流体リサイクリングを可能にした。それは、Ｔｅｆｌｏｎおよびステンレス鋼から作製された。

図４は、図２の複数のヘッドを備えた連続ジェット荷電偏向プリントヘッド（ＣＪ／ＣＤ）の１つの実施形態を示す。

これらのサンプルを製作することで用いた粉末は、５０ｗｔ％ラクトース（５３〜７４ミクロン）と混合された、５０ｗｔ％微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ３０１）（３８〜５３ミクロンの粒径）で、０．４２８のパッキングフラクションを持ち、そして２００ミクロンの層高さを用いた。滴は、５０ミクロンのオリフィス直径のノズルを通じてプリントし、そして液滴は必要に応じて荷電および偏向され、個々の滴が粉末ベッド上中にプリントされたか否かを制御した。

本明細書に提示された結果は、この技法が薬学的物質をプリントすることに導入された最初を提示する。懸濁物は、水中に懸濁した２２ｗｔ％または４１．５ｗｔ％いずれかのナプロキセン（Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を含む水性懸濁物であった。ナプロキセンは、（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸、またはＣ_１４Ｈ_１３ＮａＯ_３である。ナプロキセンは水に可溶性であるが、ここで用いた懸濁物は、各々が不溶性コーティングにより被覆された薬物の微細粉末粒子を含み、それ故、この影響は、それら自身が不溶性である粒子であった粒子を有するようであった。懸濁剤もまた存在した。

キャッチャーにおける任意の物質の集合に関する限り、特定の問題は観察されなかった。稼動は、一度に数時間の間実施した。ＣＪ／ＣＤプリントヘッドで代表的であるように、大部分の液体はプリントされず、むしろ偏向され、そしてキャッチャーに捕獲された。

図５は、プロトタイプ投薬形態５００を図示する。現在の実施形態で製作されたこのプロトタイプ投薬形態は、内側ＡＰＩ含有領域５２０を取り囲む外側ＡＰＩ非含有領域５３０から構成される。ＡＰＩ非含有領域５３０の使用は、他の目的のために意図され、そして懸濁プリンティングを実証するか、またはその結果を定量するためには実際には必要ではなかった。送達されたＡＰＩの濃度を本明細書で報告するとき、それは、ＡＰＩ含有領域５２０に含まれるＡＰＩ濃度であり、全投薬形態５００に亘り平均された濃度ではない。本発明のこの実施形態で図示されたプリント物品５００は、中央円筒形領域５２０上に丸いキャップを含む。

図５に示されるように、この実施形態の投薬形態５００は、上部湾曲表面を構成する９の層、底部湾曲表面を構成する９つの層、およびＡＰＩを構成する２５の中央層、合計４３の層を持つ対称的幾何学的構造で構築される。これらの層は、２００ミクロンの層高さ、１２０ミクロンのライン間間隔、直径７ｍｍの薬物プリント領域であり、そして１．０の飽和パラメーターまで飽和されている。この投薬形態の外側領域は、エタノール中５ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）の溶液でプリントされた。このＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００は、揮発性溶媒の蒸発に際し、隣接粒子の周りで固化することによるか、または隣接粒子の接触点およびその近傍でネックを形成するように固化することにより、バインダー物質として供された。

内側ＡＰＩ領域は、ＡＰＩおよびマーカー物質を含むバインダー液体でプリントした。この領域内では、バインダー液体は、実際にバインダー物質を含まなかった。なぜなら、周辺の外側領域をプリントするために用いたバインダー物質が、投薬形態の外側を一緒に保持したからである。ＡＰＩは、水中に懸濁された２２ｗｔ％ナプロキセン（Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）であった。別の実施形態では、このような懸濁物は、４１．５ｗｔ％のナプロキセンの固形分含量でプリントされた。ナプロキセンは、実際は水に可溶性であるが、ここで用いた懸濁物は、各々が不溶性コーティングにより被覆された薬物の微細粉末粒子を含み、それ故、効果は、不溶性粒子のものであった。この懸濁物は、粒子を不溶性にする物質で被覆された、サイズが約２００〜５００ナノメーターのナプロキセン粒子を含んでいた。この懸濁物は、脱イオン水中の立体分散のために約０．１ｗ／ｗ％のＰＶＰをさらに含んでいた。この懸濁物は、最初に濾過し、そして次にｗｔ％固形分負荷のために測定された。１．０の飽和を、ＡＰＩ領域をプリントするために用いた。

