【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた速崩壊性と強度を有する速崩壊性圧縮成形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた崩壊性と適度な強度（硬度）を有する速崩壊性圧縮成形製剤には多くの技術が開発されている（特開平９−７１５２３，特開平１０−２３１２４１）。一般に、優れた崩壊性と圧縮成形性を有する医薬成分含有の速崩壊性圧縮成形製剤を製造するためには、▲１▼医薬成分、▲２▼水不溶性添加剤（例えば、トウモロコシデンプン，カルボキシルメチルセルロース，カルボキシルメチルセルロースカルシウム，クロスカルメロースナトリウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルスターチナトリウム，クロスポビドン等の様な水不溶性の崩壊剤と、結晶セルロース等の様な水不溶性の賦形剤のうち少なくとも１種類以上）及び▲３▼水溶性賦形剤（例えば、希釈剤として糖アルコールや乳糖のような水溶性賦形剤のうち少なくとも１種類以上）と、必要に応じ、▲４▼滑沢剤を配合しなければならない。 したがって圧縮成形された製剤は、医薬成分を含めて少なくとも３〜４成分以上を含有させることになり、製剤処方設計の構築や製造工程の最適化に多大な時間を要することになる。
【０００３】
また、速崩壊性圧縮成形製剤の中でも、特に、服用後に口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性錠剤が最近注目されている。口腔内速崩壊性錠剤は、水なしでも容易に服用できる為、高齢者や小児などの嚥下機能が十分に働かない人に適した剤形であると言える。
口腔内速崩壊性圧縮成形製剤は、例えば、湿潤粉体を用いて調製されることが知られている。成型機に充填した湿潤粉体を圧縮成型して調製される口腔内速崩壊性錠剤としては、例えば、特開平５ー２７１０５４号公報には「薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分を含む混合物を打錠する口腔内速崩壊性錠剤の製造法」が、特開平９ー４８７２６号公報には「薬物と糖類、糖アルコール、水溶性高分子から成り、加湿、成型されることによりなる口腔内速崩壊性錠剤」が、特開平６ー２１８０２８号公報には「薬物に糖類、賦形剤等と混合し、水及び/又は有機溶媒を添加して練合し、鋳型に充填して圧縮成型する湿製錠およびその製造方法」が開示されている。さらに、口腔内速崩壊性錠剤の成型方法として、特開平８ー１９５８９号公報に、「湿潤粉体を錠剤成型用の穴に充填し、前記穴の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型することを含む錠剤製造方法及びその錠剤製造装置」に関する発明が開示されている。
しかしながら、このような口腔内速崩壊性錠剤では、口腔内での迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）の両立が難しく、錠剤硬度を高める為に打錠圧を大きくすると口腔内での錠剤崩壊時間が長くなりがちである。したがって、通常の口腔内速崩壊性錠剤は、迅速な崩壊性を確保するために、成形物の強度（硬度）は十分ではなく、成形物が製造工程，流通過程において摩損しがちである等の課題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、医薬成分以外に配合する添加剤の数が少なく製剤処方設計の構築や製造工程の最適化が容易であり、迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）を有する速崩壊性圧縮成形製剤の開発が、待ち望まれている。とりわけ、口腔内での迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）を有し、水なしでも服用が可能で服用感も良い口腔内速崩壊性圧縮成形製剤の開発が、非常に待ち望まれている。
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、医薬成分を含有し優れた速崩壊性と強度を有する速崩壊性圧縮成形製剤、特に口腔内速崩壊性圧縮成形製剤並びにその製造法を探索すべく鋭意研究を行った。その結果、以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、医薬成分及び親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を圧縮成形して得られた製剤は、優れた崩壊性と強度を有することを見出した。とりわけ、口腔内速崩壊性圧縮製剤として有用であることを見出したものである。
即ち、 本発明は、１）医薬成分及び２）親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を含有してなる速崩壊性圧縮成形製剤である。本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤は、必要に応じて滑沢剤を配合することができる。
したがって、本発明は、また、１）医薬成分、２）親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖及び３）滑沢剤を含有してなる速崩壊性圧縮成形製剤である。
【０００６】
本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤とは、胃内及び／又は腸内で迅速に崩壊する経口圧縮成形製剤、若しくは、少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性圧縮成形製剤を意味する。好ましくは、口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性圧縮成形製剤であり、さらに好ましくは水なしでも容易に服用でき、服用後に口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性圧縮成形錠剤である。
本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤の剤型は、圧縮成形製剤であれば特に限定されないが、通常、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤等であり、好ましくは、錠剤又は顆粒剤であり、さらに好ましくは錠剤である。
【０００７】
本発明に係る親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖は、特に限定されないが、通常、親水性の官能基で置換されていないシクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、シクロデキストラン及び／又はシクロデキストラン誘導体であり、好ましくは、α-シクロデキストリン，β-シクロデキストリン及び／又はγ-シクロデキストリンであり、さらに好ましくはβ-シクロデキストリンである。
【０００８】
本発明に係る滑沢剤は、特に限定されないが、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び／又はフマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油、タルクであり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムである。
滑沢剤の含有量は、特に限定されないが、通常、速崩壊性圧縮成形製剤の重量に対して０.０５〜２重量％であり、好ましくは、０.１〜１.５重量％であり、さらに好ましくは０.１〜１重量％である。
【０００９】
本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤は、１）医薬成分、２）親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を配合して構成することが可能であり、さらには、必要に応じ少量の滑沢剤を配合して１）医薬成分、２）親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖及び３）滑沢剤を含有して構成することができる。
したがって、本発明に係る優れた速崩壊性と十分な強度を有する速崩壊性圧縮成形製剤の含有成分上の大きな特徴は、速崩壊性圧縮成形製剤中の医薬成分以外の大部分の成分を環状オリゴ糖だけで構成することができることである。
速崩壊性圧縮成形製剤中の親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖の含有量は、医薬成分の薬効発現量が各医薬成分により異なるため特に限定されないが、通常、速崩壊性圧縮成形製剤の重量に対して０.１〜９９.９重量％であり、好ましくは５〜９７重量％である。
また、本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤は、速崩壊性圧縮成形製剤中の医薬成分以外の大部分の成分を環状オリゴ糖だけで構成することができるため、使用する添加剤の種類が少なく、効率的に製剤処方設計や製造工程を最適化することが可能となる。
【００１０】
本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤は、環状オリゴ糖の配合により、速崩壊性圧縮成形製剤において、優れた速崩壊性と強度の確保の両立に極めて優れた効果を有することを、初めて見出したものである。従来から知られている液剤や経口剤への環状オリゴ糖の配合は、医薬成分の環状オリゴ糖への包接による医薬成分の溶解性改善、徐放化、安定化を目的としたものであり、速崩壊性圧縮成形製剤の優れた崩壊性と強度の確保を目的とした添加剤として、医薬成分含有経口剤に配合した報告はない。尚、本発明に係る環状オリゴ糖は、速崩壊性圧縮成形製剤中において、医薬成分と包接化合物を形成していてもいなくてもよいが、医薬成分と包接化合物を形成してないことが望ましい。
