JP2005508340A

JP2005508340A - 置換２，５−ジアミドインドール類およびそれらの使用

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Publication number: JP2005508340A
Application number: JP2003532051A
Authority: JP
Inventors: イェンス−ケリム・エアギューデン; トーマス・クラーン; クリスティアン・シュレーダー; ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; シュテファン・ヴァイガント; ハンノ・ヴィルト; ミヒャエル・ブランツ; シュテファン・ジーゲル; ディルク・ハイムバッハ; イェルク・ケルデニッヒ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-16
Publication date: 2005-03-31
Also published as: ES2256530T3; EP1432415B1; WO2003028719A1; US20050038101A1; DE10147672A1; PE20030496A1; EP1432415A1; DE50205466D1; US7045544B2; CA2461919A1; UY27451A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、その生産方法、並びにヒトおよび／または動物の疾患を処置するための医薬としてのその使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、２,５−ジアミドインドール誘導体、それらの調製方法、およびヒトおよび／または動物の障害を処置するための医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
内皮細胞および多数の他の細胞タイプは、２１アミノ酸残基を有するポリペプチドホルモンであるエンドセリン（ＥＴ）を産生する。エンドセリンは、プロホルモン「ビッグエンドセリン（Big Endothelin）」（ｂＥＴ、３８アミノ酸残基）から、Ｔｒｐ２１とＶａｌ２２との間のペプチド結合の切断により形成される、強力な血管収縮因子である。プロホルモンｂＥＴから活性型ＥＴへの変換は、メタロプロテアーゼであるエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）により実行される。ＥＣＥの阻害は、従って、ｂＥＴの生物学的に活性なＥＴへの変換を防止する。
【０００３】
ＥＴは、動脈および静脈の血管の強力な収縮因子である。従って、異常なＥＴレベルは、様々な疾患の病態生理に直接関与すると思われる。エンドセリンレベルの上昇は、本態性、肺性および悪性高血圧症、進行したアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全および腎不全などの心血管障害で観察される（Miyauchi T, Masaki T.; Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system. Annu Rev Physiol. 1999; 61:391-415)。さらなる適応症は、狭心症、心筋梗塞および卒中などの虚血性障害並びに心不整脈および腎臓機能不全の様々な動物モデルの分析から得られる。これらの様々な症候群では、ＥＴレベルの低下が、病理的パラメーターの低下をもたらす。
【０００４】
従って、上記の障害のＥＣＥ阻害剤による処置は、改善を導くと思われる（Otter W., Kentsch M.; エンドセリン converting enzyme inhibitors, Current Opinion in Cardiovascular, Pulmonary & Renal Investigational Drugs 2000 2(4):316-329）。
心血管障害、特に上記の障害を処置するための医薬を提供することが、本発明の目的である。
本発明の目的は、ＥＣＥ阻害剤として作用する式（Ｉ）の化合物により達成される。
【０００５】
類似構造の化合物は、他の適応症で、または他の作用メカニズムに関して知られている。従って、例えば、ＷＯ９９／３３８００は、インドール誘導体をＸａ因子の阻害剤として記載し、ＷＯ９４／１４４３４は、インドール誘導体をエンドセリン受容体アンタゴニストとして記載し、そしてＥＰ−Ａ０６５５４３９は、血小板凝集を阻害するための糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡアンタゴニストを記載している。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】

式中、Ｒ^１は、（Ｃ_５−Ｃ_１５）−アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１５）−アルケニルまたは（ＣＨ_２）_ｎＧ
（式中、Ｇは、シクロアルキルを表すか、または１個または２個の酸素原子を有する５または６員のヘテロ環を表し、
ｎは０ないし４を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびＧは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｍ複素環、（ＣＨ_２）_ｍアリールまたは（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール
（式中、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｏシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ複素環、（ＣＨ_２）_ｏアリールまたは（ＣＨ_２）_ｏヘテロアリール
（式中、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｐシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ複素環、（ＣＨ_２）_ｐアリールまたは（ＣＨ_２）_ｐヘテロアリール
（式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物を提供する。
【０００７】
置換パターンに依存して、式（Ｉ）の化合物は、像および鏡像として相互に関連する形（エナンチオマー）または像および鏡像として相互に関連しない形（ジアステレオマー）の立体異性形で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーと、それらの各々の混合物の両方に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形は公知の方法で立体異性的に均一な成分に分離できる。同程度に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の他の互変異性体にも関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の塩は、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸と本発明による化合物の、生理的に許容し得る塩であり得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が特に好ましい。
【０００９】
言及され得る塩はまた、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩などの常套の塩基との塩である。
【００１０】
本発明によると、固体または液体状態で、水との水和または溶媒分子との配位により分子化合物または錯体を形成する式（Ｉ）の化合物の形態は、各々水和物および溶媒和物と呼ばれる。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物および三水和物である。全く同様に、本発明による化合物の塩の水和物または溶媒和物も、考慮される。
【００１１】
加えて、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。本発明によると、それ自体生物学的に活性または非活性であり得るが、生理条件下で対応する生物学的に活性な形態に（例えば、代謝的または加溶媒分解的に）変換され得る式（Ｉ）の化合物の形態は、プロドラッグと呼ばれる。
【００１２】
本発明の文脈では、置換基は、他に指定しない限り、以下の意味を有する；
アルキルは、直鎖または分枝アルキルを表し、他に指定しない限り、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルを表す。
【００１３】
（Ｃ _５ −Ｃ _１５）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、各々炭素数５ないし１５、１ないし８および１ないし４の直鎖または分枝アルキルを表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ネオペンチル、イソアミル。
【００１４】
シクロアルキルは、炭素数１４までの飽和炭化水素基、即ち、単環式Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、および多環式アルキル、即ち、好ましくは、ビシクロ［２.２.１］−ヘプト−１−イル、ビシクロ［２.２.１］−ヘプト−２−イル、ビシクロ［２.２.１］−ヘプト−７−イル、ビシクロ［２.２.２］−オクト−２−イル、ビシクロ［３.２.１］−オクト−２−イル、ビシクロ［３.２.２］−ノナ−２−イルおよびアダマンチルなどの、二環式および三環式、場合によりスピロ環式Ｃ_７−Ｃ_１４−シクロアルキルを含む。
【００１５】
アリールは、炭素数６ないし１０の芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１６】
アルコキシは、特に、酸素原子を介して結合した炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１７】
アルキルチオは、特に、硫黄原子を介して結合した炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルキルチオ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合した炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分枝アルコキシ基を表す。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルコキシカルボニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル。
【００１９】
アルキルアミノは、各々好ましくは炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の、１個の直鎖もしくは分枝、または２個の同一かもしくは異なる直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルキルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２０】
アルキルカルボニルアミノ（アシルアミノ）は、本発明の文脈では、カルボニル基を介して結合し、好ましくは炭素数１ないし６、１ないし４、１ないし２の直鎖または分枝アルキル基を有するアミノ基を表す。炭素数１ないし２のモノアシルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００２１】
アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合し、好ましくは各々炭素数１ないし４または１ないし２の、１個の直鎖もしくは分枝、または２個の同一かもしくは異なる直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００２２】
ヘテロアリールは、Ｓ、Ｏおよび／またはＮからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員の芳香族性ヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリル。ピリジル、フリル、チアゾリルおよびＮ−トリアゾリルが好ましい。
【００２３】
複素環は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から３個までのヘテロ原子を含有し得、窒素原子を介して結合し得る、３ないし８員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、および、例えば、アジリジン類（例えば、１−アザシクロプロパン−１−イル）、アゼチジン類（例えば、１−アザシクロブタン−１−イル）およびアゼピン類（例えば、１−アゼパン−１−イル）などの、３、７および８員のヘテロ環。不飽和の典型例は、環中に１個または２個の二重結合を含有し得る。
【００２４】
ハロゲンは、他に指定しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、フッ素および塩素が好ましい。
【００２５】
アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合し、好ましくは炭素数１ないし４または１ないし２の、１個の直鎖もしくは分枝、または２個の同一かもしくは異なる直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。
【００２６】
アルキルスルホニルアミノは、アミノ基を介して結合し、好ましくは炭素数１ないし４または１ないし２の、１個の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有するスルホニル基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ。
【００２７】
上述の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物と、各場合の調製に必要とされる、対応する開始物質または中間体の両方に適用する。
【００２８】
式中、Ｒ^１は、（Ｃ_５−Ｃ_１５）−アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル
（式中、ｎは０ないし４を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｍ複素環、（ＣＨ_２）_ｍアリールまたは（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール
（式中、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｏシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ複素環、（ＣＨ_２）_ｏアリールまたは（ＣＨ_２）_ｏヘテロアリール
（式中、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｐシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ複素環、（ＣＨ_２）_ｐアリールまたは（ＣＨ_２）_ｐヘテロアリール
（式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物が好ましい。
【００２９】
式中、Ｒ^１は、ネオペンチル、（ビシクロ［２.２.１］ヘプチル）メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−２−メチル−１−ブチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、１−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−ブチルまたは２,２−ジメチル−１−ブト−３−エニルを表し、
Ｒ^２は、ヒドロキシルまたはフッ素により置換され得る（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されることもあるベンジルを表し、
Ｒ^３は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によりこれらの部分が置換されることもあるフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、
Ｒ^４は水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３０】
式中、Ｒ^１はネオペンチルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ^２は、アルキルまたはハロゲン、好ましくはフッ素により、相互に独立して２回まで置換され得るベンジルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ^３は、アルキルまたはアルコキシにより相互に独立して２回まで置換され得るフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３１】
Ｒ^３は、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらの部分はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されることもある、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３２】
式中、Ｒ^１は、（Ｃ_５−Ｃ_１０）−アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルキル、好ましくは（ＣＨ_２）_ｎシクロブチル、（ＣＨ_２）_ｎシクロペンチル、（ＣＨ_２）_ｎシクロヘキシルまたは（ＣＨ_２）_ｎビシクロ［２.２.１］−ヘプチル
（式中、ｎは１ないし３を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキルまたは（ＣＨ_２）_ｍアリール
（式中、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｏアリールまたは（ＣＨ_２）_ｏヘテロアリール
（式中、ｏは０ないし３を表し、そして、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｐアリール
（式中、ｐは１ないし４を表し、そして、
アルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物も好ましい。
【００３３】
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし２個の置換基によりこれらの部分が置換されることもあるネオペンチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２,２−ジメチル−４−ブチル、２,２−ジメチル−１−ブチルまたは２−エチル−２−メチル−１−ブチルを表し、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｍフェニル
（式中、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｏフェニル、（ＣＨ_２）_ｏピリジル、（ＣＨ_２）_ｏチエニルまたは（ＣＨ_２）_ｏピリミジル
（式中、ｏは０ないし３を表し、そして、
フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジルは、これらの部分について、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル
（式中、アルキルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３４】
上述の好ましい範囲の２個またはそれ以上の組合せも特に好ましい。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。その方法は、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】