プリンティングの終了後、錠剤を窒素グローブボックス中で２日間乾燥し、そして次に過剰の粉末をエアーデダスターで取り除いた。ＡＰＩ含量の測定には、この投薬形態を、９００ｍＬのｐＨ７．４のリン酸緩衝液溶液中に３７℃で完全に溶解させた。次いで分光光度計を用いて吸光度を測定した。

２２ｗｔ％のナプロキセン懸濁物でプリントされた投薬形態の最初の群は、分光光度計により測定したとき、２６．７±０．７ｍｇを含むと測定された。プリントされたままの錠剤のＡＰＩ含有領域中のＡＰＩの密度はδ＝１３９．１ｍｇ／ｃｃであった。

４１．５ｗｔ％のナプロキセン懸濁物でプリントされた投薬形態の最初の群は、分光光度計により測定したとき、５０．０±０．８ｍｇを含むと測定された。プリントされたままの錠剤のＡＰＩ含有領域中のＡＰＩの密度はδ＝２９３．２ｍｇ／ｃｃであった。

表１は、ナプロキセン懸濁物を用いる投薬形態の製作からの結果を要約する。

図６は、実験により測定された単位容量あたりの投薬形態の結果δを、種々のプリントされたままの投薬形態について、算出されたδ等高線でプロット上に示す。図６は、単位容量あたりの検出された用量の結果δを、上記のプリントされたままの錠剤の各々について、０．４２のパッキングフラクションを持つ粉末について算出されたδ等高線と比較して示す。

従って、より濃縮された懸濁物を用いたプリンティングの場合、これは、理論的限界の約５０％である薬物濃度を達成すること、または当初利用可能な総空隙容量の約５０％を充填することを提示する。

図７はまた、この研究で達成されたδ値を示す。達成された最大の値は、１００％飽和でプリントされた４１．５ｗｔ％ナプロキセン懸濁物について達成され、そして２９３．２ｍｇ／ｃｃのδであった。

一般に、バインダー液体または懸濁物を最初に粉末の堆積された層上にプリントすること、プリントされた層を少なくとも部分的に乾燥すること、および層上の同じ場所を別のパスで再プリントすること、そして必要であればなおさらにこれらプロセスを繰り返すことにより、ＡＰＩのような堆積固体の負荷をさらに増加することが可能である。複数パスプリンティングでは、ある場所では二重プリントであるが、その他の場所では単一プリンティングを行い、それによって勾配を達成すること、または一般に、異なる場所で等しくない数の再プリンティングでプリントし、投薬形態を異なって負荷することもまた可能である。特定の分与技法から利用可能であれば、可変容量滴プリンティングもまた、この目的に用いられ得る。

高δ値（ｍｇ薬物／ｃｃ薬物領域）が、高投薬形態をプリントするために所望される。高δ濃度を持つ錠剤は、低δ濃度を持つ錠剤と同じ錠剤用量を維持しながらより小さくプリントされ得る。高固形分負荷懸濁物の使用は、単位錠剤用量あたりの投薬をかなり増加した。

（マイクロバルブで懸濁物プリントされた投薬形態）
この実施例では、分散されたバインダー液体は、不溶性ＡＰＩを含む幾分薄い懸濁物であり、そしてそれは、マイクロバルブ、すなわち、ミニチュアソレノイドバルブを通じて分与された。マイクロバルブは、ジュエルにより穿孔された穴であったノズルを通じて分与した。

このバルブは、弾性シートに対してシールを形成するプランジャーとともに作動し、そしてそれ故、良好なシールが正確な分与を確実にするために必要である。この実施形態の懸濁物中の粒子は、弾性シートに対するプランジャーのシールを妨害しなかった。さらに、本発明の極微細粒子の希薄懸濁物は、バルブのシートまたはこのシールを形成することに関与しているその他の部分を損傷しているようには見えなかった。

用いたＡＰＩはカンプトテシン（Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_６）およびその誘導体９−ニトロカンプトテシン（９−ＮＣ）（ルビテカン）であった。これらの薬物は実質的に水に不溶性である。極微細カンプトテシンまたは９−ＮＣを、２．５％（重量）の濃度で懸濁物中に取り込んだ。平均粒径は約０．５ミクロンであった。この懸濁物中に含めたその他の物質は、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１（１０％Ｎａ ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、９０％微結晶セルロース）およびＰＶＰ Ｋ−２５（分子量２５，０００ｇ／モルのポリビニルピロリドン）であり、これらは、それぞれ、懸濁剤および立体障害剤として機能し、凝塊形成を防いだ。約５ｗｔ％までの濃度の固形分濃度を持つ懸濁物がマイクロバルブを通じて分与され得ると推定される。