【００１１】
本発明に係る優れた崩壊性と適度な強度を有する速崩壊性圧縮成形製剤の製造方法は、特に限定されず一般に用いられる方法によって製造できる。
即ち、本発明は、１）医薬成分及び２）親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を混合し、A）直接圧縮成形、若しくはB)造粒後に圧縮成形してなる速崩壊性圧縮成形製剤の製造法である。
本発明は、また、１）医薬成分及び２）親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を混合し、A）滑沢剤を混合して直接圧縮成形、若しくはB)造粒後に滑沢剤を混合して圧縮成形してなる速崩壊性圧縮成形製剤の製造法である。
また、医薬成分を含有した核、又は苦味マスク等を目的としてコーティング皮膜を施した医薬成分を含有した核（例えば顆粒剤）に親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖又は親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を含有する核を配合して圧縮成形することにより、迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）を有し服用性にも優れた速崩壊性圧縮成形製剤を製造することもできる。さらに、医薬成分を含有した腸溶性顆粒または徐放性顆粒と親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を配合して圧縮成形し、迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）を有する速崩壊性圧縮成形製剤を製造することも可能である。尚、環状オリゴ糖は、１種類でもよいし、２種類以上を配合してもよい。
尚、本発明において、滑沢剤を混合して圧縮成形する前に造粒を行う場合には、その造粒法は特に限定されず、例えば、乾式造粒、湿式造粒（転動造粒装置、流動層造粒、押し出し造粒など）、溶融造粒などが挙げられるが、好ましくは乾式造粒である。
また、医薬成分を含有する核及び／又は親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を含有する核は、通常、顆粒剤、細粒剤又は散剤であり、これらの核は、通常の方法により製造でき、例えば、乾式造粒装置、流動層造粒装置、転動造粒装置又は押し出し造粒装置を使用して製造することができる。
【００１２】
本発明における速崩壊性圧縮成形製剤中には、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖及び滑沢剤以外にも、必要に応じて、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、甘味剤、清涼化剤及び/又は着色剤などを加えることができる。また、本発明に係る速崩壊性錠剤は、医薬成分に親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖、又は親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖と滑沢剤を混合し、さらに、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、甘味剤、清涼化剤及び/又は着色剤などを加えてもよく、混合して直接圧縮成形、若しくは、造粒後に滑沢剤を混合して圧縮成形して調製できる。
さらに、製剤化助剤を添加し溶媒を加えて行う練合および造粒操作は、通常用いられる装置により行うことができ、例えば、流動層造粒装置、転動造粒装置又は押し出し造粒装置を使用することができる。
【００１３】
賦形剤としては、例えば、D-マンニトール、乳糖、ショ糖、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、トウモロコシデンプンなどの糖類、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、タルクなどがあげられる。崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及び三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号などが挙げられる。清涼化剤としては、例えば、l-メントール、ハッカ水などが、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾウ、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリシンなどが挙げられる。
本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて配合しても良い。
【００１４】
本発明において、圧縮成型時に加圧する圧力は、通常１０〜２０００ｋｇ/ｃｍ２であり、好ましくは５０〜１５００ｋｇ/ｃｍ２であり、更に好ましくは１００〜１５００ｋｇ/ｃｍ２である。
【００１５】
本発明に係る製造方法により得られる速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度は、通常１〜２０ｋｇであり、好ましくは１．５〜１５ｋｇであり、更に好ましくは２〜１５ｋｇである。また、速崩壊性圧縮成形錠剤の日本薬局方崩壊試験の崩壊時間は、通常０．１〜３分であり、好ましくは０．１〜２分であり、更に好ましくは０．１〜１分である。さらに、口腔内速崩壊性圧縮成形錠剤の口腔内崩壊時間は、通常、０．０５〜１分であり、好ましくは０．０５〜０．７分であり、更に好ましくは０．１〜０．５分である。
【００１６】
本発明に係る速崩壊性圧縮成形製剤は、例えば、次のようにして製造することができる。例えば、アスコルビン酸５０gにβ-シクロデキストリン５０gをミキサー内で十分に混合する。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて鋳型に充填し、径１１.３ｍｍ平型の杵で８００ｋｇ/ｃｍ２の圧縮圧で圧縮成型することにより、一錠３００ｍｇ中にアスコルビン酸１４９.３ｍｇを含む口腔内速崩壊性圧縮成形製剤を製造することができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によると、迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）の両特性を有する速崩壊性圧縮成形製剤の製造が可能である。さらには、口腔内での迅速な崩壊性と適度な強度（硬度）を有し、水なしでも服用が可能で、服用感も良い、口腔内速崩壊性圧縮成形製剤の製造が可能である。また、速崩壊性圧縮成形製剤は、医薬成分及び親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖と必要に応じ少量の滑沢剤の配合だけで構成することができるため、製剤処方設計の構築や製造工程の最適化が容易である。その効果例を以下に示す。
実験例
【００１８】
本発明に係る環状オリゴ糖を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤の良好な錠剤特性
（１）低含量の医薬成分を含有する速崩壊性圧縮成形錠剤
下記に示す実施例１、実施例２及び実施例３で得られた「医薬成分０.１重量％（エテンザミド）に、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０.５％を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤」を、対照例１〜対照例３で得られた「圧縮成形錠剤」と比較して物性評価を行なった。尚、薬剤としては、エテンザミドを使用し、実施例１、実施例２及び実施例３は、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖として、各々、αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシクロデキストリンを配合した。また、対照例１〜３は、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」の代りに「親水性の官能基で置換されている環状オリゴ糖（対照例１：ハイドロキシプロピルーβーシクロデキストリン、対照例２：スルホブチルエーテルーβーシクロデキストリン、対照例３：ジメチルーβーシクロデキストリン）」を、対照例４〜７は、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」の代りに「デキストラン（対照例４：ブドウ糖当量５、対照例５：ブドウ糖当量１２、対照例６：分子量４００００、対照例７：分子量６００００〜９００００）」を同量配合した以外は、実施例１〜３の製剤と同様の方法で製造した。
物性評価は、日本薬局方第IV局記載の方法に準じて錠剤硬度(３錠の平均値とMin.−Max値)、崩壊時間（９００ｍｌの水中における６錠の崩壊時間のMin.−Max値）を測定することにより行なった。また、口腔内崩壊時間は、健常人ボランティア３人で評価した。即ち、予め水で口をすすぎ、舌の上に錠剤１錠を載せて口を閉じ、錠剤が分散したと感じた時間（３錠のMin.−Max値)で表した。
対照例の処方及び製造法を下記に示す。また、各処方及び物性評価の結果を表１に示した。
【００１９】
対照例の処方及び製造法
対照例１
エテンザミド0.1gにハイドロキシプロピル-β-シクロデキストリン１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例２
エテンザミド0.1gにスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例３
