JP2005154380A

JP2005154380A - ピペリジン誘導体

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Publication number: JP2005154380A
Application number: JP2003398365A
Authority: JP
Inventors: Masami Takahashi; 政巳高橋; Takeshi Yamanaka; 武志山中; Yoshihiro Terakawa; 良司博寺川; Hidetoshi Asai; 秀敏浅井; Rikako Kouno; 理夏子河野
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2005-06-16

Abstract

【課題】優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン誘導体を提供する。
【解決手段】一般式〔Ｉ〕
【化１】

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
【化２】

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ピペリジン誘導体に関する。

タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。

ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。

フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。

ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。

現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。

本発明は、一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。

本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。

本発明において、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表す。

本発明の化合物における環Ａ及び環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル等が挙げられる。

本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表す。

本発明において、Ｒ^１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、置換基を有しているカルボニル基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有しているアミノ基が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、アルカノイルオキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されているアルキル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ^１の置換基を有しているチオール基の置換基としては、置換基を有しているカルボニル基またはアルキル基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ^１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ^１が式：

で示される基である場合、Ｒ^１１の
（１）置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有しているピペリジニル基または置換基を有しているピリジル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルカノイルオキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているピペリジニル基の置換基としては、アルカノイル基が挙げられる。当該置換基を有しているピリジル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
（２）置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基またはハロゲノフェニル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ^３としては、アルキル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ^４としては、水素原子またはアルキル基が挙げられる。

本発明の化合物としては、Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基であるものが好ましい。このうち、Ｒ^１が置換基を有していてもよいカルボニルオキシ基であるものが好ましい。当該カルボニルオキシ基の置換基としては、水酸基もしくはアルカノイルオキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基が好ましい。

本発明の化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているチオール基であるものが好ましい。当該チオール基の置換基としては、アルカノイル基；またはアルキル基が好ましい。

本発明の化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基が好ましい。

本発明の化合物としては、Ｒ^１が式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基であり、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基が好ましい。このうち、Ｒ^１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ^１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましく、さらにＲ^１１が置換基を有していてもよいアルカノイル基、アルキル基で置換されているピリジル基、ハロゲノフェニル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基がそれぞれ好ましい。このうち他に、Ｒ^１１が置換基を有しているスルホニル基、Ｒ^１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。当該アルカノイル基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基またはハロゲノフェニル基が好ましい。

本発明の化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基であり、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基またはフッ素原子であるか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基であり、Ｒ^１がハロゲン原子；水酸基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；アルカノイルチオ基；アルキルチオ基：アルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１がハロゲン原子、アルコキシ基及び水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；ハロゲン原子で置換されているフェニルカルボニル基；アルキル基で置換されているピリジルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；アルキルスルホニル基；またはハロゲン原子で置換されているフェニルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基である化合物が好ましい。

本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。

本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。

また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。

本発明の化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲの化合物が好ましく、特に、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ、４位（Ｒ^１の接続位）がＳの化合物が好ましい。

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用を測定することができ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６年）記載の方法に準じて、嘔吐に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。

本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
〔Ａ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させることにより製することができる。

〔Ｂ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｃ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
Ｒ^１１−Ｘ^２〔ＶＩ〕
（式中、Ｒ^１１は前記と同一意味を有し、Ｘ^２は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。

〔Ｃ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｄ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味をする。）
で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^２はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ−ａ〕
ＣＨ_３ＣＯＳ−Ｘ^５〔ＶＩ−ａ〕
（式中、Ｘ^５は水素原子または金属を表す。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
〔Ｄ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＶ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を還元することにより製することができる。

〔Ｅ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔Ｖ〕

（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記と同一意味を有し、Ｘ^１は水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子を表す。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。

これら〔Ａ法〕〜〔Ｅ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は、同一または異なって脱離基を表す。）
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ^１およびＷ^２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。

さらに、本反応は、化合物〔ＩＩ〕とウレア化剤、式

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は、同一または異なって脱離基を表す。）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ−ａ〕

（式中、環Ａ、Ｒ^１およびＷ^２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤、式

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は前記と同一意味を有する）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ−ｂ〕

（式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＷ^２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩＩ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ〕を製することもできる。

反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕または化合物〔ＶＩＩＩ−ｂ〕において、Ｗ^２を、式

で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。

化合物〔ＩＩ〕または化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。

化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕または化合物〔ＶＩＩＩ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。

それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。

〔Ｂ法〕
化合物〔Ｉ−ｃ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応は、例えば、Ｘ^２が水酸基等の場合は、縮合剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に用いられる、１，１’−カルボニルイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−3−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。また、例えば、Ｘ^２がハロゲン原子等の場合は、例えば、縮合剤を用いないで、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。

〔Ｃ法〕
化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩ−ａ〕との反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。Ｘ^５の金属としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属が挙げられ、このうちアルカリ金属が好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、カリウムおよびナトリウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。本反応は例えば、−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃で実施することができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等を適宜用いることができる。

〔Ｄ法〕
化合物〔ＩＶ〕の還元反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムのようなものが好ましく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等のアルミニウムヒドリドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−７０℃〜還流下、好ましくは、−７０℃〜２０℃で実施することができる。

〔Ｅ法〕
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｖ〕との反応は、適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付することにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。化合物〔Ｖ〕における基〔Ｘ^１〕としては、水素原子または水酸基が好ましく、例えば、水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔Ｖ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ^１および基Ｒ^３を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｄ法）の如く実施することができる。

（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有している水酸基を含有する置換基（例えば、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているカルボニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に水酸基を含有した対応化合物を常法により、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することにより、製することができる。例えば、アルキル化は−１０℃〜８０℃、アシル化は５℃〜８０℃、スルホニル化は５℃〜８０℃で実施することができる。

（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１が保護されている水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を常法により除去することにより製することができる。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、接触還元等によって実施することができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。

また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がホルミル基を含有している対応化合物を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−８０℃〜８０℃、とりわけ−７０℃〜２０℃で好適に進行する。

さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がエステルやカルボキシル基を含有している対応化合物を還元することにより製することができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。

（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１にアルキルチオ基を含有している目的化合物は、基Ｒ^１にチオール基を含有している対応化合物〔Ｉ〕またはチオール基を保護した（例えば、アセチル化したチオール基）対応化合物を塩基の存在下、アルキル化することにより、製することができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、とりわけ、５℃〜５０℃で好適に進行する。

（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。

上記（ａ法）〜（ｄ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。

なお、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。

（式中、Ｒ^５１はアルキル基を表し、Ｒ^６１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ^５２は末端で結合していてもよいアルキル基を表し、Ｘ^３は脱離基を表し、Ｘ^４は脱離基を表し、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＩＸ〕とグリニャール化合物〔Ｘ〕とを縮合してさらにアミノ基を保護し、化合物〔ＸＩ〕を得、次いで還元反応に付し、化合物〔ＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＩ〕のカルボニル基をケタールによって保護して、化合物〔ＸＩＩＩ〕を製した後、アミノ基の保護基を脱離し、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。次いで化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＸＶ〕と縮合反応に付し、化合物〔ＸＶＩ〕を得、化合物〔ＸＶＩＩ〕とを反応するか、もしくは、化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＩＩＩ〕とを縮合反応に付し、得られる化合物〔ＸＶＩＩＩ〕の保護基を脱離し、化合物〔ＩＶ〕を得る。

原料化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、一般式〔ＸＩＸ〕

（式中、Ｒ^４、Ｂ^１およびＢ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付して製造することができる。還元的アミノ化は、〔Ｅ法〕と同様にして実施することができる。

化合物〔ＩＶ〕は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、上記化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体を用いることにより、所望の光学異性体化合物〔ＩＶ〕を得ることができる。

化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体は、化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により、光学分割することにより得られる。光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸またはＮ−スルホニル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。

Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。

また、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^６１およびＸ^１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔Ｖ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られる化合物〔ＸＸ〕のアミノ基の保護基を脱離することにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕が得られる。還元的アミノ化は、〔Ｅ法〕と同様にして実施することができる。

上記化合物〔ＩＶ〕を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜、用いることができる。

また、さらに本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＸＸＩ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、下記のようにして製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＩＶ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られた化合物〔Ｉ−ｃ〕からアミノ基の保護基を脱離することにより、化合物〔ＸＸＩ〕が得るか、または、化合物〔ＩＶ〕とアンモニアを用いて還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物〔ＸＸＩ〕が得られる。

また、本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＩＩ−ｂ〕

（式中、環Ａは前記と同一意味を表す。）
で示される化合物および一般式〔ＩＩ−ｃ〕

（式中、Ｒ^５３は置換基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は下記のようにして製造することができる。

