JP2005263750A - 高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンを高収率で工業的に得られる製造方法を提供するものである。
【解決手段】５−アミノキノリンを亜硫酸水素カリウム存在下に反応した後、再結晶法、アルカリ金属の水酸化物または無機酸による処理法を単独または、これらを組み合わせて用いることにより、医薬中間体として有用な５−ヒドロキシキノリンが９９％以上の高純度かつ高収率で工業的に有利に得られる。
【選択図】なし
【解決手段】５−アミノキノリンを亜硫酸水素カリウム存在下に反応した後、再結晶法、アルカリ金属の水酸化物または無機酸による処理法を単独または、これらを組み合わせて用いることにより、医薬中間体として有用な５−ヒドロキシキノリンが９９％以上の高純度かつ高収率で工業的に有利に得られる。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法に関する。
５−アミノキノリンから５−ヒドロキシキノリンを製造する方法としては、（1）５−アミノキノリンを亜硝酸ナトリウムでジアゾ化物としたのちにアルカリ水溶液により処理する方法（非特許文献１）や、（２）５−アミノキノリンを亜硫酸水素ナトリウムと反応後アルカリ水溶液で処理する方法（特許文献１）が知られている。しかしながら、（１）の方法では収率が２０〜３０％と低く、かつ未反応原料や副生成物を多く含んでいるため、医薬中間体として用いることはできない。また、（２）の方法では６７〜８９％の収率で５−ヒドロキシキノリンが得られるが、最終医薬品を得るための過程で５−ヒドロキシキノリンの中に含まれる未反応原料等の不純物が原因となって生成する副成物を考慮すると医薬中間体として用いるには充分な品質とは言えず、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンを高収率で得られる方法が望まれていた。
Ｊ.Ｐｒａｋｔ.Ｃｈｅｍ.，（２）４７，（１８９３），Ｐ４３１
本発明は、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法を提供するものである。
本発明者らは前記の課題を解決すべく医薬中間体として用いることができる高純度の５−ヒドロキシキノリンの製造方法について鋭意検討した結果、意外にも５−アミノキノリンを亜硫酸水素カリウム存在下に反応する事により、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンが高収率で工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成させた。
以下本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法は、５−アミノキノリンを原料として亜硫酸水素カリウム存在下に反応させることを特徴とする。本発明の製造方法により、純度９５％以上の５−ヒドロキシキノリン粗生成物が得られる。得られた５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度品、更に詳しくは、純度９９％以上の５−ヒドロキシキノリンとして、分離する方法としては、再結晶法、アルカリ金属の水酸化物または無機酸による処理法等の公知の方法が適用でき、これらを組み合わせて用いることもできる。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法は、５−アミノキノリンを原料として亜硫酸水素カリウム存在下に反応させることを特徴とする。本発明の製造方法により、純度９５％以上の５−ヒドロキシキノリン粗生成物が得られる。得られた５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度品、更に詳しくは、純度９９％以上の５−ヒドロキシキノリンとして、分離する方法としては、再結晶法、アルカリ金属の水酸化物または無機酸による処理法等の公知の方法が適用でき、これらを組み合わせて用いることもできる。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法において、５−アミノキノリンを原料として合成する際に用いる亜硫酸水素カリウムの量は５−アミノキノリン１モルに対して、通常、亜硫酸水素カリウム１．０モル〜５０モルであり、好ましくは２．０モル〜２０モル、さらに好ましくは、５．０モル〜２０モルである。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法において、５−アミノキノリンから合成された５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度５−ヒドロキシキノリンを分離する際に用いられるアルカリ金属の水酸化物の例としては、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等を挙げることができる。アルカリ金属の使用量は、通常、５−ヒドロキシキノリン１モルに対して０．１モル〜５０モルの範囲であり、好ましくは、１．０モル〜２０モルである。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法において、５−アミノキノリンから合成された５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度５−ヒドロキシキノリンを分離する際に用いられる無機酸の例としては、塩酸、リン酸、硫酸等を挙げることができる。無機酸の使用量は、反応液のｐＨを７より小さくするのに充分な量を用いていれば特に量について制限はないが、通常、５−ヒドロキシキノリン１モルに対して０．１モル〜５０モルの範囲であり、好ましくは、１．０モル〜２０モルである。
