JP2005089298A - Naphthalene compound and its pharmaceutical use - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new naphthalene compound exhibiting HIV-inhibiting activities and its pharmaceutical use, more specifically an HIV-inhibiting agent comprising a compound having a naphthalene structure, its pharmaceutically acceptable salts, or their hydrates or solvates. <P>SOLUTION: The naphthalene compound is represented by general formula (1) [wherein R<SP>1</SP>is a hydrogen atom, a 1-6C alkyl group or the like; R<SP>2</SP>and R<SP>3</SP>are each a hydrogen atom, a 1-6C alkoxy group, a halogen atom or the like; X is -S- or -O-; Y is -C(R<SP>4</SP>)(R<SP>5</SP>)-, -C(R<SP>4</SP>)(R<SP>5</SP>)-CH<SB>2</SB>- or -CH<SB>2</SB>-C(R<SP>4</SP>)(R<SP>5</SP>)- (wherein R<SP>4</SP>and R<SP>5</SP>are the same or different and are each a hydrogen atom, a 1-6C alkyl group or the like); and Z is -N(R<SP>31</SP>)- (wherein R<SP>31</SP>is a hydrogen atom, a 1-6C alkyl group or the like)]. The pharmaceutically acceptable salts thereof, and their hydrates and solvates are also provided. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００６】
また、プロテアーゼ阻害剤としては特許番号第２９５１７２４号に以下の化合物が開示されている。
【０００７】
【化６】

【０００８】
更には、ＨＩＶ−ＴＡＴ（転移活性化転写（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ））抑制剤として、特開平４−２３０２８０号公報に以下の化合物が開示されている。
【０００９】
【化７】

【００１０】
ところが、これらの化合物は本願発明化合物と構造は全く異なる。
【００１１】
一方、構造的に類似し、かつＨＩＶ抑制活性を有する化合物として、ＷＯ９５／２４４０８号公報及びＷＯ９６／２９０７７号公報に、以下の一般式で示される化合物が開示されている。
【００１２】
【化８】

【００１３】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたは−ＮＲ_８Ｒ_９（ここで、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである）であり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、低級アルキル又はフェニルであり；
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ_７であり；
ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ_８であり；
Ｒ_７は水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２ＯＲ_８又はハロゲンで置換された低級アルキル、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ_８は水素、低級アルキル又はフェニルであり；
ｎは０、１または２の整数であり；
但し、ＸがＮＨであり、ＹがＮＨであり、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_３がＨであり、そしてＲ_４がＢｒである場合、Ｒ_２はメチルではない。）
【００１４】
確かに、これらの文献化合物は本願発明化合物と構造的にはやや類似するが、該文献化合物がヘテロ５員環を含む縮合三環性化合物あるのに対して、本願のそれはナフタレン環を必須とする縮合三環性化合物であるところで明らかに異なる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
現在、エイズの治療薬としては、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤（ウイルス前駆体蛋白質の機能蛋白質及び構造蛋白質へのプロセッシングに関与する酵素の阻害剤）が使用されている。また最近は、これらの薬剤を２乃至３剤併用することによるＨＡＡＲＴ（ｈｉｇｈｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）療法が実施されており、その効果が認められている。しかしながら、これらの薬剤に対する耐性ウイルスが容易に出現することや、また長期間に亘って服薬しなければならないために薬剤による副作用が現れることが問題となっている。更に、ＨＡＡＲＴ療法では生体内に潜んでいる状態のウイルスを完全に駆除できないため、服用を中断すると爆発的なウイルス増殖が起こってしまう。したがって、新しい作用機序のＨＩＶ阻害剤の開発が強く望まれている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
逆転写酵素阻害剤はウイルスのライフサイクルにおける初期過程（ウイルスＤＮＡの宿主染色体への組み込み以前の過程）で、また、プロテアーゼ阻害剤はその後期過程（ウイルス前駆体蛋白質のプロセッシングと粒子形成に関与）でＨＩＶに作用する。これに対して、下式（１）の構造を有する本発明化合物は、これまでの阻害剤と異なり、潜伏状態の感染細胞からのＨＩＶ増殖を抑制する。これにより、ＨＩＶの感染からエイズ発症までの潜伏期に見られるウイルスの増殖を抑制することが可能であることを本願発明者らは見出し、本発明を完成するに至った。また、本発明化合物はＨＡＡＲＴ治療時及び治療中断後に服用することで、生体内のＨＩＶ増殖を抑制すると考えられる。
【００１７】
より詳しくは、下記［１］〜［１６］に示す通りである。
［１］ 一般式（１）
【化９】

〔式中、
Ｒ^１は、
水素原子；
Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、
水酸基、又は
アミノ基で置換されてもよい）；
ハロゲン原子；
ニトロ基；
アミノ基；
カルボキシル基；
Ａｒ（ここでＡｒはアリール基であり、該アリール基は、
ハロアルキル基、
ハロゲン原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
Ｃ_１−６アルコキシ基、
Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基、
ニトロ基、
シアノ基、
カルボキシル基、
水酸基、
アミノ基、
Ｃ_１−６アルキルアミノ基、
ジＣ_１−６アルキルアミノ基、
ハロＣ_１−６アルコキシ基、
Ｃ_３−７シクロアルキル基、
フェニル基、及び
ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）から選ばれる１乃至５個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい）；
ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、前記と同意ある）；又は
アリールアミノカルボニル基（該アリール基は、前記Ａｒにおけるアリール基と同意である）であり；
Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって、
水素原子；
Ｃ_１−６アルキル基；
Ｃ_１−６アルコキシ基；
ハロゲン原子；
アミノ基；
Ｃ_１−６アルキルアミノ基；
ジＣ_１−６アルキルアミノ基；
水酸基；
シアノ基；
カルバモイル基；
カルボキシル基；又は
Ｃ_２−７アルキルカルボニルアミノ基であり；
Ｘは、
−Ｏ−；又は
−Ｓ−であり；
Ｙは、
−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−；
−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−ＣＨ_２−；又は
−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−であり｛ここでＲ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
カルボキシル基、
Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^６（ここでＲ^６は、
Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基、
水酸基、
Ｃ_３−７シクロアルキル基、又は
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）であり、
ｍは０又は１乃至３の整数である）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７（ここでＲ^７は、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）、
−Ｏ−Ｒ^８（ここでＲ^８は、
Ｃ_１−６アルキル基、又は
−Ａ−Ａｒ（ここでＡは、
アルキレン基であり、
Ａｒは前記と同意である）である）、又は
−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）（ここでＲ^９及びＲ^１０は、同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ_１−６アルキル基である）であり、
ｍは前記と同意であり、
ｎは１乃至３の整数である）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）（ここでＲ^１１及びＲ^１２は、同一又は異なっ
て、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
Ｃ_２−６アルケニル基、
Ｃ_３−７シクロアルキル基、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）、又は
Ｒ^１１とＲ^１２が結合する窒素原子と一緒になって
【化１０】

（ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である）を形成してもよく、
ｎは前記と同意である）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−Ｒ^１３（ここでＲ^１３は、
Ｃ_１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｎは前記と同意である）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｒ^１４（ここでＲ^１４は、
Ｃ_１−６アルキル基、
Ｃ_２−６アルキルアミノカルボニル基、又は
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）であり、
ｎは前記と同意である）であり、
又はＲ^４とＲ^５が結合する炭素原子と一緒になって下記の構造を形成しても良 い。
【化１１】

（ここでＷは、
−Ｏ−、又は
−Ｓ−であり、
ｒは０又は１乃至２の整数であり、
Ｒ^１５は、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
アシル基、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）、
−ＳＯ_２−Ｒ^２３（ここでＲ^２３は、
Ｃ_１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）である）であり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
水酸基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）であり、又は
Ｒ^１６及びＲ^１７が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１２】

を形成してもよく、
Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０及びＲ^２１は、同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^２２は、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
ホルミル基、
−ＣＯＮＨ−Ｒ^２４（ここでＲ^２４は、
Ｃ_１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり）、
−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２５（ここでＲ^２５は、
Ｃ_１−６アルキル基、
Ｃ_３−７シクロアルキル基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、又は
−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２７）（ここでＲ^２６及びＲ^２７は同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ_１−６アルキル基である）であり、
ｍは前記と同意である）、
−ＳＯ_２−Ｒ^２８（ここでＲ^２８は、
Ｃ_１−６アルキル基、又は
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）である）、
−Ａ−Ｒ^２９（ここでＲ^２９は、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
Ｃ_３−７シクロアルキル基、又は
ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は前記と同意である）である）、又は
−ＣＯＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^３０（ここでＲ^３０は、
Ｃ_１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｍは前記と同意である）である）である｝；
Ｚは、
−ＣＨ_２−；又は
−Ｎ（Ｒ^３１）−（ここでＲ^３１は、
水素原子、
Ｃ_１−６アルキル基、
Ｃ_２−６アルケニル基、又は
−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｒ^３２（ここでＲ^３２は、
水酸基、
Ｃ_３−７シクロアルキル基、
Ｃ_１−６アルコキシ基、
Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｔは１乃至３の整数である）である）である。
但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３１が同時に水素原子であり、Ｒ^３がＣ_１−６アルコキシ基であり、且つＹが−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−又は−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−ＣＨ_２−である時、Ｒ^４及びＲ^５が同時に水素原子、又はＲ^４又はＲ^５の一方が水素原子であり他方がメチル基である場合は除く〕で表されるナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００１８】
［２］ Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−である［１］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００１９】
［３］ Ｒ^４及びＲ^５が結合する炭素原子と一緒になって環を形成する［２］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２０】
［４］ Ｘが−Ｏ−である［２］又は［３］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２１】
［５］ Ｘが−Ｓ−である［２］又は［３］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２２】
［６］ Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のナフタレン環上の置換位置がそれぞれｈ、ｊ、ｋである［４］又は［５］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２３】
［７］ Ｒ^１が水素原子、Ｒ^２が水素原子及びＲ^３がＣ_１−６のアルコキシ基である
［６］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２４】
［８］ Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−である［１］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２５】
［９］ Ｒ^４及びＲ^５が結合する炭素原子と一緒になって環を形成する［８］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２６】
［１０］ Ｘが−Ｏ−である［８］又は［９］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２７】
［１１］ Ｘが−Ｓ−である［８］又は［９］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２８】
［１２］ Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のナフタレン環上の置換位置がそれぞれｈ、ｊ、ｋである［１０］又は［１１］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２９】
［１３］ Ｒ^１が水素原子、Ｒ^２が水素原子及びＲ^３がＣ_１−６のアルコキシ基である
［１２］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００３０】
［１４］ ［１］乃至［１３］のいずれかに記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【００３１】
［１５］ ［１］乃至［１４］のいずれかに記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物と医薬的に許容される担体とを含有してなるＨＩＶ阻害剤。
【００３２】
［１６］ 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤及び／又はインテグラーゼ阻害剤と［１］乃至［１４］記載の化合物を併用することを特徴とするＨＩＶ阻害剤。
【００３３】
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。特に好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。Ｒ^１において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ^２及びＲ^３において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ^４及びＲ^５において好ましくはメチル基又はイソプロピル基であり、Ｒ^７において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ^８において好ましくはエチル基であり、Ｒ^９及びＲ^１０において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ^１１及びＲ^１２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はイソブチル基であり、Ｒ^１３において好ましくはメチル基であり、Ｒ^１４において好ましくはメチル基であり、Ｒ^１５において好ましくはメチル基であり、Ｒ^１６及びＲ^１７において好ましくはエチル基であり、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０及びＲ^２１において好ましくはエチル基であり、Ｒ^２２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はイソペンチル基であり、Ｒ^２３において好ましくはメチル基であり、Ｒ^２４において好ましくはメチル基であり、Ｒ^２５において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、Ｒ^２６及びＲ^２７において好ましくはエチル基であり、Ｒ^２８において好ましくはメチル基であり、Ｒ^３０において好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ^３１において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。
【００３４】
「該Ｃ_１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されてもよい」とは、上記Ｃ_１−６アルキル基が水酸基又はアミノ基で置換されてもよいもので、例えば２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基又は４−ヒドロキシブチル基；２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基又は４−アミノブチル基；等であり、好ましくは２−ヒドロキシエチル基又は２−アミノエチル基である。
【００３５】
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等である。Ｒ^１において好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ^２及びＲ^３おいて好ましくは塩素原子、臭素原子又はフッ素原子である。
【００３６】
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基である。
【００３７】
「該アリール基は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、フェニル基及びヘテロ環基（該ヘテロ環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）から選ばれる１乃至６個の同一又は異なった置換基で置換されされてもよい」とは、該置換基は同一又は異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。具体的には、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ_１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ_１−６アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のＣ_１−６アルコキシカルボニル基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のＣ_１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のジＣ_１−６アルキルアミノ基；クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のハロＣ_１−６アルコキシ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル基等のＣ_３−７シクロアルキル基；フェニル基；及びチオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−基、モルホリン−４−イル基等のヘテロ環基；から選ばれる１乃至６個の同一又は異なった置換基で置換されされてもよいアリール基である。Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３２におけるアリール基の好ましい具体例としては、フェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２−トリフルオロフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、４−トリフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基等である。
【００３８】
「ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を含む５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味し、具体的には、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−基、モルホリン−４−イル基等のヘテロ環基である。好ましいヘテロ環基の具体例としては、フラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、インドール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基等である。Ｒ^１において好ましくはピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基であり、Ｒ^２９において好ましくはフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、インドール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基等である。
【００３９】
「アリールアミノカルボニル基」とは、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基（ここで該フェニル基又はナフチル基は上記アリール基で述べた１乃至５個の異なってもよい置換基により置換されてもよい）であり、好ましくはフェニルアミノカルボニル基である。Ｒ^１において好ましくは、フェニルアミノカルボニル基である。
【００４０】
「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ^２及びＲ^３において好ましくはメトキシ基であり、Ｒ^３２において好ましくはメトキシ基である。
【００４１】
「Ｃ_１−６アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で一置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等である。Ｒ^２及びＲ^３において好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
【００４２】
「ジＣ_１−６アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で二置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等である。Ｒ^２及びＲ^３において好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。
【００４３】
「Ｃ_２−７アルキルカルボニルアミノ基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基であり、Ｒ^２及びＲ^３において好ましくはメチルアミノカルボニル基であり、Ｒ^１４において好ましくはメチルアミノカルボニル基である。
【００４４】
「Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。Ｒ^４及びＲ^５において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ^６において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ^３２において好ましくはメトキシカルボニル基である。
【００４５】
「Ｃ_３−７シクロアルキル基」とは炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基である。好ましくは炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。
Ｒ^６、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^２５、Ｒ^２９及びＲ^３２において好ましくは、シクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。
【００４６】
「アルキレン基」とは、具体的にエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、アミレン基、ヘキシレン基等であり、好ましくはエチレン基である。
【００４７】
「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよい基であり、例えばビニル基、；アリル基、イソプロペニル基；ブテニル基（１−、２−又は３−ブテニル）、２−メチル−２−プロペニル基；ペンテニル基（１−、２−、３−又は４−ペンテニル）；３−メチル−２−ブテニル基；ヘキセニル（１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル）等であり、好ましくはアリル基である。Ｒ^１１及びＲ^１２において好ましくは、アリル基であり、Ｒ^３１において好ましくは、アリル基である。
【００４８】
「Ｃ_２−７アルキルアミノカルボニル基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基又はヘキシルアミノカルボニル基等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルキルアミノカルボニル基を表す。好ましくはメチルアミノカルボニル基である。Ｒ^１４において好ましくはメチルアミノカルボニル基である。
【００４９】
「アシル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等のアルキルカルボニル基；ベンゾイル基、ナフトイル等のアリールカルボニル基；である。好ましくはアセチル基である。Ｒ^１６において好ましくはアセチル基である。
【００５０】
「医薬上許容される塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、場合によっては含水物、水和物あるいは溶媒和物であってもよい。
【００５１】
次に各種置換基又は置換位置についてより詳しく述べると以下の通りである。
Ｒ^１において好ましくは、水素原子である。
Ｒ^２において好ましくは、水素原子である。
Ｒ^３において好ましくは、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン原子である。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の好ましい置換位置としては、、Ｒ^１がh位、Ｒ^２がj位、Ｒ^３がk位である。
Ｘにおいて好ましくは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
Ｒ^４及びＲ^５において好ましくは、Ｒ^４とＲ^５が結合する炭素原子と一緒になって
【化１３】

