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JP2005350471A - β−アミロイド前駆体タンパク質阻害剤およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用するアルツハイマー病の進行を遅延させる方法 - Google Patents

β−アミロイド前駆体タンパク質阻害剤およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用するアルツハイマー病の進行を遅延させる方法 Download PDF

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Gosse B Bruinsma
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Abstract

【課題】対象が進行性の神経変性を発症し、認知能を完全に喪失し、かつ早期死亡する痴呆の形態であるアルツハイマー病の進行を遅延させる効率的な方法を提供する。
【解決手段】第一の化合物として、フェンセリンまたはその薬学的に許容される塩の有効量、および、第二の化合物として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、アトルバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群の有効量、さらには、第三の化合物として、（＋）９−Ｎ−フェニルカルビノールエスロリンを対象に投与し、これにより対象における認知障害を治療することによる、対象におけるアルツハイマー病等の認知障害を治療する組成物および方法を提供し得る。
【選択図】なし

Description

本発明は、フェンセリン化合物のような、β-アミロイド前駆体タンパク質阻害剤(β-APP)を、HMG CoA還元酵素阻害剤と組合せて使用する、薬学的組成物および方法に関する。
アルツハイマー病(「AD」)は、対象が進行性の神経変性を発症し、認知能を完全に喪失し、かつ早期死亡する痴呆の形態である。アルツハイマー病は、脳の主要な構造変化；海馬および皮質の神経消失、細胞内タンパク質沈着物の蓄積(神経原線維変化)および細胞外タンパク質沈着物の蓄積(アミロイド斑または老人斑)に関連した複合認知障害である。老人斑の主な成分は、非常に大きなアミロイド前駆体タンパク質(β-APP)内に存在する、アミロイドβ-ペプチド(Aβ)である。β-APPの正常な代謝は、アミロイド生成性Aβペプチドの形成を除くAβ領域内のタンパク質分解性切断を伴い、かつ細胞外液への非アミロイド生成性の可溶性β-APP断片の放出を支持する。Aβの形成は、β-APPの過剰発現または構成的β-APPプロセシング経路を変化させるミスセンス変異のために、増加し得る。非アミロイド生成性β-APPは神経保護性であるが、Aβは、アルツハイマー病における神経死につながる細胞毒性プロセスの主因のひとつであり得るということを示唆する証拠がある。
加えて、コリン作動系の欠損が、通常の加齢およびアルツハイマー病に関連した認知機能障害の基礎をなすことが示唆されている(非特許文献1および非特許文献2)。多くの研究が、これらの機能障害の潜在的な治療としてコリン様作用置換療法の開発に焦点を当てている。中でも、フィゾスチグミン("Phy")およびテトラヒドロアミノアクリジン("ThA")のようなコリンエステラーゼ阻害剤は、動物(非特許文献3および非特許文献4)およびヒト患者(非特許文献5および非特許文献6)の両方における記憶増強作用について研究されている。
本発明のフェンセリン化合物は、β-APPおよびAβの生成を低下させる。フェンセリン((-)-N-フェニルカルバモイルエセロリン)は、選択的AChE阻害剤(「AChEI」)としても同定され、従って加齢およびアルツハイマー病に関連した認知機能障害の治療のための薬剤として適している(例えば、特許文献1(1995年4月25日発行、Greigら)；および特許文献2(1992年12月15日発行、Brossiら)を参照、これら両方の内容は参照として本明細書に組み入れられる)。従ってAChを分解するアセチルコリンエステラーゼAChEは、アルツハイマー病の治療のさらなる標的となる。
現時点で、アルツハイマー病は治癒することができない。しかしβ-APP生成を減少させ、Aβの形成を防止するか、またはAβ毒性を低下させる戦略は、アルツハイマー病の進行を遅延させるようであり、これにより有益な治療を提供する。加えて、認知機能は、AChE 阻害剤(AChEI)の投与により改善され得る。
米国特許第5,409,948号 米国特許第5,171,750号 Bartus et al., Science 217:408-417(1982) Fisher et al., Neurobiol. Aging 13:9-23(1992) Rupniak et al., Neurobiol. Aging 11:09-613(1990) Murray et al., Psychopharmacology 105:134-136(1991) Mobs et al., J. Am. Geriatr. Soc. 3:749-757(1985) Summers et al., N. Engl. J. Med. 315:1241-1245(1986)
本発明は、βアミロイド前駆体タンパク質阻害剤およびHMG CoA還元酵素阻害剤を用いて、アルツハイマー病の進行を遅延させる方法を提供することを課題とする。
本発明は、フェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの有効量を対象へ投与する段階、およびHMG CoA還元酵素阻害剤(すなわちスタチン)またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象へ投与し、これにより認知障害を治療する段階を含む、対象における認知障害を治療または遅延する方法に関する。例示的態様において、本発明は、例えばβ-APPをコードしているmRNAの翻訳を減少することによりAβ生成を減少するフェンセリン化合物(Aβ阻害剤、AβI)、および対象の炎症反応(C-反応性タンパク質のような炎症マーカーの存在により測定することができる)を軽減するためのHMG CoA還元酵素阻害剤を投与し、Aβの生成を減少することによる、ADを治療する方法を提供する。
