JP2005504034A - ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
以下の一般式（Ｉ）：
【化１２】
を有するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示される。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、男性と女性との両方における、種々の性ホルモン関連状態の処置において、有用性を有する。薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて本発明の化合物を含有する組成物、およびゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要がある被験体において、ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズするためにこのアンタゴニストを使用することに関する方法もまた、開示される。
【化１２】
を有するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示される。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、男性と女性との両方における、種々の性ホルモン関連状態の処置において、有用性を有する。薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて本発明の化合物を含有する組成物、およびゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要がある被験体において、ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズするためにこのアンタゴニストを使用することに関する方法もまた、開示される。
Description
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府により支援された研究または開発に関する陳述）
本明細書に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号Ｒ４２−ＨＤ３８６２５のもとで、米国政府により提供された。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、およびそのようなアンタゴニストの投与を必要とする温血動物に対して、そのようなアンタゴニストを投与することによって障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは視床下部から放出され、そして下垂体において、黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において、性腺ステロイド生成の調節を担うが、ＦＳＨは、雄性においては精子形成を調節し、そして雌性においては卵胞発達を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴニストおよび合成アゴニストは、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および性的早熟の面で、かなりの注目を集めている。例えば、ロイプロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ）のようなペプチド性ＧｎＲＨアゴニストが、このような状態を処置するために使用されている。このようなアゴニストは、下垂体ゴナドトロピンのＧｎＲＨレセプターに結合し、それによりゴナドトロピンの合成および放出を誘導することによって機能するようである。ＧｎＲＨアゴニストの長期投与は、ゴナドトロピンを枯渇させ、その結果として、レセプターをダウンレギュレートさせ、いくらかの期間（例えば、長期投与の開始から２〜３週間後のオーダー）の後に、ステロイド性ホルモンの抑制を生じさせる。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピンをその発生から抑制すると考えられ、従って、ここ２０年間にわたり最も注目を受けてきた。現在までのところ、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対するいくつかの主な障壁は、その比較的低いバイオアベイラビリティおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、低いヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されているが、これらもなお、限られたバイオアベイラビリティに起因して、持続放出経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）を介して送達されなければならない。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに付随する制限の観点から、多数の非ペプチド性化合物が提案された。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして置換されたインドールを教示し（ＰＣＴ ＷＯ９７／２１７０４、９８／５５４７９、９８／５５４７０、９８／５５１１６、９８／５５１１９、９７／２１７０７、９７／２１７０３、および９７／２１４３５に公開されるように置換される）；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして三環系ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９７／１４６８２、９７／１４６９７、および９９／０９０３３は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９７／４４０３７、９７／４４０４１、９７／４４３２１および９７／４４３３９は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして置換されたキノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ９９／３３８３１は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして、特定のフェニル置換された縮合性窒素含有二環系化合物を開示する。
【０００７】
かなりの進歩がこの分野でなされてきたが、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストについての必要性が当該分野に依然として存在する。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、および例えば、性ホルモンに関連した状態を処置するためのその使用に関連した方法についての必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要を満たし、そして他の関連した利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
簡潔には、本発明は一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにその調製方法および使用方法、ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）であり：
【０００９】
【化２】
ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、以下に規定される通りである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療的適用に対して有用性を有し、雄性および雌性の両方、ならびに一般に哺乳動物（本明細書中で「被験体」ともいわれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫（フィブロイド）、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌および卵巣癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊（例えば、体外受精のような補助的生殖治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏および低身長の処置、および全身性エリテマトーデスの処置の補助剤として有用である。これらの化合物はまた、子宮内膜症、類線維腫の処置のためのアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの組み合わせにおいて、ならびに避妊において、ならびにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ−レセプターアンタゴニスト、または子宮類線維腫の処置のためのレニンインヒビターとの組み合わせにおいて、有用である。さらに、これらの化合物は、カルシウム、ホスフェートおよび骨代謝の障害の処置および／または予防のためにビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、ならびに骨欠損もしくは性機能低下症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療の間ののぼせ）の予防または処置のためにエストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせて、使用され得る。
【００１１】
本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは、薬学的組成物の形態にて、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態において、本発明の１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤との組み合わせにおいて含む、薬学的組成物が開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照して明らかとなる。この目的のために、より詳細な特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を記載する種々の参考文献が本明細書中に引用され、これらは各々が、その全体において本明細書中に参考として援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記に述べたように、本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
を有し、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含み、
ここで：
Ａは、ＮまたはＣＲ７であり；
ｎは、２、３または４であり；
ＲｌおよびＲ２は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、そのＲ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じであるかまたは異なり、各存在時に、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；
あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、そのＲ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、同素環、置換同素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；
あるいはＲ３ａとそのＲ３ａが結合する炭素とが、Ｒ１およびそのＲ１が結合する窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の、非環式または環式の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で「同素環」または「同素環式環」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」という）。代表的な直鎖および分枝鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アリール」は、芳香族炭素環部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。
【００１７】
「アリールアルキル」は、アリール部分で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）を意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素原子を含む、５〜１０員の芳香族複素環を意味し、単環式環系および二環式環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シアノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）を意味する。