ＯＤＦマトリックスを作製するために用いた粉末（その上にプリンティングが実施された粉末）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびその他の賦形剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−３０１）およびラクトースを含む混合物であった。Ａｖｉｃｅｌは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉｄａ、ＰＡにより製造されている。Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１は、８５％の微結晶セルロース、および１５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ ＣＭＣ）を含む。Ｎａ ＣＭＣは、水和に際しゲル化する固形バインダーとして機能する。Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−３０１は、水不溶性賦形剤であるタイプの微結晶セルロースである。ＨＰＭＣはゲル化剤である。ＨＰＭＣの量は、薬物放出速度を調節するために変化され得る。より多くのＨＰＭＣの添加は、薬物放出速度を効率的に低減する。薬物懸濁物の流速は、ＯＤＦのコア領域に対して活性な０．５ｍｇの名目上の総薬物負荷を送達するように調節された。

現在の適用には、活性薬剤または薬物は、投薬形態の中央領域またはコア中に堆積された。この堆積のための液体は、本明細書では、コアバインダーと称する。このコアバインダーはまた、結合性物質として機能し得、それ故、粉末粒子を一緒に接着させるが、それが結合性物質として機能することは必須ではない。液体は、単に薬物を投薬形態内に配置する手段として供され得る。

既に記載した懸濁物に加え、このプリントヘッドはまた、包囲、または周辺層もしくは周辺壁でＡＰＩ含有コア領域を取り囲むために用いられた別の液体を分与した。この幾何学的構造は、時間放出またはその他の目的に有用であり得る。この他の液体は、ＡＰＩを含まず、そして懸濁物ではなかった。

懸濁物は、ＡＰＩの濃度の不均一分布を生成するような方法で粉末上に分与され得る。いくつかの例では、濃度の勾配を生成することが所望され得る。その他の例では、懸濁物中に本質的にＡＰＩを含まないＯＤＦのある部分を生成することが所望され得る。例えば、本質的にＡＰＩを含まない領域は、すべての側面がＡＰＩ含有領域を取り囲む包囲領域の形態であり得るか、またはコア領域を含むＡＰＩ内に生成され得る内部壁であり得る。包囲領域は、時間放出を制御すること、または外側世界から内側を隔離することのような目的に供されえる。これらすべては、３ＤＰプロセスの間に１つ以上の液体を分与することの適切なプログラミングにより可能である。勾配には、懸濁物は、プリントヘッドが可能であれば、滴可変容量で分与され得るか、または、それは、個々の層の再プリントの数を変えて分与され得る。第２のバインダー流体が、利用可能である場合第２のディスペンサから分与され得る。マイクロバルブは、マイクロバルブに供給される電気的シグナルを駆動するパルス幅の適切な調節により、可変容量の滴を送達し得る。

なお別の実施形態では、バインダーは、可溶化された形態の活性物質を含み得る。一般に、バインダー液体は、必要に応じて、１つのＡＰＩの懸濁された固体粒子および同じ液体に溶解された別のＡＰＩの両方を含み得る。

溶液、微細懸濁物、または可溶化された形態における毒性薬物または効き目の強い薬物の湿潤分与は、アモルファス状態にある毒性薬物または効き目の強い薬物を含む固形投薬形態を可能にする。アモルファス状態にある薬物を提供することは有利である。なぜなら、それは、結晶形態で存在させられている薬物より患者へのより高い生物利用可能性を持つ薬物を生じるからである。身体は、溶解および吸収のためのより大きな表面積に起因して、結晶状態にある薬物よりアモルファスの非結晶状態にある薬物をより良好に吸収する。懸濁プリンティングでは、ＡＰＩ粉末が、アモルファス状態にあるＡＰＩを含むよう調製されるとき、このＡＰＩは、分与産物中でアモルファス状態のままである。対照的に、溶液プリンティングでは、ＡＰＩがアモルファスであるか、または結晶であるか明らかではない。なぜなら、ＡＰＩは、再固化相の前に可溶化相を通過しなければならないからである。溶液プリンティングにおけるＡＰＩ状態の多様性は、活性の生物利用可能性における顕著な多様性を生じ、そしてそれ故、溶液プリントされるＡＰＩについてのアモルファス状態の使用を制限した。薬物が、結晶化インヒビターの存在とともにアモルファスで存在するとき、結晶生長は阻害され得、それ故、薬物の吸収を増大する。活性物質を含むバインダー溶液中の、ＰＶＰ、ＨＰＭＣのような立体障害剤、または界面活性剤は、乾燥後の投薬形態中の活性物質の再結晶化を阻害する。従って、再固化された活性粒子は、アモルファス形態であるか、または非常に小さな結晶サイズを有するかのいずれかである。結果として、活性物質の当初の固体状態と比較したとき、吸収は促進される。なぜなら、溶解のための表面積が増加し、そしてそれ故、吸収が薬物の生物利用可能性を増大するからである。