本発明は、アトルバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、およびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを有効量投与することにより、認知障害を治療する方法も提供する。別の例示的態様において、スタチンはシムバスタチンであってよい。
本発明はさらに、認知障害、例えば、AD、痴呆、年齢に関連した痴呆、血管性痴呆、および／またはパーキンソン病の治療において有用な治療法および組成物に関する。例示的態様において、AβIおよびHMG CoA還元酵素阻害剤は、認知機能を改善し、かつ／または認知障害、例えばADの進行および／もしくは発症を遅延させるために、対象へ同時投与される。
本発明はさらに、認知障害、例えばAD、痴呆、年齢に関連した痴呆、血管性痴呆、および／またはパーキンソン病の治療に有用な治療法および組成物にも関する。例示的態様において、認知機能を改善し、かつ／または認知障害、例えばADの進行および／もしくは発症を遅延させるために、AβIおよびHMG CoA還元酵素阻害剤が、第二のフェンセリン化合物のような追加化合物と共に、対象へ同時投与される。任意で、第二のフェンセリン化合物は、(+)9-N-フェニルカルビノールエスロリン ((+)-フェンセリン；または、POSIPHEN(商標))であってよい。
本発明は、β-アミロイドタンパク質(Aβ)の生成に関連した障害、例えば、AD、年齢に関連した痴呆、痴呆、血管性痴呆、および／またはパーキンソン病の治療または予防のための、フェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびHMG CoA還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む薬学的組成物の製造法にも関連している。
任意で、本発明の方法および組成物は、APOE 4遺伝子の変異を含まない対象へ投与することができる。任意で、HMG CoA還元酵素阻害剤は、シムバスタチンではない。
より具体的には、本発明は以下を提供する：
[1]アルツハイマー病の進行を遅延させる薬剤の製造における、フェンセリンの有効量を含む第一の化合物、およびHMG CoA還元酵素阻害剤を含む有効量の第二の化合物の使用；
[2]HMG CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、[1]記載の使用；
[3]第二の化合物がシンバスタチンである、[1]記載の使用；
[4]第一の化合物が、約30mg/日を送達するように製剤される、[1]、[2]または[3]記載の使用；
[5]第一の化合物が、約40mg/日を送達するように製剤される、[1]、[2]または[3]記載の使用；
[6]アルツハイマー病の進行の遅延が、少なくとも1年にわたり生じる、[0]〜[5]のいずれか1つに記載の使用；
[7]第一の化合物がフェンセリンである、[0]〜[6]のいずれか1つに記載の使用；
[8]対象への第三の化合物の、薬剤の製造における有効量の第三の化合物の使用をさらに含む、[1]〜[7]のいずれか1つに記載の使用；
[9]第三の化合物が、(+)9-N-フェニルカルビノールエスロリンである、[0]記載の使用；
[10](+)9-N-フェニルカルビノールエスロリンが、(+)9-N-フェニルカルビノールエスロリン酒石酸塩である、[9]記載の使用；
[11]フェンセリン化合物が、(+)-フェンセリンである、[1]〜[10]のいずれか1つに記載の使用；
[12]フェンセリン化合物が、N1,N8-ビスノルシムセリンである、[1]〜[10]のいずれか1つに記載の使用；
[13]フェンセリン化合物が、(-)-N1,N8-ビスノルシムセリンである、[1]〜[10]のいずれか1つに記載の使用；
[14]フェンセリン化合物が、トルセリンである、[1]〜[10]のいずれか1つに記載の使用；
[15]フェンセリン化合物が、(-)-トルセリンである、[1]〜[10]のいずれか1つに記載の使用；
[16]HMG-CoA還元酵素阻害剤を含む有効量の第二の化合物が、炎症を軽減するのに十分である、[1]〜[15]のいずれか1つに記載の使用；
[17]有効量のフェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに有効量のHMG CoA還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、認知障害の治療または予防に有用である、組成物；
[18]1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む、[0]記載の組成物；
[19]フェンセリン化合物の有効量が、約10mgから約30mgである、[0]または[0]記載の組成物；
[20]フェンセリン化合物の有効量が15mgである、[0]〜[19]記載の組成物；
[21]認知障害がアルツハイマー病である、[17]〜[20]のいずれか1つに記載の組成物；
[22]フェンセリンの薬学的に許容される塩がフェンセリン酒石酸塩を含む、[0]〜[21]のいずれか1つに記載の組成物；
[23]認知障害を治療または予防するためのキットであって、有効量のフェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第一の投与単位、および有効量のHMG CoA還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第二の投与単位を含む、キット；ならびに
[24]フェンセリン化合物が、(-)-フェンセリン、(+)-フェンセリン、(-)-N1,N8-ビスノルシムセリン、(+)-N1,N8-ビスノルシムセリン、(-)-トルセリン、(+)-トルセリン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[23]記載のキット。
本発明は、βアミロイド前駆体タンパク質阻害剤およびHMG CoA還元酵素阻害剤を用いて、アルツハイマー病の進行を遅延させる方法を提供する。
ADは、約450万人のアメリカ人が罹患している、記憶、判断および論理的能力に影響を及ぼす、変性状態である。本明細書において、AD、痴呆、血管性痴呆、およびパーキンソン病のような認知症を治療する改善された方法が提供される。