【００２０】
「複素環」（本明細書中で、「複素環式環」ともいわれる）は、４〜７員の単環式の、または７〜１０員の二環式の、複素環式環を意味し、これは、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、そして窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化され得る（上記の複素環のいずれかが、ベンゼン環と縮合された二環式環を含む）。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で規定されたヘテロアリールを包含する。従って、上記に列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２１】
「複素環アルキル」は、複素環で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００２２】
「同素環」（本明細書中で「同素環式環」ともいわれる）は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和（しかし芳香族でない）の炭素環式環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなど）を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されている、任意の上記の基（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、同素環、複素環および／または複素環アルキル）を意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換される場合、上記の基の１つ以上が置換され、本発明の状況の範囲内にある「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。さらに、上記の置換基は、上記の置換基のうちの１つ以上でさらに置換され得る。その結果、その置換基は、アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環または置換複素環アルキルで置換される。この状況におけるＲａおよびＲｂは、同じてあっても異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素原子を有するアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２７】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合された１または２つのアルキル部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００３０】
構造（Ｉ）の「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分に関して、ｎは、２、３または４であり得る。従って、この部分は、ｎが２の場合は以下の構造（ｉ）により、ｎが３の場合は（ｉｉ）により、そしてｎが４の場合は構造（ｉｉｉ）により表され得る：
【００３１】
【化４】
ここで、上記Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々の存在は、同じであっても異なってもよく、そして上記で規定されたとおりである。例えば、構造（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）におけるＲ３ａおよびＲ３ｂの各々の存在が水素である場合、「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分は、それぞれ、構造Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）２−、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）３−およびＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）４−を有する。
【００３２】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載される方法を含む、公知の有機合成技術により調製され得る。しかし、一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームによって作製され得る。以下の反応スキームの全ての置換基は、他に示されない限り、上記で規定されたとおりである。
【００３３】
【化５】
【００３４】
【化６】
構造（Ｉ）の化合物は、一般的に、置換２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物および置換１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物と呼ばれ得、それらの代表的な化合物としては、以下が挙げられる：
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメエチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
ｌ−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【００３５】
さらに、本発明の例示的化合物としてはまた、上記化合物の一級アミンが置換アルキル基またはシクロアルキル基で置換されている、化合物が挙げられる。実施例において記載されるように、アミンおよびアミドをアルキル化する方法は、還元的アルキル化による。還元的アルキル化手順を達成するために、化学の分野において周知の多くの代替的方法が存在し、多くの代替的アルキル化法が存在する。アルデヒド、ケトン、カルボン酸または酸塩化物が、還元剤の存在下にて一級アミンまたは二級アミンで処理される場合、還元的アルキル化が生じ得る。適切な還元剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガスおよび水素付加触媒、亜鉛および塩酸、ペンタカルボニル鉄およびアルコール性水酸化カリウム、ギ酸、水素化ホウ素ピリジン。アミンおよびアミドもまた、ホルムアルデヒドおよびＭａｎｎｉｃｈ塩基の還元によってか、またはハロゲン化アルキルもしくは他の脱離基の求核置換によって、アルキル化され得る。例として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、脱離基トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｅ）オキシドを形成するためにトリフェニルホスフィンを用いてヒドロキシル基を活性化することによって、一級アルコールまたは二級アルコールおよびカルボン酸によるアミンのアルキル化が可能になる。一般的に使用される他のアルキル化方法は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ｐｐ１２７６〜１２７７（１９９２）に記載されている。
【００３６】
本発明の化合物は、一般的には、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成する塩が挙げられ、そして有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）から選択されるカチオン、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）と形成される塩が、挙げられる。従って、用語、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」とは、任意かつすべての、受容可能な塩の形態を包含することが意図される。
【００３７】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈内に包含される。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、共有結合した任意のキャリアである。プロドラッグは、慣用的操作またはインビボのいずれかで修飾基が切断されて、その親化合物を生成するような様式で官能基を改変することによって、一般的には調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合にヒドロキシル基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成するように切断する任意の基に結合されている、本発明の化合物を包含する。従って、プロドラッグの代表的例としては、（限定はされないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体が、挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルなど）が、使用され得る。
【００３８】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、生じ得る。構造（Ｉ）の化合物はまた、軸キラリティー（ａｘｉａｌ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有し得、これにより、アトロプ異性体が生じ得る。そのような異性体形態（その混合物を包含する）はすべて、本発明に包含され得る。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくらかが、同質異像として存在し得、これは本発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法によって決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨとそのレセプターとの特異的結合を阻害可能でありかつＧｎＲＨに関連する活性をアンタゴナイズ可能である。例えば、未成熟ラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害が、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）の方法に従って測定され得る。簡単に述べると、２５日齢の雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、経口栄養補給、皮下注射、または静脈内注射によって、生理食塩水または他の適切な処方物中にあるＧｎＲＨアンタゴニストが、投与される。この後、０．２ｍｌ生理食塩水中の２００ｎｇ ＧｎＲＨが皮下注射される。最後の注射の３０分間後、動物が断頭され、そして体幹血が収集される。遠心分離後、分離された血漿が、ラジオイムノアッセイによるＬＨおよびＦＳＨの決定まで、−２０℃で保存される。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は、当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するために培養した下垂体細胞を使用すること（Ｖａｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合する放射性リガンドを測定するための技術（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）である。
【００４０】
例えば、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、以下のアッセイのうちの１つ以上によって決定され得る。
【００４１】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉が、７週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから収集され、そして採集された下垂体が、分散フラスコ中で３７℃にて１．５時間、コラゲナーゼで消化される。コラゲナーゼ消化の後、下垂体は、３７℃にて９分間、ノイラミニダーゼでさらに消化される。その後、消化された組織は、０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で洗浄され、そして洗浄された細胞は、３％ ＦＢＳ／０．１ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中に懸濁され、そして９６ウェル組織培養プレート中に、２００μｌの培地中に１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度にてプレートされる。その後、細胞は、３７℃にて３日間インキュベートされる。１つの下垂体は、通常、１つの９６ウェルプレートの細胞をもたらし、この細胞は、３つの化合物をアッセイするために使用され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートされた細胞は、まず、０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で１回洗浄され、その後、２００μｌの０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中にある試験サンプル＋１ｎＭ ＧｎＲＨが３連のウェルで添加される。各サンプルは、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害に対するそのサンプルの効力の決定のための用量応答曲線を作成するために、５つの用量レベルでアッセイされる。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培地が採集され、そして培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルが、ＲＩＡによって決定される。