目下のところ、アモルファス状態にあるＡＰＩの使用は比較的限られている。なぜなら、投薬形態にあるアモルファス状態ＡＰＩを達成する良好な方法が先には存在しなかったからである。本発明の局面は、投薬形態中のアモルファス状態ＡＰＩを達成する方法を提供する。多くの固体物質は、結晶として存在し、これは、分子または原子の配置において長距離の整列を有している。アモルファス状態は別の状態であり、そこでは、固形物質が存在し、そしてそれは、分子の配置における長距離の整列を示さない状態である。通常、固形物質について、結晶状態は、可能な最低のエネルギー状態であり、そしてそれ故、エネルギー的には好適である。アモルファス状態は、より高いエネルギーの状態であり、そしてそれ故、転移可能である。

アモルファス物質は、特定条件下で結晶状態に戻り、これは、上昇した温度、および特定の湿度状態を含む。しかし、特定条件下では、このアモルファス状態は、極度に長い時間の間持続し得る。おそらく、アモルファス物質の最も一般的な例は、ガラスである。通常結晶と考えられている種々の固体物質もまた、アモルファス状態で存在し得、金属および薬学的化合物を含む。アモルファス状態の達成は、しばしば、結晶を形成するに十分な時間を可能にしないある種の迅速形成機構と関連する。あるいは、結晶を極度に小さな粒径に粉砕することで、アモルファス状態の挙動特徴を生成し得る。

（マニフォールドによる連続懸濁物循環）
マイクロバルブによるプリンティング懸濁物のため、あるいは、一般に任意のタイプのディスペンサにおいて、懸濁物が、フロースルーまたはバイパス流れ幾何学的構造により、実際のバルブ作用の位置に可能な限り近接する点への運動に滞り得るような流れ相対位置を提供することが役に立つと考えられている。これは、懸濁された粒子の沈降を阻止する。図９は、平行に接続された（図８のマイクロバルブに類似である）複数マイクロバルブを提供するフロースルーマニフォールドを示す。

図９に示されるように、複数のバルブ９２０は、それらの流体をマニフォールド９１０から引き込み、そしてマニフォールド９１０中の流体は、マニフォールド９１０を通るオープンフローパスの結果として連続運動にある。懸濁物は、流体供給源９０２から供給され、これは、供給ライン９０４からマニフォールド９１０の入口端部９０６への高められた圧力で維持され得る。マニフォールド９１０に接続されて、マニフォールド９１０からの流体を受け、そしてそれを、標的または所望の適用に分与し得る複数の個々のバルブ９２０がある。その本体内で、マニフォールド９１０は、全体として、入口端部９０６から、この入口端部９０６から実質的に離れ、かつそれに対向して位置する出口端部９０８までの流れ経路を規定し得る。出口端部９０８は、任意またはすべてのバルブ９２０がマニフォールド９１０からの流体を受けているかどうかにかかわらず、マニフォールドを通る実質的に連続する流体の流れを確立するように常に開放され得る。マニフォールドから常時開放出口を通じて去る流体は、後の再使用のために、ポンプの作用によるか、またはしばしば、供給源９０２の圧力を下げるときのいずれかで、供給源９０２に戻され得る。常時開放流れ経路を通じる流体の流速は、マニフォールド９１０内側で懸濁された粒子の沈降を防ぐようであり得る。

（バルブを通じる連続的懸濁物循環）
この実施例は、実施例３と同じ原理を用いるが、流体循環を、なおさらに下流、すなわち、バルブシートに非常に近接する点に維持する。この実施形態では、バルブ８００は、図８に示されるように、バルブ自身の本体内に位置するパイパス出口８１０を有し得る。流れは、ソレノイドで作動されるように示される、バルブ８００の作用により分与される。バルブシート８３０に対する移動部分８２０の運動が、このバルブ作用を生成する。分与される流体は、入口ポート８０２でバルブ８００に侵入し、これは、移動部分８２０がシート８３０に対して着座する場所からある距離離れて位置している。バイパス流れ経路８１０の使用は、流れが、分与流れ経路を通じる分与のために開放または遮断される点に非常に近接する連続的流れ運動を提供する。従来設計のマイクロバルブが、外側から穴を穿孔すること、および管を、バイパス流れ経路が確立されるように適切に挿入かつ固定することにより改変され得るか、あるいは、このような流れ経路は、最初からバルブ本体中に設計され得る。