であり（ここでＲ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１及びＲ^２２は前記と同意である）、特に好ましくは、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１は水素原子である。
Ｚにおいて好ましくは、−Ｎ（Ｒ^３１）−であり、特に好ましくはＲ^３１が水素原子又はＣ_１−６アルキル基である。
【００５２】
ここで本発明化合物は、場合によっては水和物又は溶媒和物であってもよく、またそのプロドラック化合物及び代謝物についても包含されるものである。
【００５３】
本発明をエイズの治療薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
本発明化合物は、経口投与のための個体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。
【００５４】
【発明の実施の形態】
次に、化合物（１）で表わされるナフタレン化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
【００５５】
製造方法１乃至４
【化１４】

【００５６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同意であり、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^３１’はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルケニル基、又は−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｒ^３２（ここでｒ及びＲ^３２は前記と同意である）であり、Ｘ^１はハロゲン原子であり、Ｗは、Ｃ_１−６アルキル基又はベンジル基であり、環Ａは
【化１５】

（ここでＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びｒは前記と同意である）である）
【００５７】
製造方法１
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−（ここでＲ^４及びＲ^５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程１−１
一般式（２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤と反応させることにより一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
アシル化剤としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジ−ｔ−ブチル、炭酸ジベンジル、ジメチルオキザレート、ジエチルオキザレート、ジ−ｔ−ブチルオキザレート等が挙げられ、好ましくは炭酸ジメチルである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至７０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００５８】
工程１−２
一般式（３）で表される化合物をハロゲン化物に誘導し、更に脱ハロゲン化水素反応を行うことにより一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムブロミドぺルブロミド等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常―４０℃乃至１００℃で、好ましくは−１０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
生成したハロゲン化合物は単離精製して、或いは単離精製することなく次の反応に用いることができる。
引き続き行われる反応において、脱ハロゲン化水素化試薬として用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、酢酸ナトリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミン、キノリン、ピリジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
温度は通常―４０℃乃至５０℃で、好ましくは−１０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至２時間である。
また、本工程は適当な酸化剤で処理することによっても実施可能である。
使用する酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、二酸化マンガン、二酸化セレン、２，３− ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，２−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン等の酸化剤；白金、パラジウム、ロジウム等の金属触媒が挙げられ、好ましくは２，３− ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，２−ベンゾキノンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。
反応温度は通常０℃乃至３００℃で、好ましくは５０℃乃至１００℃である。反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００５９】
工程１−３
一般式（４）で表される化合物を、加水分解反応、或いは接触水素添加反応等に付すことにより一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
例えば、Ｗがt―ブチルの場合は、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた酸処理を行い；またＷがベンジルの場合は、パラジウム等の触媒の存在下で水素添加反応を行うが；通常は、塩基の存在下で加水分解反応を行う。
加水分解反応は、通常、酸、或いは塩基の共存下で行われ、塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒及びこれらの含水系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は通常０℃乃至１１０℃で、好ましくは５０℃乃至８０℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６０】
工程１−４
一般式（５）で表される化合物を、活性化されたカルボン酸誘導体に誘導し、更にアミド化することにより一般式（６）で表される化合物を得ることができる。
活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等の処理により得られる酸ハロゲン化物；N―ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、N―ヒドロキシスクシンイミド等をジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル；或いは塩基存在下、p―ニトロフェノール、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル等と反応させることにより得られるアルキル系の活性エステル；クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応することにより得られる混合酸無水物等が挙げられ、好ましくはブロモアセトニトリルから得られる活性エステルが用いられる。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至７０℃である。
反応時間は通常１５分乃至８時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
生成したハロゲン化合物は単離精製して、或いは単離精製することなく次の反応に用いることができる。
活性化されたカルボン酸誘導体のアミド化は、例えば、アンモニア水、アンモニア−メタノール溶液、塩化アンモニウム（該塩化アンモニウムは、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン等の有機塩基の共存下である）、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等が挙げられ、好ましくはアンモニア水である。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することがでる。本反応における好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
温度は通常−２０℃乃至１１０℃で、好ましくは０℃乃至４０℃である。
反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６１】
工程１−５
一般式（６）で表される化合物を 酸、塩基、或いはアンモニウム塩の存在下、一般式（７）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―１）で表される化合物を得ることができる。
酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化銅臭素化銅、塩化鉄、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル、四塩化チタン等のルイス酸；硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、p―トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、p―トルエンスルホン酸である。
塩基としては、例えば、アンモニア、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等の塩基等が挙げられ、好ましくはモルホリンである。
アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、アンモニウムｐ−トルエンスルホン酸等の塩が挙げられ、これら酸、塩基、アンモニウム塩は併用することもできる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒としては、トルエンである。
反応温度は通常０℃乃至２００℃で、好ましくは５０℃乃至１１０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６２】
工程１−６
一般式（１―１）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（８）で示される化合物と反応させることにより、一般式（１―１’）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至５０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６３】
製造方法２
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程２−１
工程１―４で得られた一般式（６）で表される化合物を 酸、塩基、或いはアンモニウムの塩存在下、一般式（９）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―２）で表される化合物を得ることができる。酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化銅臭素化銅、塩化鉄、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、四塩化チタン等のルイス酸；硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、p―トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、p―トルエンスルホン酸である。
塩基としては、例えば、アンモニア、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等の塩基等が挙げられ、好ましくはモルホリンである。
アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、アンモニウムｐ−トルエンスルホン酸等の塩が挙げられ、これら酸、塩基、アンモニウム塩は併用することもできる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができ、好ましくはトルエンである。
反応温度は通常０℃乃至２００℃で、好ましくは５０℃乃至１１０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
更に、得られた一般式（１−２）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００６４】
製造方法３
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｓ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−（ここでＲ^４及びＲ^５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程３−１
工程１−２で得られた一般式（４）で表される化合物を、塩基の存在下、ジメチルチオカルバモイルクロリドと反応させることにより一般式（１０）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６５】
工程３−２
一般式（１０）で表される化合物を、加熱下で転位反応を行うことにより一般式（１１）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルアニリン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができ、或は無溶媒でも可能である。本反応において用いる好ましい溶媒としては、ジフェニルエーテルである。
反応温度は通常５０℃乃至３００℃で、好ましくは１３０℃乃至２２０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６６】
工程３−３
一般式（１１）で表される化合物を、工程１―３と同様な方法を行うことにより一般式（１２）で表される化合物を得ることができる。
【００６７】
工程３−４
一般式（１２）で表される化合物を、アンモニウム塩の存在下、一般式（７）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―３）で表される化合物を得ることができる。
アンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは酢酸アンモニウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる好ましい溶媒としては、トルエンである。
反応温度は通常５０℃乃至２００℃で、好ましくは８０℃乃至１３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至８時間で、好ましくは１時間乃至４時間である。
更に、得られた一般式（１−３）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００６８】
製造方法４
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｓ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程４−１
工程３―３で得られた一般式（１２）で表される化合物を、工程３―４と同様な方法により一般式（９）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―４）で表される化合物を得ることができる。
更に、得られた一般式（１−４）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００６９】
製造方法５乃至６
【化１６】

【００７０】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｗ及びＭｅは前記と同じであり、Ｂはベンジル基である）
【００７１】
製造方法５
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−（ここでＲ^４及びＲ^５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−ＣＨ_２−である場合について以下に例示する。
工程５−１
工程１−２で得られた一般式（４）で表される化合物の水酸基に保護基を導入することにより一般式（１３）で表される化合物を得ることができる。
適当な保護基としては、例えば、ｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、各種シリルエーテル等が挙げられ、好ましくはベンジルエーテルである。例えばベンジルエーテル化による保護は塩基存在下、ハロゲン化ベンジルを用いて行われる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
ハロゲン化ベンジルとしては、例えば、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられ、好ましくは臭化ベンジルである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常−５０℃乃至１５０℃で、好ましくは０℃乃至９０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００７２】
工程５−２
一般式（１３）で表される化合物を、前述した工程１―３と同じ方法で、塩基の存在下、加水分解して一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。
【００７３】
工程５−３
一般式（１４）で表される化合物を活性化されたカルボン酸誘導体に誘導し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン或いはその塩酸塩を用いてアミド化することにより一般式（１５）で表される化合物を得ることができる。また、必要に応じて塩基の共存下で行うことができる。
活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、所望のカルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等の処理により得られる酸ハロゲン化物；N―ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、N―ヒドロキシスクシンイミド等をジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル、或いは塩基の存在下、p―ニトロフェノール、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル等と反応させることにより得られるのアルキル系の活性エステル；クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応することにより得られる混合酸無水物等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを縮合剤としてN―ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルから得られる活性エステルが用いられる。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５日間で、好ましくは８時間乃至２日間である。
【００７４】
工程５−４
一般式（１５）で表される化合物をメチルアニオンと反応させることにより一般式（１６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いるメチルアニオンとしては、メチルリチウム、メチルグリニヤール試薬等が挙げられる。
グリニヤール試薬としては、例えば、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、沃化メチルマグネシウム等が挙げられ、好ましくは臭化メチルマグネシウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００７５】
工程５−５
一般式（１６）で表される化合物を一般的な手法により、脱水保護して一般式（１７）で表される化合物を得ることができる。例えば、ベンジルエーテル系保護基の場合、触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させることにより目的の化合物に導くことができる。
反応に用いる触媒としては、例えば、ラネーニッケル、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、酢酸等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、メタノールである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは−１０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至６時間である。
【００７６】
工程５−６
一般式（１７）で表される化合物を 酸、塩基、或いはアンモニウム塩の存在下、一般式（７）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―５）で表される化合物を得ることができる。
酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化銅臭素化銅、塩化鉄、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、四塩化チタン等のルイス酸；硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、p―トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。
アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等の塩が挙げられ、これら酸、塩基、アンモニウム塩は併用することもできる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
反応温度は通常−５０℃乃至１５０℃で、好ましくは０℃乃至８０℃である。
反応時間は通常１５分乃至４８時間で、好ましくは１時間乃至５時間である。
【００７７】
製造方法６
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−ＣＨ_２−（ここでＲ^４及びＲ^５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程６−１
工程５−６で得られた一般式（１−５）で表される化合物を相当するオキシムに導いた後のベックマン転位反応、或いはシュミット転位反応を行うことによって一般式（１―６）で表される化合物を得ることができる。
例えばシュミット転位反応を用いる場合は酸存在下行われる。この場合、反応に用いる試薬としては、例えば、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられ、好ましくはアジ化ナトリウムである。
溶媒として、或いは酸触媒としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられ、これらは単独または併用することができ、好ましくは酢酸と硫酸の混合溶媒である。
反応温度は通常−５０℃乃至１５０℃で、好ましくは０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至５時間である。
更に、得られた一般式（１−６）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００７８】
製造方法７
【化１７】

【００７９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^１、Ｗ及びＭｅは前記と同じであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｗは、Ｃ_１−６アルキル基又はベンジル基であり、Ｘ^２はメタンスルホネート又はトシレートである。）
【００８０】
製造方法７
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｓ−；Ｙが−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程７−１
一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下、ジｔ−ブチル−ジ−カルボナートと反応させることにより一般式（１９）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００８１】
工程７−２
一般式（１９）で表される化合物を、一般的な方法で、アルコール性水酸基を脱離能の高い置換基に変換した一般式（２０）で表される化合物を得ることができる。
脱離能の高い置換基とは、例えば、ハロゲン、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニル基である。例えばXがメタンスルホニル基の場合、メタンスルホニルクロリドを用いて必要に応じて塩基を共存させて反応を行う。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、クロロホルムである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００８２】
工程７−３
一般式（２０）で表される化合物を通常行われる一般的な方法で、脱保護を行うことにより一般式（２１）で表される化合物を得ることができる。
通常行われる一般的な方法とは酸を用いたアミンの脱保護であり、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられ、これらは単独または併用することができる。好ましい酸としては、塩酸である。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、酢酸エチルである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至５時間である。
【００８３】
工程７−４
工程３−２で得られた一般式（１１）で表される化合物を塩基の存在下、反応を行うことにより一般式（２２）で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、メタノールである。
温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは３０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
得られた一般式（２２）で表わされる化合物は、単離精製して、あるいは単離精製することなく次工程に用いることができる。
【００８４】
工程７−５
一般式（２２）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（２１）で表わされる化合物と反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（１−７）で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、メタノールである。
温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは３０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
更に、得られた一般式（１−７）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００８５】
製造方法８
【化１８】