式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】

式中、Ｒ^１は上記定義の通りであり、
Ｘ^１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す、
の化合物と反応させるか、または、
［Ｂ］式（ＸＩ）
【化４】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ^３−ＮＨ_２（ＶＩ）
式中、Ｒ^３は、上記定義の通りである、
の化合物と反応させ、
式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００３６】
Ｘ^１がハロゲンを表すならば、方法Ａの反応は、適するならば塩基の存在下、不活性溶媒中で、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油画分などの炭化水素、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのその他の溶媒である；ジオキサンまたは塩化メチレンが好ましい。
【００３７】
適する塩基は、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基である；ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
【００３８】
（Ｘ^１がヒドロキシルを表すならば）方法の工程Ａでは、そして方法Ｂでは、式（Ｉ）の化合物を与える、各々化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）、および化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）の反応は、不活性溶媒中で、常套の縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
【００３９】
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油画分などの炭化水素、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒である；テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１,２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。
【００４０】
常套の縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−硫酸塩または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−塩化ホスホリル、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、またはこれらの混合物である。
【００４１】
適する塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどの有機塩基である。
【００４２】
Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミン；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）およびトリエチルアミンまたはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびジメチルホルムアミド中の４−ジメチルアミノピリジンまたは１,２−ジクロロエタン中のカルボニルジイミダゾールの組合せが特に好ましい。
【００４３】
［Ａ］用の式（ＩＩ）の化合物を調製するには、式（ＩＶ）
【化５】

式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、不活性溶媒中で還元剤と反応させる。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、２つの異なる経路で調製できる。
［Ａ１］最初に、式（Ｖ）
【化６】

式中、Ｒ^２およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ^３−ＮＨ_２（ＶＩ）
式中、Ｒ^３は上記定義の通りである、
の化合物と、式（Ｉ）の化合物を与える式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応（Ｘ^１がヒドロキシルを表す場合）について記載した反応条件下で反応させるか、または、
式（Ｖ）の化合物を最初に塩化チオニルと、次いで式（ＶＩ）の化合物と、不活性溶媒中で、適するならば塩基の存在下で反応させる。
【００４５】
式（Ｖ）の化合物を調製するには、式（ＶＩＩ）
【化７】

式中、Ｒ^４は、上記定義の通りであり、そして、
Ｒ^５は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す、
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ^２−Ｘ^２（ＶＩＩＩ）
式中、Ｒ^２は上記定義の通りであり、そして、
Ｘ^２は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す、
の化合物と、１工程または２工程の方法で、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。２工程の方法では、第一工程でインドールの窒素原子をアルキル化し、第二工程で、塩基を交換した後、エステルを酸に加水分解する。
【００４６】
［Ａ２］式（ＩＸ）
【化８】

式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ^２−Ｘ^２（ＶＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＸ^２は、上記定義の通りである、
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することも可能である。
【００４７】
式（ＩＸ）の化合物を調製するには、式（Ｘ）
【化９】

式中、Ｒ^４は上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ^３−ＮＨ_２（ＶＩ）
式中、Ｒ^３は上記定義の通りである、
の化合物と、式（Ｉ）の化合物を与える式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応（Ｘ^１がヒドロキシルを表す場合）について記載した反応条件下で反応させるか、または、
式（Ｘ）の化合物を最初に塩化チオニルと、次いで式（ＶＩ）の化合物と、不活性溶媒中で、適するならば塩基の存在下で反応させる。
【００４８】
式（Ｘ）の化合物を調製するには、式（ＶＩＩ）
【化１０】

式中、Ｒ^４およびＲ^５は、上記定義の通りである、
の化合物のエステル官能基を加水分解する。
【００４９】
［Ｂ］用の式（ＸＩ）の化合物を調製するには、式（ＸＩＩ）
【化１１】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記定義の通りである、
の化合物のエステル官能基を加水分解する。
【００５０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、２つの異なる経路で調製できる。
［Ｂ１］最初に、式（ＸＩＩＩ）
【化１２】

式中、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記定義の通りである、
の化合物中のニトロ基を還元し、次いで生成物を式（ＩＩＩ）
【化１３】

式中、Ｒ^１およびＸ^１は、上記定義の通りである、
の化合物と反応させる。
【００５１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製するには、式（ＶＩＩ）
【化１４】

式中、Ｒ^４およびＲ^５は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ^２−Ｘ^２（ＶＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＸ^２は、上記定義の通りである、
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。
【００５２】
［Ｂ２］式（ＸＩＶ）
【化１５】

式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ^２−Ｘ^２（ＶＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＸ^２は、上記定義の通りである、
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することも可能である。
【００５３】
式（ＸＩＶ）の化合物を調製するには、式（ＶＩＩ）
【化１６】