Ｒ^５３の置換基としては、Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基である場合の置換基が挙げられる。

（式中、環ＡおよびＲ^６１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩ〕のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕を製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^５３及びＲ^６１は前記と同一意味を有する。）
また、上記のようにして得られた化合物〔ＸＸＩＩ〕の水酸基に置換基を導入し、化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を製造することができる。

化合物〔ＩＩ−ｂ〕および〔ＩＩ−ｃ〕には、光学異性体が存在するが、前記の化合物〔ＸＩＶ〕の光学分割と同様の方法により、ラセミ混合物から光学分割することにより製造することができる。

さらに、本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。

本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。

実施例１
（１）トリホスゲン５８ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン９９ｍｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを、−６０℃で滴下し、室温に昇温して３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、この懸濁液に（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１３５ｍｇおよびトリエチルアミン０．０８４ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを滴下し、４日間加熱還流した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニルピペリジン９３ｍｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物５７ｍｇをテトラヒドロフラン０．６５ｍｌおよびメタノール０．１５ｍｌの混液に溶解し、これに、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン４８ｍｇを得た。

実施例２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７８ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化メタンスルホニル０．０１９ｍｌおよびトリエチルアミン０．０４２ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮することにより、下記第２表に記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−メタンスルホニルピペリジン９３ｍｇを得た。

実施例３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌ溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸２４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩４２ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−（３−（Ｓ）−ヒドロキシブチルアミノ）ピペリジン８６ｍｇを得た。

実施例４−１３
対応原料化合物を用いて、実施例３と同様に処理することにより、下記第２表及び第３表記載の化合物を得た。

実施例１４
（３，５−ジフルオロベンジル）メチルアミン６９２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール７８５ｍｇを加えて３時間攪拌後、濃縮した。残渣をアセトニトリル１０ｍｌに溶解後、ヨウ化メタン１．１０ｍｌを加え、８０−９０℃に昇温して、一終夜攪拌後、濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解後、トリエチルアミン１．１２ｍｌ、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン８３３ｍｇを加え、さらに一終夜攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製した後、エーテルから結晶化することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５３１ｍｇを得た。

実施例１５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン４１１ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに室温でトリフェニルホスフィン４１３ｍｇ、四臭化炭素５２２ｍｇを加えて３日間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ過し、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ブロモ−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４４１ｍｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物４１０ｍｇのＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌに室温でチオ酢酸カリウム４２０ｍｇを加え、８０℃で８時間攪拌後、室温で一終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３１５ｍｇを得た。

（３）上記（２）で得た化合物９０ｍｇをメタノール１ｍｌと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌに溶解し、それに室温でヨウ化メタン０．０６２ｍｇを加え、一終夜攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液０．５ｍｌを加え、濃縮後、クエン酸水溶液を加え、クロロホルムと分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン５４ｍｇを得た。

（４）上記（３）で得た化合物２５ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に室温で３−クロロ過安息香酸４３ｍｇを加え、７時間攪拌した。反応溶液に水２ｍｌ、チオ硫酸ナトリウム・５水和物４４ｍｇを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、洗浄、乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３９：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン２３ｍｇを得た。

実施例１６
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理することにより、下記第３記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルエチルスルホニル）ピペリジンを得た。

実施例１７
（１）トリホスゲン５８ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン８７ｍｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを−６０℃で滴下後、室温に昇温した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、この懸濁液に（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１３５ｍｇおよびトリエチルアミン０．０８４ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを滴下し、４日間加熱還流した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８９ｍｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物８２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌおよびメタノール０．２ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２２５μｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン６２ｍｇを得た。

実施例１８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミン１０３ｍｇをトルエン２．５ｍｌおよびジクロロメタン０．３ｍｌの混液に溶解し、これに、１，１’−カルボニルジイミダゾール１１７ｍｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル２．２ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル７４７μｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン２．６ｍｌに溶解し、これに（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１６９ｍｇおよびトリエチルアミン８４μｌを加え、４日間加熱還流した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製することにより、下記第４表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１９ｍｇおよび（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２９ｍｇを得た。

実施例１９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌおよびメタノール０．２３ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２２５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン７０ｍｇを得た。

