JP2004537590A - ２−（ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−ｎ−メチルアセトアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
２−（ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−ｎ−メチルアセトアミド誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、（２Ｅ）−２−（ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドの新規な製造方法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体の製造方法、その製造用の新規中間体、並びに、これらの中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロロベンゾフラン−３−オンがベンゾフラン−３−オンの塩素化によって得られることが既に知られている（例えば、Chem. Ber. 1912, p. 161を比較のこと）。この先行技術から既知である反応は密封容器中で行われるので、工業的規模で実施することができない。更に、ジクロロベンゾフラン−３−オンは２−メトキシベンゾイルクロライドの製造における副生成物として得られる（独国特許出願公開第２０４０１８６号明細書参照）。しかし、工業的規模で実施可能なジクロロベンゾフラン−３−オンの具体的な製造方法はこれまで開示されていない。ジクロロベンゾフラン−３−オンの開環を記載した文献も同様に存在しない。
【０００３】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）酢酸メチル（Ａ）又は１−ベンゾフラン−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）（Ｂ）がメチルアミンと反応すると２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｃ）が得られることは既知である（例えば、欧州特許出願公開第３９８６９２号明細書又は国際公開第９５／２４３９６号パンフレットを比較のこと）。
【化１】
【非特許文献１】
Chem. Ber. 1912, p. 161
【特許文献１】
独国特許出願公開第２０４０１８６号明細書
【特許文献２】
欧州特許出願公開第３９８６９２号明細書
【特許文献３】
国際公開第９５／２４３９６号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第０１／３８２９４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらのプロセスの欠点は、まず、出発物質を得ることが困難であることである。
【０００５】
なお、国際公開第０１／３８２９４号パンフレットには、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体を、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド又は２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドから出発して製造する２つの方法が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここに、一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す）の２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体が、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
の化合物が、
適切であれば希釈剤の存在下、塩素ガスと反応させ、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
【化４】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
（式中、Ｒ１は上記のとおりである）のアミン又はその酸付加錯体と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば酸受容体の存在下、反応させて式（Ｖ）
【化６】
の化合物とし、
ｃ１）それをヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば緩衝媒体の存在下、反応させて式（ＶＩ）
【化７】
の化合物とし、そして、
ｃ２）それを式（ＶＩＩ）のアルキル化剤
【化８】
（式中、Ｒ２は上記のとおりであり；Ｘはハロゲン、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ２、又は、−Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ２（Ｒ２は上記のとおりである）を表す）と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば酸受容体の存在下、また、適切であれば相間移動触媒の存在下、反応させる
か或いは、
ｄ）それを、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、Ｒ２は上記のとおりである）のアルコキシアミン又はその酸付加錯体と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば緩衝媒体の存在下、反応させる
場合に得られることが見出された。
【０００７】
Ｒ１及びＲ２の定義において、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル炭化水素鎖は、それぞれ、直鎖又は分岐のいずれかである。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、特に、メチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル、ｎ−、ｓ−又はｉ−ブチルを表す。
【０００８】
Ｒ１は、特に、メチル、エチル又はｎ−プロピルを表す。
【０００９】
Ｒ１は、好ましくは、メチルを表す。
【００１０】
Ｒ２は、特に、メチル、エチル又はｎ−プロピルを表す。
【００１１】
Ｒ２は、好ましくは、メチルを表す。
【００１２】
上記の一般の又は好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、並びに、対応する出発物質又は前記製造の各工程で必要とされる中間体の両方に適用される。
【００１３】
これらの基の組み合わせ又は好ましい組み合わせにおいて各基に与えられた具体的な定義は、その特定の組み合わせに係わらず、他の好ましい定義のいずれかによって置き換えることができる。