式中、Ｒ^４およびＲ^５は、上記定義の通りである、
の化合物のニトロ基を還元し、生成物を次いで式（ＩＩＩ）
【化１７】

式中、Ｒ^１およびＸ^１は、上記定義の通りである、
の化合物と反応させる。
【００５４】
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油画分などの炭化水素、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒である。
【００５５】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、またはナトリウムメトキシド、またはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシド、またはカリウムエトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンなどのアミン類、または水素化ナトリウムもしくはＤＢＵなどの他の塩基が含まれる。適するならば、塩基に加えて、クラウンエーテル（例えば１８−クラウン−６）などの混合剤またはヨウ化ナトリウムまたは臭化銅（Ｉ）などの無機塩を採用する。
【００５６】
適する還元剤は、例えば、二塩化スズ、三塩化チタンまたは活性炭上のパラジウムおよび水素である。活性炭上パラジウムは、適するならば、添加した酢酸アンモニウムおよび／または酢酸と共に採用する。
【００５７】
反応工程（ＩＶ）→（ＩＩ）および反応工程（ＸＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＶ）の第一工程（還元）は、好ましくは、エタノール、メタノールもしくはジメチルホルムアミド中の二塩化スズを使用して、または酢酸エチル／エタノール中の蟻酸アンモニウムの存在下で炭上パラジウムを使用して、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲において、大気圧ないし３バールで実行する。
【００５８】
反応工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）および（Ｘ）＋（ＶＩ）→（ＩＸ）の第一工程は、溶媒として過剰の塩化チオニルを使用し、好ましくは５０℃ないし反応物の還流温度の温度範囲において、大気圧下で実行する。第二工程では、反応は、好ましくは、塩化メチレン中で、塩基のトリエチルアミンを使用し、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲において、大気圧下で実行する。
【００５９】
１工程の方法では、反応工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｖ）は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中で、塩基の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲において、大気圧下で実行する。
【００６０】
２工程の方法の第一工程における、そして反応工程（ＸＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＶ）；（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩＩ）；（ＸＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）におけるアルキル化は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中で、塩基の水素化ナトリウムを使用して、またはＴＨＦ中で、塩基のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、そしてクラウンエーテルを添加して、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲において、大気圧下で実行する。化合物（ＶＩＩＩ）中のＲ^２が芳香族基を表す場合、反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、塩基の炭酸カリウムの存在下で、臭化銅（Ｉ）を添加して実行する。
【００６１】
反応工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｖ）の第二工程における加水分解は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中で、塩基の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲において、大気圧下で実行する。
【００６２】
反応工程（ＶＩＩ）→（Ｘ）および（ＸＩＩ）→（ＸＩ）は、好ましくは、メタノールおよびＴＨＦ中で、塩基として水性水酸化リチウム溶液を使用して、好ましくはＲＴないし９０℃の温度範囲において、大気圧下で実行する。
【００６３】
反応工程（ＸＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＶ）における第二工程（アシル化）は、好ましくは、溶媒のジクロロメタンまたはＴＨＦ中で、塩基のトリエチルアミンの存在下、０℃ないし４０℃の温度範囲において、大気圧下で実行する。
【００６４】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、それら自体当業者に公知であるか、または文献から知られる常套の方法により調製できる。
【００６５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体当業者に公知であるか、または文献から知られる常套の方法により調製できる（A. Guy, J. P. Guette, Synthesis 1980, 222-223参照）。
【００６６】
上記の方法は、下記の式スキームにより例示的に図解できる：
【化１８】

【００６７】
【化１９】

【００６８】
【化２０】

【００６９】
【化２１】

【００７０】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、予見できない有用な薬理学的活性のスペクトルを有し、従って、特にヒトおよび動物の障害の予防および／または処置に適する。
式（Ｉ）の化合物の医薬的活性は、ＥＣＥ阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
【００７１】
それらの薬理学的特性のために、式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１もしくはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、ヒトの医学および獣医学における障害、特に心血管障害の予防および／または処置のために使用できる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、本態性、肺性および悪性高血圧症の、進行したアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全、心および腎不全の、狭心症、心筋梗塞および卒中などの虚血性障害の、並びに心不整脈および腎臓機能不全の、予防および／または処置に適する。
【００７３】
本発明はまた、上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を使用する、上述の症候群の予防および／または処置方法に関する。
【００７４】
本発明はさらに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤または担体と共に含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用を提供する。
【００７５】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。このために、例えば、経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、経舌（lingually）、頬内、経直腸、経皮、結膜、耳内、ステントとして、またはインプラントとしてなど、適するように投与できる。
これらの投与経路のために、活性化合物は適する投与形で投与でき、経口投与が好ましい。
【００７６】
経口投与には、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を施された錠剤またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、小丸剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの、活性化合物を迅速におよび／または修飾形態で送達する公知の投与形が適する。
【００７７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収段階を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実行できる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴製剤である。
【００７８】
他の投与経路には、例えば、吸入医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬内投与される錠剤またはカプセル剤、またはカプセル剤、坐剤、耳内および眼内製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントが適する。
【００７９】
活性化合物は、それ自体公知の手法で上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する賦形剤を使用して実行する。これには、なかんずく、媒体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン)、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）または味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００８０】
一般に、約０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与の場合には約０.０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.５ないし５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが、有効な結果を達成するのに有利であることが明らかにされた。
【００８１】
これにも関わらず、上述の量から逸脱することが必要であり得る。即ち、体重、投与経路のタイプ、医薬に対する個体の挙動、製剤の手法および投与時間または間隔による。従って、いくつかの場合では、上述の最小量より少ない量で処理するのが十分であり得、一方他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合、一日のうちにこれらを数回の別々の用量に分けることが賢明であり得る。
【００８２】
以下の非限定的な好ましい実施例を使用して、本発明を例示説明する；しかしながら、本発明は、これらの実施例によりいかようにも限定されない。
他に指定しない限り、下記実施例中の割合は、各場合において重量に基づく；部は、重量による部である。
【００８３】
Ａ．生理活性の評価
本発明による化合物のインビトロでの作用を調べるために、以下の生物学的アッセイを使用し得る：
【００８４】
機能的インビトロアッセイ
本明細書に記載の物質を同定するためのＥＣＥ活性は、内皮細胞株ＥＡ.ｈｙ９２６から創出する。本発明における化合物のＥＣＥ阻害作用は、下記のように試験する：
１２ないし４８時間、ＥＡ.ｈｙ２９６細胞を、３８４ウェル細胞培養ディッシュ上、８０μｌの細胞培養培地（１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび１ｘＨＡＴ（Gibco 21060-017）を添加したＤＭＥＭ）中、７％ｖ／ｖのＣＯ_２に高めた多湿雰囲気中（１００％大気湿度）、３７℃で培養した。コンフルエントに達した後、実際の測定開始の直前に、細胞培養の上清をピペットで取り出し、１−１００ｎＭｂＥＴを添加した同じ培地４０または８０μｌで置き換える。それ以外は同一の細胞培養条件下で３０−１２０分の後、上清をピペットで取り出す。常套の卓上遠心機中での遠心分離（１００００ｒｐｍ；２分間）により細胞成分を除去する。生じる透明の上清を、下記のように直接使用するか、またはドライアイス中で瞬間冷凍（shock-frozen）し、その後−２０℃で保存する。直接取り出した上清または融かした保存上清を、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）で測定する。
【００８５】
ＥＣＥ阻害剤の阻害活性を決定するために、上記の条件下で、０.００１ないし５μＭの濃度の試験物質と共に、ＥＡ.ｈｙ２９６細胞を培養する。起こり得る中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ２４.１１）による干渉を最小にするために、ＥＡ.ｈｙ９２６細胞のｂＥＴ培養中に、１００μＭのチオファンを添加する。
【００８６】
ＥＣＥ切断により形成されたＥＴ−１の割合を、以下のように測定する：変換されたｂＥＴの量に応じて、使用に先立ち、サンプルをＥＩＡで２−１００倍に希釈する。適切な細胞上清の希釈物を、１００μｌ分、EIA kit Biomedica B1-20052のサンプルチューブ中で１４−１８時間培養する。
【００８７】
実験データを下記表にまとめる。
【表１】

【００８８】
麻酔したラットにおけるビッグｈＥＴ−１昇圧反応
体重３００−３５０ｇの雄のＷｉｓｔａｒラットを、１００ｍｇ／ｋｇｉ.ｐ.のチオペンタールを使用して麻酔する。気管切開に続き、血圧および心拍数をモニターするためのカテーテルを大腿動脈に導入し、物質投与用のカテーテルを大腿静脈に導入する。動物に通常の空気で酸素補給し、体温を点検する。１ｍｌ／ｋｇ容積中の５ｍｇ／ｋｇのペントリニウムの静脈投与により神経節遮断を開始する。２分後、１ｍｌ／ｋｇの容積で、Transcutol/Cremophor ＥＬ／ＰＢＳ０.９％（１０／１０／８０＝ｗ／ｗ／ｗ）中の試験物質を静脈投与する。ビッグｈＥＴ−１を、９μｇ／ｋｇの用量で、静脈ボーラス注射として、１ｍｌ／ｋｇの容積で、物質投与の１分後に投与する。血行動態パラメーターを３０分間モニタリングする。
【００８９】
Ｂ．実施例
略語
【表２】