エテンザミド0.1gにジメチル-β-シクロデキストリン１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例４
エテンザミド0.1gにデキストリン（ブドウ糖当量５）１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例５
エテンザミド0.1gにデキストリン（ブドウ糖当量１２）１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例６
エテンザミド0.1gにデキストラン（平均分子量４００００）１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例７
エテンザミド0.1gにデキストラン（平均分子量６００００〜９００００）１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
【００２０】
【表１】
【００２１】
実施例１〜３を、対照例１〜３の各々と比較評価した結果、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、「親水性の官能基で置換されている環状オリゴ糖（対照例１：ハイドロキシプロピルーβーシクロデキストリン、対照例２：スルホブチルエーテルーβーシクロデキストリン、対照例３：ジメチルーβーシクロデキストリン）」や「デキストラン（対照例４：ブドウ糖当量５、対照例５：ブドウ糖当量１２、対照例６：分子量４００００、対照例７：分子量６００００〜９００００）」を配合した圧縮成形錠剤よりも口腔内崩壊時間は極めて速く、口腔内崩壊試験における服用感も良好であり、特にβ-シクロデキストリン（実施例２）又はγ-シクロデキストリン（実施例３）を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、日本薬局方崩壊試験においても極めて速い崩壊時間を示した。また、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、適度な強度（硬度）も有していた。特に、βーシクロデキストリンを配合した場合（実施例２）、打錠圧５００ｋｇ／ｃｍ２の錠剤は、日本薬局方崩壊時間２０秒、口腔内崩壊時間１５〜１７秒と極めて速く、また十分な硬度（１３.１２ｋｇ）を有していた。一方、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」以外のオリゴ糖を配合した対照例では、いずれも日本薬局方崩壊時間は１８０秒以上であり、口腔内崩壊試験では錠剤がゲル化して歯や舌に付着した状態となり、崩壊しなかった。
本発明に係る低含量の医薬成分と親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を含有してなる速崩壊性圧縮成形製剤は、優れた崩壊性と適度な強度（硬度）の両特性を有していることは明らかである。
【００２２】
（２）１０〜９０重量％の医薬成分を含有する速崩壊性圧縮成形錠剤
医薬成分として１０〜９０重量％の塩基性薬剤（エテンザミド）、酸性薬剤（アスコルビン酸）又は両性薬剤（無水カフェイン）を配合し、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を含有してなる速崩壊性圧縮成形製剤について評価した。
塩基性薬剤（エテンザミド）に関しては、下記に示す実施例４、実施例５、実施例１０、実施例１１及び実施例１２で得られた「医薬成分３０〜７０重量％（エテンザミド）に、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖（αーシクロデキストリン又はβーシクロデキストリン）及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０.５％を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤」を、対照例８、対照例１１〜１２で得られた「圧縮成形錠剤」と比較して物性評価を行なった。
酸性薬剤（アスコルビン酸）に関しては、下記に示す実施例６、実施例７及び実施例１３で得られた「医薬成分５０〜９０重量％（アスコルビン酸）に、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖（βーシクロデキストリン又はγーシクロデキストリン）及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０.５％を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤」を、対照例９で得られた「圧縮成形錠剤」と比較して物性評価を行なった。
両性薬剤（無水カフェイン）に関しては、下記に示す実施例８〜９で得られた「医薬成分５０〜９０重量％（無水カフェイン）に、親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖（βーシクロデキストリン）及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０.５％を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤」を、対照例１０で得られた「圧縮成形錠剤」と比較して物性評価を行なった。
物性評価は、（１）低含量の医薬成分を含有する速崩壊性圧縮成形錠剤 の評価に使用した方法を用いた。
対照例の処方及び製造法を下記に示す。また、各処方及び物性評価の結果を表２及び表３に示した。
【００２３】
対照例の処方及び製造法
対照例８
エテンザミド１００gにステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例９
アスコルビン酸１００gにステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例１０
無水カフェイン１００gにステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例１１
エテンザミド５０gにD-マンニトール５０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
対照例１２
エテンザミド３０gにD-マンニトール７０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】
塩基性薬剤（エテンザミド）を３０〜７０重量％（高含量）含有する速崩壊性圧縮成形錠剤に関しては、下記に示す実施例４〜５及び実施例１０〜１２を、対照例８及び対照例１１〜１２と比較評価した結果、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、添加剤未添加（対照例８）又はマンニトール（対照例１１〜１２）のみを配合した圧縮成形錠剤よりも口腔内崩壊時間は極めて速く、口腔内崩壊試験における服用感も良好であり、特にβ-シクロデキストリン（実施例４〜５、及び実施例１０〜１１）を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、日本薬局方崩壊試験においても極めて速い崩壊時間を示した。また、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、適度な強度（硬度）も有していた。特に、βーシクロデキストリンを５０％配合した場合（実施例５）には、打錠圧１０００ｋｇ／ｃｍ２の錠剤は、日本薬局方崩壊時間１４−１６秒、口腔内崩壊時間１０〜１６秒と極めて速く、また十分な硬度（９.６４ｋｇ）を有する錠剤であった。また、医薬成分及び親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖以外に、他の水膨潤性又は水溶性賦形剤を含有させた速崩壊性圧縮成形製剤（実施例１０：βーシクロデキストリン及びトウモロコシデンプン、実施例１１：βーシクロデキストリン及びマンニトール）も打錠圧１２００ｋｇ以下の打錠で、優れた崩壊性と適度な強度（硬度）を有していた。
酸性薬剤（アスコルビン酸）を５０〜９０重量％（高含量）含有する速崩壊性圧縮成形錠剤、両性薬剤（無水カフェイン）を５０〜９０重量％（高含量）含有する速崩壊性圧縮成形錠剤に関しても、「親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖」を配合した速崩壊性圧縮成形錠剤は、対照例と比較して日本薬局方崩壊時間及び口腔内崩壊時間は極めて速く、口腔内崩壊試験における服用感も良好であった。特に、アスコルビン酸５０重量％にβーシクロデキストリンを５０％配合した場合（実施例６）、無水カフェイン５０重量％にβーシクロデキストリンを５０％配合した場合（実施例８）、無水カフェイン９０重量％にβーシクロデキストリンを１０％配合した場合（実施例９）には、錠剤物性に優れていた。即ち、実施例６の打錠圧８００ｋｇ／ｃｍ２の錠剤は、日本薬局方崩壊時間２１−２７秒、口腔内崩壊時間１８〜２０秒と極めて速く、また十分な硬度（８.６１ｋｇ）であった。実施例８の打錠圧１０００ｋｇ／ｃｍ２の錠剤は、日本薬局方崩壊時間２０−２２秒、口腔内崩壊時間１８〜２７秒と極めて速く、また十分な硬度（１４.３５ｋｇ）であった。実施例９の打錠圧６００ｋｇ／ｃｍ２の錠剤は、日本薬局方崩壊時間２６−２７秒、口腔内崩壊時間２６〜２７秒と極めて速く、また十分な硬度（４.１５ｋｇ）であった。
本発明に係る高含量の医薬成分と親水性の官能基で置換されていない環状オリゴ糖を含有してなる速崩壊性圧縮成形製剤は、優れた崩壊性と適度な強度（硬度）の両特性を有していることは明らかである。
【００２７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００２８】
実施例１