【００４２】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地が２連でアッセイされ、そしてすべての希釈物が、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３，ｐＨ ７．５）を用いて行われ、そしてそのアッセイキットは、ＮＩＤＤＫにより支援されているＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍから入手可能である。１２ｘ７５ｍｍ ポリエチレン試験管に、１：５希釈された１００μｌサンプル培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準物と、１００μｌの［１２５Ｉ］標識化ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）＋１：１８７，５００希釈された１００μｌのウサギ抗ｒＬＨ抗体と、１００μｌのＲＩＡ緩衝液とが、添加される。その混合物は、室温で一晩インキュベートされる。翌日、１：２０希釈した１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧと、１：１０００希釈された１００μｌの正常ウサギ血清とが、添加され、そしてその混合物は、室温でさらに３時間インキュベートされる。その後、インキュベートされた試験管は、３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離され、そして上清が、吸引によって除去される。試験管中の残りのペレットが、ガンマ計数管にて計数される。ＦＳＨのＲＩＡが、ＬＨについてのアッセイと同様の様式で行われる。但し、ＬＨ抗体が、１：３０，０００希釈されたＦＳＨ抗体で置き換えられ、標識化ｒＬＨが、標識化ｒＦＳＨで置換される。
【００４３】
（ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化）
ＧｎＲＨアナログが、クロラミン−Ｔ法によって標識される。２０μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉが添加され、その後、２２．５μｇのクロラミン−Ｔが添加され、そして混合物が２０秒間ボルテックスされる。この反応は、６０μｇのメタ亜硫酸ナトリウムを添加することによって停止され、そして遊離ヨウ素が、ヨウ素化混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に通すことによって除去される。ペプチドは、少量の８０％アセトニトリル／水を用いて溶出される。回収された標識化ペプチドは、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８分析カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）における逆相ＨＰＬＣによって、Ｂｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムで０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配を使用して、さらに精製される。精製された放射性ペプチドは、０．１％ ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ中に−８０℃にて保存され、そして４週間まで使用され得る。
【００４４】
（ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターを用いて、安定してトランスフェクトした細胞、または一過性にトランスフェクトした細胞を回収し、５％スクロース中に再懸濁し、そしてポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズする（２×１５秒）。核を、遠心分離（３０００×５分間）により除去し、そして上清を遠心分離（３０分間にわたり、４℃で２０，０００×ｇ）して、膜画分をを収集した。最終膜調製物を、結合緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁し、そして−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンコートされたＧＦ／Ｃ膜を用いて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェルフィルトレーションプレートアセンブリ中で実施する。この反応を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）、および種々の濃度の２０μｌの競合物質に膜（１３０μｌの結合緩衝液中の４０μｇのタンパク質）を添加することにより、開始させる。反応を、真空およびリン酸緩衝化生理食塩水での洗浄（２回）の適用により、９０分後に終結させた。結合した放射活性を、９６ウェルシンチレーションカウンティング（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いるかまたはこのプレートからフィルターを除去して直接γ線計測することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線型最小自乗回帰を用いて、競合物質結合データから算出する。
【００４５】
ＧｎＲＨレセプターアンタドニストの活性は、代表的には、放射標識したリガンドの約５０％をＧｎＲＨレセプターから置き換えるのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から算出し、そして以下の式により算出される「Ｋｉ」値として報告する：
【００４６】
【化７】
ここで、Ｌは、放射性リガンドであり、そしてＫＤは、レセプターに対する放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ未満のＫｉ値を有する。本発明の好ましい実施形態において、ＧｎＲＨレセプタアンタゴニストは、１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、なおより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。
【００４７】
上述のように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な範囲の治療的適用にわたる用途を有し、そしてこれを使用して、男性および女性の両方、ならびに一般の動物における、種々の性ホルモン関連状態を処置し得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、男性型多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌）、性線ホルモン下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊症（例えば、インビトロ受精のような補助生殖治療）が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低身長の処置に対する補助剤として、そして全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。
【００４９】
さらに、これらの化合物は、子宮内膜症、類線維腫の処置のため、そして避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの併用で有用であり、そして子宮類線維腫の処置のためにアンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの併用で有用である。これらの化合物をまた、カルシウム代謝、リン代謝、および骨代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と併用して使用し得、そして骨損失または低生殖腺症候群（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ）（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いる治療の間のホットフラッシュ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと併用して使用し得る。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方し得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、組成物中に存在し、そして好ましくは、患者に受容可能な毒性を有する。代表的に、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得、そしてより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で含む。適切な濃度および投薬量は、当業者に容易に決定され得る。
【００５１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に良く知られている。液体溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、塩類および滅菌水を含み、そして必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般の添加物を含み得る。これらの組成物はまた、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され、これらは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含み得る。当業者はさらに、適切な様式で、かつ一般に認められた実践（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０において開示される実践）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを処方し得る。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、上記で考察したような性ホルモン関連状態の処置のための方法を提供する。このような方法としては、本発明の化合物を恒温動物に、その状態を処置するのに十分な量で投与する工程を包含する。この内容において、「処置」とは、予防的投与を包含する。このような方法としては、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身性投与が挙げられ、好ましくは、上記のような薬学的組成物の形態が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全身性投与とは、経口投与法および非経口投与法が挙げられる。経口投与について、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、粉、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁物および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含み得る。非経口投与のために、本発明の組成物は、注射用水溶液中に調製され得、これは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、防腐剤、静菌剤、およびこのような溶液中に通常使用される他の添加物を含み得る。
【００５３】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定のためではない。要約すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上記に開示された一般的な方法によってアッセイされ得るが、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【００５４】
（実施例１）
（４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチル］エチル−ピリダジン−３−オンの合成）
【００５５】
【化８】