実施例２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８１ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化アセチル０．０１８ｍｌおよびトリエチルアミン０．０４２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７１ｍｇを得た。

実施例２１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８１ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化エタンスルホニル０．０２３ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン０．０５２ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−エタンスルホニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１９ｍｇを得た。

実施例２２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌに溶解し、この溶液に、β−ヒドロキシイソ吉草酸２７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩４２ｍｇを加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチロイルアミノ）ピペリジン６０ｍｇを得た。

実施例２３−２９
対応原料化合物を用いて、実施例２２と同様に処理することにより、下記第５表及び第６表記載の化合物を得た。

実施例３０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．３７ｇのメタノール８ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液１．５２ｍｌを加え、室温で１９時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム１４５ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した後、反応液に蒸留水を加えて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル８ｍｌに溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．４６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ]−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．８５５ｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物１．８４ｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１６ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルアミノピペリジン１．４６ｇを得た。

（３）上記（２）で得た化合物８１ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化アセチル０．０１８ｍｌおよびトリエチルアミン０．０４２ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルメチルアミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７１ｍｇを得た。

実施例３１−３６
対応原料化合物を用いて、実施例３０（３）と同様に処理することにより、下記７表記載の化合物を得た。

実施例３７
Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン７７ｍｇをトルエン３．５ｍｌに溶解し、この溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール７０ｍｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、この溶液に、ヨウ化メチル４４８μｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン３．４ｍｌに溶解し、この溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０２ｍｇおよびトリエチルアミン５０μｌを加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、下記第８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２９ｍｇを得た。

実施例３８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１６ｍｇをテトラヒドロフラン１．３ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：１）にて精製することにより、下記第８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン８７ｍｇを得た。

実施例３９
（１）Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン７０７ｍｇをトルエン１２ｍｌとジクロロメタン３ｍｌの混液に懸濁し、この懸濁液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール６４２ｍｇを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、この溶液にヨウ化メチル４．１１ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン１３ｍｌに溶解し、これに（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９２５ｍｇおよびトリエチルアミン５０２μｌを加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：４）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．４２ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物１．４２ｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．１２ｇを得た。

（３）上記（２）で得られた化合物９０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌに溶解し、この溶液に、β−ヒドロキシイソ吉草酸２７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩４２ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）ピペリジン８２ｍｇを得た。

実施例４０−４１
対応原料化合物を用いて、実施例３９（３）と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。

参考例１
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド９９０ｍｇのメタノール７．８ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液１．２５ｍｌを加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム１１９ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン５８２ｍｇを得た。

参考例２
３，５−ジメトキシベンジルアルコール８４９ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル０．４６９ｍｌおよびトリエチルアミン１．０５ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応溶液に８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン３５９ｍｇを得た。

参考例３
３，５−ジフルオロベンズアルデヒド１．４８ｇのメタノール１６ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２．５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム４３８ｍｇを少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン１．１８ｇを得た。

参考例４
３'，５'−ジフルオロアセトフェノン３．１９ｇのメタノール３２ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液５ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム４７８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミン２．６４ｇを得た。

参考例５
Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン０．６３９ｇをメタノール５ｍｌに溶解して、５９℃に加熱後、２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．４１８ｇをメタノール１．３ｍｌに溶解して滴下した。結晶が析出し始めた時点で２０分間結晶を育晶後、残りの２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのメタノール溶液を５分間かけて滴下した。その後、温度を５９℃から３０℃まで１時間かけて冷却後、さらに１時間攪拌条件下で育晶した。得られた結晶をろ取し、氷冷メタノールで洗浄し、６０℃で一晩送風乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのジアステレオマー塩０．３２５ｇを得た。得られた結晶に２Ｍ塩酸０．６２ｍｌを添加して、酢酸エチルを加え分液した。水層に５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて、酢酸エチル（１ｍｌ）で４回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮することにより、下記第９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．１２９ｇを得た。

参考例６
（１）マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調製したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応溶液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで濾取洗浄することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。

（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇを酢酸４６００ｍｌに溶解し、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。

（３）上記（２）で得られた化合物１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液から不溶物を濾別し、ろ液を濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。

（４）上記（３）で得られた化合物３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応溶液から不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分取後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。

（５）上記（４）で得られた化合物１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶を濾取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。得られた結晶をクロロホルム５０ｍｌを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に乾燥することにより、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。