【００１４】
適切であれば、本発明の化合物は、例えば、Ｅ及びＺ等の、特に立体異性体の、異なる可能な異性体の混合物として存在することができる。特許請求の対象となるのは、Ｅ−及びＺ−異性体の両者であり、また、これらの異性体のあらゆる混合物である。
【００１５】
上記した先行技術には、エノールアセテートの塩素化は記載されていない。本発明の方法における反応工程ａ）において式（ＩＩ）のエノールアセテートの塩素化がアセテート基の除去を伴っておこることは非常に驚くべきことである。ジクロロベンゾフラン−３−オンのアミンによる開環も同様に上記文献には記載されていない。
【００１６】
本発明の方法は多くの利点を有する。すなわち、本発明の方法は、殺虫剤（例えば、欧州特許出願公開第３９８６９２号明細書及び欧州特許出願公開第９３７０５０号明細書を比較のこと）の製造の重要な中間体である２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体を製造するために、特に使用される。本発明の方法は、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体の新たな合成経路を開拓するものであり、容易に入手可能な出発物質、個々の反応工程の良好な収率、及び、工業的規模での個々の反応工程の実施が容易であるという特徴を有する。
【００１７】
この新規な方法は以下の反応機構１に示されている。
（反応機構１）
【化１０】
【００１８】
本発明の方法の反応工程ａ）を実施するための出発物質として必要な式（ＩＩ）の化合物は既知であり、既知の方法で製造することができる（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1984, 1605-1612、国際公開第０１／３６４０５号パンフレットを比較のこと）。
【００１９】
本発明の方法の反応工程ａ）を実施するための出発物質として更に必要な塩素は商業的に入手可能な合成用化学品である。それは、気体、或いは、希釈剤中のアルコール溶液又は水溶液として使用することができる。
【００２０】
本発明の方法の反応工程ｂ）を実施するための出発物質として更に必要な式（ＩＶ）のアミン又はその酸付加錯体は商業的に入手可能な合成用化学品である。それは、適切であれば、気体、或いは、アルコール溶液又は水溶液として使用することができる。好ましい式（ＩＶ）のアミンはエチルアミン及びメチルアミンである。特に好ましいのはメチルアミンである。好ましい酸付加錯体は塩酸塩、硫酸水素塩又は硫酸塩である。
【００２１】
本発明の方法の反応工程ｃ１）を実施するための出発物質として更に必要なヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体は商業的に入手可能な合成用化学品である。好ましい酸付加錯体は塩酸塩、硫酸水素塩又は硫酸塩である。
【００２２】
更に、本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施するための出発物質として必要な式（ＶＩＩ）のアルキル化剤は、アルキル基を移動可能な全ての化学的な化合物である。クロロメタン、ブロモメタン、ヨードメタン、硫酸ジメチル及び炭酸ジメチルが好ましい。特に好ましいのは硫酸ジメチル及びクロロメタンである。
【００２３】
本発明の方法の反応工程ｄ）を実施するための出発物質として更に必要な式（Ｖ）のアルコキシアミン又はその酸付加錯体は商業的に入手可能な合成用化学品である。好ましい酸付加錯体は塩酸塩、硫酸水素塩又は硫酸塩である。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｖ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルを表す）の化合物の製造方法をも提供するものであり、当該製造方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
の化合物を、適切であれば希釈剤の存在下、塩素ガスと反応させ、且つ、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
【化１３】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１は上記のとおりである）のアミン又はその酸付加錯体と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば酸受容体の存在下、反応させることを特徴とする。
【００２５】
本発明はまた、一般式（Ｉ）
【化１５】
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルキルを表す）の新規な化合物をも提供するものである。
【００２６】
式（Ｉ）の新規化合物において、Ｒ２は、好ましくは、エチル又はｎ−プロピルを表し、特に好ましくは、エチルを表す。
【００２７】
反応工程ａ）
本発明の方法の反応工程ａ）を実施するために好適な希釈剤は、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン等；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル等；氷酢酸；エステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル；又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物である。反応工程ａ）では、希釈剤は氷酢酸が好ましい。
【００２８】
本発明の方法の反応工程ａ）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この工程は１５℃から８０℃、好ましくは１５℃から６０℃の温度で行われる。
【００２９】
本発明の方法の反応工程ａ）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ａ）を実施するためには、式（ＩＩ）の化合物の１モルにつき、一般に２から５モル、好ましくは２から３モルの塩素が使用される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ａ）は、一般に、以下のように実施される。式（ＩＩ）の化合物（３−アセトキシベンゾフラン）が希釈剤中、特に氷酢酸中に最初に投与され、塩素が添加される。反応が完了するまで、適切であれば加熱下で、混合物は撹拌される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００３２】
反応工程ｂ）
本発明の方法の反応工程ｂ）を実施するために好適な希釈剤は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチル エーテル、メチル ｔ−アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール等；又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物である。