（工程Ａ ３−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）
３−メトキシフェニル酢酸（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（２．０２ｇ、２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０７ｇ、４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を、５時間還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をエーテルおよびヘキサンで処理し、黄褐色の固体（３．２ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００５６】
（工程１Ｂ ２−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−２，４−シクロペンタジエノン）
３−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルアルデヒド（１．３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、室温において、ナトリウムメトキシド（０．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで３時間還流状態で加熱し、冷却し、そして氷水（４０ｍＬ）中に注いだ。この生成物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をエーテルで処理し、黄色の固体（１．５ｇ、収率５０％）を沈澱させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．４６（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：３１１（ＭＨ＋）。
【００５７】
（工程１Ｃ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
２−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−２，４−シクロペンタジエノン（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）の溶液を、３０分間還流状態で加熱した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、所望の化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．２５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３２５（ＭＨ＋）。
【００５８】
（工程１Ｄ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリダジン−３−オン）
２−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−２，４−シクロペンタジエノン（６２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシエチルヒドラジン（３６０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）の溶液を、６時間還流状態で加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、所望の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋）。
【００５９】
（工程１Ｅ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ブロモエチル）−ピリダジン−３−オン）
（上述の）４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリダジン−３−オンおよびトリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を、室温において２時間、Ｎ−ブロモスクシンアミド（４００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。この生成物を、次の工程のために使用した。ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）。
【００６０】
（工程１Ｆ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチル］エチル−ピリダジン−３−オン）
（上記の１０％の）４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ブロモエチル）−ピリダジン−３−オンの溶液を、Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミン（２７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この生成物を、１：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣプレート（２×）で精製し、表題化合物を得た。
【００６１】
【化９】
（実施例２）
（４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オンの合成）
【００６２】
【化１０】
（工程２Ａ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン）
ＰＰＡ（１０ｇ）およびアセトアセトアミドトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルアセトン（５．９２ｇ、５．９８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、１２５℃で３時間加熱した。この褐色の混合物を、粉砕した氷上に注ぎ、そして固体ＮａＨＣＯ３で中和した。この混合物を濾過し、黄色の固体を得、これをフラッシュカラム（シリカ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ピリジノン（２．２９ｇ、５３．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ ２１４．１（ＭＨ＋）。
【００６３】
（工程２Ｂ ４，６−ジメチル−３−ブロモ−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン）
４，６−ジメチル−５−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．２１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）の溶液に、臭素（３．３ｇ、１．０６ｍＬ、２０．７ｍＬ）を添加した。これを、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応容器に、臭素を除去するためにＮ２を吹込み、そしてエバポレートして揮発物を除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３／生理食塩水（１００／５０／５０ｍＬ）の間で分割した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして臭素化した化合物を黄色の固体として得た（３．１７ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ ２９３，２９５（ＭＨ＋）。
【００６４】
（工程２Ｃ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−ブロモ−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール（１．０２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を、室温において、４，６−ジメチル−３−ブロモ−５−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そして揮発物をエバポレートした。この残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分割した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュカラム（シリカ、２０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、黄色のシロップとして保護された化合物（０．２１ｇ、１４．８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１１．１、５１４．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００６５】
（工程２Ｄ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールエーテル（２／０．２／２．２ｍＬ）中の４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−ブロモ−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル］ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、３−メトキシフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物から、Ｎ２を用いて１０分間、酸素を除去し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分割した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュカラム（シリカ、３０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、保護された化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５３９．２（ＭＨ＋）。
【００６６】
（工程２Ｅ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オンのＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物を、エバポレートし、そして残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＰＥ−Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物（２０ｍｇ、２０．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４３９．２（ＭＨ＋）。
【００６７】
（実施例３）
（４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オンの合成）
【００６８】
【化１１】
（工程３Ａ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールエーテル（２／０．２／２．２ｍＬ）中の、（工程２Ｃからの）４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−ブロモ−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物から、Ｎ２を用いて１０分間、酸素を除去し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分割した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュカラム（シリカ、３０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、さらに精製することなく、保護された化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５７．２（ＭＨ＋）。
【００６９】
（工程３Ｂ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オンのＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そして反応物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物をエバポレートし、そしてこの残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＰＥ−Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４５７．２（ＭＨ＋）。
【００７０】