エテンザミド０．１ｇにα-シクロデキストリン１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表１に示した。
【００２９】
実施例２
エテンザミド０．１ｇにβ-シクロデキストリン１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表１に示した。
【００３０】
実施例３
エテンザミド０．１ｇにγ-シクロデキストリン１００g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表１に示した。
【００３１】
実施例４
エテンザミド５０gにβ-シクロデキストリン５０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３２】
実施例５
エテンザミド７０gにβ-シクロデキストリン３０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３３】
実施例６
アスコルビン酸５０gにβ-シクロデキストリン５０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３４】
実施例７
アスコルビン酸９０gにβ-シクロデキストリン１０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３５】
実施例８
無水カフェイン５０gにβ-シクロデキストリン５０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３６】
実施例９
無水カフェイン９０gにβ-シクロデキストリン１０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３７】
実施例１０
エテンザミド５０gにβ-シクロデキストリン２５g、トウモロコシデンプン２５g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３８】
実施例１１
エテンザミド３０gにβ-シクロデキストリン３５g、D-マンニトール３５g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００３９】
実施例１２
エテンザミド５０gにα-シクロデキストリン５０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。
【００４０】
実施例１３
アスコルビン酸５０gにγ-シクロデキストリン５０g、ステアリン酸マグネシウム０.５gを加えて混合し、成形機を用いて、１錠３００ｍｇ、１１.３ｍｍφ平型の杵で打錠した。圧縮成形時の打錠圧、速崩壊性圧縮成形錠剤の硬度、日本薬局方崩壊試験による崩壊時間及び口腔内崩壊時間は、表２に示した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a rapidly disintegrating compression molding preparation having excellent rapid disintegrating properties and strength.
[0002]
[Prior art]
Many techniques have been developed for rapidly disintegrating compression-molded preparations having excellent disintegration and moderate strength (hardness) (Japanese Patent Laid-Open No. 9-71523, Japanese Patent Laid-Open No. 10-231241). In general, in order to produce a rapidly disintegrating compression-molded preparation containing a pharmaceutical ingredient having excellent disintegration and compression moldability, (1) a pharmaceutical ingredient, and (2) a water-insoluble additive (for example, corn starch, carboxymethyl cellulose) , Carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, crospovidone and the like, and at least a water-insoluble excipient such as crystalline cellulose (1) or more) and (3) water-soluble excipients (for example, at least one water-soluble excipient such as sugar alcohol or lactose as a diluent), and (4) lubricants as necessary. Must be formulated. Therefore, the compression-molded preparation contains at least 3 to 4 or more components including the pharmaceutical ingredients, and it takes a lot of time for the formulation formulation design optimization and the manufacturing process optimization.
[0003]
Among fast-disintegrating compression-molded preparations, intraoral quick-disintegrating tablets that rapidly disintegrate in the oral cavity after taking are recently attracting attention. Intraorally rapidly disintegrating tablets can be taken easily without water, and thus can be said to be a dosage form suitable for the elderly and children who do not have sufficient swallowing function.
It is known that an intraoral rapidly disintegrating compression-molded preparation is prepared using, for example, a wet powder. As an intraoral quick disintegrating tablet prepared by compression molding a wet powder filled in a molding machine, for example, JP-A-5-271054 discloses that “medicinal components, saccharides and the surface of the saccharide particles are wetted”. Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-48726 discloses a method for producing an intraorally rapidly disintegrating tablet that compresses a mixture containing a certain amount of water, and is composed of a drug, a saccharide, a sugar alcohol, and a water-soluble polymer. Intra-oral rapidly disintegrating tablets are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-218028, in which a drug is mixed with a saccharide, an excipient and the like, and water and / or an organic solvent is added and kneaded. And a method for producing the same are disclosed. Further, as a method for molding an intraoral rapidly disintegrating tablet, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-19589 discloses that “wet powder is filled in a hole for tablet molding and at least one surface of the wet powder in the hole is formed. An invention relating to a “tablet manufacturing method and a tablet manufacturing apparatus thereof including molding into a tablet shape by a molding die through a sticking prevention film” is disclosed.