フェンセリンのような薬物は、神経伝達物質アセチルコリンの利用能の増加により、作用すると考えられる。加えて、本発明のフェンセリン化合物は、Aβ生成の阻害剤である。対照的に、HMG CoA還元酵素阻害剤は典型的には、冠動脈疾患の治療または予防において使用される。本発明は、例えば、ADの治療の改善をもたらすための、フェンセリン化合物と組み合わせた、HMG CoA還元酵素阻害剤の有益な用途を提供する。例えば、総血清コレステロールレベルを低下することができるHMG CoA還元酵素阻害剤、およびβ-APPの生成を低下するフェンセリン化合物の同時投与は、ADの発症を予防し、かつ／または進行を遅らせることを補助し得る治療を提供する。対象への両方の化合物の投与は、少なくともAβの蓄積を遅延させ、かつこの疾患に関連した炎症を軽減することにより、この疾患の進行を遅延させると考えられる。加えて、本発明のフェンセリン化合物は、さらなる神経伝達物質の利用能も提供し、これにより本治療のさらなる利点として対象の認知能を高める。
本明細書において使用される2つまたはそれ以上の薬物または化合物に関する語句「同時投与」、「と組み合わせて」、「組合せ」または同様の語句は、これらの化合物が、治療される対象において同時に存在することを意味する。これらの化合物は、同時に、または異なる時点でいずれかの順番で逐次投与することができる。しかしこれらの化合物は、望ましい治療作用の増強を提供するために、十分に近い時点で投与されなければならない。これらの化合物は、同じ投与経路で、または異なる投与経路で投与されてよい。そのような化合物の適当な投与間隔、経路および投与の順番は、当業者には、本開示を考慮して、容易に明らかであると考えられる。
本明細書において使用される「有効量」は、対象における疾患状態の発症を遅延または治療するために有効である、対象に投与される活性成分の量を意味する。
HMG CoA還元酵素は、コレステロール生合成経路の初期段階を触媒する酵素である。具体的には、この酵素は、HMG-CoAをメバロン酸に転換する。コレステロールおよびトリグリセリドは、リポタンパク複合体の一部として血流中を循環するが、これらは密度超遠心法により、高(HDL)、中(IDL)、低(LDL)、および超低(VLDL)密度リポタンパク画分に分離することができる。肝臓で合成されたトリグリセリド(TG)およびコレステロールは、VLDLに組込まれ、末梢組織へ送達するために血漿中に放出される。その後の一連の段階において、VLDLは、IDLおよびコレステロールが豊富なLDLに転換される。HDLは、アポリポプロテインAを含み、組織から肝臓へと戻るコレステロールの逆輸送に関与すると仮定されている。
臨床試験および病理試験により、総コレステロールレベルの上昇、低LDL-コレステロール(LDL-C)、およびアポリポプロテインB(LDLの膜輸送タンパク質)が、ヒトアテローム動脈硬化症を促進することが示されている。同様に、HDL-コレステロール(HDL-C)およびその輸送複合体であるアポリポプロテインAのレベルの低下は、アテローム動脈硬化症の発症に関連している。疫学的調査により、心血管系の罹患率および死亡率は、総コレステロールおよびLDL-Cのレベルに比例して変動し、かつHDL-Cレベルに反比例して変動することが証明されている。従ってHDLは、「善玉」リポタンパクとして特徴付けられている一方、コレステロール豊富なLDLは余り好ましくないものとして特徴付けられている。
血清総コレステロールの上昇は、心血管系、脳血管系、および末梢血管系の障害の発症に密接に関連している。高コレステロール血症は、冠動脈心疾患のリスク増大に関連している。多くの研究により、上昇した血清コレステロールレベルの低下が、冠動脈疾患の発生数の低下につながることが見出されている。
HMG CoA還元酵素阻害剤は、炎症反応の低下にも関係しているが、そのような報告は決定的でないと考えられている。さらに炎症とADとの関係にも、議論の余地がある。従って当業者は、抗-炎症活性を有するHMG-CoA還元酵素阻害剤を、Aβ生成を低下するフェンセリン化合物と組合せる(特にこのような組合せが相乗作用を生じる)動機を有していない。
本発明における使用に適したHMG CoA還元酵素阻害剤は、プラバスタチン(Teraharaらの1982年8月24日に発行された米国特許第4,346,227号参照)；ロバスタチン(Monaghanらの1980年11月4日に発行された米国特許第4,231,938号参照)；ベロスタチン、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))(Hoefleらの1987年3月3日に発行された米国特許第4,647,576号参照)；フルバスタチン(LESCOL(登録商標))(Kathawalaの1994年10月11日に発行された米国特許第5,354,772号；およびKabadiらの1994年10月18日に発行された米国特許第5,356,896号参照)；フルインドスタチン(fluindostatin)(Sandoz XU-62-320)；メバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ(国際公開公報第86/03488号参照)；ロスバスタチン(Taylorらの2003年7月8日に発行された米国特許第6,589,959号；Creekmoreらの2001年11月13日に発行された第6,316,460号；およびHiraiらの2001年8月7日に発行された再発行特許第37,314号参照)；ならびに、リバスタチンおよび他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸(Angerbauerらの1996年8月14日に公開された欧州特許第491226A号参照)に加え、関連化合物(同じく、THE MERK INDEX(13版、2001年)のTHERAPEUTIC CATEGORY AND BIOLOGICAL ACTIVITY INDEXのHMG CoA還元酵素阻害剤参照)を含むが、これらに限定されない。
冠動脈疾患を治療するためにスタチン類を製造および投与する方法は、当技術分野において周知である。スタチンの有効用量は、対象の年齢、体重、および医学的状態のような要因を基に、医師により決定されることが好ましい。スタチンは、コレステロールレベルの低下において、許容可能な安全性および耐容性プロファイルを示している。