本発明の特定の実施形態が、例示の目的で本明細書中に記載されているが、種々の改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外で限定されない。
【００７１】
上記の全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願、ならびにそれらの明細書および／または出願データシートに言及されている非特許文献は、本明細書においてその全体が参考として援用されている。
【０００１】
（連邦政府により支援された研究または開発に関する陳述）
本明細書に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号Ｒ４２−ＨＤ３８６２５のもとで、米国政府により提供された。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、およびそのようなアンタゴニストの投与を必要とする温血動物に対して、そのようなアンタゴニストを投与することによって障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは視床下部から放出され、そして下垂体において、黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において、性腺ステロイド生成の調節を担うが、ＦＳＨは、雄性においては精子形成を調節し、そして雌性においては卵胞発達を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴニストおよび合成アゴニストは、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および性的早熟の面で、かなりの注目を集めている。例えば、ロイプロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ）のようなペプチド性ＧｎＲＨアゴニストが、このような状態を処置するために使用されている。このようなアゴニストは、下垂体ゴナドトロピンのＧｎＲＨレセプターに結合し、それによりゴナドトロピンの合成および放出を誘導することによって機能するようである。ＧｎＲＨアゴニストの長期投与は、ゴナドトロピンを枯渇させ、その結果として、レセプターをダウンレギュレートさせ、いくらかの期間（例えば、長期投与の開始から２〜３週間後のオーダー）の後に、ステロイド性ホルモンの抑制を生じさせる。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピンをその発生から抑制すると考えられ、従って、ここ２０年間にわたり最も注目を受けてきた。現在までのところ、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対するいくつかの主な障壁は、その比較的低いバイオアベイラビリティおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、低いヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されているが、これらもなお、限られたバイオアベイラビリティに起因して、持続放出経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）を介して送達されなければならない。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに付随する制限の観点から、多数の非ペプチド性化合物が提案された。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして置換されたインドールを教示し（ＰＣＴ ＷＯ９７／２１７０４、９８／５５４７９、９８／５５４７０、９８／５５１１６、９８／５５１１９、９７／２１７０７、９７／２１７０３、および９７／２１４３５に公開されるように置換される）；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして三環系ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９７／１４６８２、９７／１４６９７、および９９／０９０３３は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９７／４４０３７、９７／４４０４１、９７／４４３２１および９７／４４３３９は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして置換されたキノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ９９／３３８３１は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして、特定のフェニル置換された縮合性窒素含有二環系化合物を開示する。
【０００７】
かなりの進歩がこの分野でなされてきたが、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストについての必要性が当該分野に依然として存在する。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、および例えば、性ホルモンに関連した状態を処置するためのその使用に関連した方法についての必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要を満たし、そして他の関連した利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
簡潔には、本発明は一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにその調製方法および使用方法、ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）であり：
【０００９】
【化２】
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療的適用に対して有用性を有し、雄性および雌性の両方、ならびに一般に哺乳動物（本明細書中で「被験体」ともいわれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫（フィブロイド）、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌および卵巣癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊（例えば、体外受精のような補助的生殖治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏および低身長の処置、および全身性エリテマトーデスの処置の補助剤として有用である。これらの化合物はまた、子宮内膜症、類線維腫の処置のためのアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの組み合わせにおいて、ならびに避妊において、ならびにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ−レセプターアンタゴニスト、または子宮類線維腫の処置のためのレニンインヒビターとの組み合わせにおいて、有用である。さらに、これらの化合物は、カルシウム、ホスフェートおよび骨代謝の障害の処置および／または予防のためにビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、ならびに骨欠損もしくは性機能低下症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療の間ののぼせ）の予防または処置のためにエストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせて、使用され得る。
【００１１】
本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは、薬学的組成物の形態にて、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態において、本発明の１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤との組み合わせにおいて含む、薬学的組成物が開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照して明らかとなる。この目的のために、より詳細な特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を記載する種々の参考文献が本明細書中に引用され、これらは各々が、その全体において本明細書中に参考として援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記に述べたように、本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
ここで：
Ａは、ＮまたはＣＲ７であり；
ｎは、２、３または４であり；
ＲｌおよびＲ２は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、そのＲ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じであるかまたは異なり、各存在時に、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；
あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、そのＲ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、同素環、置換同素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；
あるいはＲ３ａとそのＲ３ａが結合する炭素とが、Ｒ１およびそのＲ１が結合する窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の、非環式または環式の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で「同素環」または「同素環式環」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」という）。代表的な直鎖および分枝鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アリール」は、芳香族炭素環部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。
【００１７】
「アリールアルキル」は、アリール部分で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）を意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素原子を含む、５〜１０員の芳香族複素環を意味し、単環式環系および二環式環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シアノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）を意味する。
【００２０】
「複素環」（本明細書中で、「複素環式環」ともいわれる）は、４〜７員の単環式の、または７〜１０員の二環式の、複素環式環を意味し、これは、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、そして窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化され得る（上記の複素環のいずれかが、ベンゼン環と縮合された二環式環を含む）。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で規定されたヘテロアリールを包含する。従って、上記に列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２１】
「複素環アルキル」は、複素環で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００２２】