【００８６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｗ、Ｘ^１及びＢｏｃは前記と同じである）
【００８７】
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１）−である場合について以下に例示する。
工程８−１
工程１−２で得られた一般式（４）で表される化合物と一般式（１９）で表わされる化合物を、ジアルキルアゾジカルボキシレートとトリアルキルホスフィンを用いて光延反応を行うことにより、一般式（２４）で表される化合物を得ることができる。
ジアルキルジエチルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが挙げられ、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレートである。
トリアルキルホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランである。
温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００８８】
工程８−２
一般式（２４）で表される化合物を工程７−３で用いた方法で、アミンの脱保護を行うことにより一般式（２５）で表される化合物を得ることができる。
【００８９】
工程８−３
一般式（２５）で表される化合物を塩基の存在下、反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（１−８）で表される化合物を得ることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは３０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
更に、得られた一般式（１−８）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００９０】
【実施例】
実施例１
６−メトキシ−２−アザ−４−オキサフェナントレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
ａ）メチル ７―メトキシ−１−オキソ−３、４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
炭酸ジメチル（１１０ｍｌ、１．３１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５８．８ｇ、１．４７ｍｏｌ）を添加した。窒素気流下、反応液を内温６０℃に加熱し、７−メトキシテトラロン（２００ｇ、１．１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下して内温６２〜６３℃で2．5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に希塩酸（１７０ｍｌ／氷水８７０ｍｌ）に注ぎ、1時間室温で攪拌した。これを酢酸エチル（５００ｍｌ）―ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した後、表題化合物（２９３．６ｇ）を赤色油状物質として得た。
【００９１】
ｂ）メチル １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート
実施例１のａ）で得られたメチル ７―メトキシ−１−オキソ−３、４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（２９２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（９００ｍｌ）に溶解し、窒素気流氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１１．２ｇ、１．１９ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で2時間攪拌した。反応液を冷却し、氷冷下、１、８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（３７９ｍｌ、2．49ｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で1．5時間攪拌させた。再度反応液を冷却して、濃塩酸（２４２ｍｌ、２．４９ｍｏｌ）を滴下した後にメタノール（５００ｍｌ）、水（８００ｍｌ）を順次添加した。得られた結晶を濾過して６０℃で減圧乾燥した後に、表題化合物（２１５．５８ｇ；収率８２．２％from７−メトキシテトラロン）を淡黄色結晶として得た。
【００９２】
ｃ）１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例１のｂ）で得られたメチル １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（１４４．２ｇ、０．６２１ｍｏｌ）のメタノール（２８８ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下、水酸化カリウム（１０２．５ｇ、１．５５ｍｏl）／水（２８８ｍｌ）の水溶液を滴下した。反応液を更に内温８０℃で２時間加熱攪拌した後、濃塩酸（１５５ｍｌ、１．８６ｍｏｌ）を滴下して室温まで冷却した。得られた結晶を濾取し、６０℃で６時間減圧乾燥して、表題化合物（１３３．７８ｇ、収率９８．７％）を淡黄色結晶として得た。
【００９３】
ｄ）１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド
実施例１のｃ）で得られた１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（１０８ｇ、０．４９５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３０ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下、室温でブロモアセトニトリル（１０３．４ｍｌ、１．４９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２８ｍｌ、１．６３４ｍｏｌ）を順次滴下した。内温３０〜８６℃で３．５時間攪拌した後に冷却し、内温４０℃で２８％アンモニア水溶液（１７７ｍｌ、２．４８ｍｏｌ）を滴下した。更に７０分攪拌した後、氷冷下、濃塩酸（２０６ｍｌ、２．４８ｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液に水（４３０ｍｌ）を添加し、室温で４０分攪拌した。得られた結晶を濾過し、６０℃で８時間減圧乾燥して表題の化合物（７６．２ｇ、収率７０．９％）を淡黄色結晶として得た。
【００９４】
ｅ）６−メトキシ−２−アザ−４−オキサフェナントレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
実施例１のｄ）で得られた化合物（９００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、フェニルメチル ４−オキソピペリジンカルボキシラート（２．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及びｐ―トルエンスルホン酸・一水和物（７８８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）懸濁溶液を１２０℃で１時間加熱攪拌した。その後、反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。水層を再び酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン ／ 酢酸エチル＝３／１（１０ｍＬ）でスラリー後、結晶を濾取、減圧乾燥することにより（１．３３ｇ、収率７４％）を得た（表１参照）。
【００９５】
実施例１−２〜１−１２０
実施例１と同様にして実施例１−２〜１−１２０の化合物を得た。得られた化合物を表１〜１２に示した。
【００９６】
【表１】

【００９７】
【表２】

【００９８】
【表３】

【００９９】
【表４】

【０１００】
【表５】

【０１０１】
【表６】

【０１０２】
【表７】

【０１０３】
【表８】

【０１０４】
【表９】

【０１０５】
【表１０】

【０１０６】
【表１１】

【０１０７】
【表１２】

【０１０８】
実施例２
３，３−ジメチル−６−メトキシ−２−アザ−４−オキサフェナンスレン−１−オン
実施例１のｄ）で合成した１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を２，２―ジメトキシプロパン（５ｍｌ）に溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸.・１水和物（２．６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏl）を添加して外温９０℃で2時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製して表題化合物（２７．３ｍｇ；収率７６．９％）を得た（表１３参照）。
【０１０９】
実施例２−２〜２−１４
実施例２と同様にして実施例２−２〜２−１４の化合物を得た。得られた化合物を表１３に示した。
【０１１０】
【表１３】

【０１１１】
実施例３
６−メトキシ−２−アザ−４−オキサ−フェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）ピペリジン
ａ）メチル ７−メトキシ−１−（（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート
実施例１のｂ）で得られたメチル １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（１．４２６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解し、窒素気流下氷冷し、６０％水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加して、1時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノチオカルボニルクロリド（１．１５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製して表題化合物（１．６ｇ；収率８０．８％）を得た。
【０１１２】
ｂ）メチル ７−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ナフタレン−２−カルボキシレート
実施例３のａ）で得られたメチル ７−メトキシ−１−（（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（４．５ｍｌ）に溶解し、外温２６０℃で０．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→２：１）で精製して表題化合物（８７５．７ｍｇ；収率５８．３％）を得た。
【０１１３】
ｃ）１−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例３のｂ）で得られたメチル ７−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１．３０６ｇ、４１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加して３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷冷した２Ｎ塩酸（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）中に注ぎ、3時間攪拌した。得られた結晶を濾取して表題化合物（８１４ｍｇ；収率８４．８％）を得た。
【０１１４】
ｄ）６−メトキシ−２−アザ−４−オキサ−フェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）ピペリジン
実施例３のｃ）で得られた１−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（３５７．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に懸濁し、ｔ―ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（３６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４１．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加して、窒素気流下、外温１２０℃で３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、残さを酢酸エチル（５ｍｌ）―ｎ―ヘキサン（５ｍｌ）で洗浄して表題化合物（２７０．０ｍｇ；収率４２．７％）を得た（表１４参照）。
【０１１５】
実施例３−２〜３−１３
実施例３と同様にして実施例３−２〜３−１３の化合物を得た。得られた化合物を表１４、１５に示した。
【０１１６】
【表１４】

【０１１７】
【表１５】

【０１１８】
実施例４
３，３−ジメチル−６−メトキシ−２−アザ−４−チアフェナンスレン−１−オン
実施例３のｃ）で得られた１−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸を、実施例３のｄ）と同様な方法に付し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→１０：１）で精製して表題化合物（２１．８ｍｇ；収率３３．５％）を得た（表１６参照）。
【０１１９】
実施例４−２
実施例４と同様にして実施例４−２の化合物を得た。得られた化合物を表１６に示した。
【０１２０】
【表１６】

【０１２１】
実施例５
６−メトキシ−２Ｈ−４−オキサフェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
ａ）メチル １−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート
実施例１のｂ）で得られたメチル １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（５．５３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（３．１ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１３時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮してメチル １−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート（７．８０ｇ）を得た。得られた化合物はそのまま次の反応に用いた。
【０１２２】
ｂ）１−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例５のａ）で得られたメチル １−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート（７．８０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温で４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２３．８ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残査に氷冷下、６Ｎ 塩酸水溶液（１６ｍｌ）を加えて酸性にした後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン ／ 酢酸エチル＝３／１（２５ｍｌ）でスラリー後、結晶を濾取、減圧乾燥することにより（５．０７ｇ、二段階収率６９％）を得た。
【０１２３】
ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフト−２−イル）ホルムアミド
実施例５のｂ）で得られた１−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（２．４６ｇ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１．０１ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）を加えた。室温で二日間攪拌した後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で処理することにより、表題化合物（２．６１ｇ）を得た。
【０１２４】
ｄ）１−（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（３）の合成
アルゴン雰囲気下、実施例５の ｃ）で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフト−２−イル）ホルムアミド（２．６１ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、０．８７Ｍメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２１ｍｌ）を３０分かけて滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を再び氷冷した。これを３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と氷（１００ｇ）の混合物に注ぎ、１０分攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で処理することにより、表題化合物（２．１２ｇ）を得た。
【０１２５】
ｅ）１−（１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン
実施例５のｄ）で得られ１−（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（２．１２ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）、１０％パラジウム炭素（２１２ｍｇ）を用いて室温で０．５時間水素添加反応を行った。析出した固体をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で溶解した後、不溶物を濾過した。ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で処理することにより、表題化合物（１．３２ｇ）を得た。
【０１２６】
ｆ）６−メトキシ−２Ｈ−４−オキサフェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
N−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリドン（４８５ｍｇ）のメタノール（７．５ｍｌ）―テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、実施例５のｅ）で合成した１−（１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（５００ｍｇ）を溶解させた。水冷下ピロリジン（２６５μｌ）を加えて、二日間攪拌した。反応液に４N塩酸−ジオキサン（６５０μｌ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧濃縮した。残査に１Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を加えた。これをトルエンで抽出し、有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で処理することにより、表題化合物（５９３ｍｇ）を得た（表１７参照）。
【０１２７】
実施例５−２〜５−７
実施例５と同様にして実施例５−２〜５−７の化合物を得た。得られた化合物を表１７に示した。
【０１２８】
【表１７】

【０１２９】
実施例６
２−メトキシ−９−ヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−８−アザ−シクロヘプタ[a]ナフタレン−７−オン−１０−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
実施例５で得られた６−メトキシ−２Ｈ−４−オキサフェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン（５９０ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に、水冷下アジ化ナトリウム（２６７ｍｇ）を加えた後、濃硫酸（４５０μｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。室温で１０分攪拌した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウムを滴下して中和した。これをトルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１）で処理することにより、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た（表１８参照）。
【０１３０】
実施例６−２〜６−８
実施例６と同様にして実施例６−２〜６−８の化合物を得た。得られた化合物を表１８に示した。
【０１３１】
【表１８】

【０１３２】
実施例７
９−ベンジロキシメチル−２−メトキシ−９，１０−ジヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−８−アザ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−７−オン
ａ）１−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５０９ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を混合し、氷冷下トリフェニルホスフィン（８４７ｍｇ、 ３．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジロキシプロパノール （９０９ｍｇ、 ３．２３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、溶媒を留去し生成した固体をヘキサン／酢酸エチル=５／１（８ｍｌ）でスラリー後、ろ別した。ろ液を減圧濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=４／１)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物質（１．５３ｇ、 quant.)として得た。
【０１３３】
ｂ）１−（２−アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル塩酸塩
実施例７のａ）で得られた１−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル（２．１５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）を混合し、4規定塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を留去することにより表題化合物の粗生成物を得た。これをそのまま次の工程に用いた。
【０１３４】
ｃ）９−ベンジロキシメチル−２−メトキシ−９，１０−ジヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−８−アザ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−７−オン
実施例７のｂ）で得られた１−（２−アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル塩酸塩の粗生成物にＤＭＦ（５ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．６４３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で４時間加熱した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール=２０／１）で精製することにより表題化合物を白色結晶（６８０ｍｇ、８７％）として得た（表１９参照）。
実施例７−２〜７−８４
実施例７と同様にして実施例７−２〜７−８４の化合物を得た。得られた化合物を表１９〜２７に示した。
【０１３５】
【表１９】

【０１３６】
【表２０】

【０１３７】
【表２１】

【０１３８】
【表２２】

【０１３９】
【表２３】

【０１４０】
【表２４】

【０１４１】
【表２５】

【０１４２】
【表２６】

【０１４３】
【表２７】

【０１４４】
実施例８
１２−アザ−１３，１３−ジメチル−４−メトキシ−１５−チアトリシクロ[８．５．０．０−２，７]ペンタデカ−１，２，３，５，８−ペンタエン−１１−オン
ａ）メチル １−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート
実施例３のｂ）で得られたメチル ７−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ナフタレン−２−カルボキシレート（３４２．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド（２ｍｌ）を添加して2時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶媒を減圧留去した。残さに氷水（４ｍｌ）、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）を順次添加して結晶化して表題化合物（１３０ｍｇ；収率４８．８％）を得た。
【０１４５】
ｂ）１２−アザ−１３，１３−ジメチル−４−メトキシ−１５−チアトリシクロ[８．５．０．０−２，７]ペンタデカ−１，２，３，５，８−ペンタエン−１１−オン
実施例７のａ）で得られたメチル １−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（６３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加して、窒素気流下、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、１−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−１−チアエタ−１，１−ジエン−１，１−ジオン塩酸塩（３３５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えて更に１４時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１→クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（１２９．１ｍｇ；収率４１．０％）を得た（表２８参照）。
実施例８−２
実施例８と同様にして実施例８−２の化合物を得た。得られた化合物を表２８に示した。
【０１４６】
【表２８】

【０１４７】
薬理試験
試験例（１）
潜伏感染細胞での抗ＨＩＶ試験
ＯＭ１０．１細胞（ＨＩＶ−１遺伝子を1コピー組み込んでいるＨＬ−６０細胞クローン）をＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に懸濁し、９６穴マイクロタイタープレートに１×１０^５ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種した。被検化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地１００μｌを添加し、３７℃で２時間培養し、ヒト組換え型ＴＮＦ−α ２０μｌ（ロシュ社；１ｎｇ／ｍｌ）を添加してさらに３日間培養した。被検化合物はＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）で溶解し、細胞添加時の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％とした。培養終了後、培養上清１２０μｌを回収し、上清中に含まれるＨＩＶ ｐ２４抗原量をＨＩＶ−１ ｐ２４ Ａｎｔｉｇｅｎ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ＺｅｐｔｏＭｅｔｒｉｘ社）にて定量した。下記式により、被検化合物の各濃度における阻害率を算出し、被検化合物非添加ウェルのｐ２４量に対して、５０％を阻害する濃度をＩＣ_５０値として化合物の活性の指標とした。
阻害率（％）＝［１−（ＶＰｔ−ＶＰｍ）／（ＶＰｃ−ＶＰｍ）］×１００
ＶＰｔ：化合物添加ウェルのｐ２４抗原量
ＶＰｃ：化合物非添加ウェルのｐ２４抗原量
ＶＰｍ：化合物非添加でＴＮＦ−α非添加ウェルのｐ２４抗原量
上記試験例の試験結果を表２９〜３０に示した。
【０１４８】
【表２９】