However, in such a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity, it is difficult to achieve both rapid disintegration in the oral cavity and appropriate strength (hardness). If the tableting pressure is increased to increase tablet hardness, the tablet in the oral cavity The collapse time tends to be long. Therefore, in order to ensure rapid disintegration, normal oral rapidly disintegrating tablets do not have sufficient strength (hardness) of the molded product, and the molded product tends to be worn out in the manufacturing process and distribution process. There are challenges.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the number of additives other than pharmaceutical ingredients is small, the formulation formulation design and the optimization of the manufacturing process are easy, and the rapid disintegrating compression-molded preparation having rapid disintegration and moderate strength (hardness). Development is awaited. In particular, the development of an intraoral rapidly disintegrating compression-molded preparation that has rapid disintegration in the oral cavity and moderate strength (hardness), can be taken without water, and has a good feeling of taking is highly desired. .
In view of the above situation, the present inventors have searched for a rapidly disintegrating compression molding preparation containing a pharmaceutical ingredient and having excellent rapid disintegration and strength, particularly an intraoral quick disintegrating compression molding preparation and a method for producing the same. We conducted intensive research. As a result, the inventors have found that the intended purpose can be achieved by the following configuration, and the present invention has been completed.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors have found that a preparation obtained by compression molding a pharmaceutical ingredient and a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group has excellent disintegration and strength. In particular, it has been found useful as an intraoral rapidly disintegrating compression preparation.
That is, the present invention is a rapidly disintegrating compression-molded preparation comprising 1) a pharmaceutical ingredient and 2) a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group. The fast disintegrating compression molding preparation according to the present invention can contain a lubricant as required.
Accordingly, the present invention is also a rapidly disintegrating compression-molded preparation comprising 1) a pharmaceutical component, 2) a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group, and 3) a lubricant.
[0006]
The rapidly disintegrating compression molding preparation according to the present invention is an oral compression molding preparation that rapidly disintegrates in the stomach and / or the intestine, or an intraoral quick disintegrating compression that disintegrates rapidly with a small amount of water or saliva in the mouth. It means a molded preparation. Preferably, it is an intraoral rapidly disintegrating compression-molded preparation that rapidly disintegrates in the oral cavity, and more preferably an intraoral rapidly disintegrating compression-molded tablet that can be easily taken without water and rapidly disintegrates in the oral cavity after taking. is there.
The dosage form of the rapidly disintegrating compression-molded preparation according to the present invention is not particularly limited as long as it is a compression-molded preparation, but is usually a tablet, granule, fine granule, powder, pill, etc., preferably a tablet or Granules, more preferably tablets.
[0007]
The cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group according to the present invention is not particularly limited, but is usually cyclodextrin, a cyclodextrin derivative, cyclodextran and / or cyclodextran not substituted with a hydrophilic functional group. Derivatives, preferably α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and / or γ-cyclodextrin, more preferably β-cyclodextrin.
[0008]
The lubricant according to the present invention is not particularly limited, but is usually magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, and / or sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, talc, preferably magnesium stearate, stear Calcium phosphate and / or sodium stearyl fumarate.
The content of the lubricant is not particularly limited, but is usually 0.05 to 2% by weight, preferably 0.1 to 1.5% by weight, based on the weight of the rapidly disintegrating compression molding preparation. More preferably, the content is 0.1 to 1% by weight.
[0009]
The rapidly disintegrating compression-molded preparation according to the present invention can be constituted by blending 1) a pharmaceutical ingredient, 2) a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group, and further, if necessary. A small amount of lubricant can be blended to contain 1) a pharmaceutical component, 2) a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group, and 3) a lubricant.
Therefore, a major feature on the components contained in the rapidly disintegrating compression-molded preparation having excellent rapid disintegration and sufficient strength according to the present invention is that most components other than the pharmaceutical ingredients in the rapidly disintegrating compression-molding preparation are cyclic. It can be composed only of oligosaccharides.
The content of the cyclic oligosaccharide that is not substituted with a hydrophilic functional group in the fast-disintegrating compression-molded preparation is not particularly limited because the amount of drug effect of the pharmaceutical ingredient varies depending on each pharmaceutical ingredient. It is 0.1-99.9 weight% with respect to the weight of a shaping | molding formulation, Preferably it is 5-97 weight%.
In addition, since the fast disintegrating compression molding preparation according to the present invention can comprise most of the components other than the pharmaceutical ingredients in the fast disintegrating compression molding preparation only with the cyclic oligosaccharide, the types of additives used are This makes it possible to optimize the formulation formulation design and manufacturing process efficiently.
[0010]
The fast-disintegrating compression-molded preparation according to the present invention has been found for the first time that it has an extremely excellent effect in ensuring both excellent quick-disintegration and strength in a fast-disintegrating compression-molded preparation by blending cyclic oligosaccharide. It is a thing. The formulation of cyclic oligosaccharides in conventionally known solutions and oral preparations is aimed at improving the solubility, slow release and stabilization of pharmaceutical ingredients by inclusion of the pharmaceutical ingredients in cyclic oligosaccharides. There is no report of blending into a pharmaceutical ingredient-containing oral preparation as an additive for the purpose of ensuring excellent disintegration and strength of a rapidly disintegrating compression-molded preparation. The cyclic oligosaccharide according to the present invention may or may not form a clathrate compound with a pharmaceutical ingredient in a rapidly disintegrating compression molding preparation, but does not form a clathrate compound with a pharmaceutical ingredient. Is desirable.
[0011]
The manufacturing method of the fast disintegrating compression molding preparation which has the outstanding disintegration property and moderate intensity | strength which concerns on this invention is not specifically limited, It can manufacture by the method used generally.
That is, the present invention comprises 1) a pharmaceutical ingredient and 2) a cyclic oligosaccharide that is not substituted with a hydrophilic functional group, and A) direct compression molding, or B) rapid disintegration formed by compression molding after granulation. This is a method for producing a compression-molded preparation.