本明細書において使用される「フェンセリン化合物」は、β-APP生成を阻害する、フェンセリン(すなわち、(3aS)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イル フェニルカルバメート、または(-)-フェンセリン)に構造上関連した化合物、例えば(+)-N1,N8-ビスノルシムセリン、(-)-N1,N8-ビスノルシムセリン、(+)-フェンセリン(すなわち、POSIPHEN(商標)または(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イル フェニルカルバメート)、(+)-トルセリン、(-)トルセリン(国際公開公報02/48150参照)ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを意味する。簡潔にするために、この化合物名は、本発明を説明するために本明細書で使用され、そのような言及はいずれも、その意味の範囲内にそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを含む。従って化合物フェンセリンの言及は、それらの薬学的に許容される塩およびエステル、例えばフェンセリン酒石酸塩を含む。
本発明は、認知障害を治療または予防するためのキットも含み、このキットは、有効量のフェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第一の投与単位、ならびに有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第二の投与単位を含む。任意でこのキットは、使用説明書および／または毎日もしくは期間内の適量を含有する包装を含んでもよい。好ましくはこのキットのフェンセリン化合物は、(-)-フェンセリン、(-)-フェンセリン酒石酸塩、(+)-フェンセリン、(+)-フェンセリン酒石酸塩、N1,N8-ビスノルシムセリン(いずれかのエナンチオマーまたは両方)、およびトルセリン(いずれかのエナンチオマーまたは両方)を含む。
フェンセリンは、AβIであることに加え、フィゾスチグミンおよびタクリンに比べ、望ましくない副作用の発生がより少なく、かつ動物モデルにおいて認知を強固に増強する、高度に選択的なAChEIでもある(Greig NH et al.(2000) The Experimental Alzheimer Drug Phenserine: Preclinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics、Acta Neurol Scand Suppl., 176:74-84参照)。フェンセリンのコリン作動性機能に対する時間依存型作用を決定するために、AChE活性、脳および血漿の薬物レベル、ならびに脳の細胞外アセチルコリン(ACh)濃度を、ラットにおいて、フェンセリン投与の前後に測定した。静脈内投与後、脳の薬物レベルは、血漿中で得られた値よりも10倍高く、5分以内にピークに達し、各々8.5および12.6分の半減期で急激に減少した。対照的に、高度(＞70％)および持続的なAChEの阻害が達成された(半減期＞8.25時間)。意識のある自在に移動するフェンセリン処置ラットにおける線条体インビボ微量透析は、脳AChレベルの3倍を超える増加を証明した。従ってフェンセリンは、体に迅速に吸収され、除去されるが、良好な耐容用量で、脳のコリン作動性機能の持続的な刺激を生じ、その結果ADのような認知障害のための薬物として優れた特性を有する。従ってフェンセリンは、対象のアセチルコリンのレベルを増加することにより、本発明にさらなる利点を提供する。
哺乳類、例えばヒトにおいて、フェンセリン化合物の代表例であるフェンセリンの有効用量は、治療される対象の年齢、体重、活動レベルまたは状態などの因子により、変動し得る。典型的には、本発明の化合物の有効用量は、経口または直腸投与量のいずれかにより1日1〜3回投与される場合、約1〜800mgである。この用量は典型的には、1日に投与される対象の体重1kgあたり約0.002〜約50mgである。成人について、約10〜約300mgが、1日1〜3回経口投与または直腸投与されることが好ましい。例示的態様において、用量は、1日2回(bid)5〜60mgであり、これは10mg bid、15mg bid、20mg bid、25mg bid、30mg bid、および35mg bidを含む。非経口投与される場合は、必要な投与量はかなり少ない。好ましくは、約0.01〜約150mgが、成人について、1日1回または2回、筋肉内または経皮的に投与されてよい。
フェンセリン化合物は、任意の薬学的に許容される量、例えば、0.001g〜約1g/kg体重の範囲の量で投与することができ、ここでフェンセリン(例えばフェンセリンフマル酸塩)の量は、フェンセリン酒石酸塩の等量として表される。例示的態様において、化合物は、用量5mgが1日2回投与される。別の例示的態様において、化合物は、用量7.5mgが1日2回投与される。さらに別の例示的態様において、化合物は、用量10mgが1日2回投与される。別の更なる例示的態様において、化合物は、用量15mgが1日2回投与される。さらに別の例示的態様において、化合物は、用量20mgが1日2回投与される。別の更なる例示的態様において、化合物は、用量25mgが1日2回投与される。なおさらに別の例示的態様において、化合物は、用量30mgが1日2回投与される。好ましくは、フェンセリン化合物の経口製剤は、食事と一緒には投与されない。例示的態様において、フェンセリン化合物は、6ヶ月よりも長く、より好ましくは1年よりも長く、対象へ投与される。しかし本明細書に示された情報を用いると、フェンセリン化合物の有効量の決定は、十分当業者の技術の範囲内である。
フェンセリン化合物の経口投与/摂取は、胃腸管通過時および全身循環系への進入時の薬物の代謝のために、非経口投与された等用量と比べ、対象においてより少ない反応を誘発する。従って活性薬物の代謝による破壊は、薬物の代替経路による投与により少なくとも部分的に回避することができる。このような代替経路の例は、口腔内または舌下投与および非経口投与を含む。これらの経路により投与された薬物は、腸壁および肝臓の代謝を避け、これにより経口投与と比べ増大した生物学的利用能を生じる。
本発明の化合物は一般に、組成物中に活性成分を、約0.1〜99wt％、好ましくは約25〜85wt％の量で、担体または溶剤と共に含有する薬学的組成物(wt％)において使用される。化合物は、当技術分野において公知の方法を用い、薬学的使用のために製剤することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版(1990年、Mack Publishing Co., Easton, Pa)を参照のこと。従って、活性化合物および徐放型マトリックスの組み込みを実施してもよい。