【０１４９】
【表３０】

【０１５０】
【発明の効果】
上記試験から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその医薬上許容される塩は、ＨＩＶの潜伏感染細胞を用いた試験で、ウイルスの増殖を強く抑制した。またこのような作用機序を有することから、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤あるいはプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を獲得したウイルスにも有効であると考えられる。このようなことから、ＨＩＶの感染からエイズ発症までの潜伏期に見られるウイルスの増殖を抑制する新たなＨＩＶ阻害剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel naphthalene compound having HIV inhibitory activity and a pharmaceutical use thereof. More specifically, the present invention relates to an HIV inhibitor comprising a compound having a naphthalene structure, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), which was first recognized as an immunodeficiency syndrome among homosexuals in the 1980s, is a rare and highly fatal disease. Are known. In 1983, human immunodeficiency virus (HIV), the causative virus, was discovered. The number of HIV-infected persons has reached approximately 50 million as of 2000, and 2 million patients are reported to die each year.
[0003]
HIV is an RNA virus having an envelope, and its genome is a single-stranded plus-strand RNA, and is classified into the lentivirus subfamily of the Retroviridae family. HIV has a reverse transcriptase in the virus particle and is characterized in that viral genetic information is transmitted from RNA via DNA. HIV uses T cells or macrophages as host cells, and when HIV infects these cells, viral DNA is synthesized by reverse transcriptase, and this is incorporated into the chromosome of the cell, thereby establishing infection. In addition, HIV creates viral RNA by transcription of the integrated viral genome, aligns viral material by subsequent translation of viral proteins, and eventually forms particles.
As the fate of cells infected with HIV, there are 1) a case in which the cell is dead due to explosive growth of the virus, and 2) a case in which a small amount of virus particles are continuously produced or survived in a non-production state. When HIV infects an individual, the case as in 2) is taken, and the viral genome remains in the body for a long time. When symptoms of AIDS appear, explosive virus growth occurs, and a marked decrease in the number of CD4-positive T cells is characteristic.
[0004]
By the way, as the current state of AIDS therapeutic agents, many reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are used. On the other hand, development of a compound having a new pharmacological action is also underway.
For example, as a reverse transcriptase inhibitor, the following compounds are disclosed in Japanese Patent No. 2926257.
[0005]
[Chemical formula 5]

[0006]
In addition, as a protease inhibitor, Japanese Patent No. 2951724 discloses the following compounds.
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
Furthermore, the following compounds are disclosed in JP-A-4-230280 as HIV-TAT (transactivating transcription) inhibitors.
[0009]
[Chemical 7]

[0010]
However, these compounds are completely different in structure from the compounds of the present invention.
[0011]
On the other hand, WO95 / 24408 and WO96 / 29077 disclose compounds represented by the following general formulas as structurally similar compounds having HIV inhibitory activity.
[0012]
[Chemical 8]

[0013]
(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ And R ₄ Are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, nitro or —NR ₈ R ₉ (Where R ₈ And R ₉ Are each independently hydrogen or lower alkyl);
R ₅ And R ₆ Each independently is hydrogen, lower alkyl or phenyl;
X is O, S (O) n or NR ₇ Is;
Y is O, S (O) n or NR ₈ Is;
R ₇ Is hydrogen, lower alkyl, phenyl, benzyl, CH ₂ OR ₈ Or lower alkyl substituted with halogen, phenyl, benzyl;
R ₈ Is hydrogen, lower alkyl or phenyl;
n is an integer of 0, 1 or 2;
However, X is NH, Y is NH, R ₁ Is H and R ₃ Is H and R ₄ R is Br ₂ Is not methyl. )
[0014]
Certainly, these reference compounds are structurally somewhat similar to the compounds of the present invention, but the reference compound is a condensed tricyclic compound containing a hetero 5-membered ring, whereas that of the present application requires a naphthalene ring as an essential component. Where the condensed tricyclic compound is clearly different.
[0015]
[Problems to be solved by the invention]
Currently, reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors (inhibitors of enzymes involved in the processing of functional proteins and structural proteins of virus precursor proteins) are used as therapeutic agents for AIDS. Recently, HAART (highly active therapeutic therapy) therapy using two or three of these drugs in combination has been carried out, and the effect has been recognized. However, there are problems that resistant viruses against these drugs easily appear and that side effects due to the drugs appear because they must be taken over a long period of time. Furthermore, since the HAART therapy cannot completely eliminate the virus that is lurking in the living body, explosive virus growth will occur if the dosing is interrupted. Therefore, development of HIV inhibitors having a new mechanism of action is highly desired.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
Reverse transcriptase inhibitors are early processes in the viral life cycle (processes prior to integration of viral DNA into the host chromosome), and protease inhibitors are late processes (involved in virus precursor protein processing and particle formation). Acts on HIV. On the other hand, the compound of the present invention having the structure of the following formula (1) suppresses HIV growth from latently infected cells, unlike conventional inhibitors. As a result, the inventors of the present application have found that it is possible to suppress the growth of viruses seen in the latent period from HIV infection to the onset of AIDS, and have completed the present invention. In addition, the compound of the present invention is considered to suppress HIV growth in vivo by taking it at the time of HAART treatment and after treatment interruption.
[0017]
More specifically, it is as shown in the following [1] to [16].
[1] General formula (1)
[Chemical 9]

[Where,
R ¹ Is
Hydrogen atom;
C _1-6 An alkyl group (the C _1-6 The alkyl group is
A hydroxyl group, or
May be substituted with an amino group);
A halogen atom;
A nitro group;
An amino group;
Carboxyl group;
Ar (where Ar is an aryl group, which is
A haloalkyl group,
A halogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
C _1-6 An alkoxy group,
C _2-7 An alkoxycarbonyl group,
Nitro group,
A cyano group,
Carboxyl group,
Hydroxyl group,
An amino group,
C _1-6 An alkylamino group,
The C _1-6 An alkylamino group,
Halo C _1-6 An alkoxy group,
C _3-7 A cycloalkyl group,
A phenyl group, and
Heterocyclic group (the heterocyclic group is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a saturated heterocyclic ring, or a heterocyclic ring thereof and benzene. A ring is a condensed condensed heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from:
A heterocyclic group (the heterocyclic group is as defined above); or
An arylaminocarbonyl group (the aryl group is synonymous with the aryl group in Ar);
R ² And R ³ Are the same or different,
Hydrogen atom;
C _1-6 An alkyl group;
C _1-6 An alkoxy group;
A halogen atom;
An amino group;
C _1-6 An alkylamino group;
The C _1-6 An alkylamino group;
Hydroxyl group;
A cyano group;
A carbamoyl group;
A carboxyl group; or
C _2-7 An alkylcarbonylamino group;
X is
-O-; or
-S-;
Y is
-C (R ⁴ ) (R ⁵ -;
-C (R ⁴ ) (R ⁵ ) -CH ₂ -; Or
-CH ₂ -C (R ⁴ ) (R ⁵ )-And {where R ⁴ And R ⁵ Are the same or different,
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
Carboxyl group,
C _2-7 An alkoxycarbonyl group,
Ar (where Ar is the same as above),
-(CH ₂ ) _m -R ⁶ (Where R ⁶ Is
C _2-7 An alkoxycarbonyl group,
Hydroxyl group,
C _3-7 A cycloalkyl group, or
Ar (Ar is the same as above),
m is 0 or an integer of 1 to 3),
-(CH ₂ ) _n -NHCO- (CH ₂ ) _m -R ⁷ (Where R ⁷ Is
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
Ar (Ar is the same as above),
-O-R ⁸ (Where R ⁸ Is
C _1-6 An alkyl group, or
-A-Ar (where A is
An alkylene group,
Ar is the same as above)), or
-N (R ⁹ ) (R ¹⁰ ) (Where R ⁹ And R ¹⁰ Are the same or different,
A hydrogen atom, or
C _1-6 An alkyl group),
m is the same as above,
n is an integer of 1 to 3),
-(CH ₂ ) _n -N (R ¹¹ ) (R ¹² ) (Where R ¹¹ And R ¹² Are the same or different
And
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
C _2-6 An alkenyl group,
C _3-7 A cycloalkyl group,
-A-Ar (where A and Ar are as defined above), or
R ¹¹ And R ¹² Together with the nitrogen atom to which
[Chemical Formula 10]

(Where q is 0 or an integer from 1 to 4),
n is the same as above),
-(CH ₂ ) _n -SO ₂ -R ¹³ (Where R ¹³ Is
C _1-6 An alkyl group, or
Ar (where Ar is the same as above),
n is the same as above),
-(CH ₂ ) _n -O-R ¹⁴ (Where R ¹⁴ Is
C _1-6 An alkyl group,
C _2-6 An alkylaminocarbonyl group, or
-A-Ar, where A and Ar are as defined above,
n is the same as above),
Or R ⁴ And R ⁵ The following structure may be formed together with the carbon atom to which is bonded.
Embedded image

(W is where
-O-, or
-S-
r is 0 or an integer of 1 to 2,
R ¹⁵ Is
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
An acyl group,
-A-Ar (where A and Ar are as defined above),
-SO ₂ -R ²³ (Where R ²³ Is
C _1-6 An alkyl group, or
Ar (where Ar is the same as above),
R ¹⁶ And R ¹⁷ Are the same or different,
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
Hydroxyl group,
Ar (where Ar is the same as above),
-A-Ar, where A and Ar are as defined above, or
R ¹⁶ And R ¹⁷ Together with the carbon atom to which
Embedded image