本発明において５−アミノキノリンから合成された５−ヒドロキシキノリン粗生成物から再結晶法により高純度５−ヒドロキシキノリンを得る際に用いることができる溶媒としては、たとえば、アルコール類、芳香族類化合物等を単独または２種以上を組み合わせて適宜使用することにより、目的物を結晶として析出させることができる。反応液と混合するアルコール類、芳香族類としては、アルコール類の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。芳香族化合物類の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等が挙げられる。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法により、有用な医薬中間体として用いることができる高純度５−ヒドロキシキノリンを工業的に有利に得ることができる。
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
４０ｗｔ％の亜硫酸水素カリウム水溶液２６６．５ｇ（０．８８７モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に８時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１４０．６gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は９５％であった。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７ｇで洗浄する。濾液と洗浄液をあわせて、３５ｗｔ％の塩酸によりｐＨを７以下としたのち、さらに３時間加熱還流させ、再び反応液を還流温度以下まで冷却した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液により中和後冷却し、析出したものを濾過し、トルエン／メタノール＝１.０／１.０（ｗｔ/ｗｔ）の系で再結晶精製したところ純度９９．９ｗｔ％の５−ヒドロキシキノリンの白色結晶１６．２ｇ（収率９７％）を得た。このものは融点２２４〜２２５℃であった。
４０ｗｔ％の亜硫酸水素カリウム水溶液２６６．５ｇ（０．８８７モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に８時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１４０．６gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は９５％であった。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７ｇで洗浄する。濾液と洗浄液をあわせて、３５ｗｔ％の塩酸により中和し、析出結晶を濾取する。この固体をトルエン／メタノール＝１.０／１.０（ｗｔ/ｗｔ）の系で３回再結晶精製したところ純度９９．９ｗｔ％の５−ヒドロキシキノリンの白色結晶１５．３ｇ（収率９２％）を得た。このものは融点２２４〜２２５℃であった。
４０ｗｔ％の亜硫酸水素カリウム水溶液２６６．５ｇ（０．８８７モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に８時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１４０．６gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は９５％であった。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７ｇで洗浄する。濾液と洗浄液をあわせて、３５ｗｔ％の塩酸により中和し、析出結晶を濾取する。この固体を水２７ｇで３回洗浄後乾燥したところ純度９９．０ｗｔ％の５−ヒドロキシキノリンの淡黄色結晶１６．４ｇ（収率９７％）を得た。このものは融点２２３〜２２５℃であった。
（比較例１）
４０ｗｔ％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４６１．２ｇ（１．７７３モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に２９時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１８８gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７７ｍＬで洗浄する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は８５％であった。濾液と洗浄液をあわせて、塩化メチレン１３８ｍｌで２回洗浄する。水層を濃塩酸４５．７ｍｌで中和し、析出結晶を濾取し、水２７７ｍＬで２回洗浄する。この結晶を乾燥したところ、純度８９．３％白色粉末として５−ヒドロキシキノリンを１４．９g（収率８０％）得た。
４０ｗｔ％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４６１．２ｇ（１．７７３モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に２９時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１８８gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７７ｍＬで洗浄する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は８５％であった。濾液と洗浄液をあわせて、塩化メチレン１３８ｍｌで２回洗浄する。水層を濃塩酸４５．７ｍｌで中和し、析出結晶を濾取し、水２７７ｍＬで２回洗浄する。この結晶を乾燥したところ、純度８９．３％白色粉末として５−ヒドロキシキノリンを１４．９g（収率８０％）得た。
Claims (1)
- ５−アミノキノリンを亜硫酸水素カリウム存在下に反応することを特徴とする高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法
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