【００９０】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
【表３】

【００９１】
方法１（ＬＣＭＳ）＝方法ＭＨＺ２Ｐ０１
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100; カラム: Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００９２】
方法２（ＬＣＭＳ）＝方法ＳＭＫＬ−ＺＱ−２
器具: Waters Alliance 2790 LC; カラム: Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９３】
方法３（ＬＣＭＳ）＝方法ＳＭＫＬ＿０３０４２００１−酸−２１０
器具: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; カラム: Symmetry C18、１５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、５.０μｍ；溶離剤Ｃ：水、溶離剤Ｂ：水＋０.３ｇの３５％強度ＨＣｌ、溶離剤Ａ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９４】
方法４（ＬＣＭＳ）＝方法ＭＨＺ２Ｑ
方法５（ＬＣＭＳ）＝方法ＳＭＫＬ＿ＺＱ−５−ＣＳ
ＭＳユニット: Micromass ZQ;ＨＰＬＣユニット: Waters Alliance 2790; カラム: symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９５】
方法６（ＨＰＬＣ）＝方法ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２
器具：ＤＡＤ検出を備えたＨＰ１１００；カラム: Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤：Ａ＝５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌＨ_２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ
【００９６】
方法７（ＨＰＬＣ）＝方法ＳＭＫＬ−Ｎ１−１−ＬｏｗＶｏｌＡＣＮ−ＨＣｌ−２１０.ｍｅｔ
器具:１カラム: symmetry C18、２.１ｘ１５０ｍｍ; 溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０.６ｇの３０％強度ＨＣｌ／水；勾配：０分１０％Ａ流速０.６０ｍｌ／分、４分９０％Ａ流速０.６０ｍｌ／分、９分９０％Ａ流速０.８０ｍｌ／分；温度：５０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ
【００９７】
開始物質
実施例Ｉ
エチル５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化２２】

アルゴン下、９３７ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（A. Guy, J.-P. Guette, Synthesis 1980, 222-223）を、最初に１２ｍｌのジメチルスルホキシドに加える。４.４０ｍｍｏｌの水素化ナトリウム（１７６ｍｇのパラフィン中６０％分散）を一度に少しずつ添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。ＲＴに冷却した後、１７０ｍｇ（４.４０ｍｍｏｌ）のヨウ化プロピルを添加し、混合物をＲＴでさらに３ｈ撹拌する。反応混合物を３０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（６ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転エバポレーターを使用して溶媒が無いようにする。生じる茶色の粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動層勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン−酢酸エチル３：１）により精製し、第２画分として生成物を得る。
収量：９５８ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ、理論値の７７％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.76 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.84 (t, 3H).
【００９８】
実施例ＩＩ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化２３】

９４０ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩および７８０ｍｇ（４.１５ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンジル臭化物、反応時間６ｈを使用して、実施例Ｉについて記載したように調製を実行する。
収量：９８０ｍｇ（理論値の７２％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.80 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 7.03 (dt, 1H), 6.56 (dt, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
【００９９】
実施例ＩＩＩ
５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２４】

２３６ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ、８５％純度）の水酸化カリウム（粉末）を最初に１０ｍｌのジメチルスルホキシドに加え、９６１ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）の実施例Ｉ由来化合物を添加し、混合物をＲＴで半時間撹拌する。反応混合物を約１００ｍｌの水に注ぎ、冷却しながら、もはや沈殿が形成されなくなるまで、１０％強度の塩酸を溶液に一度に少しずつ添加する。沈殿した固体を吸引濾過し、デシケーター中、減圧下で終夜乾燥させる。
収量：８１２ｍｇ（理論値の９４％）
ｍ.ｐ.：１９７℃
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.33 (br. S, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61 (t, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 0.83 (t, 3H).
【０１００】
実施例ＩＶ
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２５】

アルゴン雰囲気下、５.４９ｇ（８３.２ｍｍｏｌ、８５％純度）の水酸化カリウム（粉末）を最初に１１０ｍｌのジメチルスルホキシドに加え、６.４３ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（A. Guy, J.-P. Guette, Synthesis 1980, 222-223）をＲＴで添加し、混合物を３０分間撹拌する。氷冷しながら、内部温度５−１０℃で、塩化２,６−ジフルオロベンジル（１０.０ｇ、６１.５ｍｍｏｌ）を滴下して１５分間かけて添加し、混合物をＲＴで１６ｈ撹拌する。後処理に、混合物を５００ｍｌの水に注ぎ、希塩酸で酸性化し、沈殿した固体を吸引濾過し、シリカゲル６０上のクロマトグラフィー（移動相勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン−メタノール３：１）により予精製する。生じる生成物をエタノールから再結晶する。これにより、４.３３ｇ（理論値の４７％）の淡黄色結晶性固体を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.41 (br. s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (t and m, 2H), 6.07 (s, 2H).
【０１０１】
実施例Ｖ
１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２６】

８７７ｍｇ（２.５６ｍｍｏｌ）の実施例ＩＩ由来化合物を使用する実施例ＩＩＩに類似の調製。収量：７３２ｍｇ（理論値の９１％）
ｍ.ｐ.：２２３℃
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.49 (br. s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.02 (s, 2H).
【０１０２】
実施例ＶＩ
１−（２,７−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２７】

一度に少しずつ、実施例ＩＶ由来化合物（１.４０ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの塩化チオニルに導入し、添加が終了した後、混合物を沸騰させながら撹拌する。６０分後、混合物を濃縮し、残渣を各回約５０ｍｌのトルエンと３回混合し、再濃縮する。生じる塩化インドールカルボニルを５０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０℃で、２.９４ｍｌ（２１.１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで５８７ｍｇ（５.４８ｍｍｏｌ）の３−メチルアニリンを添加する。混合物を室温で１６ｈ撹拌する。反応溶液を２００ｍｌの水に注ぎ、有機溶媒を回転エバポレーターを使用して混合物から除去し、沈殿した溶媒を吸引濾過し、乾燥させる。これにより１.４８ｇ（理論値の７６％）の生成物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.53 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (t, 2H); 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１０３】
実施例ＶＩＩ
１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２８】

実施例ＶＩについて記載した通りの、５００ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の実施例Ｖ由来化合物および１６３ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）のアニリンの反応。反応時間は約３０分である。後処理のために、反応混合物を１００ｍｌの水に注ぎ、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。収量：６１０ｍｇ（理論値の９８％）。特性分析のために、生じる生成物のサンプルをエタノールから再結晶し、主要量を直接さらに使用する。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.62 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.00 (s, 2H).
【０１０４】
実施例ＶＩＩＩ
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２９】

実施例ＶＩについて記載した通りの適切な開始物質からの調製。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１０５】
実施例ＩＸ
１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３０】

実施例ＶＩＩについて記載した通りの適切な開始物質からの調製。後処理の後に得られる生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２３４℃（分解）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１０６】
実施例Ｘ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３１】

実施例ＶＩＩについて記載した通りに、適切な開始物質から調製。後処理の後に得られる生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２３３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１０７】
実施例ＸＩ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３２】

実施例ＶＩＩについて記載した通りの適切な開始物質からの調製。反応溶液から沈殿する生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２０３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１０８】
実施例ＸＩＩ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３３】

実施例ＶＩＩについて記載した通りの適切な開始物質からの調製。反応溶液から沈殿する生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２１１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１０９】
実施例ＸＩＩＩ
５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３４】

実施例ＶＩＩについて記載した通りに、適切な開始物質から調製。後処理の後に得られる生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる。
ｍ.ｐ.：２０１−２０５℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１１０】
実施例ＸＩＶ
５−アミノ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３５】