May form,
R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ And R ²¹ Are the same or different,
A hydrogen atom, or
C _1-6 An alkyl group,
R ²² Is
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
Formyl group,
-CONH-R ²⁴ (Where R ²⁴ Is
C _1-6 An alkyl group, or
Ar (where Ar is the same as above)),
-CO- (CH ₂ ) _m -R ²⁵ (Where R ²⁵ Is
C _1-6 An alkyl group,
C _3-7 A cycloalkyl group,
Ar (where Ar is the same as above), or
-N (R ²⁶ ) (R ²⁷ ) (Where R ²⁶ And R ²⁷ Are the same or different,
A hydrogen atom, or
C _1-6 An alkyl group),
m is the same as above),
-SO ₂ -R ²⁸ (Where R ²⁸ Is
C _1-6 An alkyl group, or
Ar (Ar is the same as above)),
-AR ²⁹ (Where R ²⁹ Is
Ar (where Ar is the same as above),
C _3-7 A cycloalkyl group, or
A heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is as defined above), or
-COO- (CH ₂ ) _m -R ³⁰ (Where R ³⁰ Is
C _1-6 An alkyl group, or
Ar (where Ar is the same as above),
m is the same as above)));
Z is
-CH ₂ -; Or
-N (R ³¹ )-(Where R ³¹ Is
Hydrogen atom,
C _1-6 An alkyl group,
C _2-6 An alkenyl group, or
-(CH ₂ ) _t -R ³² (Where R ³² Is
Hydroxyl group,
C _3-7 A cycloalkyl group,
C _1-6 An alkoxy group,
C _2-7 An alkoxycarbonyl group, or
Ar (where Ar is the same as above),
t is an integer of 1 to 3)).
However, R ¹ , R ² , R ³¹ Are simultaneously hydrogen atoms and R ³ Is C _1-6 An alkoxy group and Y is —CH ₂ -C (R ⁴ ) (R ⁵ )-Or -C (R ⁴ ) (R ⁵ ) -CH ₂ -When R ⁴ And R ⁵ Are simultaneously hydrogen atoms or R ⁴ Or R ⁵ Or the other is a methyl group], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0018]
[2] Y is -C (R ⁴ ) (R ⁵ The naphthalene compound according to [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0019]
[3] R ⁴ And R ⁵ The naphthalene compound according to [2], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, which forms a ring together with the carbon atom to which is bonded.
[0020]
[4] The naphthalene compound according to [2] or [3], wherein X is —O—, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0021]
[5] The naphthalene compound according to [2] or [3], wherein X is —S—, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0022]
[6] R ¹ , R ² And R ³ The naphthalene compound according to [4] or [5], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein the substitution positions on the naphthalene ring are h, j and k, respectively.
[0023]
[7] R ¹ Is a hydrogen atom, R ² Is a hydrogen atom and R ³ Is C _1-6 Is an alkoxy group of
[6] The naphthalene compound according to [6], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0024]
[8] Y is -C (R ⁴ ) (R ⁵ ) -CH ₂ -Or -CH ₂ -C (R ⁴ ) (R ⁵ The naphthalene compound according to [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0025]
[9] R ⁴ And R ⁵ The naphthalene compound according to [8], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, which forms a ring together with the carbon atom to which is bonded.
[0026]
[10] The naphthalene compound according to [8] or [9], wherein X is —O—, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0027]
[11] The naphthalene compound according to [8] or [9], wherein X is —S—, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0028]
[12] R ¹ , R ² And R ³ The naphthalene compound according to [10] or [11], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein the substitution positions on the naphthalene ring are h, j and k, respectively.
[0029]
[13] R ¹ Is a hydrogen atom, R ² Is a hydrogen atom and R ³ Is C _1-6 Is an alkoxy group of
[12] The naphthalene compound according to [12], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
[0030]
[14] A pharmaceutical comprising the naphthalene compound according to any one of [1] to [13], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition.
[0031]
[15] HIV comprising the naphthalene compound according to any one of [1] to [14], a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Inhibitor.
[0032]
[16] An HIV inhibitor comprising a combination of a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor and / or an integrase inhibitor and the compound according to [1] to [14].
[0033]
The definition of each substituent used in the present specification is as follows.
“C _1-6 The “alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. , Tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group and the like, and preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Particularly preferred is a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group. R ¹ Is preferably a methyl group or an ethyl group, and R ² And R ³ Is preferably a methyl group or an ethyl group, and R ⁴ And R ⁵ Is preferably a methyl group or an isopropyl group, and R ⁷ Is preferably a methyl group or an ethyl group, and R ⁸ Is preferably an ethyl group, and R ⁹ And R ¹⁰ Is preferably a methyl group or an ethyl group, and R ¹¹ And R ¹² Are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group or an isobutyl group, and R ¹³ Is preferably a methyl group, and R ¹⁴ Is preferably a methyl group, and R ¹⁵ Is preferably a methyl group, and R ¹⁶ And R ¹⁷ Is preferably an ethyl group, and R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ And R ²¹ Is preferably an ethyl group, and R ²² Are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or an isopentyl group, and R ²³ Is preferably a methyl group, and R ²⁴ Is preferably a methyl group, and R ²⁵ Are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and R ²⁶ And R ²⁷ Is preferably an ethyl group, and R ²⁸ Is preferably a methyl group, and R ³⁰ Is preferably a tert-butyl group, and R ³¹ And preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group.
[0034]
“The C _1-6 The alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an amino group ”means that the above C _1-6 Alkyl groups may be substituted with hydroxyl groups or amino groups, such as 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group or 4-hydroxybutyl group; 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group or 4-amino Butyl group; etc., preferably 2-hydroxyethyl group or 2-aminoethyl group.
[0035]
The “halogen atom” is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or the like. R ¹ Is preferably a chlorine atom or a bromine atom, and R ² And R ³ Of these, a chlorine atom, a bromine atom or a fluorine atom is preferred.
[0036]
The “aryl group” is a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group or the like, preferably a phenyl group.
[0037]
“The aryl group is a haloalkyl group, a halogen atom, C _1-6 Alkyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _2-7 Alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, hydroxyl group, amino group, C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, halo C _1-6 Alkoxy group, C _3-7 A cycloalkyl group, a phenyl group and a heterocyclic group (the heterocyclic group is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a saturated heterocyclic ring) Or a substituted heterocyclic group in which these heterocyclic ring and benzene ring are condensed) may be substituted with 1 to 6 identical or different substituents ”means that the substituents are the same or different. In addition, the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited. Specifically, a haloalkyl group such as a trifluoromethyl group; a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or a fluorine atom; C such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a tert-butyl group _1-6 Alkyl group; C such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, etc. _1-6 Alkoxy group; C such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, etc. _1-6 Nitro group; cyano group; carboxyl group; hydroxyl group; amino group; C such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, etc. _1-6 Alkylamino group; di-C such as dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, etc. _1-6 Alkylamino group; halo C such as chloromethoxy group, fluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, etc. _1-6 Alkoxy group; C such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 1-methylcyclohexyl, cycloheptyl group, etc. _3-7 Cycloalkyl group; phenyl group; and thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, furan-2-yl group, furan-3-yl group, 1-methylpyrrol-2-yl group, pyrrol-1- Yl group, pyrrol-2-yl group, pyrrol-3-yl group, imidazol-1-yl group, imidazol-2-yl group, imidazol-4-yl group, pyrazol-1-yl group, pyrazol-3-yl Group, pyrazol-4-yl group, thiazol-2-yl group, thiazol-4-yl group, thiazol-5-yl group, oxazol-2-yl group, oxazol-4-yl group, oxazol-5-yl group 3,5-dimethyl-isoxazol-3-yl group, isoxazol-3-yl group, isoxazol-4-yl group, isoxazol-5-yl group, pyrimidide -2-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrimidin-5-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, benzothiophen-2-yl group, benzo Thiophen-3-yl group, benzofuran-2-yl group, benzofuran-3-yl group, indol-2-yl group, indol-3-yl group, benzimidazol-1-yl group, benzimidazol-2-yl group Benzothiazol-2-yl group, benzoxazol-2-yl group, quinolin-2-yl group, quinolin-3-yl group, quinolin-4-yl group, isoquinolin-1-yl group, isoquinolin-3-yl 1 to 6 identical or selected from a heterocyclic group such as a group, isoquinolin-4-yl group, 1,3,4-thiadiazol-2- group, morpholin-4-yl group; It is substituted with since substituent is an aryl group. R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ , R ²⁸ , R ²⁹ , R ³⁰ , R ³² Preferable specific examples of the aryl group include phenyl group, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl group, 2-trifluorophenyl group, 3-trifluorophenyl group, 4-trifluorophenyl group, 2 -Fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group 4-chlorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-nitrophenyl group 3-nitrophenyl group, 4-nitrophenyl group, 2-cyanophenyl group, 3-cyanophenyl Group, 4-cyanophenyl group, 2-carboxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 3-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 2- A trifluoromethoxyphenyl group, a 3-trifluoromethoxyphenyl group, a 4-trifluoromethoxyphenyl group, and the like.
[0038]
“Heterocyclic group” means a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a constituent atom of the ring, a saturated heterocycle Ring or a condensed heterocycle obtained by condensing these heterocycles and a benzene ring, specifically, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, furan-2-yl group, furan-3-yl Group, 1-methylpyrrol-2-yl group, pyrrol-1-yl group, pyrrol-2-yl group, pyrrol-3-yl group, imidazol-1-yl group, imidazol-2-yl group, imidazole-4 -Yl group, pyrazol-1-yl group, pyrazol-3-yl group, pyrazol-4-yl group, thiazol-2-yl group, thiazol-4-yl group, thiazol-5-yl group, oxazol-2- Il group Sazol-4-yl group, oxazol-5-yl group, 3,5-dimethyl-isoxazol-3-yl group, isoxazol-3-yl group, isoxazol-4-yl group, isoxazol-5-yl Group, pyrimidin-2-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrimidin-5-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, benzothiophen-2-yl Group, benzothiophen-3-yl group, benzofuran-2-yl group, benzofuran-3-yl group, indol-2-yl group, indol-3-yl group, benzimidazol-1-yl group, benzimidazol-2 -Yl group, benzothiazol-2-yl group, benzoxazol-2-yl group, quinolin-2-yl group, quinolin-3-yl group, quinoline- A heterocyclic group such as -yl group, isoquinolin-1-yl group, isoquinolin-3-yl group, isoquinolin-4-yl group, 1,3,4-thiadiazol-2-group, and morpholin-4-yl group; . Specific examples of preferred heterocyclic groups include furan-2-yl group, thiazol-2-yl group, imidazol-2-yl group, 1-methylpyrrol-2-yl group, 3,5-dimethyl-isoxazole- And 3-yl group, indol-2-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, and pyridin-4-yl group. R ¹ Are preferably a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, or a pyridin-4-yl group, and R ²⁹ Preferably, furan-2-yl group, thiazol-2-yl group, imidazol-2-yl group, 1-methylpyrrol-2-yl group, 3,5-dimethyl-isoxazol-3-yl group, indole- 2-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group and the like.
[0039]
The “arylaminocarbonyl group” means a phenylaminocarbonyl group or a naphthylaminocarbonyl group (wherein the phenyl group or naphthyl group may be substituted with 1 to 5 different substituents described for the aryl group). Preferably a phenylaminocarbonyl group. R ¹ In the formula, a phenylaminocarbonyl group is preferable.
[0040]
“C _1-6 "Alkoxy group" represents a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, A tert-pentyloxy group or a hexyloxy group, preferably a methoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an ethoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, or a tert-butoxy group. Particularly preferred is a methoxy group or an ethoxy group. R ² And R ³ In this case, a methoxy group is preferable, and R ³² In this case, a methoxy group is preferable.
[0041]
“C _1-6 The “alkylamino group” is an amino group monosubstituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, A pentylamino group or a hexylamino group; R ² And R ³ And preferably a methylamino group or an ethylamino group.
[0042]
"The C _1-6 The “alkylamino group” is an amino group disubstituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, A dipentylamino group or a dihexylamino group; R ² And R ³ And preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
[0043]
“C _2-7 The term “alkylcarbonylamino group” means methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, tert-butylaminocarbonyl group, pentylaminocarbonyl group, hexylaminocarbonyl group. Yes, R ² And R ³ Is preferably a methylaminocarbonyl group, R ¹⁴ And preferably a methylaminocarbonyl group.
[0044]
“C _2-7 The term “alkoxycarbonyl group” means an alkyl such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, or a hexyloxycarbonyl group. Part represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group is preferred. R ⁴ And R ⁵ Is preferably a methoxycarbonyl group, and R ⁶ Is preferably a methoxycarbonyl group, and R ³² In the formula, a methoxycarbonyl group is preferable.
[0045]
“C _3-7 “Cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 1-methylcyclohexyl group, or a cycloheptyl group. Preferred is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Particularly preferred is a cyclopropyl group or a cyclohexyl group.
R ⁶ , R ¹¹ , R ¹² , R ²⁵ , R ²⁹ And R ³² Is preferably a cyclopropyl group or a cyclohexyl group.
[0046]
The “alkylene group” specifically includes an ethylene group, a propylene group, a butylene group, an amylene group, a hexylene group, and the like, preferably an ethylene group.
[0047]
“C _2-6 The “alkenyl group” is a straight or branched group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a butenyl group (1-, 2- or 3-butenyl. ), 2-methyl-2-propenyl group; pentenyl group (1-, 2-, 3- or 4-pentenyl); 3-methyl-2-butenyl group; hexenyl (1-, 2-, 3-, 4- Or 5-hexenyl) and the like, preferably an allyl group. R ¹¹ And R ¹² In this case, an allyl group is preferable, and R ³¹ In the formula, an allyl group is preferable.
[0048]
“C _2-7 The term “alkylaminocarbonyl group” means methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, tert-butylaminocarbonyl group, pentylaminocarbonyl group or An alkylaminocarbonyl group in which an alkyl moiety such as a hexylaminocarbonyl group has 1 to 6 carbon atoms. A methylaminocarbonyl group is preferred. R ¹⁴ And preferably a methylaminocarbonyl group.
[0049]
The “acyl group” is an alkylcarbonyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a pivaloyl group; an arylcarbonyl group such as a benzoyl group or naphthoyl group. Preferably it is an acetyl group. R ¹⁶ In the formula, an acetyl group is preferred.
[0050]
“Pharmaceutically acceptable salt” means, for example, various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate; acetate, propionate, succinate, glycolic acid Salt, lactate, malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, ascorbate, etc. Various organic acid addition salts; including salts with various amino acids such as aspartate or glutamate, but are not limited thereto. In some cases, it may be a hydrate, hydrate or solvate.
[0051]
Next, various substituents or substitution positions will be described in more detail as follows.
R ¹ In this case, a hydrogen atom is preferable.
R ² In this case, a hydrogen atom is preferable.
R ³ Preferably, C _1-6 An alkoxy group and a halogen atom.
R ¹ , R ² And R ³ As a preferred substitution position of R, R ¹ Is h, R ² Is j, R ³ Is k-th place.
X is preferably —O— or —S—.
R ⁴ And R ⁵ Preferably, R ⁴ And R ⁵ Together with the carbon atom to which
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(Where R is ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ And R ²² Are the same as above), particularly preferably R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ Is a hydrogen atom.
Z is preferably -N (R ³¹ )-, Particularly preferably R ³¹ Is a hydrogen atom or C _1-6 It is an alkyl group.
[0052]
Here, the compound of the present invention may be a hydrate or solvate depending on the case, and also includes prodrug compounds and metabolites thereof.
[0053]
When the present invention is used as a therapeutic agent for AIDS, it is administered systemically or locally, orally or parenterally. The dosage varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effects, etc., but is usually administered once or several times a day in the range of 10 mg to 1 g per adult.
The compound of the present invention is mixed with a diluent, a dispersing agent, an adsorbent, a solubilizer, etc. suitable for making a preparation such as an individual composition and liquid composition for oral administration, or an injection for parenteral administration. can do.
[0054]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, although an example of the manufacturing method of the naphthalene compound represented by a compound (1) is demonstrated, the manufacturing method of this invention is not limited to this.
Moreover, when performing the reaction mentioned later, functional groups other than the site may be protected in advance as necessary, and this may be deprotected at an appropriate stage.
Furthermore, in each step, the reaction may be carried out by a usual method, and isolation and purification are carried out by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, column chromatography and preparative HPLC. Just do it.
[0055]
Manufacturing method 1 to 4
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[0056]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Is the same as above, Me is a methyl group, R ^{31 '} Is C _1-6 Alkyl group, C _1-6 An alkenyl group, or-(CH ₂ ) _t -R ³² (Where r and R ³² Is the same as above) and X ¹ Is a halogen atom and W is C _1-6 An alkyl group or a benzyl group, ring A is
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(Where R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² And r are the same as above))
[0057]
Manufacturing method 1
In the compound represented by the general formula (1), X is —O—; Y is —C (R ⁴ ) (R ⁵ )-(Where R ⁴ And R ⁵ Together with the carbon atoms to which they are attached form a ring); Z is —N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 1-1
The compound represented by the general formula (3) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (2) with an acylating agent in a solvent in the presence of a base.
Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; n-butyllithium and s-butyllithium. Alkyl lithium such as lithium diisopropylamide, sodium amide, alkali metal azide such as lithium bistrimethylsilyl azide, and the like are preferable, and sodium hydride is preferable.
Examples of the acylating agent include dimethyl carbonate, diethyl carbonate, di-t-butyl carbonate, dibenzyl carbonate, dimethyl oxalate, diethyl oxalate, di-t-butyl oxalate, and preferably carbonic acid. Dimethyl.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination. be able to. A preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to 70 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0058]
Step 1-2
The compound represented by the general formula (4) can be obtained by deriving the compound represented by the general formula (3) into a halide and further performing a dehydrohalogenation reaction.
Examples of the halogenating agent include chlorine, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium bromide perbromide, and the like, and preferably N-bromosuccinimide.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; N, N— Examples include polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and these can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
The reaction temperature is usually −40 ° C. to 100 ° C., preferably −10 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
The produced halogen compound can be used in the next reaction after isolation or purification or without isolation and purification.
In the subsequent reaction, examples of the base used as the dehydrohalogenating reagent include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, sodium acetate, carbonic acid. And lithium, triethylamine, quinoline, pyridine, collidine, 1,5-diazabicyclo [3.4.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and the like are preferable. Is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
The temperature is usually -40 ° C to 50 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
Moreover, this process can also be implemented by processing with a suitable oxidizing agent.
Examples of the oxidizing agent to be used include hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, manganese dioxide, selenium dioxide, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,2-benzoquinone, tetrachloro- Oxidizing agents such as 1,4-benzoquinone and tetrachloro-1,4-benzoquinone; metal catalysts such as platinum, palladium, rhodium and the like, preferably 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,2- Benzoquinone.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination. it can. A preferred solvent in this reaction is dioxane.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 15 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0059]
Step 1-3
The compound represented by the general formula (5) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (4) to a hydrolysis reaction or a catalytic hydrogenation reaction.
For example, when W is t-butyl, an acid treatment using an acid such as trifluoroacetic acid is performed; and when W is benzyl, a hydrogenation reaction is performed in the presence of a catalyst such as palladium; The hydrolysis reaction is performed in the presence of a base.
The hydrolysis reaction is usually performed in the presence of an acid or a base. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include sodium acetate, potassium acetate, sodium phosphate, potassium phosphate and the like, and potassium hydroxide is preferable.
Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, and the like. These can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of methanol and water.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 110 ° C., preferably 50 ° C. to 80 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0060]
Step 1-4
A compound represented by the general formula (6) can be obtained by derivatizing the compound represented by the general formula (5) into an activated carboxylic acid derivative and further amidating it.
Examples of activated carboxylic acid derivatives include acid halides obtained by treating carboxylic acid with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc .; N-hydroxybenzotriazole, N- Active esters obtained by condensing hydroxysuccinimide and the like with a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; or p-nitrophenol, chloroacetonitrile, bromo in the presence of a base Alkyl active esters obtained by reacting with acetonitrile, etc .; mixed acid anhydrides obtained by reacting with ethyl chlorocarbonate, pivaloyl chloride, isobutyl chlorocarbonate, etc., preferably from bromoacetonitrile Active esthetic It is used.
Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine, and triethylamine is preferable. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to 70 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 8 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
The produced halogen compound can be used in the next reaction after isolation or purification or without isolation and purification.
The amidation of the activated carboxylic acid derivative is, for example, aqueous ammonia, ammonia-methanol solution, ammonium chloride (the ammonium chloride is in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine), acetic acid Examples include ammonium and ammonium formate, and ammonia water is preferred.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
The temperature is usually -20 ° C to 110 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 15 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0061]
Step 1-5
By reacting the compound represented by the general formula (6) with the compound represented by the general formula (7) in the presence of an acid, a base, or an ammonium salt, the general formula (1-1) that is one of the target compounds is obtained. ) Can be obtained.
Examples of the acid include Lewis acids such as aluminum chloride, tin chloride, zinc chloride, copper chloride bromide, iron chloride, boron trifluoride dimethyl ether, and titanium tetrachloride; mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid, and hydrochloric acid; trifluoro Organic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid can be mentioned, and p-toluenesulfonic acid is preferred.
Examples of the base include bases such as ammonia, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, etc., preferably morpholine.
Examples of ammonium salts include salts such as ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium p-toluenesulfonic acid, and these acids, bases, and ammonium salts can be used in combination.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination. be able to. A preferred solvent in this reaction is toluene.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 110 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0062]
Step 1-6
A compound represented by general formula (1-1 ′) can be obtained by reacting a compound represented by general formula (1-1) with a compound represented by general formula (8) in the presence of a base. it can.
Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; n-butyllithium and s-butyllithium. Alkyl lithium such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide; alkali metal azides such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide, water Examples include alkali metal hydroxides such as potassium oxide; alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate, preferably sodium hydride.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; polar solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like. It can be used alone or in combination. A preferred solvent used in this reaction is N, N-dimethylformamide.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0063]
Manufacturing method 2
In the compound represented by the general formula (1), X is —O—; Y is —C (R ⁴ ) (R ⁵ )-; Z is -N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 2-1
One of the target compounds is obtained by reacting the compound represented by the general formula (6) obtained in Step 1-4 with the compound represented by the general formula (9) in the presence of an acid, base, or ammonium salt. A compound represented by the general formula (1-2) can be obtained. Examples of acids include Lewis acids such as aluminum chloride, tin chloride, zinc chloride, copper chloride bromide, iron chloride, boron trifluoride diethyl ether, and titanium tetrachloride; mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid, and hydrochloric acid; Organic acids such as fluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid can be mentioned, and p-toluenesulfonic acid is preferable.
Examples of the base include bases such as ammonia, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, etc., preferably morpholine.
Examples of ammonium salts include salts such as ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium p-toluenesulfonic acid, and these acids, bases, and ammonium salts can be used in combination.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination. Preferably toluene.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 110 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
Further, the compound represented by the general formula (1-2) thus obtained is subjected to the same reaction as in Step 1-6, whereby Z is —N (R ^{31 '} )-Can be obtained.
[0064]
Manufacturing method 3
In the compound represented by the general formula (1), X is -S-; Y is -C (R ⁴ ) (R ⁵ )-(Where R ⁴ And R ⁵ Together with the carbon atoms to which they are attached form a ring); Z is —N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 3-1
The compound represented by general formula (10) can be obtained by reacting the compound represented by general formula (4) obtained in step 1-2 with dimethylthiocarbamoyl chloride in the presence of a base.
Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; n-butyllithium and s-butyllithium. Alkyl lithium such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide; alkali metal azides such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide, water Alkali metal hydroxide such as potassium oxide; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpho Organic bases such as phosphorus, piperidine, pyrrolidine, morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane are exemplified, and sodium hydride is preferable.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. Can be used together. A preferred solvent used in this reaction is N, N-dimethylformamide.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 15 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0065]
Step 3-2
A compound represented by the general formula (11) can be obtained by performing a rearrangement reaction of the compound represented by the general formula (10) under heating.
Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, and diphenyl ether; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene, chlorobenzene, and dimethylaniline. Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide These may be used alone or in combination, or may be solventless. A preferred solvent used in this reaction is diphenyl ether.
The reaction temperature is usually 50 ° C. to 300 ° C., preferably 130 ° C. to 220 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0066]
Step 3-3
A compound represented by the general formula (12) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (11) to the same method as in Step 1-3.
[0067]
Step 3-4
By reacting the compound represented by the general formula (12) with the compound represented by the general formula (7) in the presence of an ammonium salt, the compound represented by the general formula (1-3) which is one of the target products Can be obtained.
Examples of the ammonium salt include ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium chloride, and ammonium acetate is preferable.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination. be able to. A preferred solvent used in this reaction is toluene.
The reaction temperature is usually 50 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 130 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 8 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
Further, the compound represented by the general formula (1-3) is subjected to the same reaction as in Step 1-6, whereby Z is —N (R ^{31 '} )-Can be obtained.
[0068]
Manufacturing method 4
In the compound represented by the general formula (1), X is -S-; Y is -C (R ⁴ ) (R ⁵ )-; Z is -N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 4-1
By reacting the compound represented by the general formula (12) obtained in the step 3-3 with the compound represented by the general formula (9) by the same method as in the step 3-4, A compound represented by a general formula (1-4) can be obtained.
Further, the compound represented by the general formula (1-4) thus obtained is subjected to the same reaction as in Step 1-6, whereby Z is —N (R ^{31 '} )-Can be obtained.
[0069]
Manufacturing method 5 to 6
Embedded image