The present invention also includes 1) a pharmaceutical ingredient and 2) a cyclic oligosaccharide that is not substituted with a hydrophilic functional group, and A) a lubricant is mixed directly compression molding, or B) after granulation. This is a method for producing a rapidly disintegrating compression-molded preparation which is formed by mixing and forming a mixture.
In addition, a core containing a pharmaceutical ingredient, or a core containing a pharmaceutical ingredient coated with a coating film for the purpose of a bitterness mask (for example, a granule) is a cyclic oligosaccharide that is not substituted with a hydrophilic functional group or a hydrophilic oligosaccharide. A fast-disintegrating compression-molded preparation that has rapid disintegration, moderate strength (hardness), and excellent dosing by blending with a core containing a cyclic oligosaccharide that is not substituted with a functional group. Can also be manufactured. In addition, enteric granules or sustained release granules containing pharmaceutical ingredients and cyclic oligosaccharides not substituted with hydrophilic functional groups are blended and compression molded to provide rapid disintegration and moderate strength (hardness). It is also possible to produce fast disintegrating compression-molded formulations. In addition, 1 type may be sufficient as cyclic oligosaccharide, and 2 or more types may be mix | blended.
In the present invention, when the granulation is performed before mixing the lubricant and compression molding, the granulation method is not particularly limited. For example, dry granulation, wet granulation (rolling granulation) Apparatus, fluidized bed granulation, extrusion granulation, etc.), melt granulation, and the like, and dry granulation is preferred.
In addition, the nucleus containing the pharmaceutical ingredient and / or the nucleus containing the cyclic oligosaccharide not substituted with the hydrophilic functional group is usually a granule, fine granule or powder, and these nuclei are For example, it can be produced using a dry granulator, a fluidized bed granulator, a rolling granulator or an extrusion granulator.
[0012]
In the rapidly disintegrating compression-molded preparation of the present invention, in addition to cyclic oligosaccharides and lubricants that are not substituted with hydrophilic functional groups, excipients, disintegrants, and sweeteners that are usually used as necessary Agents, cooling agents and / or colorants can be added. Further, the rapidly disintegrating tablet according to the present invention comprises a pharmaceutical component in which a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group or a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group is mixed with a lubricant. Furthermore, commonly used excipients, disintegrating agents, sweetening agents, cooling agents and / or coloring agents may be added, mixed and directly compressed or mixed with a lubricant after granulation. Can be prepared by compression molding.
Furthermore, the kneading and granulation operations performed by adding a formulation aid and adding a solvent can be performed by a commonly used apparatus, such as a fluidized bed granulator, a rolling granulator, or an extrusion granulator. Can be used.
[0013]
Excipients include, for example, saccharides such as D-mannitol, lactose, sucrose, trehalose, xylitol, erythritol, corn starch, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, aluminum metasilicate Examples thereof include magnesium acid, titanium oxide, and talc. Examples of the disintegrant include crystalline cellulose, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, partially pregelatinized starch, and corn starch. Can be mentioned. Examples of the colorant include yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible yellow No. 4 aluminum lake and ferric oxide, edible red No. 2, edible red No. 3, and edible red 102. Issue. Examples of the refreshing agent include l-menthol and mint water, and examples of the sweetening agent include aspartame, stevia extract, licorice, saccharin, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, and glycine.
In the present invention, these may be used alone or in combination of two or more.
[0014]
In the present invention, the pressure applied during compression molding is usually 10 to 2000 kg / cm 2, preferably 50 to 1500 kg / cm 2, and more preferably 100 to 1500 kg / cm 2.
[0015]
The hardness of the rapidly disintegrating compression-molded tablet obtained by the production method according to the present invention is usually 1 to 20 kg, preferably 1.5 to 15 kg, and more preferably 2 to 15 kg. Moreover, the disintegration time of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test of a rapidly disintegrating compression-molded tablet is usually 0.1 to 3 minutes, preferably 0.1 to 2 minutes, and more preferably 0.1 to 1 minute. is there. Furthermore, the oral disintegration time of the intraoral rapidly disintegrating compression-molded tablet is usually 0.05 to 1 minute, preferably 0.05 to 0.7 minute, and more preferably 0.1 to 0.00. 5 minutes.
[0016]
The rapidly disintegrating compression-molded preparation according to the present invention can be produced, for example, as follows. For example, 50 g of β-cyclodextrin is thoroughly mixed with 50 g of ascorbic acid in a mixer. To this mixture, 0.5 g of magnesium stearate is added and mixed, filled into a mold using a molding machine, and compression-molded at a compression pressure of 800 kg / cm 2 with a flat mold having a diameter of 11.3 mm. An intraorally rapidly disintegrating compression-molded preparation containing 149.3 mg of ascorbic acid in 300 mg can be produced.
[0017]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to produce a rapidly disintegrating compression-molded preparation having both rapid disintegrating properties and moderate strength (hardness). Furthermore, it is possible to produce an intraoral rapidly disintegrating compression-molded preparation that has rapid disintegration in the oral cavity and moderate strength (hardness), can be taken without water, and has a good feeling. In addition, a fast-disintegrating compression-molded preparation can be composed of only a combination of a pharmaceutical ingredient and a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group and a small amount of a lubricant as required. It is easy to optimize the construction and manufacturing process. The effect example is shown below.
Experimental example
[0018]
Good tablet characteristics of a fast disintegrating compression-molded tablet containing the cyclic oligosaccharide according to the present invention
(1) A fast disintegrating compression-molded tablet containing a low content of pharmaceutical ingredients
“Chemical component 0.1 wt% (ethenzamide) obtained in Example 1, Example 2 and Example 3 shown below, cyclic oligosaccharides not substituted with hydrophilic functional groups and stearin as a lubricant The properties of the “fast disintegrating compression-molded tablet containing 0.5% magnesium oxide” were compared with the “compression-molded tablet” obtained in Control Examples 1 to 3, and physical properties were evaluated. In addition, etenzamide is used as a drug, and Examples 1, 2 and 3 are α-cyclodextrin and β-cyclodextrin as cyclic oligosaccharides not substituted with a hydrophilic functional group, respectively. Γ-cyclodextrin was blended. Further, in Comparative Examples 1 to 3, “cyclic oligosaccharides substituted with hydrophilic functional groups” instead of “cyclic oligosaccharides not substituted with hydrophilic functional groups” (Control Example 1: hydroxypropyl-β -Cyclodextrin, control example 2: sulfobutyl ether-β-cyclodextrin, control example 3: dimethyl-β-cyclodextrin) and control examples 4-7 are "cyclic oligosaccharides not substituted with hydrophilic functional groups" Example 1 except that the same amount of “Dextran (Control Example 4: Glucose Equivalent 5, Control Example 5: Glucose Equivalent 12, Control Example 6: Molecular Weight 40000, Control Example 7: Molecular Weight 60000-90000)” instead of It manufactured by the method similar to the preparation of 1-3.