１.３８ｇ（３.２８ｍｍｏｌ）の実施例ＶＩ由来化合物を、最初に１００ｍｌのエタノールに加える。３.７０ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を添加し、混合物を沸騰させて１６時間撹拌する。反応溶液を約２００ｍｌの水に注ぎ、水性希水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、酢酸エチル（５ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。特性分析のために、生じる明茶色の生成物（１.１９ｇ、理論値の８５％）のサンプルを分取ＨＰＬＣ（GROM-SIL 120 OSD4 HE、１０μｍ、移動相勾配アセトニトリル−水３０：７０→９５：５）により精製し、主要量を直接さらに使用する。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43-7.13 (m, 3H), 7.12-6.85 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０１１１】
下記表に列挙する化合物は、実施例ＸＩＶと同様に調製する。
【表４】

【表５】

【０１１２】
実施例ＸＸＩ
エチル１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化３６】

アルゴン下、２１４ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）を、最初に４３ｍｌのＴＨＦに加え、１モル濃度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液９.７３ｍｌ（９.７３ｍｍｏｌ）および２０００ｍｇ（８.１１ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、０℃に冷却する。１７１３ｍｇ（８.１１ｍｍｏｌ）の２,４−ジフルオロ臭化ベンジルのＴＨＦ溶液１３ｍｌをゆっくりと滴下して添加する。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで１時間撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、回転エバポレーターを使用してＴＨＦを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）により精製する。
収量：８８８ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.０７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.27 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.57-6.73 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H).
【０１１３】
実施例ＸＸＩＩ
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化３７】

８８０ｍｇ（２.４４ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＩ由来のエチル１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を、最初に１１ｍｌのＴＨＦおよび１１ｍｌのメタノールに加える。２.４４ｍｌ（４.８８ｍｍｏｌ）の２モル濃度水酸化リチウム溶液を添加し、混合物を９０℃で３０分間加熱する。混合物を冷却し、水性塩酸および酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８３１ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ−Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.97 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
【０１１４】
以下の化合物は、実施例ＶＩに記載の方法と同様に調製する:
【表６】

【０１１５】
実施例ＸＸＩＶ
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３８】

３８９ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＩＩ由来の１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、３３６ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび７１.５ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを最初に３０ｍｌの１０：１ジクロロメタン：ＤＭＦ混合物に加える。１５６ｍｇ（０.１３ｍｌ、１.４０ｍｍｏｌ）の４−フルオロアニリンを添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。後処理に、水性塩酸および酢酸エチルで混合物を希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：４８５ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.００分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ−Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.94 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H).
【０１１６】
以下の化合物は、実施例ＸＸＩＶに記載の方法と同様に調製する：
【表７】

【０１１７】
以下の化合物は、実施例ＸＩＶに記載の方法と同様に調製する：
【表８】

【０１１８】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
５−アミノ−１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３９】

４８５ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＩＶ由来１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを最初に酢酸エチルおよびエタノールに加える。２８７ｍｇ（４.５６ｍｍｏｌ）の蟻酸アンモニウムおよび４９ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加する。混合物を還流に加熱し、５０℃で気体が蒸発する。反応を完了させるために、上記と同量の蟻酸アンモニウムおよびパラジウムを添加する。還流でさらに３時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、それを５００ｍｌのエタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量：５４６ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.76 (s, 2H), 6.57-6.74 (m, 2H), 678 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 1H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.66-7.82 (m, 2H), 10.29 (s, 1H) NH₂ 検出不可能
【０１１９】
以下の化合物は、実施例ＸＸＶＩＩＩに記載の方法と同様に調製する：
【表９】

【０１２０】
実施例ＸＸＸＩ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−（２−フルオロベンジル）−５−［（テトラヒドロ−２−フラニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
【化４０】

４９ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２−フラニル酢酸、１９.３ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび９１ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌを３ｍｌのＤＭＦに添加する。１５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＩＸ由来のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメートを添加する。混合物をＲＴで５時間撹拌する。後処理に、ジクロロメタンおよび水性塩酸で混合物を希釈および抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１１５ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１２１】
以下の化合物は、実施例ＸＸＸＩに記載の方法と同様に調製する：
【表１０】

【０１２２】
実施例ＸＸＸＶ
Ｎ−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４１】

１２１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＩＩＩ由来のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛１−（２−フルオロベンジル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート、１.４０ｍｌのジオキサンおよび１.４０ｍｌの濃塩酸を合わせ、ＲＴで１時間撹拌する。回転エバポレーターを使用して、混合物を乾燥するまで蒸発させる。
収量：１２６ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）^＋
【０１２３】
実施例ＸＸＸＶＩ
エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化４２】

２７.８４ｇ（８１.３３ｍｍｏｌ）の実施例ＩＩ由来のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を最初に７５０ｍｌの酢酸エチルおよび７５０ｍｌのエタノールに加える。２０.５１ｇ（３２５.３１ｍｍｏｌ）の蟻酸アンモニウムおよび２.７８ｇの活性炭上パラジウムを添加する。混合物を還流で沸騰させ、１時間後、冷却し、珪藻土を通して濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量：２３.２ｇ（理論値の８６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１２４】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩

２３.２ｇ（７４.２８ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＶＩ由来のエチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩および１５.０３ｇ（２０.７１ｍｌ、１４８.５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを３００ｍｌのジクロロメタンに添加する。混合物を０℃に冷却し、３００ｍｌのジクロロメタン中の１１ｇ（１１.３５ｍｌ、８１.７１ｍｍｏｌ）の塩化３,３−ジメチルブチリルの溶液を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、後処理に、水に注ぐ。ｐＨを７に合わせ、混合物を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：３１.７ｇ（理論値の１００％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝５.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１２５】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（２メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化４３】

１４０ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）酢酸を５ｍｌのＤＭＦに添加し、５４７ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸および１８６ｍｇ（０.２５ｍｌ、１.４４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。３００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＶＩ由来のエチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌する。後処理に、回転エバポレーターを使用してＤＭＦを除去する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水性塩酸で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：２５４ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１２６】
実施例ＸＸＸＩＸ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４４】

１２.５０ｇ（３１.５３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＶＩＩ由来のエチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩および３１.５ｍｌ（６３.０ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化リチウム溶液を使用する、実施例ＸＸＩＩに類似の調製。
収量：９.９３ｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝４.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１２７】
実施例ＸＬ
１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４５】

２３４ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＶＩＩＩ由来のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩および０.５３ｍｌ（１.０６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム溶液を使用する、実施例ＸＸＩＩに類似の調製。
収量：１９８ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１２８】
実施例ＸＬＩ
【化４６】

１００ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）のＮｏｖａＣＨＯ樹脂を最初にトルエン／トリメチルオルト蟻酸塩に加え、１３０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＶＩ由来のエチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を添加する。混合物を２０時間震盪し、濾過し、ＤＭＦで洗浄する。生じる樹脂を最初にＤＭＦに加え、８６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加する。混合物を２０時間震盪し、濾過し、メタノール、ジクロロメタン／酢酸１０／１、メタノール、ジクロロメタン／ジエチルエーテル１０／１、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
【０１２９】
１０００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）の上記樹脂に、３０ｍｌのジクロロメタン、１.２９ｇ（１.７７ｍｌ、１２.７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１.１４ｇ（１.１９ｍｌ、８.５０ｍｍｏｌ）の塩化ジメチルブチリルを添加する。混合物を２０時間震盪し、吸引濾過し、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
【０１３０】
１０００ｍｇ（２.６１ｍｍｏｌ）の生じる樹脂、１５ｍｌのジオキサンおよび７.５ｍｌの水酸化カリウム／メタノール（１００ｍｇ／ｍｌ）を添加する。混合物を週末にわたって震盪し、吸引濾過し、ＤＭＦ、３０％強度酢酸、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
【０１３１】
実施例ＸＬＩＩ
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−（｛｛５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニルイミドジカルボネート
【化４７】

ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−ニトロ−２−ピリジニルイミドジカルボネート：
５.０ｇ（３５.９４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ニトロピリジンを２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、混合物を０℃に冷却する。９.２９ｇ（１２.５２ｍｌ、７１.８８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１９.６１ｇ（８９.８６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネートおよび４.８３ｇ（３９.５４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水性塩化アンモニウム溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、水性重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液でもう１回洗浄する。硫酸ナトリウムを使用して有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：１０ｇ（理論値の８２％）
【０１３２】
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−アミノ−２−ピリジニルイミドジカルボネート：
７.０ｇ（２０.６３ｍｍｏｌ）のジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−ニトロ−２−ピリジニルイミドジカルボネートを１５０ｍｌのエタノールおよび５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。混合物を大気圧下で水素化する。後処理に、Seitz フィルターを通して混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾過物を減圧下で乾燥させる。
収量：５.７０ｇ（理論値の８９％）
【０１３３】
標題化合物:
アルゴン下、２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＩＸ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３.９１ｇ（４ｍｌ、４９.４６ｍｍｏｌ）のピリジンを最初に２ｍｌのＤＭＦに加える。５９６ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸および３２３ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）のジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−アミノ−２−ピリジニルイミドジカルボネートを添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をＨＰＬＣにより精製する。
収量：１１１ｍｇ（理論値の２４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１３４】
以下の化合物は、実施例ＸＬＩＩで記載した方法と同様に調製する（アミドカップリング）：
【表１１】

【０１３５】
実施例ＸＬＩＶ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４８】

アルゴン下、４００ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＩＸ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を１０ｍｌのＤＭＦに溶解する。混合物を０℃に冷却し、２０２ｍｇ（８１.５７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２７８ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−１,４−スルファニル）アミンを添加する。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、すぐにさらに反応させる。
【０１３６】
溶液の半量を０℃に冷却し、１１９ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−２−ピリジンアミンを添加する。１５分後、混合物をＲＴに温め、さらに２４時間撹拌する。後処理に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５５ｍｇ（理論値の２５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１３７】
実施例ＸＬＶ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート
【化４９】

５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＸＩＸ由来の５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、３７.６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを、最初にＤＭＦに加える。３２.７ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメートを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１０４ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１３８】
以下の化合物は、実施例ＸＬＶで記載した方法と同様に調製する：
【表１２】

【０１３９】
実施例ＸＬＶＩＩ
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５０】

１６.５ｇ（６６.９３ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロインドール−２−カルボン酸塩を各々２００ｍｌのメタノールおよびＴＨＦに溶解し、６７ｍｌ（１３３.８５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム溶液を添加する。混合物を９０℃で半時間加熱する。冷却後、後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.１８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１４０】
実施例ＸＬＶＩＩＩ
５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５１】

５.４４ｇ（２６.３９ｍｍｏｌ）の実施例ＸＬＶＩＩ由来の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、７.５９ｇ（３９.５８ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび１.６１ｇ（１３.１９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを最初に４００ｍｌの１０：１ジクロロメタン：ＤＭＦ混合物に加える。２.９５ｇ（２.８９ｍｌ、３１.６７ｍｍｏｌ）のアニリンを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：５.８３ｇ（理論値の７５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝４.０１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１４１】
実施例ＸＬＩＸ
５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５２】

アルゴン下、２００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の実施例ＸＬＶＩＩＩ由来の５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを最初に５ｍｌのジメチルホルムアミドに加える。８５.３ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（パラフィン中６０％分散）を一度に少しずつ添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。６５７ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）の（２−ブロモエチル）ベンゼンを添加し、混合物を１００℃でさらに５ｈ撹拌する。反応を停止するために、さらなる３当量水素化ナトリウムおよび５当量臭化物を添加し、混合物を１００℃で７時間撹拌する。反応混合物を水性塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転エバポレーターを使用して溶媒を除去する。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）で精製する。
収量：５６ｍｇ（理論値の２０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.０５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１４２】
実施例Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（アニリンカルボニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸塩
【化５３】

アルゴン下、３２８ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）の１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）を最初に６１ｍｌのジクロロメタンに加え、１５ｍｌ（１４.９３ｍｍｏｌ）の１モル濃度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液および３.５０ｇ（１２.４４ｍｍｏｌ）の実施例ＸＬＶＩＩＩ由来の５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、０℃に冷却する。１００ｍｌのＴＨＦ中の３.６４ｇ（１８.６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、回転エバポレーターを使用して減圧下でＴＨＦを除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：４.３５ｇ（理論値の６９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ＬＲ_ｔ＝３.９０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｎａ）^＋
【０１４３】
実施例ＬＩ
５−アミノ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５４】

５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＬＩＸ由来５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを最初に７ｍｌの酢酸エチルおよび７ｍｌのエタノールに加える。４９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）の蟻酸アンモニウムおよび１４ｍｇの活性炭上パラジウムを添加する。混合物を還流に加熱し、５０℃で気体が放出する。還流で４時間の後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、５００ｍｌのエタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。これにより、１１５ｍｇの白色固体を得、これはまだ無機塩を含有し、精製することなくさらに反応させる。
【０１４４】
以下の化合物は、実施例ＬＩに記載の方法と同様に調製する：
【表１３】

【０１４５】
実施例ＬＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸塩
【化５５】

アルゴン下、５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の実施例ＬＩＩ由来のｔｅｒｔ−ブチル［５−アミノ−２−（アニリンカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸塩および１５.２３ｍｇ（０.０２ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２ｍｌのＴＨＦに添加する。混合物を０℃に冷却し、０.２ｍｌのＴＨＦ中の２０.２６ｍｇ（０.０２ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）の塩化３,３−ジメチルブチリルの溶液を添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、後処理に、希塩酸および酢酸エチルに添加し、抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。
収量：８０ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１４６】
実施例ＬＩＶ
｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸
【化５６】

７０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の実施例ＬＩＩＩ由来ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸塩、０.５０ｍｌのトリフルオロ酢酸および１ｍｌのジクロロメタンを一緒にＲＴで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：８６.７ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.４３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１４７】
実施例ＬＶ
エチル｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸塩
【化５７】

１.５０ｇ（３.６８ｍｍｏｌ）の実施例ＬＩＶ由来の｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、２２５ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび２０３.５ｍｇ（４.４２ｍｍｏｌ）のエタノールを最初にジクロロメタンに加える。混合物を０℃に冷却し、７７６ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌを添加する。混合物をＲＴで４時間撹拌する。後処理に、混合物を水およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１−１：１）により精製する。
収量：２２７ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１４８】
実施例ＬＶＩ
エチル５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化５８】

５.５ｇ（２２.３１ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩、６.１６ｇ（４４.６２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、７７.５３ｇ（５２ｍｌ、４９３.８ｍｍｏｌ）のブロモベンゼンおよび１.６ｇ（１１.１５ｍｍｏｌ）の臭化銅を還流（約１５６℃）下で５日間撹拌する。反応混合物を濾過し、フリット上の残渣をトルエンで洗浄する。集めた濾過物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する。
収量：５.７１ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.１４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１４９】
実施例ＬＶＩＩ
エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化５９】

３００ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）の実施例ＬＶＩ由来のエチル５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を、最初に４０ｍｌの酢酸エチルおよび４０ｍｌのエタノールに加える。３６５ｍｇ（５.８０ｍｍｏｌ）の蟻酸アンモニウムおよび１０２ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加する。混合物を還流に加熱し、５０℃で気体が放出する。還流で４時間の後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、それを５００ｍｌのエタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量：３５５ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.１７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５０】
実施例ＬＶＩＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化６０】

アルゴン下、３５５ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）の実施例ＬＶＩＩ由来のエチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩および１４１ｍｇ（０.１９ｍｌ、１.３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを４ｍｌのＴＨＦに添加する。混合物を０℃に冷却し、２ｍｌのＴＨＦ中の１７０ｍｇ（０.１８ｍｌ、１.２７ｍｍｏｌ）の塩化３,３−ジメチルブチリルの溶液を添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応を完了させるために、さらに１当量のトリエチルアミンおよび１当量の酸塩化物を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。後処理に、混合物を希塩酸および酢酸エチルに添加し、抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１−１：１）で精製する。
収量：１１８ｍｇ（理論値の２５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３.５４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５１】
実施例ＬＩＸ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化６１】

１１９ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の実施例ＬＶＩＩＩ由来のエチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を各々２ｍｌのメタノールおよびＴＨＦに溶解し、０.３１ｍｌ（０.６３ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化リチウム溶液を添加する。混合物を９０℃で１時間加熱する。冷却後、後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５１ｍｇ（理論値の１００％）
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.03 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.46-7.59 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
【０１５２】
実施例ＬＸ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
【化６２】