【００３３】
本発明の方法の反応工程ｂ）は、好適であれば、適切な酸受容体の存在下で実施される。これらの例には、例えば、アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムが含まれる。
【００３４】
本発明の方法の反応工程ｂ）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この工程は１５℃から環流温度まで、好ましくは２０℃から４０℃の温度で行われる。
【００３５】
本発明の方法の反応工程ｂ）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｂ）を実施するためには、式（ＩＩＩ）の化合物の１モルにつき、一般に４から１０モル、好ましくは４から８モルの式（ＩＶ）のアミンが使用される。
【００３７】
本発明の方法の反応工程ｂ）は、一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（ＩＶ）のアルキルアミンが式（ＩＩＩ）の化合物に添加される。反応が完了するまで、適切であれば加熱下で、出発物質は希釈剤中で撹拌される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００３８】
反応工程ｃ１）及びｄ）
本発明の方法の反応工程ｃ１）及びｄ）を実施するために好適な希釈剤は、全ての不活性有機溶媒である。希釈剤の例には、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチル エーテル、メチル ｔ−アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール等；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル等；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド等；エステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；スルホン、例えば、スルホラン等；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物が含まれる。好ましい希釈剤はアルコール、及び、アルコールと水又は純水との混合物である。
【００３９】
本発明の方法の反応工程ｃ１）及びｄ）は、適切であれば、緩衝媒体の存在下で行われる。好適な緩衝媒体はｐＨを１から７の範囲に緩衝する全ての慣用の酸／塩混合物である。酢酸／酢酸ナトリウムの混合物を使用するか、或いは、緩衝媒体を使用しないことが好ましい。
【００４０】
本発明の方法の反応工程ｃ１及びｄ）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この反応工程は−２０℃から１５０℃まで、好ましくは０℃から８０℃の温度で行われる。
【００４１】
本発明の方法の反応工程ｃ１）及びｄ）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００４２】
式（ＶＩ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｃ１）を実施するためには、式（Ｖ）の化合物の１モルにつき、一般に１から１５モル、好ましくは１から２モルのヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体が使用される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｄ）を実施するためには、式（Ｖ）の化合物の１モルにつき、一般に１から１５モル、好ましくは１から２モルの式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン又はその酸付加錯体が使用される。
【００４４】
本発明の方法の反応工程ｃ１）は、一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（Ｖ）の化合物がヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体と混合され、適切であれば緩衝媒体が添加され、加熱される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００４５】
本発明の方法の反応工程ｄ）は、一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（Ｖ）の化合物がアルコキシアミン又はその酸付加錯体と混合され、適切であれば緩衝媒体が添加され、加熱される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００４６】
反応工程ｃ２）
本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施するために好適な希釈剤は、全ての不活性有機溶媒である。希釈剤の例には、脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン等；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン等；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチル エーテル、メチル ｔ−アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール等；ケトン、例えば、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン等；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル等；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド等；エステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；スルホン、例えば、スルホラン等；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物が含まれる。
【００４７】
本発明の方法の反応工程ｃ２）は、好適であれば、適切な酸受容体の存在下で実施される。適切な酸受容体は全ての慣用の無機又は有機塩基である。これらの例には、例えば、アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水酸化物、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム；第３級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。工程ｃ２）では、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することが好ましい。