経口投与のために液体または固形のいずれかの単位剤形を、容易に調製することができる。薬学的賦形剤または担体として、例えば、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、タルク、乳糖、アカシアゴム、メチルセルロース、および機能的に類似した物質などの、通常の成分と混合される。持続放出製剤も、任意に使用してよい。比較的高齢の対象または一貫性のない(incoherent)対象において、持続放出製剤が好ましいことがある。この化合物を、不活性な薬学的希釈剤と混合し、この混合物を適当なサイズを有する硬ゼラチンカプセルに投入することにより、カプセル剤を製剤してもよい。軟カプセルが望ましい場合は、この化合物のスラリーを、許容可能な植物油、軽油(light petroleum)または他の不活性油と共に、ゼラチンカプセルを形成することにより、カプセル封入することができる。
懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を、経口投与のためまたは液体単位剤形のために使用してもよい。油を含有する液体調製物は、油溶性の形で使用することができる。トウモロコシ油、ピーナツ油、またはフラワー油のような植物油は、例えば矯味矯臭剤、甘味剤および任意の保存剤と共に、許容可能な液体調製物を作成する。液体投与単位のためのシロップ剤を形成するために界面活性剤を水に添加してもよい。エリキシル剤の形状で、許容可能な甘味剤、例えば砂糖、サッカリンまたは生物学的甘味剤、および矯味矯臭剤を有する、水-アルコール性薬学的調製物を使用してもよい。
非経口投与および坐薬投与のための薬学的組成物も、当技術分野において標準の技術を用いて得ることができる。
例示的態様において、本発明の化合物は、経口投与に適した薬学的薬剤として調製される。別の例示的態様において、本発明の化合物は、ADのような、Aβ蓄積性コリン作動性障害の予防または治療において特に有用な、経皮的非経口製剤に調製される。従って、これらの領域への投与に適した組成物は、特に本発明に包含される。上記の非経口液剤または懸濁剤は、皮膚貼付剤により経皮的に投与されてもよい。加えて、適当かつ望ましい場合は、これらはゴマ油のような、適当な溶剤中の注射剤により投与されてもよい。
本発明の目的に許容可能な薬学的担体は、薬物、宿主または薬物送達装置を含む物質へ有害な影響を及ぼさない公知の当技術分野の担体である。適当な薬学的担体は、滅菌水、生理食塩水、デキストロース、水もしくは生理食塩水中のデキストロース、ひまし油1モルにつきエチレンオキシド約30〜35モルを組み合わせたひまし油とエチレンオキシドの縮合生成物、液体の酸、低級アルカノール、トウモロコシ油、ピーナツ油、ゴマ油などの油を、乳化剤、例えば脂肪酸のモノ-もしくはジ-グリセリド；または、ホスファチド、例えばレシチンなど；グリコール、ポリアルキレングリコール、懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリ(ビニルピロリドン)など）が存在する水性媒質と共に、単独で、または適当な分散剤、例えばレシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどと共に含む。この担体は、本発明の化合物と共に、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤などの補助剤を含んでもよい。
本発明の化合物の適当な塩、例えば通常の手法に従い調製することができる酸付加塩は、当技術分野において公知であり、これは下記の酸を含む：塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、イソチオン酸(isothionic)、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸、ならびに一連の有機酸：いくつか例をあげると、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、および安息香酸を含む。メマンチンの酸は、塩酸、クエン酸およびマレイン酸を含む。望ましいならば、他の薬学的に許容される酸付加塩を調製してもよく、当技術分野において通常であるように、ある塩(例えば塩酸塩)を中和し、遊離塩基を生じ、次に異なる選択された無機酸もしくは有機酸により再度酸性化することにより、ある酸付加塩を別の塩に変換することができる。当業者によって認められるように、活性剤の薬学的に許容される塩が通常使用される。従って簡便化のために、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩を具体的に列挙してもしなくともよいが、そのような塩は、活性剤または化合物への言及に含まれる。
対象の認知能に対するメマンチンおよび／またはフェンセリンの効果を評価するための様々な測定が、当技術分野において公知である。例えば、注意、見当識、言語、記憶、および社会的相互関係を評価するSevere Impairment Battery(SIB)、対象の食事、着衣、入浴、旅行、買い物および家事実行の能力を評価する、改変AD Cooperative Study-Activities of Daily Living(ADCS-ADL)スケール、毎日の機能(functioning)を評価するBehavioral Rating Scale for Geriatric subjects(BGP)、ならびに対象の全般的状態を評価する「Clinical Global Impression of Change(CGI-C)」を使用することができる。未治療の対象と比較して疾患の進行をモニタリングするために、認知能の測定を使用してもよい。
認知作用は、T型迷路を用いてアッセイしてもよい(Patel et al.,(1998) Phenserine, a Novel Acetylcholinesterase Inhibitor, Attenuates Impaired Learning of Rats in a 14-unit T-maze Induced by Blockade of the N-methyl-D-aspartate receptor、NeuroReport, 9(1):171-176(1998))。加えてパブロフの恐怖条件付けを使用し、認知機能をアッセイすることができる。例えば、マウスを、条件付けチャンバー内で3〜5回のトーンフットショック(tone-foot shock)試験を受けさせることにより、条件付けすることができる(Maren, S.,(1999) Neurotoxic BasolateralAmygdala Lesions Impair Learning and Memory But Not the Performance of Conditional Fear in Rats, J. Neurosci. 19(19):8696-8703)。