７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例ＬＩＸ由来の５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、６１.５５ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび１３.１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを最初に４ｍｌのジクロロメタンに加える。４４.６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメートを添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８７ｍｇ（理論値の６０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝５.０２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ−Ｈ）^＋
【０１５３】
実施例ＬＸＩ
エチル５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化６３】

アルゴン下、１５ｇ（６０.８４ｍｍｏｌ）のエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を最初に７５０ｍｌの酢酸エチルおよび７５０ｍｌのエタノールに加える。１５.８２ｇ（１５.８２ｍｍｏｌ）の蟻酸アンモニウムおよび１.５０ｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加する。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、冷却し、セライトを通して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。
収量：１２.８１ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝０.３７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.31 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.62-6.76 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
【０１５４】
実施例ＬＸＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化６４】

３.７６ｇ（１８.４ｍｍｏｌ）の実施例ＬＸＩ由来のエチル５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩および２.０５ｇ（２.８２ｍｌ、２０.３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを４０ｍｌのＴＨＦに添加する。混合物を０℃に冷却し、２.４８ｇ（２.５６ｍｌ、１８.４ｍｍｏｌ）の塩化３,３−ジメチルブチリルのＴＨＦ溶液２０ｍｌを添加する。混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、後処理に、水に注ぐ。ｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：５.４９ｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５５】
実施例ＬＸＩＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩
【化６５】

アルゴン下、３５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタドデカン（１８−クラウン−６）を最初に７ｍｌのＴＨＦに加え、１.９８ｍｌ（１.９８ｍｍｏｌ）の１モル濃度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液および４００ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）の実施例ＬＸＩＩ由来のエチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、０℃に冷却する。４７４ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメチルベンジル臭化物のＴＨＦ溶液１２ｍｌをゆっくりと滴下して添加する。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで１時間撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、回転エバポレーターを使用してＴＨＦを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）により精製する。
収量：２３８ｍｇ（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５６】
以下の化合物は、実施例ＬＸＩＩＩに記載の方法と同様に調製する：
【表１４】

【０１５７】
実施例ＬＸＶＩＩ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化６６】

１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例ＬＸＩＩＩ由来のエチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を各々１ｍｌのメタノールおよびＴＨＦに溶解し、０.２６ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化リチウム溶液を添加する。混合物を９０℃で１時間加熱する。冷却後、後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８９ｍｇ（理論値の８９％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ＝４.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５８】
以下の化合物は、実施例ＬＸＶＩＩに記載の方法と同様に調製する：
【表１５】

【０１５９】
実施例ＬＸＸＩ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
【化６７】

１２５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の実施例ＬＸＶＩＩ由来の５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、８３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび１７.７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを最初に６ｍｌのジクロロメタンに加える。６０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメートを添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５８ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.４０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｎａ）^＋
【０１６０】
以下の化合物は、実施例ＬＸＸＩに記載の方法と同様に調製する：
【表１６】

【０１６１】
調製の実施例
実施例１
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６８】

５９ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＶ由来化合物および０.０４ｍｌ（０.３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを最初に５ｍｌのジクロロメタンに加える。０℃で、１ｍｌのジクロロメタン中の２６ｍｇの塩化３,３−ジメチルブチリル（０.１９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０上でクロマトグラフィー的に（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン：酢酸エチル２.５：１）精製する。生じる生成物を少量の酢酸エチルに溶かし、ｎ−ペンタンの添加により沈殿させ、吸引濾過し、乾燥させる。これにより、３５ｍｇ（理論値の４５％）の淡いベージュ色の固体を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.29 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０１６２】
下記の実施例は、適切な開始物質を使用して、実施例１に類似の手法で調製する：
実施例２
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６９】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０１６３】
実施例３
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７０】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.57 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.53-7.12 (m, 6H), 7.01 (dt, 1H), 6.60 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１６４】
実施例４
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７１】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48-7.14 (m, 8H), 7.00 (dt, 1H), 6.67 (ddd, 1H), 6.61 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１６５】
実施例５
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７２】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１６６】
実施例６
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７３】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆): δ = 10.24 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.14 (m, 5H), 7.00 (dt, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１６７】
実施例７
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７４】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.14 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１６８】
実施例８
５−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアセチル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７５】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.50 (t, 2H), 2.40-2.09 (m, 5H), 1.84-1.06 (m, 11H), 0.81 (t, 3H), 0.73 (m, 1H).
【０１６９】
実施例９
５−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７６】

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.13 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (dt, 1H), 6.59 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.52-1.15 (m, 5H).
【０１７０】
下記表に列挙した実施例は、適切な開始物質を使用して上記方法と同様に調製できる。
【表１７】

【０１７１】
【表１８】

【０１７２】
【表１９】

【０１７３】
【表２０】

【０１７４】
実施例２６
１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（１−メチルシクロペンチル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７７】

６２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＶＩ由来化合物、５８ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび１２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを最初にＤＭＦに加える。３４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の（１−メチルシクロペンチル）酢酸（K. Bott, Chem. Ber. 1967, 100, 978-983 に従って合成）を添加し、混合物をＲＴで５ｈ撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製を実行する。
収量：５６ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ／ＭＳ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２Ａ）：Ｒ_ｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４.１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.05 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.91-7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
【０１７５】
以下の化合物は、適切な開始物質を使用して実施例２６に記載の方法と同様に調製した：
【表２１】

【０１７６】
【表２２】

【０１７７】
【表２３】

【０１７８】
実施例３３
１−（２−フルオロベンジル）−５−［（５−ヒドロキシ−３,３−ジメチルペンチル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７８】

６０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例２９由来化合物を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。３.５時間かけて、全部で０.９３ｍｌ（０.４６ｍｍｏｌ）の０.５モル濃度の９−ボロビシクロ［３.３.１］ノナンのＴＨＦ溶液を一度に少しずつこの溶液に添加し、添加する間、温度をＲＴに温める。反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌し、０℃で、各々０.５ｍｌの炭酸ナトリウム溶液および過酸化水素溶液をゆっくりと添加する。発熱反応が終了した後、混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１ないし１：１）。これにより、５３ｍｇ（理論値の８５％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒ_ｔ＝４.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８.２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７９】
以下の化合物の調製は、実施例ＸＸＸＶに記載の方法と同様に実行する：
【表２４】

【０１８０】
【表２５】

【０１８１】
実施例３７
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（１−エチルシクロペンチル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７９】

７９ｍｇ（０.１５ｍｏｌ）の実施例３６由来化合物および３０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを最初に３ｍｌのジクロロメタンに加え、混合物を０℃に冷却する。１１.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。混合物を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、水性重炭酸ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジイソプロピルエーテルで磨砕し（triturated）、濾過により単離し、乾燥させる。
収量：６８ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒ_ｔ＝４.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１.３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.07 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.13-7.72 (m, 7H), 8.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
【０１８２】
以下の化合物は、実施例３７に記載の方法と同様に調製した：
【表２６】

【０１８３】
実施例４０
５−［（４,４−ジメチルペンタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８０】

１０ｍｌのＤＭＦ中の、３００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＶＩ由来化合物、５１ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび２４０ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌの溶液を、最初に加える。１２６ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の４,４−ジメチル−２−ペンチン酸（J. Chem. Soc. Perkin II 1990, 1997ff.に従って調製）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンおよび水性塩酸で希釈および抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２５８ｍｇの白色固体（理論値の５３％）を得、その１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解し、大気圧下、５０ｍｇのＰｄ／活性炭（１０％）の存在下、３時間水素化する。セライトを通して溶液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル／エタノールで十分に洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。
収量：１０１ｍｇ（理論値の９９％）
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.91 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 7.06 (dt, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０１８４】
実施例４１
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８１】

アルゴン下、２００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例ＸＸＸＩＸ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、４ｍｌのピリジンを添加する。４８９.２ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵをこの溶液に添加し、１４０.８ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドをゆっくりと滴下して添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、４７.４ｍｇ（理論値の１５％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２）：Ｒ_ｔ＝４.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.27-7.50 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.51 (d, 1H).
【０１８５】
以下の化合物は、適切な開始物質を使用して、実施例２６および４１に記載の方法と同様に調製する：
【表２７】