The physical properties were evaluated according to the method described in Japanese Pharmacopoeia No. IV. Tablet hardness (average value and Min.-Max value of 3 tablets), disintegration time (Min.-Max value of disintegration time of 6 tablets in 900 ml water) ) Was measured. The oral disintegration time was evaluated by 3 healthy volunteers. That is, the mouth was rinsed beforehand with water, one tablet was placed on the tongue, the mouth was closed, and the time when the tablets felt dispersed (min.-Max value of 3 tablets) was expressed.
The formulation and production method of the control example are shown below. The results of each formulation and physical property evaluation are shown in Table 1.
[0019]
Control formulation and manufacturing method
Control Example 1
100 g of hydroxypropyl-β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and the mixture was tableted using a molding machine with 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat punch.
Control Example 2
100 g of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and the mixture was tableted using a molding machine with 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat punch.
Control 3
Etheneamide (0.1 g) was mixed with 100 g of dimethyl-β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate, and tableted with a molding machine using a tablet of 300 mg, 11.3 mmφ flat type.
Control Example 4
100 g of dextrin (glucose equivalent 5) and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and tableted with a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type using a molding machine.
Control 5
100 g of dextrin (glucose equivalent 12) and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide and tableted with a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type using a molding machine.
Control 6
100 g of dextran (average molecular weight 40000) and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide and tableted with a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type using a molding machine.
Control Example 7
100 g of dextran (average molecular weight 60000-90000) and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and tableted with a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type using a molding machine.
[0020]
[Table 1]
As a result of comparative evaluation of Examples 1 to 3 with each of Control Examples 1 to 3, a rapidly disintegrating compression-molded tablet containing “cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group” Cyclic oligosaccharides substituted with functional groups (control example 1: hydroxypropyl-β-cyclodextrin, control example 2: sulfobutyl ether-β-cyclodextrin, control example 3: dimethyl-β-cyclodextrin) ”or“ dextran ( Control Example 4: Glucose Equivalent 5, Control Example 5: Glucose Equivalent 12, Control Example 6: Molecular Weight 40000, Control Example 7: Molecular Weight 60000-90000) ” Good ingestion in the internal disintegration test, especially rapid disintegration containing β-cyclodextrin (Example 2) or γ-cyclodextrin (Example 3) Compression Molded tablets showed very fast disintegration time in Japan Pharmacopoeia disintegration test. Moreover, the rapidly disintegrating compression-molded tablet containing “cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group” also had an appropriate strength (hardness). In particular, when β-cyclodextrin is blended (Example 2), tablets with a tableting pressure of 500 kg / cm 2 are extremely fast with a Japanese Pharmacopoeia disintegration time of 20 seconds and an oral disintegration time of 15 to 17 seconds, and sufficient hardness. (13.12 kg). On the other hand, in the control examples in which oligosaccharides other than “cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group” were blended, the disintegration time in Japanese Pharmacopoeia was 180 seconds or more. It became a state attached to the teeth and tongue, and did not collapse.
The rapidly disintegrating compression-molded preparation comprising a low content of a pharmaceutical ingredient and a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group according to the present invention has both excellent disintegration properties and appropriate strength (hardness). It is clear that
[0022]
(2) A rapidly disintegrating compression-molded tablet containing 10 to 90% by weight of a pharmaceutical ingredient
Contains 10 to 90% by weight of basic drug (ethenzamid), acidic drug (ascorbic acid) or amphoteric drug (anhydrous caffeine) as a pharmaceutical ingredient, and contains cyclic oligosaccharides that are not substituted with hydrophilic functional groups The rapidly disintegrating compression molding preparation was evaluated.
Regarding the basic drug (ethenzamide), it is hydrophilic to “pharmaceutical component 30 to 70% by weight (ethenzamide) obtained in Example 4, Example 5, Example 10, Example 11 and Example 12 shown below. A rapidly disintegrating compression-molded tablet containing cyclic oligosaccharide (α-cyclodextrin or β-cyclodextrin) which is not substituted with a functional group and magnesium stearate 0.5% as a lubricant ”, The physical properties were evaluated in comparison with the “compressed tablets” obtained in Control Examples 11-12.
Regarding the acidic drug (ascorbic acid), the “pharmaceutical component 50 to 90% by weight (ascorbic acid) obtained in Example 6, Example 7 and Example 13 shown below was substituted with a hydrophilic functional group. "Collectively compressed tablet formed by adding 0.5% of magnesium stearate as a lubricant and β-cyclodextrin or γ-cyclodextrin" and "compressed tablet obtained in Control Example 9" The physical properties were evaluated in comparison with "."
Regarding amphoteric drugs (anhydrous caffeine), “cyclic oligosaccharides that are not substituted with hydrophilic functional groups in 50 to 90% by weight (anhydrous caffeine) of pharmaceutical components obtained in Examples 8 to 9 shown below. (Β-cyclodextrin) and a rapidly disintegrating compression-molded tablet containing 0.5% magnesium stearate as a lubricant were evaluated in comparison with the “compression-molded tablet” obtained in Control Example 10. It was.
The physical properties were evaluated by (1) the method used for the evaluation of rapidly disintegrating compression-molded tablets containing a low content of pharmaceutical ingredients.
The formulation and production method of the control example are shown below. Tables 2 and 3 show the results of each formulation and physical property evaluation.
[0023]
Control formulation and manufacturing method
Control 8
0.5 g of magnesium stearate was added to and mixed with 100 g of etenzamide, and tableting was performed with a 300 mg, 11.3 mmφ flat punch using a molding machine.