総Aβレベルについて、ウサギポリクローナル抗体3160(Aβの1〜40残基)が、Aβの全ての種(Aβ1〜40およびAβ1〜42)の捕獲抗体として使用されるのに対し、mAb4G8(Aβの17-25残基)は、Aβレベルを検出するために使用され、これらの値は、独立したアッセイの平均として表される(Suzuki, N., et al.(1994) Science 264:1336-1340参照)。
総AβおよびAβ42レベルも、記載されたようにグアニジン溶解液中でアッセイしてもよい(Johnson-Wood. et al.(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:1550-1555)。簡単に述べると、組織、例えば海馬または皮質を、5Mグアニジン＋プロテアーゼ阻害剤を含有する変性緩衝液中でホモジナイズする。これらの抽出液を希釈し、最終濃度500mMグアニジンを含む変性ELISAにより総AβまたはAβ42について分析する。
脳Aβの潜在的可溶性プールを評価するために、氷上で、例えば海馬および皮質組織(1:20, wt/vol)について、炭酸塩抽出(100mM炭酸塩/50mM NaCl/プロテアーゼ阻害剤、pH 11.5)を行うことができる。組織試料は、Dounceホモジナイズし、微量遠心機において14,000rpmで15分間4℃で遠心する。上清を、氷上の新しいチューブに移し、溶解液のpHを、1M Tris(pH6.8)により7.4に中和する。総Aβの炭酸塩可溶性プールを、変性(グアニジン含有)および非変性(グアニジン非含有)ELISAにより決定する。さらなるAβELISAを用い、Aβの可能性のあるオリゴマー種を同定してもよい。Aβの最初の5個の残基に対するモノクローナル抗体が、Aβの捕獲および検出の両方に使用される。
ロバスタチンまたはプラバスタチンのようなHMG CoA還元酵素阻害剤およびフェンセリンのようなAβIの同時投与は、認知障害の治療の改善を提供することができる。例えばフェンセリン用量は、対象のコリン作動系の反応により、効果的に制限することができる。AChEI活性を有するフェンセリン化合物の高用量により生じることがあるコリン作動系の過剰刺激は、振戦および他の望ましくない副作用を生じ得る。本発明の方法は、有意なAChEI活性を有するフェンセリン化合物の投与量を、コリン作動性治療の望ましいレベルを提供するように調節することができる。さらにフェンセリン投与は、βアミロイド前駆体タンパク質(β-APP)の生成を低下させ、これにより対象におけるAβの蓄積を減少することが示されている。このコリン作動性およびβ-APP作用は、HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチンまたはプラバスタチンとの同時投与により増大され、ADの治療の改善を提供すると考えられる。フェンセリン化合物の活性のHMG CoA還元酵素による増強は、相乗作用を含み、ここで1種または複数の化合物の用量は、別の化合物と組み合わせて使用した場合、有意に減少させることができる。
シムバスタチンおよびアトルバスタチンのようなHMG CoA還元酵素阻害剤のAβ生成に対する報告されている作用は、明確な解答をもたらしていない。少なくともひとつのグループは、スタチン類はAβ生成に対する作用を有さないことを報告している(例えば、Wiklund et al.(2004) Plasma Levels of Beta-amyloid (1-40), Beta-amyloid (1-42), and Total Beta-Amyloid Remain Unaffected in Adult Patients with Hypercholesterolemia After Treatment with Statins, Arch. Neurol. 61(3):333-337参照)。対照的に別のグループは、スタチン類はAβ生成を減少させることを報告している(例えば、Fassbender et al.(2001) Simvastatin Strongly Reduces Alzheimer's Disease Ab42 and Ab40 Levels in vitro and in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(10):5856-61；およびSimons et al.(2002) Treatment with Simvastatin in Normocholesterolemic Patients with Alzheimer's Disease:A 26-week Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Trial, Ann. Neurol, 52(3):346-350参照)。従って文献は、スタチンのAβ生成に対する作用については不明確である。フェンセリン化合物およびHMG CoA還元酵素阻害剤の同時投与は、Aβレベルを低下させることにより、例えば相乗的なAβレベルの低下および／または炎症の軽減により、アルツハイマー病のような認知障害の治療の改善を提供すると考えられる。
本発明において、フェンセリン化合物は、複数のフェンセリン化合物を含んでよい。例えば、フェンセリン化合物がフェンセリンである場合、本発明は、(3aR)-1.3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イル フェニルカルバメート（フェンセリンの(+)異性体）、およびその薬学的に許容される塩をさらに含む。治療、予防、または進行を遅延させることができる認知障害の例は、Aβレベルの増加を特徴とするものである。(+)-フェンセリン、フェンセリンの非天然(+)異性体は、最小の抗コリンエステラーゼ活性を有し、従って(+)9-N-フェニルカルビノールエスロリンのAβ減少活性は、対象のコリン作動系を過剰に刺激することなく、(-)-フェンセリンにより保持されたAChEI活性に加えて利用することができる。
Aβレベルの増加に関連した認知障害の進行および発症を遅延させるためのフェンセリン化合物およびHMG-CoA還元酵素阻害剤の使用は、対象におけるAβ生成を低下し、かつ炎症を軽減し、これにより改善された治療法を提供することにより、認知障害の発症または進行を遅延させる効果的方法を提供すると考えられる。
本発明は下記の例示的実施例を利用して、さらに説明される。