【００４８】
本発明の方法の反応工程ｃ２）は、好適であれば、適切な相間移動触媒の存在下で実施される。これには、例えば、第４級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムの臭化物、塩化物、硫酸水素塩又は硫酸塩、メチルトリオクチルアンモニウムの臭化物、塩化物、硫酸水素塩又は硫酸塩、又は、４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ピリジニウムの臭化物、塩化物、硫酸水素塩又は硫酸塩；第４級ホスホニウム塩、例えば、トリブチルテトラデシルホスホニウムの臭化物又は塩化物、テトラフェニルホスホニウムの臭化物又は塩化物；クラウンエーテル、例えば、ジベンゾ−１８−クラウン−６；グアニジウム塩、例えば、ヘキサアルキルグアニジウムクロライド；及び、ポリエチレングリコール誘導体が含まれる。工程ｃ２）では、テトラブチルアンモニウムブロマイド（臭化物）又はテトラブチルアンモニウムクロライド（塩化物）を使用することが好ましい。
【００４９】
本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この工程は−２０℃から環流温度まで、好ましくは０℃から６０℃の温度で行われる。
【００５０】
本発明の方法の工程ｃ２）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施するためには、式（ＶＩ）の化合物の１モルにつき、一般に１から１５モル、好ましくは１から２モルの式（ＶＩＩ）のアルキル化剤が使用される。
【００５２】
本発明の方法の反応工程ｃ２）は一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（ＶＩ）の化合物が塩基と、そして好適であれば相間移動触媒とも、混合される。式（ＶＩＩ）のアルキル化剤が添加され、反応が完了するまで、適切であれば加熱下で、混合物は撹拌される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【実施例】
【００５３】
下記の実施例は本発明を例証するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５４】
製造例
［実施例１］
２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン：
【化１６】
工程ａ）
５０℃で、５．０ｇの３−アセトキシベンゾフランが１５ｇの氷酢酸に最初に添加され、５．０ｇの塩素が１．５時間かけて導入された。混合物は５０℃で更に３０分撹拌され、次に、溶媒が留去された。残渣はトルエンによって捕捉され、減圧下、蒸発乾固された。こうして、５．７ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９８．１％；理論収率９８．４％）を固体として得た。
【００５５】
（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシイミノ）−Ｎ−メチルエタンアミド：
【化１７】
工程ｂ）及びｄ）（ワンポットプロセス）
５．３９ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９７．９％）が６０ｍｌのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルに最初に添加され、室温で、１０．０９ｇの４０％強度のメチルアミン水溶液が１０分間に亘って添加された。混合物は更に３時間撹拌され、８．８ｍｌの水、２．６１ｇのメトキシアミン塩酸塩及び２．５６ｇの酢酸ナトリウムの溶液が室温で５分間に亘って添加された。混合物は更に９時間撹拌され、溶媒が減圧下留去され、１５０ｍｌの氷水が残渣に添加された。生成物は吸引濾過され、水洗され、減圧下で一晩乾燥された。こうして、（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシイミノ）−Ｎ−メチルエタンアミド（４．６ｇ，ＨＰＬＣ−ＳＴＤ：９１．５％，理論７７．８％）を固体として得た。
【００５６】
［実施例２］
２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン：
【化１８】
工程ａ）
５０℃で、５．０ｇの３−アセトキシベンゾフランが１５ｇの氷酢酸に最初に添加され、５．０ｇの塩素が１．５時間かけて導入された。混合物は５０℃で更に３０分撹拌され、次に、溶媒が留去された。残渣はトルエンによって捕捉され、減圧下、蒸発乾固された。こうして、５．７ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９８．１％；理論収率９８．４％）を固体として得た。
【００５７】
（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミド：
【化１９】
工程ｂ）及びｃ１）
５．３６ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９８．５％）が１４ｍｌのメタノールに懸濁され、室温で、１０．０９ｇの４０％強度のメチルアミンのメタノール溶液が１５分間に亘って添加された。混合物は更に１時間撹拌され、５．０ｍｌの水、２．５９ｇのヒドロキシアンモニウム硫酸塩が室温で１０分間に亘って添加された。混合物は更に１時間撹拌され、溶媒が減圧下留去され、水が残渣に添加されて混合物のｐＨが５に調整された。混合物は酢酸エチルで３回抽出され、有機抽出物が合計されて硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。こうして、（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミド（４．２ｇ，ＨＰＬＣ−ＳＴＤ：８５．２％，Ｚ／Ｅ＝８１／１９，理論７０．９％）を固体として得た。
【００５８】
［実施例３］
２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルイミノ）エタンアミド：
【化２０】
工程ｂ）
５．０ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンが２０ｍｌのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルに最初に添加され、室温で、１４．０ｇのメチルアミン（４０％強度の水溶液）が３０分間に亘って添加された。混合物は更に室温で４．５時間撹拌され、次に、酢酸エチルで３回抽出され、有機抽出物が合計されて水洗され、有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒が留去された。こうして、２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルイミノ）エタンアミド４．４ｇ（ＧＣ：９３．０％：理論収率８６．５％）を固体として得た。