代替実施形態では、実施例４の実施形態と実施例３の実施形態が組み合わせられ、例えば、マニフォールドからのバイパスを有し、そしてまた個々のバルブからのバイパスを有する。これらの戦略のいずれか、または両方の必要性は、特定懸濁物、粒径、粒子の沈降または沈殿速度などの流体性質に依存する。

さらに、図８および９に示されるマイクロバルブの変わりに代替バルブが用いられ得る。例えば、圧電要求滴（ｄｒｏｐ−ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ）ディスペンサ（ＰＺＤＯＤ）が、本発明の局面に従って用いられ得る。圧電要求滴ディスペンサは当該技術分野で公知である。このＰＺＤＯＤは、図８に示される移動部分８２０を含まない。懸濁物中の固形粒子を維持することに関し、類似の装置を用いて、上記のようなバルブを通じて懸濁物を連続的に流し得る。

（生物医学的物品）
これまでは、実施例は、ＡＰＩを含む懸濁物を用いる投薬形態の製造を記載した。投薬形態は、経口投薬形態、移植可能物およびその他を含む。ＯＤＦは、本発明により有用に製造されるタイプの唯一の物品ではなく、そしてＡＰＩは、分与またはプリントする目的であり得る唯一のタイプの不溶性またはわずかに可溶性の添加物ではない。その他の生物医学的物品を製造することもまた可能である。このような生物医学的物品は、制限されないで、移植可能な薬物送達デバイスのような移植可能デバイス、外科的残存物、およびその他のインプラント；骨置換物；および細胞および組織の内生長を宿主に供する組織足場を含む。

このような場合、活性薬学的成分の他に、他のカテゴリーの固形物質があり、これは、懸濁物中に含まれた固形粒子の形態で含まれることが所望され得る。これらの適用のいくつかでは、３ＤＰプリントされた物品中に任意の種々の物質、例えば、骨またはその他の組織の成長を促進する物質を取り込むことが所望され得る。このような物質は、細胞、細胞フラグメント、細胞物質、タンパク質、成長因子、少なくともいくつかは代表的な溶媒に不溶性である活性薬学的成分、骨粒子、軟骨粒子、または不溶性もしくはほぼ不溶性であるその他の生物学的物質もしくは不活性物質を包含し得る。例えば、粉末の層中の粉末と同じ材料の、おそらくは、粉末ベッドを作製するために実際に拡散された粒子よりかなり微細である、分散懸濁微細粒子中に含めることが所望され得る。このような方法で用いられ得る物質は、ナノ結晶ヒドロキシアパタイトであり、これは、より高い密度の部分を生成するために骨置換物の製造におけるヒドロキシアパタイトのより大きな粒子とともに用いられ得る。

このような微細粒子を含めることは、粒子と拡散粉末との間の空のスペースを充填することを補助し得る。焼成ステップが関与する場合、極微細粒子は、拡散粉末粒子間のギャップを架橋するより良好なネックを生成することを補助し、それによって、最終的な焼成部分の強度を増加する。より大きな粒子とともに極微細粒子を用いることはまた、３ＤＰプリントされた部分の表面平滑度を改善し得、そしてこれは、微細粒子を懸濁物の部分として分散することにより達成され得る。分散された液体は、懸濁固形粒子に加えてバインダー物質を含み得る。

任意のこのような適用において、不均一濃度；ここでは、懸濁物中に懸濁された固形粒子物質の濃度は、３ＤＰプリントされた生物医学的物品中のある場所と別の場所で変動する、を生成することが所望され得る。このような不均一性は、濃度勾配の形態をとり得る。これはまた、いくつかの領域では懸濁物質（単数または複数）の濃度がゼロで、他の領域が懸濁物質（単数または複数）の所望の濃度を有する形態をとり得る。

本明細書中の局所組成に対する任意の参照は、局所組成が、個々の粉末粒子または懸濁された固体の粒径より幾分大きいサイズスケールに対して平均されて測定または算出されていることを理解すべきである。

（非医療的適用）
懸濁物とのマイクロバルブの記載された使用、およびバイパスを備えたマイクロバルブの記載された設計は、懸濁物の形態で生成され得る本質的に任意の物質まで拡張され得る。これは、同様に、非医療的目的のための三次元プリンティングに適用可能性を有し、ここで、懸濁された固体は、セラミック、金属、色素、またはその他の物質の粒子であり得る。このような懸濁物プリンティングは、実施例４に記載されたようなバルブ自身内のバイパス流れ経路の補助によるか、または実施例３に記載のようなマニフォールドによるバイパスの補助によるか、またはバイパスのない形態でなされ得る。