「同素環」（本明細書中で「同素環式環」ともいわれる）は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和（しかし芳香族でない）の炭素環式環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなど）を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されている、任意の上記の基（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、同素環、複素環および／または複素環アルキル）を意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換される場合、上記の基の１つ以上が置換され、本発明の状況の範囲内にある「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。さらに、上記の置換基は、上記の置換基のうちの１つ以上でさらに置換され得る。その結果、その置換基は、アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環または置換複素環アルキルで置換される。この状況におけるＲａおよびＲｂは、同じてあっても異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素原子を有するアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２７】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合された１または２つのアルキル部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００３０】
構造（Ｉ）の「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分に関して、ｎは、２、３または４であり得る。従って、この部分は、ｎが２の場合は以下の構造（ｉ）により、ｎが３の場合は（ｉｉ）により、そしてｎが４の場合は構造（ｉｉｉ）により表され得る：
【００３１】
【化４】
【００３２】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載される方法を含む、公知の有機合成技術により調製され得る。しかし、一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームによって作製され得る。以下の反応スキームの全ての置換基は、他に示されない限り、上記で規定されたとおりである。
【００３３】
【化５】
【化６】
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメエチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
ｌ−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【００３５】
さらに、本発明の例示的化合物としてはまた、上記化合物の一級アミンが置換アルキル基またはシクロアルキル基で置換されている、化合物が挙げられる。実施例において記載されるように、アミンおよびアミドをアルキル化する方法は、還元的アルキル化による。還元的アルキル化手順を達成するために、化学の分野において周知の多くの代替的方法が存在し、多くの代替的アルキル化法が存在する。アルデヒド、ケトン、カルボン酸または酸塩化物が、還元剤の存在下にて一級アミンまたは二級アミンで処理される場合、還元的アルキル化が生じ得る。適切な還元剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガスおよび水素付加触媒、亜鉛および塩酸、ペンタカルボニル鉄およびアルコール性水酸化カリウム、ギ酸、水素化ホウ素ピリジン。アミンおよびアミドもまた、ホルムアルデヒドおよびＭａｎｎｉｃｈ塩基の還元によってか、またはハロゲン化アルキルもしくは他の脱離基の求核置換によって、アルキル化され得る。例として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、脱離基トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｅ）オキシドを形成するためにトリフェニルホスフィンを用いてヒドロキシル基を活性化することによって、一級アルコールまたは二級アルコールおよびカルボン酸によるアミンのアルキル化が可能になる。一般的に使用される他のアルキル化方法は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ｐｐ１２７６〜１２７７（１９９２）に記載されている。
【００３６】
本発明の化合物は、一般的には、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成する塩が挙げられ、そして有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）から選択されるカチオン、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）と形成される塩が、挙げられる。従って、用語、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」とは、任意かつすべての、受容可能な塩の形態を包含することが意図される。
【００３７】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈内に包含される。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、共有結合した任意のキャリアである。プロドラッグは、慣用的操作またはインビボのいずれかで修飾基が切断されて、その親化合物を生成するような様式で官能基を改変することによって、一般的には調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合にヒドロキシル基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成するように切断する任意の基に結合されている、本発明の化合物を包含する。従って、プロドラッグの代表的例としては、（限定はされないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体が、挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルなど）が、使用され得る。
【００３８】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、生じ得る。構造（Ｉ）の化合物はまた、軸キラリティー（ａｘｉａｌ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有し得、これにより、アトロプ異性体が生じ得る。そのような異性体形態（その混合物を包含する）はすべて、本発明に包含され得る。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくらかが、同質異像として存在し得、これは本発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法によって決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨとそのレセプターとの特異的結合を阻害可能でありかつＧｎＲＨに関連する活性をアンタゴナイズ可能である。例えば、未成熟ラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害が、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）の方法に従って測定され得る。簡単に述べると、２５日齢の雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、経口栄養補給、皮下注射、または静脈内注射によって、生理食塩水または他の適切な処方物中にあるＧｎＲＨアンタゴニストが、投与される。この後、０．２ｍｌ生理食塩水中の２００ｎｇ ＧｎＲＨが皮下注射される。最後の注射の３０分間後、動物が断頭され、そして体幹血が収集される。遠心分離後、分離された血漿が、ラジオイムノアッセイによるＬＨおよびＦＳＨの決定まで、−２０℃で保存される。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は、当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するために培養した下垂体細胞を使用すること（Ｖａｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合する放射性リガンドを測定するための技術（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）である。
【００４０】
例えば、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、以下のアッセイのうちの１つ以上によって決定され得る。
【００４１】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉が、７週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから収集され、そして採集された下垂体が、分散フラスコ中で３７℃にて１．５時間、コラゲナーゼで消化される。コラゲナーゼ消化の後、下垂体は、３７℃にて９分間、ノイラミニダーゼでさらに消化される。その後、消化された組織は、０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で洗浄され、そして洗浄された細胞は、３％ ＦＢＳ／０．１ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中に懸濁され、そして９６ウェル組織培養プレート中に、２００μｌの培地中に１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度にてプレートされる。その後、細胞は、３７℃にて３日間インキュベートされる。１つの下垂体は、通常、１つの９６ウェルプレートの細胞をもたらし、この細胞は、３つの化合物をアッセイするために使用され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートされた細胞は、まず、０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で１回洗浄され、その後、２００μｌの０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中にある試験サンプル＋１ｎＭ ＧｎＲＨが３連のウェルで添加される。各サンプルは、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害に対するそのサンプルの効力の決定のための用量応答曲線を作成するために、５つの用量レベルでアッセイされる。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培地が採集され、そして培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルが、ＲＩＡによって決定される。
【００４２】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地が２連でアッセイされ、そしてすべての希釈物が、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３，ｐＨ ７．５）を用いて行われ、そしてそのアッセイキットは、ＮＩＤＤＫにより支援されているＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍから入手可能である。１２ｘ７５ｍｍ ポリエチレン試験管に、１：５希釈された１００μｌサンプル培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準物と、１００μｌの［１２５Ｉ］標識化ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）＋１：１８７，５００希釈された１００μｌのウサギ抗ｒＬＨ抗体と、１００μｌのＲＩＡ緩衝液とが、添加される。その混合物は、室温で一晩インキュベートされる。翌日、１：２０希釈した１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧと、１：１０００希釈された１００μｌの正常ウサギ血清とが、添加され、そしてその混合物は、室温でさらに３時間インキュベートされる。その後、インキュベートされた試験管は、３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離され、そして上清が、吸引によって除去される。試験管中の残りのペレットが、ガンマ計数管にて計数される。ＦＳＨのＲＩＡが、ＬＨについてのアッセイと同様の様式で行われる。但し、ＬＨ抗体が、１：３０，０００希釈されたＦＳＨ抗体で置き換えられ、標識化ｒＬＨが、標識化ｒＦＳＨで置換される。
【００４３】
（ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化）