Control Example 9
0.5 g of magnesium stearate was added to and mixed with 100 g of ascorbic acid, and the mixture was tableted with a 300 mg, 11.3 mmφ flat punch using a molding machine.
Control Example 10
To 100 g of anhydrous caffeine, 0.5 g of magnesium stearate was added and mixed, and using a molding machine, 1 tablet 300 mg was compressed with a 11.3 mmφ flat punch.
Control Example 11
50 g of etenzamide and 50 g of D-mannitol and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed, and then tableted with a molding machine using a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type.
Control Example 12
70 g of D-mannitol and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 30 g of etenzaamide, and the mixture was tableted using a molding machine with 300 mg, 11.3 mmφ flat punch.
[0024]
[Table 2]
[Table 3]
Regarding the rapidly disintegrating compression-molded tablets containing 30 to 70% by weight (high content) of a basic drug (ethenzamide), Examples 4 to 5 and Examples 10 to 12 shown below are referred to as Control Example 8 and Control Example 11 respectively. As a result of comparative evaluation with -12, a rapidly disintegrating compression-molded tablet containing "cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group" has no additive (Control Example 8) or mannitol (Control Examples 11 to 11). 12) The disintegration time in the oral cavity is much faster than that of the compression-molded tablet containing only 12), and the ingestion feeling in the oral disintegration test is also good. In particular, β-cyclodextrin (Examples 4 to 5 and Examples 10 to 11) The rapidly disintegrating compression-molded tablet containing the compound showed extremely fast disintegration time in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test. Moreover, the rapidly disintegrating compression-molded tablet containing “cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group” also had an appropriate strength (hardness). In particular, when 50% of β-cyclodextrin is blended (Example 5), tablets with a tableting pressure of 1000 kg / cm 2 have an extremely long disintegration time of 10-16 seconds in the Japanese Pharmacopoeia and 14-16 seconds in the oral cavity. The tablets were fast and had sufficient hardness (9.64 kg). Further, in addition to a pharmaceutical component and a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group, a rapidly disintegrating compression-molded preparation containing another water-swellable or water-soluble excipient (Example 10: β-cyclo Dextrin and corn starch, Example 11: β-cyclodextrin and mannitol) were also tableted with a tableting pressure of 1200 kg or less, and had excellent disintegration and moderate strength (hardness).
Fast-disintegrating compression-molded tablet containing 50 to 90% by weight (high content) of acidic drug (ascorbic acid), fast-disintegrating compression-molded tablet containing 50 to 90% by weight (high content) of amphoteric drug (anhydrous caffeine) The fast disintegrating compression-molded tablet containing the “cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group” also has an extremely fast disintegration time and disintegration time in the Japanese Pharmacopoeia compared to the control example. The feeling of administration in the internal disintegration test was also good. In particular, when 50% by weight of ascorbic acid is blended with 50% β-cyclodextrin (Example 6), when 50% by weight anhydrous caffeine is blended with 50% β-cyclodextrin (Example 8), anhydrous caffeine When 90% by weight of 10% β-cyclodextrin was blended (Example 9), the tablet physical properties were excellent. That is, the tablet of Example 6 with a tableting pressure of 800 kg / cm 2 was extremely fast with a Japanese Pharmacopoeia disintegration time of 21-27 seconds, an oral disintegration time of 18-20 seconds, and sufficient hardness (8.61 kg). . The tablet with a tableting pressure of 1000 kg / cm 2 in Example 8 was extremely fast with a Japanese Pharmacopoeia disintegration time of 20-22 seconds and an oral disintegration time of 18-27 seconds, and had a sufficient hardness (14.35 kg). The tablet of Example 9 with a tableting pressure of 600 kg / cm 2 was extremely fast, with a Japanese Pharmacopoeia disintegration time of 26-27 seconds, an oral disintegration time of 26-27 seconds, and sufficient hardness (4.15 kg).
The rapidly disintegrating compression-molded preparation containing a high content of the pharmaceutical ingredient according to the present invention and a cyclic oligosaccharide not substituted with a hydrophilic functional group has both excellent disintegration properties and moderate strength (hardness). It is clear that
[0027]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
[0028]
Example 1
100 g of α-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and tableting was performed using a molding machine with 300 mg, 11.3 mmφ flat punch. Table 1 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0029]
Example 2
100 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and tableted with a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type using a molding machine. Table 1 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0030]
Example 3
100 g of γ-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added to and mixed with 0.1 g of etenzaamide, and the mixture was tableted using a molding machine with 300 mg, 11.3 mmφ flat punch. Table 1 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0031]
Example 4
50 g of etenzamide and 50 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed, and then tableted with a molding machine using a tablet of 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat type. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0032]
Example 5
30 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added to 70 g of ethenzamide and mixed, and the mixture was tableted using a molding machine with 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat punch. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0033]
Example 6
50 g of ascorbic acid and 50 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed. Using a molding machine, 1 tablet 300 mg was compressed with a 11.3 mmφ flat punch. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0034]
Example 7
To 90 g of ascorbic acid, 10 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed. Using a molding machine, 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat punch was pressed. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0035]
Example 8
To 50 g of anhydrous caffeine, 50 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed. Using a molding machine, 1 tablet 300 mg was compressed with a 11.3 mmφ flat punch. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0036]
Example 9
To 90 g of anhydrous caffeine, 10 g of β-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed. Using a molding machine, 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat punch was pressed. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0037]
Example 10
To 50 g of etenzamide, 25 g of β-cyclodextrin, 25 g of corn starch, and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0038]
Example 11
Beta-cyclodextrin (35 g), D-mannitol (35 g) and magnesium stearate (0.5 g) were added to ethenzamide (30 g), mixed, and tableted using a molding machine with 1 tablet 300 mg, 11.3 mmφ flat punch. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0039]
Example 12
50 g of etenzamide and 50 g of α-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed, and the mixture was tableted with a 300 mg, 11.3 mmφ flat punch using a molding machine. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
[0040]
Example 13
50 g of ascorbic acid and 50 g of γ-cyclodextrin and 0.5 g of magnesium stearate were added and mixed. Using a molding machine, 1 tablet 300 mg was compressed with a 11.3 mmφ flat punch. Table 2 shows the tableting pressure at the time of compression molding, the hardness of the rapidly disintegrating compression molded tablet, the disintegration time and the oral disintegration time by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.