[0070]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , A, W and Me are the same as above, and B is a benzyl group)
[0071]
Manufacturing method 5
In the compound represented by the general formula (1), X is —O—; Y is —C (R ⁴ ) (R ⁵ )-(Where R ⁴ And R ⁵ Together with the carbon atoms to form a ring); Z is —CH ₂ The case of-is illustrated below.
Step 5-1
A compound represented by the general formula (13) can be obtained by introducing a protecting group into the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (4) obtained in the step 1-2.
Suitable protective groups include, for example, t-butyl ether, benzyl ether, p-methoxybenzyl ether, various silyl ethers, and preferably benzyl ether. For example, protection by benzyl etherification is performed using benzyl halide in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; alkyls such as n-butyllithium and s-butyllithium. Lithium; Alkali metal azides such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Alkali metal hydroxides such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperi Examples thereof include organic bases such as gin, pyrrolidine, morpholine, and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and potassium carbonate is preferable.
Examples of the benzyl halide include benzyl bromide, benzyl chloride, benzyl iodide and the like, and preferably benzyl bromide.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. N, N-dimethylformamide is preferable.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 90 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0072]
Step 5-2
The compound represented by the general formula (13) can be hydrolyzed in the presence of a base in the same manner as in Step 1-3 described above to obtain the compound represented by the general formula (14).
[0073]
Step 5-3
The compound represented by the general formula (14) is derived into an activated carboxylic acid derivative and amidated with N, O-dimethylhydroxylamine or a hydrochloride thereof, and represented by the general formula (15). A compound can be obtained. Moreover, it can carry out in presence of a base as needed.
Examples of the activated carboxylic acid derivative include acid halides obtained by treating a desired carboxylic acid with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc .; N-hydroxybenzotriazole, In the presence of an active ester obtained by condensing N-hydroxysuccinimide or the like with a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, or p-nitrophenol, chloro Alkyl-based active esters obtained by reacting with acetonitrile, bromoacetonitrile, etc .; mixed acid anhydrides obtained by reacting with ethyl chlorocarbonate, pivaloyl chloride, isobutyl chlorocarbonate, etc., preferably 1-ethyl-3 (3-dimethylamino Propyl) carbodiimide as a condensing agent N- hydroxybenzotriazole - active esters obtained from Le is used.
Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine, and triethylamine is preferable. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like can be used alone or in combination. A preferred solvent used in this reaction is N, N-dimethylformamide.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 days, preferably 8 hours to 2 days.
[0074]
Step 5-4
The compound represented by the general formula (16) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (15) with a methyl anion.
Examples of the methyl anion used for the reaction include methyl lithium and methyl Grignard reagent.
Examples of the Grignard reagent include methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide and the like, preferably methylmagnesium bromide.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, and preferably tetrahydrofuran.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0075]
Step 5-5
A compound represented by the general formula (17) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (16) to dehydration protection by a general technique. For example, in the case of a benzyl ether protecting group, it can be led to the target compound by reacting in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
Examples of the catalyst used for the reaction include Raney nickel, palladium black, palladium hydroxide, palladium carbon, and the like, preferably palladium carbon. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, water, and acetic acid. Or it can use together. The solvent used in this reaction is preferably methanol.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably −10 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
[0076]
Step 5-6
By reacting the compound represented by the general formula (17) with the compound represented by the general formula (7) in the presence of an acid, a base, or an ammonium salt, the general formula (1-5), which is one of the target compounds, is obtained. ) Can be obtained.
Examples of acids include Lewis acids such as aluminum chloride, tin chloride, zinc chloride, copper chloride bromide, iron chloride, boron trifluoride diethyl ether, and titanium tetrachloride; mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid, and hydrochloric acid; Examples include organic acids such as fluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine and morpholine, and pyrrolidine is preferable.
Examples of the ammonium salt include salts such as ammonium chloride, ammonium acetate, and ammonium formate, and these acids, bases, and ammonium salts can be used in combination.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination. be able to. The solvent used in this reaction is preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0077]
Manufacturing method 6
In the compound represented by the general formula (1), X is —O—; Y is —C (R ⁴ ) (R ⁵ ) -CH ₂ -(Where R ⁴ And R ⁵ Together with the carbon atoms to which they are attached form a ring); Z is —N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 6-1
The compound represented by the general formula (1-6) obtained by conducting the Beckmann rearrangement reaction or the Schmidt rearrangement reaction after introducing the compound represented by the general formula (1-5) obtained in Step 5-6 to the corresponding oxime. Can be obtained.
For example, when a Schmidt rearrangement reaction is used, it is performed in the presence of an acid. In this case, examples of the reagent used in the reaction include hydrogen azide, sodium azide, potassium azide, trimethylsilyl azide, and the like, and preferably sodium azide.
Examples of the solvent or acid catalyst include acids such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, and these can be used alone or in combination, and preferably a mixture of acetic acid and sulfuric acid. It is a solvent.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
Further, the compound represented by the general formula (1-6) thus obtained is subjected to the same reaction as in Step 1-6, whereby Z is —N (R ^{31 '} )-Can be obtained.
[0078]
Manufacturing method 7
Embedded image

[0079]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X ¹ , W and Me are the same as above, Boc is a tert-butoxycarbonyl group, W is C _1-6 An alkyl group or a benzyl group, and X ² Is methanesulfonate or tosylate. )
[0080]
Manufacturing method 7
In the compound represented by the general formula (1), X is —S—; Y is —CH. ₂ -C (R ⁴ ) (R ⁵ )-; Z is -N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 7-1
The compound represented by the general formula (19) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (18) with di-t-butyl-di-carbonate in the presence of a base.
Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; n-butyllithium and s-butyllithium. Alkyl lithium such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide, etc .; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] ] An organic base such as octane can be mentioned, and triethylamine is preferable.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. Can be used together. Tetrahydrofuran is preferred as the solvent used in this reaction.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. The reaction time is usually 15 minutes to 15 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0081]
Step 7-2
A compound represented by the general formula (20) obtained by converting the alcoholic hydroxyl group into a substituent having a high elimination ability can be obtained from the compound represented by the general formula (19) by a general method.
Examples of the substituent having a high leaving ability include a halogen, a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, and the like, and a methanesulfonyl group is preferable. For example, when X is a methanesulfonyl group, the reaction is performed using methanesulfonyl chloride in the presence of a base if necessary.
Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkyllithiums such as n-butyllithium and s-butyllithium; alkali metal azides such as lithium diisopropylamide, sodium amide and lithium bistrimethylsilylazide An organic base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and the like, preferably triethylamine.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. Can be used together. The solvent used for this reaction is preferably chloroform.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 15 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0082]
Step 7-3
The compound represented by the general formula (21) can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula (20) by a general method generally performed.
A commonly used general method is deprotection of an amine using an acid, and examples thereof include acids such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, and these are used alone or in combination. be able to. A preferred acid is hydrochloric acid.
Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide and dimethyl Examples include polar solvents such as sulfoxide, and these can be used alone or in combination. The solvent used for this reaction is preferably ethyl acetate.
The reaction temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0083]
Step 7-4
The compound represented by the general formula (22) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (11) obtained in Step 3-2 in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; alkyl such as n-butyllithium and s-butyllithium. Lithium; alkali metal azides such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide; sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate alkali metal; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Alkali metal hydroxide; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine Organic bases such as pyrrolidine, morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and potassium carbonate is preferable.
Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These can be used alone or in combination. The solvent used in this reaction is preferably methanol.
The temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
The obtained compound represented by the general formula (22) can be used in the next step after isolation or purification or without isolation and purification.
[0084]
Step 7-5
By reacting the compound represented by the general formula (22) with the compound represented by the general formula (21) in the presence of a base, it is represented by the general formula (1-7) which is one of the target compounds. A compound can be obtained.
Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; alkyl such as n-butyllithium and s-butyllithium. Lithium; alkali metal azides such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide; sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate alkali metal; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Alkali metal hydroxide; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine Organic bases such as pyrrolidine, morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, sodium methoxide is preferable.
Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These can be used alone or in combination. The solvent used in this reaction is preferably methanol.
The temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
Further, the obtained compound represented by the general formula (1-7) is reacted in the same manner as in Step 1-6, whereby Z is —N (R ^{31 '} )-Can be obtained.
[0085]
Manufacturing method 8
Embedded image