【０００１】
本発明は、２−（ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体の製造方法、その製造用の新規中間体、並びに、これらの中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロロベンゾフラン−３−オンがベンゾフラン−３−オンの塩素化によって得られることが既に知られている（例えば、Chem. Ber. 1912, p. 161を比較のこと）。この先行技術から既知である反応は密封容器中で行われるので、工業的規模で実施することができない。更に、ジクロロベンゾフラン−３−オンは２−メトキシベンゾイルクロライドの製造における副生成物として得られる（独国特許出願公開第２０４０１８６号明細書参照）。しかし、工業的規模で実施可能なジクロロベンゾフラン−３−オンの具体的な製造方法はこれまで開示されていない。ジクロロベンゾフラン−３−オンの開環を記載した文献も同様に存在しない。
【０００３】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）酢酸メチル（Ａ）又は１−ベンゾフラン−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）（Ｂ）がメチルアミンと反応すると２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｃ）が得られることは既知である（例えば、欧州特許出願公開第３９８６９２号明細書又は国際公開第９５／２４３９６号パンフレットを比較のこと）。
【化１】
Chem. Ber. 1912, p. 161
【特許文献１】
独国特許出願公開第２０４０１８６号明細書
【特許文献２】
欧州特許出願公開第３９８６９２号明細書
【特許文献３】
国際公開第９５／２４３９６号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第０１／３８２９４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらのプロセスの欠点は、まず、出発物質を得ることが困難であることである。
【０００５】
なお、国際公開第０１／３８２９４号パンフレットには、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体を、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド又は２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドから出発して製造する２つの方法が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここに、一般式（Ｉ）：
【化２】
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
適切であれば希釈剤の存在下、塩素ガスと反応させ、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
【化４】
【化５】
【化６】
ｃ１）それをヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば緩衝媒体の存在下、反応させて式（ＶＩ）
【化７】
ｃ２）それを式（ＶＩＩ）のアルキル化剤
【化８】
か或いは、
ｄ）それを、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
場合に得られることが見出された。
【０００７】
Ｒ１及びＲ２の定義において、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル炭化水素鎖は、それぞれ、直鎖又は分岐のいずれかである。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、特に、メチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル、ｎ−、ｓ−又はｉ−ブチルを表す。
【０００８】
Ｒ１は、特に、メチル、エチル又はｎ−プロピルを表す。
【０００９】
Ｒ１は、好ましくは、メチルを表す。
【００１０】
Ｒ２は、特に、メチル、エチル又はｎ−プロピルを表す。
【００１１】
Ｒ２は、好ましくは、メチルを表す。
【００１２】
上記の一般の又は好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、並びに、対応する出発物質又は前記製造の各工程で必要とされる中間体の両方に適用される。
【００１３】
これらの基の組み合わせ又は好ましい組み合わせにおいて各基に与えられた具体的な定義は、その特定の組み合わせに係わらず、他の好ましい定義のいずれかによって置き換えることができる。
【００１４】
適切であれば、本発明の化合物は、例えば、Ｅ及びＺ等の、特に立体異性体の、異なる可能な異性体の混合物として存在することができる。特許請求の対象となるのは、Ｅ−及びＺ−異性体の両者であり、また、これらの異性体のあらゆる混合物である。
【００１５】
上記した先行技術には、エノールアセテートの塩素化は記載されていない。本発明の方法における反応工程ａ）において式（ＩＩ）のエノールアセテートの塩素化がアセテート基の除去を伴っておこることは非常に驚くべきことである。ジクロロベンゾフラン−３−オンのアミンによる開環も同様に上記文献には記載されていない。
【００１６】
本発明の方法は多くの利点を有する。すなわち、本発明の方法は、殺虫剤（例えば、欧州特許出願公開第３９８６９２号明細書及び欧州特許出願公開第９３７０５０号明細書を比較のこと）の製造の重要な中間体である２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体を製造するために、特に使用される。本発明の方法は、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド誘導体の新たな合成経路を開拓するものであり、容易に入手可能な出発物質、個々の反応工程の良好な収率、及び、工業的規模での個々の反応工程の実施が容易であるという特徴を有する。
【００１７】
この新規な方法は以下の反応機構１に示されている。
（反応機構１）
【化１０】
本発明の方法の反応工程ａ）を実施するための出発物質として必要な式（ＩＩ）の化合物は既知であり、既知の方法で製造することができる（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1984, 1605-1612、国際公開第０１／３６４０５号パンフレットを比較のこと）。
【００１９】