ＧｎＲＨアナログが、クロラミン−Ｔ法によって標識される。２０μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉが添加され、その後、２２．５μｇのクロラミン−Ｔが添加され、そして混合物が２０秒間ボルテックスされる。この反応は、６０μｇのメタ亜硫酸ナトリウムを添加することによって停止され、そして遊離ヨウ素が、ヨウ素化混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に通すことによって除去される。ペプチドは、少量の８０％アセトニトリル／水を用いて溶出される。回収された標識化ペプチドは、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８分析カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）における逆相ＨＰＬＣによって、Ｂｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムで０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配を使用して、さらに精製される。精製された放射性ペプチドは、０．１％ ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ中に−８０℃にて保存され、そして４週間まで使用され得る。
【００４４】
（ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターを用いて、安定してトランスフェクトした細胞、または一過性にトランスフェクトした細胞を回収し、５％スクロース中に再懸濁し、そしてポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズする（２×１５秒）。核を、遠心分離（３０００×５分間）により除去し、そして上清を遠心分離（３０分間にわたり、４℃で２０，０００×ｇ）して、膜画分をを収集した。最終膜調製物を、結合緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁し、そして−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンコートされたＧＦ／Ｃ膜を用いて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェルフィルトレーションプレートアセンブリ中で実施する。この反応を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）、および種々の濃度の２０μｌの競合物質に膜（１３０μｌの結合緩衝液中の４０μｇのタンパク質）を添加することにより、開始させる。反応を、真空およびリン酸緩衝化生理食塩水での洗浄（２回）の適用により、９０分後に終結させた。結合した放射活性を、９６ウェルシンチレーションカウンティング（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いるかまたはこのプレートからフィルターを除去して直接γ線計測することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線型最小自乗回帰を用いて、競合物質結合データから算出する。
【００４５】
ＧｎＲＨレセプターアンタドニストの活性は、代表的には、放射標識したリガンドの約５０％をＧｎＲＨレセプターから置き換えるのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から算出し、そして以下の式により算出される「Ｋｉ」値として報告する：
【００４６】
【化７】
【００４７】
上述のように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な範囲の治療的適用にわたる用途を有し、そしてこれを使用して、男性および女性の両方、ならびに一般の動物における、種々の性ホルモン関連状態を処置し得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、男性型多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌）、性線ホルモン下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊症（例えば、インビトロ受精のような補助生殖治療）が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低身長の処置に対する補助剤として、そして全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。
【００４９】
さらに、これらの化合物は、子宮内膜症、類線維腫の処置のため、そして避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの併用で有用であり、そして子宮類線維腫の処置のためにアンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの併用で有用である。これらの化合物をまた、カルシウム代謝、リン代謝、および骨代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と併用して使用し得、そして骨損失または低生殖腺症候群（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ）（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いる治療の間のホットフラッシュ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと併用して使用し得る。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方し得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、組成物中に存在し、そして好ましくは、患者に受容可能な毒性を有する。代表的に、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得、そしてより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で含む。適切な濃度および投薬量は、当業者に容易に決定され得る。
【００５１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に良く知られている。液体溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、塩類および滅菌水を含み、そして必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般の添加物を含み得る。これらの組成物はまた、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され、これらは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含み得る。当業者はさらに、適切な様式で、かつ一般に認められた実践（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０において開示される実践）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを処方し得る。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、上記で考察したような性ホルモン関連状態の処置のための方法を提供する。このような方法としては、本発明の化合物を恒温動物に、その状態を処置するのに十分な量で投与する工程を包含する。この内容において、「処置」とは、予防的投与を包含する。このような方法としては、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身性投与が挙げられ、好ましくは、上記のような薬学的組成物の形態が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全身性投与とは、経口投与法および非経口投与法が挙げられる。経口投与について、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、粉、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁物および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含み得る。非経口投与のために、本発明の組成物は、注射用水溶液中に調製され得、これは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、防腐剤、静菌剤、およびこのような溶液中に通常使用される他の添加物を含み得る。
【００５３】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定のためではない。要約すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上記に開示された一般的な方法によってアッセイされ得るが、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【００５４】
（実施例１）
（４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチル］エチル−ピリダジン−３−オンの合成）
【００５５】
【化８】
３−メトキシフェニル酢酸（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（２．０２ｇ、２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０７ｇ、４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を、５時間還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をエーテルおよびヘキサンで処理し、黄褐色の固体（３．２ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００５６】
（工程１Ｂ ２−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−２，４−シクロペンタジエノン）
３−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルアルデヒド（１．３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、室温において、ナトリウムメトキシド（０．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで３時間還流状態で加熱し、冷却し、そして氷水（４０ｍＬ）中に注いだ。この生成物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をエーテルで処理し、黄色の固体（１．５ｇ、収率５０％）を沈澱させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．４６（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：３１１（ＭＨ＋）。
【００５７】
（工程１Ｃ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）
２−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−２，４−シクロペンタジエノン（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）の溶液を、３０分間還流状態で加熱した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、所望の化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．２５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３２５（ＭＨ＋）。
【００５８】
（工程１Ｄ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリダジン−３−オン）
２−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−２，４−シクロペンタジエノン（６２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシエチルヒドラジン（３６０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）の溶液を、６時間還流状態で加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、所望の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋）。
【００５９】
（工程１Ｅ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ブロモエチル）−ピリダジン−３−オン）