[0086]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , W, X ¹ And Boc are the same as above)
[0087]
In the compound represented by the general formula (1), X is —O—; Y is —CH. ₂ -C (R ⁴ ) (R ⁵ )-; Z is -N (R ³¹ )-Is exemplified below.
Step 8-1
The compound represented by the general formula (4) obtained in step 1-2 and the compound represented by the general formula (19) are subjected to Mitsunobu reaction using a dialkylazodicarboxylate and a trialkylphosphine. A compound represented by the formula (24) can be obtained.
Examples of the dialkyl diethyl azodicarboxylate include diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate, preferably diethyl azodicarboxylate.
Examples of the trialkylphosphine include triphenylphosphine and tributylphosphine, and triphenylphosphine is preferable.
Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and these can be used alone or in combination. Tetrahydrofuran is preferable as the solvent used in this reaction.
The temperature is usually −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
[0088]
Step 8-2
The compound represented by the general formula (25) can be obtained by deprotecting the amine by the method using the compound represented by the general formula (24) in Step 7-3.
[0089]
Step 8-3
By reacting the compound represented by the general formula (25) in the presence of a base, a compound represented by the general formula (1-8) which is one of the target compounds can be obtained. Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide; alkyl such as n-butyllithium and s-butyllithium. Lithium; alkali metal azides such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilyl azide; sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate alkali metal; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Alkali metal hydroxide; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine Organic bases such as pyrrolidine, morpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and preferably 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane.
Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and water. These can be used alone or in combination. The solvent used for this reaction is preferably N, N-dimethylformamide.
The temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 15 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
Further, the compound represented by the general formula (1-8) thus obtained is subjected to the same reaction as in Step 1-6, whereby Z is —N (R ^{31 '} )-Can be obtained.
[0090]
【Example】
Example 1
6-Methoxy-2-aza-4-oxaphenanthren-1-one-3-spiro-4 ′-(1′-benzyloxycarbonyl) piperidine
a) Methyl 7-methoxy-1-oxo-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylate
Dimethyl carbonate (110 ml, 1.31 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (1000 ml) and 60% sodium hydride (58.8 g, 1.47 mol) was added. Under a nitrogen stream, the reaction solution is heated to an internal temperature of 60 ° C., a solution of 7-methoxytetralone (200 g, 1.13 mol) in tetrahydrofuran (300 ml) is added dropwise, and the mixture is heated and stirred at an internal temperature of 62 to 63 ° C. for 2.5 hours. did. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into dilute hydrochloric acid (170 ml / ice water 870 ml), and stirred for 1 hour at room temperature. This was extracted with ethyl acetate (500 ml) -n-hexane (500 ml), and the organic layer was washed successively with water (1000 ml) and saturated brine (500 ml), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound (293.6 g) as a red oil.
[0091]
b) Methyl 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxylate
Methyl 7-methoxy-1-oxo-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylate (292.6 g) obtained in a) of Example 1 was dissolved in tetrahydrofuran (900 ml). N-bromosuccinimide (211.2 g, 1.19 mol) was added in small portions and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was cooled, and a 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (379 ml, 2.49 mol) / tetrahydrofuran (100 ml) solution was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. I let you. The reaction solution was cooled again, concentrated hydrochloric acid (242 ml, 2.49 mol) was added dropwise, and then methanol (500 ml) and water (800 ml) were sequentially added. The obtained crystals were filtered and dried under reduced pressure at 60 ° C. to give the title compound (215.58 g; yield 82.2% from 7-methoxytetralone) as pale yellow crystals.
[0092]
c) 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid
To a suspension of methyl 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxylate (144.2 g, 0.621 mol) obtained in b) of Example 1 in methanol (288 ml) was added potassium hydroxide under a nitrogen stream. An aqueous solution of (102.5 g, 1.55 mol) / water (288 ml) was added dropwise. The reaction solution was further heated and stirred at an internal temperature of 80 ° C. for 2 hours, and then concentrated hydrochloric acid (155 ml, 1.86 mol) was added dropwise to cool to room temperature. The obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 6 hours to give the title compound (133.78 g, yield 98.7%) as pale yellow crystals.
[0093]
d) 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxamide
To a suspension of 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid (108 g, 0.495 mol) obtained in c) of Example 1 in N, N-dimethylformamide (430 ml) at room temperature under a nitrogen stream. Bromoacetonitrile (103.4 ml, 1.49 mol) and triethylamine (228 ml, 1.634 mol) were successively added dropwise. The mixture was stirred at an internal temperature of 30 to 86 ° C. for 3.5 hours and then cooled, and 28% aqueous ammonia solution (177 ml, 2.48 mol) was added dropwise at an internal temperature of 40 ° C. After further stirring for 70 minutes, concentrated hydrochloric acid (206 ml, 2.48 mol) was added dropwise under ice cooling. Water (430 ml) was added to this suspension and stirred at room temperature for 40 minutes. The obtained crystals were filtered and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 8 hours to give the title compound (76.2 g, yield 70.9%) as pale yellow crystals.
[0094]
e) 6-methoxy-2-aza-4-oxaphenanthren-1-one-3-spiro-4 ′-(1′-benzyloxycarbonyl) piperidine
Compound (900 mg, 4.14 mmol) obtained in d) of Example 1, phenylmethyl 4-oxopiperidinecarboxylate (2.41 g, 10.3 mmol), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (788 mg) 4. A suspension of toluene (9 mL) in 4.14 mmol) was heated and stirred at 120 ° C. for 1 hour. Thereafter, the reaction solution was ice-cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate (5 mL) and THF (10 mL). The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (15 mL), and the organic layers were combined, washed with saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude crystals were slurried with hexane / ethyl acetate = 3/1 (10 mL), and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure (1.33 g, yield). 74%) (see Table 1).
[0095]
Examples 1-2 to 1-120
In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 1-2 to 1-120 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 1-12.
[0096]
[Table 1]

[0097]
[Table 2]

[0098]
[Table 3]

[0099]
[Table 4]

[0100]
[Table 5]

[0101]
[Table 6]

[0102]
[Table 7]

[0103]
[Table 8]

[0104]
[Table 9]

[0105]
[Table 10]

[0106]
[Table 11]

[0107]
[Table 12]

[0108]
Example 2
3,3-dimethyl-6-methoxy-2-aza-4-oxaphenanthren-1-one
1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxamide (30 mg, 0.138 mmol) synthesized in d) of Example 1 was dissolved in 2,2-dimethoxypropane (5 ml) to obtain p-toluenesulfonic acid. Hydrate (2.6 mg, 0.0138 mmol) was added and stirred with heating at an external temperature of 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 2: 1) to obtain the title compound (27.3 mg; yield 76.9%) ( (See Table 13).
[0109]
Examples 2-2 to 2-14
In the same manner as in Example 2, the compounds of Examples 2-2 to 2-14 were obtained. The obtained compounds are shown in Table 13.
[0110]
[Table 13]

[0111]
Example 3
6-Methoxy-2-aza-4-oxa-phenanthren-1-one-3-spiro-4 ′-(1′-t-butyloxy-carbonyl) piperidine
a) Methyl 7-methoxy-1-((dimethylamino) thioxomethoxy) naphthalene-2-carboxylate
Methyl 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxylate (1.426 g, 6.2 mmol) obtained in b) of Example 1 was dissolved in N, N-dimethylformamide (14 ml) under a nitrogen stream. The mixture was ice-cooled, 60% sodium hydride (298 mg, 7.4 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. N, N-dimethylaminothiocarbonyl chloride (1.15 g, 9.3 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml × 2). The organic layers were combined, washed successively with water (30 ml) and saturated brine (30 ml), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 2: 1) to give the title compound (1.6 g; yield 80.8). %).
[0112]
b) Methyl 7-methoxy-1- (N, N-dimethylcarbamoylthio) naphthalene-2-carboxylate
Dissolve methyl 7-methoxy-1-((dimethylamino) thioxomethoxy) naphthalene-2-carboxylate (1.5 g, 4.7 mmol) obtained in a) of Example 3 in diphenyl ether (4.5 ml). And stirred at an external temperature of 260 ° C. for 0.5 hour. The reaction solution was cooled to room temperature and purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 100: 1 → 2: 1) to obtain the title compound (875.7 mg; yield 58.3%).
[0113]
c) 1-mercapto-7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid
Methyl 7-methoxy-1- (N, N-dimethylcarbamoylthio) naphthalene-2-carboxylate (1.306 g, 41 mmol) obtained in b) of Example 3 was dissolved in methanol (4 ml) and dissolved in 4N water. Sodium oxide (4 ml, 16 mmol) was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice-cooled 2N hydrochloric acid (15 ml, 30 mmol), and stirred for 3 hours. The obtained crystals were collected by filtration to give the title compound (814 mg; yield 84.8%).
[0114]
d) 6-methoxy-2-aza-4-oxa-phenanthren-1-one-3-spiro-4 '-(1'-t-butyloxy-carbonyl) piperidine
1-mercapto-7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid (357.4 mg, 1.53 mmol) obtained in c) of Example 3 was suspended in toluene (4 ml), and t-butyl 4-oxo-1- Piperidine carboxylate (365 mg, 1.83 mmol) and ammonium acetate (141.1 mg, 1.83 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours at an external temperature of 120 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml), and extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml), water (20 ml) and saturated brine (20 ml), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate (5 ml) -n-hexane (5 ml) to obtain the title compound (270.0 mg; yield 42.7%) ( Table 14).
[0115]
Examples 3-2 to 3-13
In the same manner as in Example 3, the compounds of Examples 3-2 to 3-13 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 14 and 15.
[0116]
[Table 14]

[0117]
[Table 15]

[0118]
Example 4
3,3-Dimethyl-6-methoxy-2-aza-4-thiaphenanthren-1-one
The 1-mercapto-7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid obtained in c) of Example 3 was subjected to the same method as in d) of Example 3, and further silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100). : 1 → 10: 1) to give the title compound (21.8 mg; yield 33.5%) (see Table 16).
[0119]
Example 4-2
In the same manner as in Example 4, the compound of Example 4-2 was obtained. The obtained compounds are shown in Table 16.
[0120]
[Table 16]

[0121]
Example 5
6-methoxy-2H-4-oxaphenanthren-1-one-3-spiro-4 ′-(1′-benzyloxycarbonyl) piperidine
a) Methyl 1- (phenylmethoxy) -7-methoxynaphthalene-2-carboxylate
To a solution of methyl 1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2-carboxylate (5.53 g, 23.8 mmol) obtained in b) of Example 1 in N, N-dimethylformamide (22 ml) at room temperature, potassium carbonate ( 3.95 g, 28.6 mmol) and benzyl bromide (3.1 ml, 26.1 mmol) were added, and the mixture was heated with stirring at 70 ° C. for 13 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed successively with water (50 ml × 2) and saturated brine (50 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain methyl 1- (phenylmethoxy) -7-methoxynaphthalene-2-carboxylate (7.80 g). The obtained compound was used in the next reaction as it was.
[0122]
b) 1- (Phenylmethoxy) -7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid
To a solution of methyl 1- (phenylmethoxy) -7-methoxynaphthalene-2-carboxylate (7.80 g, 23.8 mmol) obtained in a) of Example 5 in methanol (30 ml) -tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature. 4N Aqueous sodium hydroxide solution (23.8 ml, 95.2 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 1.5 hr. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was acidified with 6N aqueous hydrochloric acid (16 ml) under ice cooling, and extracted with ethyl acetate (20 mL × 2). The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine (40 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude crystals were slurried with hexane / ethyl acetate = 3/1 (25 ml), and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure (5.07 g, 2 A step yield of 69%) was obtained.
[0123]
c) N-methoxy-N-methyl (1-benzyloxy-7-methoxynaphth-2-yl) formamide
1- (Phenylmethoxy) -7-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid (2.46 g), N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (1.01 g) and 1-hydroxybenzoic acid obtained in b) of Example 5 To a mixture of N, N-dimethylformamide (20 ml) of triazole monohydrate (1.60 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.00 g) and triethylamine (1 0.5 ml) was added. After stirring at room temperature for 2 days, 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (2.61 g) was obtained by treating with silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1).
[0124]
d) Synthesis of 1- (1-benzyloxy-7-methoxynaphthalen-2-yl) ethanone (3)
N-methoxy-N-methyl (1-benzyloxy-7-methoxynaphth-2-yl) formamide (2.61 g) obtained in Example 5 c) under diethyl atmosphere (10 ml) -tetrahydrofuran To the (10 ml) solution, a 0.87 M methylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (21 ml) was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction solution was ice-cooled again. This was poured into a mixture of 3N hydrochloric acid (100 ml) and ice (100 g) and stirred for 10 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (2.12 g) was obtained by treating with silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1).
[0125]
e) 1- (1-Hydroxy-7-methoxynaphthalen-2-yl) ethanone
A methanol (20 ml) solution of 1- (1-benzyloxy-7-methoxynaphthalen-2-yl) ethanone (2.12 g) obtained in d) of Example 5 was placed under a hydrogen atmosphere (1 atm), 10% Hydrogenation reaction was performed using palladium on carbon (212 mg) at room temperature for 0.5 hour. The precipitated solid was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and then treated with silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (1.32 g).
[0126]
f) 6-methoxy-2H-4-oxaphenanthren-1-one-3-spiro-4 ′-(1′-benzyloxycarbonyl) piperidine
1- (1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-) synthesized in e) of Example 5 in a solution of N- (benzyloxycarbonyl) -4-piperidone (485 mg) in methanol (7.5 ml) -tetrahydrofuran (1 ml). 2-yl) ethanone (500 mg) was dissolved. Pyrrolidine (265 μl) was added under water cooling and stirred for 2 days. 4N Hydrochloric acid-dioxane (650 μl) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 1N hydrochloric acid (80 ml) was added to the residue. This was extracted with toluene, and the organic layer was washed with water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (593 mg) was obtained by treating with silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) (see Table 17).
[0127]
Examples 5-2 to 5-7
In the same manner as in Example 5, the compounds of Examples 5-2 to 5-7 were obtained. The obtained compounds are shown in Table 17.
[0128]
[Table 17]