本発明の方法の反応工程ａ）を実施するための出発物質として更に必要な塩素は商業的に入手可能な合成用化学品である。それは、気体、或いは、希釈剤中のアルコール溶液又は水溶液として使用することができる。
【００２０】
本発明の方法の反応工程ｂ）を実施するための出発物質として更に必要な式（ＩＶ）のアミン又はその酸付加錯体は商業的に入手可能な合成用化学品である。それは、適切であれば、気体、或いは、アルコール溶液又は水溶液として使用することができる。好ましい式（ＩＶ）のアミンはエチルアミン及びメチルアミンである。特に好ましいのはメチルアミンである。好ましい酸付加錯体は塩酸塩、硫酸水素塩又は硫酸塩である。
【００２１】
本発明の方法の反応工程ｃ１）を実施するための出発物質として更に必要なヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体は商業的に入手可能な合成用化学品である。好ましい酸付加錯体は塩酸塩、硫酸水素塩又は硫酸塩である。
【００２２】
更に、本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施するための出発物質として必要な式（ＶＩＩ）のアルキル化剤は、アルキル基を移動可能な全ての化学的な化合物である。クロロメタン、ブロモメタン、ヨードメタン、硫酸ジメチル及び炭酸ジメチルが好ましい。特に好ましいのは硫酸ジメチル及びクロロメタンである。
【００２３】
本発明の方法の反応工程ｄ）を実施するための出発物質として更に必要な式（Ｖ）のアルコキシアミン又はその酸付加錯体は商業的に入手可能な合成用化学品である。好ましい酸付加錯体は塩酸塩、硫酸水素塩又は硫酸塩である。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｖ）：
【化１１】
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
【化１３】
【化１４】
【００２５】
本発明はまた、一般式（Ｉ）
【化１５】
【００２６】
式（Ｉ）の新規化合物において、Ｒ２は、好ましくは、エチル又はｎ−プロピルを表し、特に好ましくは、エチルを表す。
【００２７】
反応工程ａ）
本発明の方法の反応工程ａ）を実施するために好適な希釈剤は、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン等；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル等；氷酢酸；エステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル；又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物である。反応工程ａ）では、希釈剤は氷酢酸が好ましい。
【００２８】
本発明の方法の反応工程ａ）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この工程は１５℃から８０℃、好ましくは１５℃から６０℃の温度で行われる。
【００２９】
本発明の方法の反応工程ａ）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ａ）を実施するためには、式（ＩＩ）の化合物の１モルにつき、一般に２から５モル、好ましくは２から３モルの塩素が使用される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ａ）は、一般に、以下のように実施される。式（ＩＩ）の化合物（３−アセトキシベンゾフラン）が希釈剤中、特に氷酢酸中に最初に投与され、塩素が添加される。反応が完了するまで、適切であれば加熱下で、混合物は撹拌される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００３２】
反応工程ｂ）
本発明の方法の反応工程ｂ）を実施するために好適な希釈剤は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチル エーテル、メチル ｔ−アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール等；又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物である。
【００３３】
本発明の方法の反応工程ｂ）は、好適であれば、適切な酸受容体の存在下で実施される。これらの例には、例えば、アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムが含まれる。
【００３４】
本発明の方法の反応工程ｂ）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この工程は１５℃から環流温度まで、好ましくは２０℃から４０℃の温度で行われる。
【００３５】
本発明の方法の反応工程ｂ）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｂ）を実施するためには、式（ＩＩＩ）の化合物の１モルにつき、一般に４から１０モル、好ましくは４から８モルの式（ＩＶ）のアミンが使用される。
【００３７】
本発明の方法の反応工程ｂ）は、一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（ＩＶ）のアルキルアミンが式（ＩＩＩ）の化合物に添加される。反応が完了するまで、適切であれば加熱下で、出発物質は希釈剤中で撹拌される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００３８】
反応工程ｃ１）及びｄ）
本発明の方法の反応工程ｃ１）及びｄ）を実施するために好適な希釈剤は、全ての不活性有機溶媒である。希釈剤の例には、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチル エーテル、メチル ｔ−アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール等；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル等；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド等；エステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；スルホン、例えば、スルホラン等；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物が含まれる。好ましい希釈剤はアルコール、及び、アルコールと水又は純水との混合物である。
【００３９】
本発明の方法の反応工程ｃ１）及びｄ）は、適切であれば、緩衝媒体の存在下で行われる。好適な緩衝媒体はｐＨを１から７の範囲に緩衝する全ての慣用の酸／塩混合物である。酢酸／酢酸ナトリウムの混合物を使用するか、或いは、緩衝媒体を使用しないことが好ましい。