（上述の）４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリダジン−３−オンおよびトリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を、室温において２時間、Ｎ−ブロモスクシンアミド（４００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。この生成物を、次の工程のために使用した。ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）。
【００６０】
（工程１Ｆ ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチル］エチル−ピリダジン−３−オン）
（上記の１０％の）４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−６−（２−フルオロベンジル）−２−（２−ブロモエチル）−ピリダジン−３−オンの溶液を、Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミン（２７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この生成物を、１：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣプレート（２×）で精製し、表題化合物を得た。
【００６１】
【化９】
（４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オンの合成）
【００６２】
【化１０】
ＰＰＡ（１０ｇ）およびアセトアセトアミドトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルアセトン（５．９２ｇ、５．９８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、１２５℃で３時間加熱した。この褐色の混合物を、粉砕した氷上に注ぎ、そして固体ＮａＨＣＯ３で中和した。この混合物を濾過し、黄色の固体を得、これをフラッシュカラム（シリカ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ピリジノン（２．２９ｇ、５３．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ ２１４．１（ＭＨ＋）。
【００６３】
（工程２Ｂ ４，６−ジメチル−３−ブロモ−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン）
４，６−ジメチル−５−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．２１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）の溶液に、臭素（３．３ｇ、１．０６ｍＬ、２０．７ｍＬ）を添加した。これを、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応容器に、臭素を除去するためにＮ２を吹込み、そしてエバポレートして揮発物を除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３／生理食塩水（１００／５０／５０ｍＬ）の間で分割した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして臭素化した化合物を黄色の固体として得た（３．１７ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ ２９３，２９５（ＭＨ＋）。
【００６４】
（工程２Ｃ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−ブロモ−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール（１．０２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を、室温において、４，６−ジメチル−３−ブロモ−５−ベンジル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そして揮発物をエバポレートした。この残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分割した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュカラム（シリカ、２０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、黄色のシロップとして保護された化合物（０．２１ｇ、１４．８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１１．１、５１４．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００６５】
（工程２Ｄ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールエーテル（２／０．２／２．２ｍＬ）中の４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−ブロモ−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル］ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、３−メトキシフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物から、Ｎ２を用いて１０分間、酸素を除去し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分割した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュカラム（シリカ、３０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、保護された化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５３９．２（ＭＨ＋）。
【００６６】
（工程２Ｅ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オンのＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物を、エバポレートし、そして残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＰＥ−Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物（２０ｍｇ、２０．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４３９．２（ＭＨ＋）。
【００６７】
（実施例３）
（４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オンの合成）
【００６８】
【化１１】
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールエーテル（２／０．２／２．２ｍＬ）中の、（工程２Ｃからの）４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−ブロモ−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物から、Ｎ２を用いて１０分間、酸素を除去し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分割した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュカラム（シリカ、３０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、さらに精製することなく、保護された化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５７．２（ＭＨ＋）。
【００６９】
（工程３Ｂ ４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］ピリジン−２−オン）
４，６−ジメチル−５−ベンジル−３−（２−フルオロ−メトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェネチル］ピリジン−２−オンのＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そして反応物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物をエバポレートし、そしてこの残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＰＥ−Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４５７．２（ＭＨ＋）。
【００７０】
本発明の特定の実施形態が、例示の目的で本明細書中に記載されているが、種々の改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外で限定されない。
【００７１】
上記の全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願、ならびにそれらの明細書および／または出願データシートに言及されている非特許文献は、本明細書においてその全体が参考として援用されている。
Claims (12)
- 以下の構造を有する化合物：
Ａは、ＮまたはＣＲ７であり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アルキルアリール、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２、もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、該Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、ホモ環、置換ホモ環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；または
Ｒ３ａおよび該Ｒ３ａが結合する炭素は、Ｒ１および該Ｒ１が結合する窒素と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、
化合物。 - 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである、化合物。
- Ｒ４が、アリールアルキル、置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６が、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
- ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要のある被験体において、該ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 性ホルモンに関連する状態を処置する必要のある被験体の、該性ホルモンに関連する状態を処置する方法であって、該方法は、請求項５に記載の有効量の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記性ホルモンに関連する状態が、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項７に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌または脳下垂体前葉性腺刺激細胞腺腫である、請求項８に記載の方法。
- 前記性ホルモンに関連する状態が、エンドメトリオーシス、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫または性的早熟である、請求項７に記載の方法。
- 妊娠を予防することを必要とする被験体において、妊娠を予防するための方法であって、該方法は、請求項５に記載の有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長、または睡眠障害を処置する必要のある被験体において、該エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長、または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項５に記載の有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
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