[0129]
Example 6
2-methoxy-9-hydro-8H-11-oxa-8-aza-cyclohepta [a] naphthalen-7-one-10-spiro-4 '-(1'-benzyloxycarbonyl) piperidine
To a solution of 6-methoxy-2H-4-oxaphenanthren-1-one-3-spiro-4 ′-(1′-benzyloxycarbonyl) piperidine (590 mg) obtained in Example 5 in acetic acid (3 ml). After adding sodium azide (267 mg) under water cooling, concentrated sulfuric acid (450 μl) was slowly added dropwise. After dropping, the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction mixture was neutralized by adding dropwise saturated sodium bicarbonate under ice cooling. This was extracted with toluene, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the title compound (460 mg) was obtained by treating with silica gel column chromatography (hexane: acetone = 1: 1) (see Table 18).
[0130]
Examples 6-2 to 6-8
In the same manner as in Example 6, the compounds of Examples 6-2 to 6-8 were obtained. The obtained compounds are shown in Table 18.
[0131]
[Table 18]

[0132]
Example 7
9-Benzyloxymethyl-2-methoxy-9,10-dihydro-8H-11-oxa-8-aza-cyclohepta [a] naphthalen-7-one
a) 1- (2- (t-Butyloxycarbonyl) amino-3-benzyloxypropoxy) -7-methoxy-2-naphthoic acid methyl ester
Diethyl azodicarboxylate (0.509 ml, 3.23 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml) were mixed and triphenylphosphine (847 mg, 3.23 mmol), (S) -2- (t-butyloxycarbonyl) was cooled with ice. Amino-3-benzyloxypropanol (909 mg, 3.23 mmol) and 1-hydroxy-7-methoxy-2-naphthoic acid methyl ester (500 mg, 2.15 mmol) were added. After stirring at room temperature for 3.5 hours, the solvent was distilled off, and the resulting solid was slurried with hexane / ethyl acetate = 5/1 (8 ml) and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound as a pale yellow oil (1.53 g, quant.). It was.
[0133]
b) 1- (2-Amino-3-benzyloxypropoxy) -7-methoxy-2-naphthoic acid methyl ester hydrochloride
1- (2- (t-Butyloxycarbonyl) amino-3-benzyloxypropoxy) -7-methoxy-2-naphthoic acid methyl ester (2.15 mmol) obtained in a) of Example 7 and ethyl acetate ( 5 ml), 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The crude product of the title compound was obtained by distilling off the solvent. This was directly used in the next step.
[0134]
c) 9-Benzyloxymethyl-2-methoxy-9,10-dihydro-8H-11-oxa-8-aza-cyclohepta [a] naphthalen-7-one
To the crude product of 1- (2-amino-3-benzyloxypropoxy) -7-methoxy-2-naphthoic acid methyl ester hydrochloride obtained in b) of Example 7 was added DMF (5 ml) and 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.643 ml, 4.3 mmol) was added and heated at 70 ° C. for 4 hours. Water (10 ml) was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 20/1) to give the title compound. Was obtained as white crystals (680 mg, 87%) (see Table 19).
Examples 7-2 to 7-84
In the same manner as in Example 7, the compounds of Examples 7-2 to 7-84 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 19 to 27.
[0135]
[Table 19]

[0136]
[Table 20]

[0137]
[Table 21]

[0138]
[Table 22]

[0139]
[Table 23]

[0140]
[Table 24]

[0141]
[Table 25]

[0142]
[Table 26]

[0143]
[Table 27]

[0144]
Example 8
12-aza-13,13-dimethyl-4-methoxy-15-thiatricyclo [8.5.0.0-2,7] pentadeca-1,2,3,5,8-pentaen-11-one
a) Methyl 1-mercapto-7-methoxynaphthalene-2-carboxylate
Methyl 7-methoxy-1- (N, N-dimethylcarbamoylthio) naphthalene-2-carboxylate (342.4 mg, 1.07 mmol) obtained in b) of Example 3 was dissolved in methanol (2 ml), 28% sodium methoxide (2 ml) was added and stirred with heating for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the reaction solvent was distilled off under reduced pressure. Ice water (4 ml) and 2N hydrochloric acid (4 ml) were sequentially added to the residue to crystallize to obtain the title compound (130 mg; yield 48.8%).
[0145]
b) 12-aza-13,13-dimethyl-4-methoxy-15-thiatricyclo [8.5.0.0-2,7] pentadeca-1,2,3,5,8-pentaen-11-one
Methyl 1-mercapto-7-methoxynaphthalene-2-carboxylate (350 mg, 1.096 mmol) obtained in Example 7 a) was dissolved in methanol (3 ml) and 28% sodium methoxide / methanol solution (634 mg). 3.29 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours under a nitrogen stream. The reaction was cooled to room temperature and 1- (2-amino-2-methylpropoxy) -1-thiaeta-1,1-diene-1,1-dione hydrochloride (335 mg, 2.13 mmol) was added for a further 14 Heated to reflux for hours. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 1 → chloroform: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (129.1 mg; yield 41.0%). ) Was obtained (see Table 28).
Example 8-2
The compound of Example 8-2 was obtained in the same manner as Example 8. The obtained compounds are shown in Table 28.
[0146]
[Table 28]

[0147]
Pharmacological test
Test example (1)
Anti-HIV test on latently infected cells
OM10.1 cells (HL-60 cell clone incorporating one copy of HIV-1 gene) were suspended in RPMI1640 medium (RPMI1640, 10% fetal calf serum, 100 U / ml penicillin G, 100 μg / ml streptomycin), and 96 wells were obtained. 1 x 10 on microtiter plate ⁵ Cells / ml and 100 μl / well were seeded. 100 μl of RPMI 1640 medium containing the test compound was added and cultured at 37 ° C. for 2 hours, and 20 μl of human recombinant TNF-α (Roche; 1 ng / ml) was added and further cultured for 3 days. The test compound was dissolved in DMSO (dimethylsulfoxide), and the final DMSO concentration at the time of cell addition was 0.2%. After completion of the culture, 120 μl of the culture supernatant was collected, and the amount of HIV p24 antigen contained in the supernatant was quantified with HIV-1 p24 Antigen ELISA Kit (ZeptoMetrix). According to the following formula, the inhibition rate at each concentration of the test compound is calculated, and the concentration that inhibits 50% with respect to the amount of p24 in the well not added with the test compound is expressed as IC. ₅₀ The value was used as an index of the activity of the compound.
Inhibition rate (%) = [1− (VPt−VPm) / (VPc−VPm)] × 100
VPt: amount of p24 antigen in compound-added well
VPc: p24 antigen amount in wells with no compound added
VPm: amount of p24 antigen in wells without compound and without TNF-α
The test results of the above test examples are shown in Tables 29-30.
[0148]
[Table 29]

[0149]
[Table 30]

[0150]
【The invention's effect】
As is apparent from the above test, the novel compound of the present invention and its pharmaceutically acceptable salt strongly suppressed the growth of the virus in a test using HIV latently infected cells. Moreover, since it has such a mechanism of action, it is considered that the compound of the present invention is also effective against viruses that have acquired resistance to reverse transcriptase inhibitors or protease inhibitors. For these reasons, it is useful as a new HIV inhibitor that suppresses the growth of viruses seen in the latent period from HIV infection to the onset of AIDS.

Claims (16)

General formula (1)

[Where,
R ¹ is
Hydrogen atom;
C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is
A hydroxyl group or an amino group may be substituted);
A halogen atom;
A nitro group;
An amino group;
Carboxyl group;
Ar (where Ar is an aryl group, which is
A haloalkyl group,
A halogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
A C _1-6 alkoxy group,
A C _2-7 alkoxycarbonyl group,
Nitro group,
A cyano group,
Carboxyl group,
Hydroxyl group,
An amino group,
A C _1-6 alkylamino group,
Di-C _1-6 alkylamino group,
A halo C _1-6 alkoxy group,
A C _3-7 cycloalkyl group,
A phenyl group, and a heterocyclic group (the heterocyclic group is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a saturated heterocyclic ring, or a A condensed heterocyclic group in which a heterocyclic ring and a benzene ring are condensed) may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from:
A heterocyclic group (the heterocyclic group is synonymous with the above); or an arylaminocarbonyl group (the aryl group is synonymous with the aryl group in Ar);
R ² and R ³ are the same or different,
Hydrogen atom;
A C _1-6 alkyl group;
A C _1-6 alkoxy group;
A halogen atom;
An amino group;
A C _1-6 alkylamino group;
A di-C _1-6 alkylamino group;
Hydroxyl group;
A cyano group;
A carbamoyl group;
A carboxyl group; or a C _2-7 alkylcarbonylamino group;
X is
-O-; or -S-;
Y is
^{-C (R 4) (R 5} ) -;
—C (R ⁴ ) (R ⁵ ) —CH ₂ —; or —CH ₂ —C (R ⁴ ) (R ⁵ ) — (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different,
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
Carboxyl group,
A C _2-7 alkoxycarbonyl group,
Ar (where Ar is the same as above),
^{_{- (CH 2) m -R 6}} ( wherein ^{R 6} is,
A C _2-7 alkoxycarbonyl group,
Hydroxyl group,
A C _3-7 cycloalkyl group, or Ar (Ar is as defined above);
m is 0 or an integer of 1 to 3),
— (CH ₂ ) _n —NHCO— (CH ₂ ) _m —R ⁷ (where R ⁷ is
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
Ar (Ar is the same as above),
-O-R ⁸ (where R ⁸ is
A C _1-6 alkyl group, or -A-Ar (where A is
An alkylene group,
Ar is the same as above), or —N (R ⁹ ) (R ¹⁰ ) (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different,
A hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group),
m is the same as above,
n is an integer of 1 to 3),
^{_{- (CH 2) n -N (}} R 11) (R 12) ( wherein ^{R 11} and ^{R 12} are the same or different,
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
A C _2-6 alkenyl group,
A C _3-7 cycloalkyl group,
-A-Ar (where A and Ar are as defined above), or together with the nitrogen atom to which R ¹¹ and R ¹² are attached

(Where q is 0 or an integer from 1 to 4),
n is the same as above),
— (CH ₂ ) _n —SO ₂ —R ¹³ (where R ¹³ is
A C _1-6 alkyl group, or Ar (wherein Ar is as defined above),
n is the same as above),
— (CH ₂ ) _n —O—R ¹⁴ (where R ¹⁴ is
A C _1-6 alkyl group,
A _C2-6 alkylaminocarbonyl group, or -A-Ar (wherein A and Ar are as defined above);
n is the same as above),
Alternatively, the following structure may be formed together with the carbon atom to which R ⁴ and R ⁵ are bonded.

(W is where
-O- or -S-,
r is 0 or an integer of 1 to 2,
R ¹⁵ is
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
An acyl group,
-A-Ar (where A and Ar are as defined above),
—SO ₂ —R ²³ (where R ²³ is
A C _1-6 alkyl group, or Ar (wherein Ar is as defined above),
R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different,
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
Hydroxyl group,
Ar (where Ar is the same as above),
-A-Ar, where A and Ar are as defined above, or together with the carbon atom to which R ¹⁶ and R ¹⁷ are attached,

May form,
R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ are the same or different and
A hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ²² is
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
Formyl group,
-CONH-R ²⁴ (where R ²⁴ is
A C _1-6 alkyl group, or Ar (wherein Ar is as defined above),
—CO— (CH ₂ ) _m —R ²⁵ (where R ²⁵ is
A C _1-6 alkyl group,
A C _3-7 cycloalkyl group,
Ar (wherein Ar is as defined above), or -N (R ²⁶ ) (R ²⁷ ) (wherein R ²⁶ and R ²⁷ are the same or different,
A hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group),
m is the same as above),
—SO ₂ —R ²⁸ (where R ²⁸ is
A C _1-6 alkyl group, or Ar (Ar is as defined above),
-AR ²⁹ (where R ²⁹ is
Ar (where Ar is the same as above),
A C _3-7 cycloalkyl group, or a heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is as defined above), or —COO— (CH ₂ ) _m —R ³⁰ (wherein R ³⁰ is
A C _1-6 alkyl group, or Ar (wherein Ar is as defined above),
m is the same as above)));
Z is
—CH ₂ —; or —N (R ³¹ ) — (where R ³¹ is
Hydrogen atom,
A C _1-6 alkyl group,
C _2-6 alkenyl group, or — (CH ₂ ) _t —R ³² (wherein R ³² represents
Hydroxyl group,
A C _3-7 cycloalkyl group,
A C _1-6 alkoxy group,
A C _2-7 alkoxycarbonyl group, or Ar (wherein Ar is as defined above),
t is an integer of 1 to 3)).
^However, an ^{R 1,} R 2, R ³¹ is hydrogen atom at the same time, ^{R 3} is _{C 1-6} alkoxy group, and Y is ^{_{-CH 2 -C (R 4) (}} R 5) - or -C ( When R ⁴ ) (R ⁵ ) —CH ₂ —, R ⁴ and R ⁵ are simultaneously hydrogen atoms, or one of R ⁴ or R ⁵ is a hydrogen atom and the other is a methyl group. Naphthalene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The naphthalene compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein Y is —C (R ⁴ ) (R ⁵ ) —. The naphthalene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to claim 2, wherein R ⁴ and R ⁵ together with the carbon atom to which R ⁴ is bonded form a ring. The naphthalene compound according to claim 2 or 3, wherein X is -O-, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The naphthalene compound according to claim 2 or 3, wherein X is -S-, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The naphthalene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof according to claim 4 or 5, wherein the substitution positions on the naphthalene ring of R ¹ , R ² and R ³ are h, j and k, respectively. . 7. The naphthalene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to claim 6, wherein R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a hydrogen atom and R ³ is a C _1-6 alkoxy group. _2. The naphthalene compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Y thereof, wherein Y is —C (R ⁴ ) (R ⁵ ) —CH ₂ — or —CH ₂ —C (R ⁴ ) (R ⁵ ) —. Hydrates or solvates. The naphthalene compound according to claim 8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein R ⁴ and R ⁵ are combined with the carbon atom to which R ⁴ and R ⁵ are bonded to form a ring. The naphthalene compound according to claim 8 or 9, wherein X is -O-, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The naphthalene compound according to claim 8 or 9, wherein X is -S-, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. The naphthalene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof according to claim 10 or 11, wherein the substitution positions on the naphthalene ring of R ¹ , R ² and R ³ are h, j and k, respectively. . The naphthalene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to claim 12, wherein R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a hydrogen atom and R ³ is a C _1-6 alkoxy group. A pharmaceutical composition comprising the naphthalene compound according to any one of claims 1 to 13, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 15. An HIV inhibitor comprising the naphthalene compound according to any one of claims 1 to 14, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 15. An HIV inhibitor characterized by using a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor and / or an integrase inhibitor in combination with the compound of claim 1-14.