実施例I
AD病理におけるスタチンおよび／またはフェンセリンの役割を評価するために、PDAPPホモ接合型マウスを用い、これらの薬物の作用を評価した。いずれの薬物も受けない対照動物を、一方または両方の薬物を受ける動物に対して評価した。例えば、ロバスタチンは、5または500mg/kg/日の用量で投与し、および／またはフェンセリンは5または10mg/kgの用量で1日2回投与した。
1群につき少なくとも6匹の動物を有する4つの治療群を確立し、ここで動物は、AD-様神経病理を発症するトランスジェニックマウスモデルである、APP V717F導入遺伝子についてホモ接合型(+/+)の年長の(12〜14月齢)PDAPPマウスであった。治療群1は、溶剤のみを受ける対照群であり、群2はロバスタチン5または500mg/kg/日のいずれかを受け、群3はフェンセリンを2〜5mg/kgで1日2回受け、群4は、ロバスタチンおよびフェンセリンの両方を受けた。動物は4週間治療され、治療前、および治療期間中の適当な時点で、認知能を試験した。例えば脳内のAβレベルは、治療期間の終了時に測定し、対照群に対して評価した。
フェンセリンおよびロバスタチンの両方を受けた動物は、認知機能の改善が見出され、かつ低下したAβレベルを示し、例えばAβレベルは対照群に対して低下した。
実施例II
ロバスタチン10mgおよびフェンセリン10mgを含むカプセル剤を、ロバスタチンおよびフェンセリンの薬学的に許容される塩をゼラチンカプセルに組み入れることにより作成した。
実施例III
アルツハイマー病(AD)の主な神経病理学的特徴は、脳血管のアミロイド沈着、タウリン酸化、コリン作動性欠損および酸化ストレスである(Lahiri et al, 2002；Luth et al, 2002；Selkoe and Shenk, 2003)。最新の研究は、ADにおいて観察された神経細胞死が、β-アミロイド前駆体タンパク質(APP)に由来する、アミロイドβペプチド(Aβ)により促進されたアポトーシスに起因することを示唆している。例えば、ADの家族性症例は、APPおよびプレセニリン-1(PS1)遺伝子の変異により引き起こされる。PSI変異は、神経細胞のカルシウム恒常性をかく乱し、Aβ生成を増加し、かつシナプス機能不全、興奮毒性およびアポトーシスに対するニューロンの脆弱性を増強することが示されている(Lee et al, 2002)。
注目すべきは、ADマウスおよびAPPトランスジェニック(Tg)マウスにおいて、Aβ-沈着に関連して、NOSレベルが上昇した星状細胞が認められることである(Luth et al, 2001)。しかしAβ生成が、アポトーシス細胞死を直接誘導するか、または代替経路NOSを誘発し、これが次に神経変性を導くかどうかは、現時点では不明である。さらに、スタチンが、NOを伴う機構を通じて機能し得ることを示す報告がある(Jick et al.(2000) Statins and the Risk of Dementia, Lancet, 356(9242):1627-1631(2000))。
NOSアイソフォームの異常な発現が、ADの病理カスケードの一次的事象である(従って潜在的な治療標的となり得る)かどうか、または疾患過程のより進行した段階で生じる二次的作用を反映するのかどうかを決定するために、Lahiriら(2004)((-)-Phenserine's Action on Nitric Oxide Synthase Expression in Normal and APP/PS1 Double Transgenic Mice」Alzheimer Continuing Medical Education Conferenceの第8回年次モントリオール/スプリングフィールドシンポジウム、2004年4月14-17日)により、下記の実験が行われた。
過剰なAβ沈着が、NOS活性を変化させ、これがNOS媒介性スーパーオキシド形成に影響を及ぼし、神経変性を導くかどうかを決定するために、本発明者らは、Tgマウス(Swedish二重突然変異＋PS-1によりヒトAPPを発現している)およびnTgマウスから得た脳抽出物中の神経性(n)NOSおよび誘導性(i)NOSの両活性を比較した。加えて、Aβレベルを低下させる高選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフェンセリンのインビボNOS活性に対する作用を試験した。
NOS活性は、3つの範例(paradigm)によりアッセイした：i)3H-アルギニンの3H-シトルリンへの転換率を測定することによる、NOSの酵素活性(Bondy et al, 2002)、ii)神経性NOS(nNOS)レベル、およびiii)誘導性NOS(iNOS)レベル（nNOSおよびiNOSに対する特異抗体を用いるウェスタンブロットによる(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)）。タンパク質は、SDS-PAGEで分析し、その後ウェスタンイムノブロットおよび濃度測定により分析した(Lahiri et al, 1998)。年齢および性別が類似した(5ヶ月齢の雄)APP/PS-1二重トランスジェニックマウスおよびnTgマウスの両方から得た脳抽出物において全て試験した。Tgマウスの脳は、nTgマウス由来のものと比べ、Aβ沈着の強いレベルおよび関連した神経病理を示した(Borchelt et al, 1997)。TgおよびnTgの両マウスから得た5つの脳領域(皮質、海馬、小脳、線条および残りの脳)を、ホモジナイズし、NOS酵素活性について、その検出の線形の範囲内でアッセイした。全ての脳抽出物は、定量可能なレベルのNOS活性を示し、nTgマウス由来の小脳抽出物は、最高レベルのNOS活性を示し、これは皮質抽出物よりも4倍高かった。nTgの脳同様、Tgの小脳抽出物は、最高レベルのNOS活性を示した。しかし、nTgおよびTg脳抽出物の間のNOS活性に有意差はなかった。
さらに脳Aβレベルを低下させる(およそ50％)(-)-フェンセリン(2.5mg/kg、i.p.)を投与されたTgマウスにおいて、治療のTg群および対照のTg群間で、NOS活性の有意差は認められなかったが、nNOSタンパク質のレベルは増大した。
これらの結果は、過剰なレベルのAβは、NOSレベルの変化を誘発しなかったことを示唆している。従ってAβ沈着は、NOS媒介性一酸化窒素放出、およびそれに続くスーパーオキシドラジカルの生成には寄与しないと考えられる。同様に、Aβを低下するコリンエステラーゼ阻害剤による治療は、NOS活性に対する作用を有さなかった。従ってNOSアイソフォームはAD病理の一部であるが、これらは恐らく、アミロイド病理の二次的なものであると考えられ；これは以前の報告と一致している(Heneka et al., 2001；Luth et al., 2001)。