【０１８６】
【表２８】

【０１８７】
【表２９】

【０１８８】
【表３０】

【０１８９】
【表３１】

【０１９０】
【表３２】

【０１９１】
【表３３】

【０１９２】
実施例５７
Ｎ−（４−アミノフェニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８２】

１０４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−［３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（実施例ＸＬＶ）を１ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの濃塩酸に溶かし、混合物をＲＴで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残った結晶を濾過し、乾燥させる。これにより、９２.５ｍｇ（７５％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２）：Ｒ_ｔ＝３.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.16-7.49 (m, 7H), 7.59 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
【０１９３】
実施例５８
５−［（３,３−ジメチルブチル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８３】

２２.５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３８.９ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）のピリジンを添加する。１ｍｌのジクロロメタン中の、１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−アミノフェニル）−５−［（３,３−ジメチルブチル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例５７）の溶液を、この混合物に滴下して添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、２２ｍｌの１モル濃度塩酸を添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を、飽和硫酸銅溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で１回ずつ洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、９６.２ｍｇ（７３％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒ_ｔ＝４.８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０１９４】
以下の化合物は、実施例５８に記載の方法と同様に調製する:
【表３４】

【０１９５】
以下の化合物は、実施例５７を開始物質として使用して、実施例３７に記載の方法と同様に調製する:
【表３５】

【０１９６】
実施例６１
Ｎ−［４−（ブチリルアミノ）フェニル］−５−［（３,３−ジメチルブチル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８４】

８４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）のエチル−２−（｛［４−（｛［５−（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ［−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ブタン酸塩（実施例ＸＬＶＩ）および６.５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを０.５ｍｌのメタノールおよび０.５ｍｌのＴＨＦに溶かし、混合物を９０℃で３０分間加熱する。後処理に、冷反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１モル濃度塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタンで磨砕し、生じる固体を濾過する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、４.９ｍｇ（理論値の７％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２Ａ−ＣＣ）：Ｒ_ｔ＝３.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３.２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９７】
実施例６２
Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８５】

１０７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）のジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニルイミドジカルボネート（実施例ＸＬＩＩ）を２ｍｌのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に懸濁し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを７−８に合わせる。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、４８ｍｇ（８３％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２）：Ｒ_ｔ＝４.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４.０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12-7.48 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
【０１９８】
実施例６３
Ｎ−（５−アミノ−２−ピリジニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８６】

４６.８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の臭化水素（酢酸中、３３％強度溶液）を２９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）のベンジル６−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジニルカルバメート（実施例ＸＬＩＩＩ）に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、６ｍｇ（２７％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒ_ｔ＝３.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４.３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１９９】
実施例６４
３−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化８７】

０.３ｍｌのトリフルオロ酢酸を、１ｍｌのジクロロメタン中の１８２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の実施例５１由来化合物の溶液に添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量：１６３ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒ_ｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
【０２００】
実施例６５
Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８８】

２０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の実施例６４由来化合物、１１.５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌおよび２.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを最初に１ｍｌのジクロロメタンに加える。３.５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製を実行する。
収量：１０ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.71 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
【０２０１】
実施例６６
４−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化８９】

９１２.６ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１.２４ｇ（６.４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ安息香酸塩を、２１ｍｌのピリジン／ＤＭＦ（２：１）中の１.０ｇ（０.８ｍｍｏｌ）の実施例ＸＬＩ由来物質の懸濁液に添加し、反応混合物をＲＴで終夜震盪する。樹脂を吸引濾過し、ＤＭＦ、エタノール（３０％）、水、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。ポリマーを除去するために、結合した生成物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に懸濁し、ＲＴで３０分間震盪する。遊離ポリマーを吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濾過物から溶媒を無くする。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５：１）により精製する。これにより、１２７ｍｇ（理論値の３２％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ）：Ｒ_ｔ＝４.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２.３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０２】
以下の化合物は、実施例６６に記載の方法と同様に調製する：
【表３６】

【０２０３】
実施例６８
５−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアセチル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９０】

アルゴン下、７８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例ＬＩ）を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、２４.４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。溶液を０℃に冷却し、０.２ｍｌのＴＨＦ中の３７.９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）のビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアセチル塩化物の溶液を滴下して添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、１モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回、重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。減圧下での溶媒の除去の後に得られる残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル）。３１.５ｍｇ（理論値の２９％）の生成物が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ）：Ｒ_ｔ＝５.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０４】
以下の化合物は、開始物質として実施例ＬＩを使用して、実施例６８に記載の方法と同様に調製する：
【表３７】

【０２０５】
実施例７０
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９１】

５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例ＬＶ由来化合物を５ｍｌのメタノールに溶解する。全部で７７.４ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、一度に少しずつ、数時間かけてＲＴで添加する。反応混合物を終夜この温度で撹拌し、１モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、３８ｍｇ（理論値の８４％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒ_ｔ＝４.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４.３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.63 (m, 4H), 7.77 (d, 2h), 8.06 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０２０６】
実施例７１
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−Ｎ,１−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９２】

７.９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）のアニリンを、２ｍｌのジクロロメタン中の２７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例ＬＩＸ）、４.７ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび２２.２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）のＥＤＣの溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。後処理に、１モル濃度塩酸を添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。減圧下で溶媒を除去し、３５ｍｇ（理論値の９９％）の生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｑ０１）：Ｒ_ｔ＝４.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６.４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０２０７】
以下の化合物は、調製の実施例５７に記載の方法と同様に調製する：
【表３８】

【０２０８】
以下の化合物は、適切な開始物質を使用して、実施例２６および４１に記載の方法と同様に調製する：
【表３９】

【０２０９】
【表４０】

【０２１０】
以下の化合物は、実施例ＸＸＸＶに記載の方法と同様に調製する：
【表４１】

【表４２】

【０２１１】
以下の化合物は、実施例３７に記載の方法と同様に調製する：
【表４３】

Claims

式（Ｉ）

式中、Ｒ^１は、（Ｃ_５−Ｃ_１５）−アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１５）−アルケニルまたは（ＣＨ_２）_ｎＧ
（式中、Ｇは、シクロアルキルを表すか、または１個または２個の酸素原子を有する５または６員のヘテロ環を表し、
ｎは０ないし４を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびＧは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｍ複素環、（ＣＨ_２）_ｍアリールまたは（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール
（式中、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｏシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ複素環、（ＣＨ_２）_ｏアリールまたは（ＣＨ_２）_ｏヘテロアリール
（式中、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｐシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ複素環、（ＣＨ_２）_ｐアリールまたは（ＣＨ_２）_ｐヘテロアリール
（式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物。
式中、Ｒ^１は、（Ｃ_５−Ｃ_１５）−アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル
（式中、ｎは０ないし４を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｍ複素環、（ＣＨ_２）_ｍアリールまたは（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール
（式中、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｏシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ複素環、（ＣＨ_２）_ｏアリールまたは（ＣＨ_２）_ｏヘテロアリール
（式中、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（ＣＨ_２）_ｐシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ複素環、（ＣＨ_２）_ｐアリールまたは（ＣＨ_２）_ｐヘテロアリール
（式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されることもある）
を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物。
式中、Ｒ^１は、ネオペンチル、（ビシクロ［２.２.１］ヘプチル）メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−２−メチル−１−ブチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、１−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−ブチルまたは２,２−ジメチル−１−ブト−３−エニルを表し、
Ｒ^２は、ヒドロキシルまたはフッ素により置換され得る（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されることもあるベンジルを表し、
Ｒ^３は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によりこれらの部分が置換されることもあるフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、
Ｒ^４は水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物。
［Ａ］式（ＩＩ）

式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１で定義した通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）

式中、Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり、
Ｘ^１は、ハロゲンまたはヒドロキシルを表す、
の化合物と反応させるか、または、
［Ｂ］式（ＸＩ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、請求項１で定義した通りである、
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ^３−ＮＨ_２（ＶＩ）
式中、Ｒ^３は、請求項１で定義した通りである、
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の調製方法。
障害の予防および／または処置のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物。
少なくとも１つの請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる補助剤を含む医薬。
少なくとも１つの請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む医薬。
心血管障害の予防および／または処置用の医薬を調製するための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の使用。
心筋梗塞、狭心症および心不全の予防および／または処置用の医薬を調製するための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の使用。