（さらなる議論）
懸濁物のプリンティングは、溶解度の制限によって制限されず、そしてそれ故、粘度の限界、または分散の限界までの濃度でプリントされ得る。高度に濃縮された薬物懸濁物が、本発明の局面に従ってプリントされ得る。既に与えられた例に加え、本発明により懸濁物プリントされ得る不溶性またはわずかに可溶性の薬物の例は、イブプロフェン、ニトロフラントイン、アセタミノフェン、オンダンセトロン、タキソール、ロバスタチン、塩酸シプロフロキサシン、スルホンアミド（スルファメトキサゾール）、およびその他を含む。

マイクロバルブは、持続時間の適切な調節および／またはマイクロバルブを駆動する電気波形の適切な形状を用いる、可変滴容量プリンティングの様式で用いられ得る。記載されたディスペンサの任意により、三次元プリンティングプロセスの間に複数パスでプリントすることが可能であり、それによってなおより高い懸濁ＡＰＩの負荷を達成するか、または堆積されるＡＰＩの量の空間的バリエーションを達成する。記載されたディスペンサおよびプリントヘッドは、３ＤＰ以外の分与目的に用いることができ、これには、高スループットスクリーニングおよびコンビナトリアル化学適用のための化学的物質および生物学的物質の分与が含まれる。

本発明の種々の例示の実施形態の上記の記載は、開示された正確な形態が本発明を網羅しているか、あるいはそれらに制限することを意図していない。本発明の詳細な実施形態、および実施例は、例示の目的のためであり、当業者が認識するように、種々の等価な改変が、本発明の範囲内で可能である。本発明の本明細書中に提供される教示は、上記に記載の実施例以外のその他の目的に適用され得る。

上記の種々の実施形態は、組み合わせられてさらなる実施形態を提供し得る。本発明の局面は、必要であれば、上記の種々の特許、出願および刊行物プロセス、装置および概念を採用して改変され、本発明のなおさらなる実施形態を提供し得る。本明細書に引用された、すべての特許、特許出願および刊行物はそれらの全体が本明細書中に参考として援用される。

これらの変更またはその他の変更が、上記の詳細な説明を考慮して本発明になされ得る。一般に、以下の請求の範囲において、用いられる用語は、明細書および請求項に開示された特定の実施形態に本発明を限定して解釈されるべきではなく、液体を分与するための方法を提供する請求項の下で作動するすべてのデバイスを含むと解釈されるべきである。従って、本発明は、本開示に制限されず、それに代わり、本発明の範囲は、以下の請求項によって完全に決定されるべきである。

先行技術による三次元プリンティングの概略図である。 本発明の原理によるデフレクション連続ジェットプリントヘッドによる、懸濁物分与の概略図である。 図２のデフレクションセル内のデフレクション経路の拡大図である。 本発明の原理による、平行な複数の図２のプリントヘッドを示す図である。 本発明の原理により製作されたプロトタイプ投薬形態を示す図である。 本発明の原理による、薬物濃度対飽和のグラフの図である。 本発明の原理による、単位容量あたりの投薬のグラフの図である。 本発明の原理による、懸濁物を分与するための単一のマイクロバルブを示す図である。 本発明の原理による、複数マイクロバルブのためのマニフォールドを示す図である。

Claims (53)