これらの結果は、過剰なレベルのAβは、NOS活性またはNOSレベルの変化を誘発しなかったことを示唆している。従って、NOSが、スタチンのADに対する作用についての作用機構である可能性は低いと考えられる。
実施例IV
フェンセリンを、軽度から中等度のADであると診断された対象に、6ヶ月の治療期間、無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験において投与した。対照に投与した追加の投薬は記録された。試験の対象、または試験のデータは、対象がHMG-CoA還元酵素阻害剤も投与されたかどうかを基に分別された。フェンセリンを伴うまたは伴わないHMG-CoA還元酵素阻害剤の作用を分析し、 HMG-CoA還元酵素阻害剤およびフェンセリン化合物が同時投与された対象における、ADの治療の改善または進行の遅延を実証した。
フェンセリンは、10mgを1日2回または15mgを1日2回投与した。対照対象はプラセボを受けた。患者は、潜在的な販売認可に関して米国FDAおよび欧州規制機関が要求する効能の指標(endpoint)である、標準の記憶および認知試験を用いる試験を受けた。任意で、β-APPまたはAβレベルを、これらの対象において測定した。
十分な対象が特定のHMG-CoA還元酵素阻害剤を受けた場合、これらの対象から得られたデータは、フェンセリンおよび特定のHMG-CoA還元酵素阻害剤の複合作用を決定するために、個別に解析した。
HMG-CoA還元酵素阻害剤およびフェンセリンの同時投与は、改善された治療法を提供することが見出された。HMG-CoA、例えばロバスタチン、およびフェンセリンの同時投与は、相乗的にADの進行を遅延させることが見出された。

Claims (24)

  1. アルツハイマー病の進行を遅延させる薬剤の製造における、フェンセリンの有効量を含む第一の化合物、およびHMG CoA還元酵素阻害剤を含む有効量の第二の化合物の使用。
  2. HMG CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1記載の使用。
  3. 第二の化合物がシンバスタチンである、請求項1記載の使用。
  4. 第一の化合物が、約30mg/日を送達するように製剤される、請求項1、2または3記載の使用。
  5. 第一の化合物が、約40mg/日を送達するように製剤される、請求項1、2または3記載の使用。
  6. アルツハイマー病の進行の遅延が、少なくとも1年にわたり生じる、請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
  7. 第一の化合物がフェンセリンである、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
  8. 対象への第三の化合物の、薬剤の製造における有効量の第三の化合物の使用をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
  9. 第三の化合物が、(+)9-N-フェニルカルビノールエスロリンである、請求項8記載の使用。
  10. (+)9-N-フェニルカルビノールエスロリンが、(+)9-N-フェニルカルビノールエスロリン酒石酸塩である、請求項9記載の使用。
  11. フェンセリン化合物が、(+)-フェンセリンである、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
  12. フェンセリン化合物が、N1,N8-ビスノルシムセリンである、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
  13. フェンセリン化合物が、(-)-N1,N8-ビスノルシムセリンである、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
  14. フェンセリン化合物が、トルセリンである、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
  15. フェンセリン化合物が、(-)-トルセリンである、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
  16. HMG-CoA還元酵素阻害剤を含む有効量の第二の化合物が、炎症を軽減するのに十分である、請求項1〜15のいずれか1項記載の使用。
  17. 有効量のフェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに有効量のHMG CoA還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、認知障害の治療または予防に有用である、組成物。
  18. 1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む、請求項17記載の組成物。
  19. フェンセリン化合物の有効量が、約10mgから約30mgである、請求項17または18記載の組成物。
  20. フェンセリン化合物の有効量が15mgである、請求項17〜19記載の組成物。
  21. 認知障害がアルツハイマー病である、請求項17〜20のいずれか1項記載の組成物。
  22. フェンセリンの薬学的に許容される塩がフェンセリン酒石酸塩を含む、請求項17〜21のいずれか1項記載の組成物。
  23. 認知障害を治療または予防するためのキットであって、有効量のフェンセリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第一の投与単位、および有効量のHMG CoA還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第二の投与単位を含む、キット。
  24. フェンセリン化合物が、(-)-フェンセリン、(+)-フェンセリン、(-)-N1,N8-ビスノルシムセリン、(+)-N1,N8-ビスノルシムセリン、(-)-トルセリン、(+)-トルセリン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項23記載のキット。
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