（６）２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン５．０７ｇをジエチルエーテル２４ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌの混液に溶解し、これに、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．８ｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトン１３ｍｌに溶解し、強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）１ｇおよび蒸留水０．５ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン６．０５ｇを得た。

（７）上記（６）で得た化合物６．０５ｇをトルエン１４５ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、−６０℃以下で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド６．８３ｇをトルエン２０ｍｌに希釈したものを滴下し、２時間攪拌した。更に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド１．７１ｇをトルエン５ｍｌに希釈したものを滴下し、２時間攪拌した。この溶液を、−１０℃に昇温し、メタノール４ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４５ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン４．３９ｇを得た。

（８）上記（７）で得た化合物３．０９ｇをトルエン３９ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．９５ｇを加え、６０℃で３時間攪拌した後、エタノールアミン２．４１ｍｌを加え、７０℃で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイルオキシ）ピペリジン３．９６ｇを得た。

（９）上記（８）で得た化合物３．９６ｇのジクロロメタン４４ｍｌ溶液に、無水酢酸１．０７ｍｌおよびピリジン０．９７１ｍｌを加え、室温で１４時間攪拌した。更に無水酢酸０．９４７ｍｌおよびピリジン０．６４７ｍｌを追加し、３時間加熱還流した。反応液を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１→９：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルカルバモイルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．９１ｇを得た。

（１０）上記（９）で得た化合物３．９１ｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にヘキサンを加えることにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１塩酸塩３．３４ｇを得た。

（１１）上記（１０）で得た化合物３．３４ｇを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮することにより、下記第９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．６４ｇを得た。

参考例７
（１）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌと水１８０ｍｌに溶解し、ベンジロキシカルボニルクロリド２０．３ｍｌと炭酸ナトリウム１５．０６ｇを氷冷下で加えて２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０．９ｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物５０．９ｇをテトラヒドロフラン５７０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液２３０ｍｌを加え、０−５℃で４時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１０：１→５：５：１）で精製することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３９．８ｇを得た。

（３）上記（２）で得た化合物３４．２ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に、−７８℃でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、室温で１８時間攪拌した。再度、−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、水素化ほう素ナトリウム１．９ｇを加え、室温に昇温した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２２ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、１−ベンジロキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２３．６ｇを得た。

（４）上記（３）で得た化合物２３．６ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素５ｇを加えて１気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第９表記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１５．７ｇを得た。

参考例８
（１）Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン１．１０ｇをトルエン２９ｍｌとジクロロメタン３ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール１．３６ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヨウ化メチル８．７２ｍｌを加え、５０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン２１ｍｌに溶解し、この溶液に（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１．６２ｇおよびトリエチルアミン１．０７ｍｌを加え、４０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２１ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下、１Ｍ硫酸１０．６ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。再び反応溶液を氷冷し、水酸化ナトリウム０．８４８ｇで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：２）で精製することにより、（２Ｒ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１．８３ｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物１．８３ｇのメタノール２２ｍｌ溶液に、−６０℃でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、室温で１８時間攪拌した。再度、−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、水素化ほう素ナトリウム９３ｍｇを加え、室温に昇温した。反応液に蒸留水を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル６．４ｍｌに溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．１２ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．４０６ｇを得た。

（３）上記（２）で得た化合物１．３９ｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．０８ｇを得た。

参考例９
（１）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミン１．８８ｇをトルエン４６ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌの混液に溶解し、これに、１，１'−カルボニルジイミダゾール２．１４ｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル３８ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル１３．７ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン４１ｍｌに溶解し、この溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．０８ｇおよびトリエチルアミン１．６７ｍｌを加え、１８時間加熱還流した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．７７ｇおよび（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．８６ｇを得た。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．７５ｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液４５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．１２ｇを得た。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．７９ｇのジクロロメタン４ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１２ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．２７ｇを得た。

参考例１０
氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２５ｍｌに３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル１．３３ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、下記第１１表記載のＮ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン８８２ｍｇを得た。

本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。

Claims

一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基である請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が置換基を有しているチオール基である請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が置換基を有しているスルホニル基である請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基である請求項１記載の化合物。
一般式〔ＩＩ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩の製法。
一般式〔Ｉ−ｃ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
Ｒ^１１−Ｘ^２〔ＶＩ〕
（式中、Ｒ^１１は置換されていてもよいカルボニル基または置換されていてもよいスルホニル基、Ｘ^２は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩の製法。