1. 固体のない形態の製作方法を用いて高濃度の活性薬学的成分を提供する投薬形態であって、粉末の連続的な層および分与したバインダー流体を三次元マトリックス投薬形態に形成し：
   多孔性または固体マトリックス；および
   該投薬形態のマトリックス内に選択的に分与された活性薬学的成分であって、水、エタノール、メタノールおよびクロロホルムに実質的に不溶性である活性薬学的成分を含み、
   ここで、該活性薬学的成分がアモルファス状態である、投薬形態。
2. 前記方法が、粉末の層を堆積する工程および該粉末の上に分与された懸濁物を付与する工程を包含する三次元プリンティングであり、該懸濁物が固体粒子を含み、ここで、該固体粒子が、少なくとも１つの活性薬学的成分を含み、そして２０ｗｔ％以上〜５０ｗｔ％以下の範囲にある、請求項１に記載の投薬形態。
3. 前記固体粒子が、１００ナノメーターより大きいかまたはそれに等しいサイズであり、かつ５ミクロンより小さいかまたはそれに等しい、請求項２に記載の投薬形態。
4. 前記固体粒子が、１つ以上の活性薬学的成分を含む、請求項２に記載の投薬形態。
5. 前記懸濁物が２０ｃＰより小さいかまたはそれに等しく、かつ０．３ｃＰより大きいかまたはそれに等しい粘度を有する、請求項２に記載の投薬形態。
6. 前記懸濁物中に、前記固体粒子の凝集を防ぐための添加物をさらに含む、請求項２に記載の投薬形態。
7. 前記添加物が、立体障害物である、請求項６に記載の投薬形態。
8. 前記懸濁物中に、前記固体粒子の表面電荷を変える界面活性剤をさらに含む、請求項２に記載の投薬形態。
9. 前記活性薬学的成分が、イブプロフェン、ニトロフラントイン、アセタミノフェン、オンダンセトロン、タキソール、ロバスタチン、塩酸シプロフロキサシン、およびスルホンアミド（スルファメトキサゾール）からなる群から選択される薬物である、請求項２に記載の投薬形態。
10. 前記固体粒子の少なくともいくつかが可溶性または部分的に可溶性であり、そして該固体粒子の飽和レベルを超える濃度で存在する、請求項２に記載の投薬形態。
11. 投薬形態を製造する方法であって：
    賦形剤粉末の層を堆積する工程；
    少なくとも１つの活性薬学的成分の固体粒子を含む懸濁物を該賦形剤粉末の層の一部分上に分与する工程；および
    上記工程を、該投薬形態を生成するために必要な回数だけ繰り返す工程、を包含する、方法。
12. 前記分与する工程が、マイクロバルブディスペンサにより行われる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記分与された固体粒子の濃度が、分与液体中で５ｗｔ％より小さい、請求項１２に記載の方法。
14. 前記分与する工程が、前記バルブを開放すること、または閉鎖することをさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
15. 前記分与する工程が、粒子状領域をプリントするために必要な時間長さの間、前記バルブを開放し、かつそれを開放しておくことを包含する、請求項１２に記載の方法。
16. 前記懸濁物を、流体供給システムを通じて連続的に循環することをさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
17. 前記分与する工程が、連続ジェットディスペンサによりなされる、請求項１１に記載の方法。
18. 前記分与された固体粒子の濃度が、分与液体中で２０ｗｔ％より大きい、請求項１７に記載の方法。
19. 前記懸濁物が、懸濁剤および／または立体障害物をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
20. 前記懸濁物が、液体中に溶解された１つ以上のさらなる活性薬学的成分をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
21. 前記懸濁物が、液体中に溶解された１つ以上の結合性物質をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
22. 前記固体粒子が、５ミクロンより小さいか、またはそれに等しい全寸法を有する、請求項１１に記載の方法。
23. 前記粒子が、５ミクロンより小さいかまたはそれに等しく、かつ１００ナノメーターより大きいかまたはそれに等しい寸法範囲にある、請求項１１に記載の方法。
24. 前記賦形剤粉末の層の一部分の上に、非懸濁物バインダー液体を、前記懸濁物が分与される場所とは異なる場所のパターンで分与する工程をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
25. 前記分与する工程の後に、前記分与された懸濁物を少なくとも部分的に乾燥させることを可能にするか、または乾燥させる工程、および
    賦形剤粉末の次の層を堆積する前に少なくともさらに１回、少なくとも１つの活性薬学的成分の固体粒子を含む第２の懸濁物を、再び、前記賦形剤粉末の層の一部分の上に分与する工程、をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
26. 第２のプリンティングの間の堆積のパターンが、第１のプリンティングの間のパターンとは異なる、請求項２５に記載の方法。
27. 前記懸濁された固体粒子の少なくともいくつかが、アモルファス形態の活性薬学的成分を含む、請求項１１に記載の方法。
28. 投薬形態であって：
    粉末賦形剤；および
    水、エタノール、メタノールおよびクロロホルムに実質的に不溶性である活性薬学的成分であって、アモルファス状態にあり、投薬形態中の局所における局所濃度を有し、
    ここで、該活性薬学的成分の局所濃度が不均一である、投薬形態。
29. 前記活性薬学的成分の濃度における勾配を含む、請求項２８に記載の投薬形態。
30. 前記活性薬学的成分の濃度が、いくつかの場所でほぼゼロである、請求項２８に記載の投薬形態。
31. 前記活性薬学的成分の濃度がほぼゼロである場所が、活性薬学的成分の濃度がゼロでない場所の周りに包囲を形成する、請求項２８に記載の投薬形態。
32. 投薬形態であって：
    粉末の形態にある賦形剤；および
    室温における、水、エタノール、メタノールおよびクロロホルム中の個々の溶解度を有し、かつこれら個々の溶解度のうち最大である最大溶解度を有する活性薬学的成分を含み、
    ここで、該投薬形態が、総投薬形態容量を有し、
    ここで、該投薬形態中の活性薬学的成分の総含量が、該最大溶解度を乗じた該総投薬形態容量の３倍より多く；該活性薬学的成分が、該投薬形態中の局所における局所濃度を有し、
    そしてここで、該局所濃度が不均一である、投薬形態。
33. 前記活性薬学的成分の局所濃度が、５０ｍｇ／ｃｃより大きい、請求項３２に記載の投薬形態。
34. 前記活性薬学的成分の濃度における勾配を含む、請求項３２に記載の投薬形態。
35. いくつかの領域における、前記活性薬学的成分の濃度がほぼゼロである、請求項３２に記載の投薬形態。
36. 前記活性薬学的成分の濃度がほぼゼロである場所が、活性薬学的成分の濃度がゼロでない場所の周りに包囲を形成する、請求項３２に記載の投薬形態。
37. 請求項１１に記載の方法により製造される、投薬形態。
38. 生物医学的物品を製造する方法であって：
    粉末の層を堆積する工程；
    該粉末の層の一部分上に：細胞、細胞フラグメント、細胞物質、タンパク質、成長因子、骨粒子、軟骨粒子、不溶性またはほぼ不溶性のその他の生物学的物質または不活性物質、活性薬学的成分、および該粉末の層中の粉末と同じ物質の非常に微細な粒子からなる群から選択される、少なくとも１つの物質の固体粒子を含む懸濁物を分与する工程；および
    該生物医学的物品を生成するために必要な回数上記工程を繰り返す工程、を包含する、方法。
39. 前記懸濁物が、懸濁剤および／または立体障害剤をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
40. 前記懸濁物が、液体中に溶解された１つ以上のさらなる活性薬学的成分をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
41. 前記懸濁物が、液体中に溶解された１つ以上の結合性物質をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
42. 前記生物医学的物品が、移植可能なデバイスである、請求項３８に記載の方法。
43. 前記生物医学的物品が、骨置換物である、請求項３８に記載の方法。
44. 前記分与する工程の後に、前記分与された懸濁物を少なくとも部分的に乾燥させることを可能にするか、または乾燥させる工程、および
    賦形剤粉末の次の層を堆積する前に少なくともさらに１回、少なくとも１つの活性薬学的成分の固体粒子を含む第２の懸濁物を、再び、前記賦形剤粉末の層の一部分の上に分与する工程、をさらに包含する、請求項３８に記載の方法。
45. 第２のプリンティングの間の堆積のパターンが、第１のプリンティングの間のパターンとは異なる、請求項４４に記載の方法。
46. 前記懸濁された固体粒子の少なくともいくつかが、アモルファス形態の活性薬学的成分を含む、請求項３８に記載の方法。
47. 前記第２の物質が、前記投薬形態中の局所における局所濃度を有し、そしてここで、該第２の物質の局所濃度が不均一である、請求項４４に記載の生物医学的製品。
48. 請求項３８に記載の方法により製造される生物医学的製品。
49. 生物医学的製品であって：
    実質的に不溶性である粉末；
    細胞、細胞フラグメント、細胞物質、タンパク質、成長因子、骨粒子、軟骨粒子、不溶性またはほぼ不溶性のその他の生物学的物質または不活性物質、活性薬学的成分、および該粉末の層中の粉末と同じ物質の非常に微細な粒子からなる群から選択される第２の物質、を含む、生物医学的製品。
50. ソレノイドで作動するバルブにより懸濁物を粉末上に分与する工程を包含する、三次元プリンティングの方法。
51. 前記バルブがバルブ本体を含み、そして該バルブ本体内にシートおよび移動部分、ならびにバイパス流れ経路がある、請求項４９に記載の方法。
52. 懸濁物をマニフォールドを通じて連続的に流す工程をさらに包含し、そしてここで、マイクロバルブが該マニフォールドから供給される、請求項４９に記載の方法。
53. バルブ本体を有するソレノイドで作動されるバルブであって、そして該バルブ本体内に、シートおよび該シートに対して適合するようにされた移動部分があり、そしてそれによって、流れ経路を閉鎖し、そして該バルブシートに近接する該バルブ本体から出るバイパス経路をさらに備え、該パイパス経路が常に開放されている、バルブ。

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