【００４０】
本発明の方法の反応工程ｃ１及びｄ）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この反応工程は−２０℃から１５０℃まで、好ましくは０℃から８０℃の温度で行われる。
【００４１】
本発明の方法の反応工程ｃ１）及びｄ）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００４２】
式（ＶＩ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｃ１）を実施するためには、式（Ｖ）の化合物の１モルにつき、一般に１から１５モル、好ましくは１から２モルのヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体が使用される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｄ）を実施するためには、式（Ｖ）の化合物の１モルにつき、一般に１から１５モル、好ましくは１から２モルの式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン又はその酸付加錯体が使用される。
【００４４】
本発明の方法の反応工程ｃ１）は、一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（Ｖ）の化合物がヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体と混合され、適切であれば緩衝媒体が添加され、加熱される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００４５】
本発明の方法の反応工程ｄ）は、一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（Ｖ）の化合物がアルコキシアミン又はその酸付加錯体と混合され、適切であれば緩衝媒体が添加され、加熱される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【００４６】
反応工程ｃ２）
本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施するために好適な希釈剤は、全ての不活性有機溶媒である。希釈剤の例には、脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン等；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン等；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチル エーテル、メチル ｔ−アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール等；ケトン、例えば、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン等；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル等；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド等；エステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；スルホン、例えば、スルホラン等；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それと水又は純水との混合物が含まれる。
【００４７】
本発明の方法の反応工程ｃ２）は、好適であれば、適切な酸受容体の存在下で実施される。適切な酸受容体は全ての慣用の無機又は有機塩基である。これらの例には、例えば、アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水酸化物、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム；第３級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。工程ｃ２）では、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することが好ましい。
【００４８】
本発明の方法の反応工程ｃ２）は、好適であれば、適切な相間移動触媒の存在下で実施される。これには、例えば、第４級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムの臭化物、塩化物、硫酸水素塩又は硫酸塩、メチルトリオクチルアンモニウムの臭化物、塩化物、硫酸水素塩又は硫酸塩、又は、４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ピリジニウムの臭化物、塩化物、硫酸水素塩又は硫酸塩；第４級ホスホニウム塩、例えば、トリブチルテトラデシルホスホニウムの臭化物又は塩化物、テトラフェニルホスホニウムの臭化物又は塩化物；クラウンエーテル、例えば、ジベンゾ−１８−クラウン−６；グアニジウム塩、例えば、ヘキサアルキルグアニジウムクロライド；及び、ポリエチレングリコール誘導体が含まれる。工程ｃ２）では、テトラブチルアンモニウムブロマイド（臭化物）又はテトラブチルアンモニウムクロライド（塩化物）を使用することが好ましい。
【００４９】
本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施する場合、反応温度は割合に広い範囲内で変えることができる。一般に、この工程は−２０℃から環流温度まで、好ましくは０℃から６０℃の温度で行われる。
【００５０】
本発明の方法の工程ｃ２）は一般に大気圧下で行われる。しかし、加圧下又は減圧下、一般には０．１バールから１０バールの間で実施することも可能である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法の反応工程ｃ２）を実施するためには、式（ＶＩ）の化合物の１モルにつき、一般に１から１５モル、好ましくは１から２モルの式（ＶＩＩ）のアルキル化剤が使用される。
【００５２】
本発明の方法の反応工程ｃ２）は一般に、以下のように実施される。好ましくは希釈剤の存在下、式（ＶＩ）の化合物が塩基と、そして好適であれば相間移動触媒とも、混合される。式（ＶＩＩ）のアルキル化剤が添加され、反応が完了するまで、適切であれば加熱下で、混合物は撹拌される。反応終了後、混合物は慣用の方法でワークアップされる。
【実施例】
【００５３】
下記の実施例は本発明を例証するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５４】
製造例
［実施例１］
２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン：
【化１６】
５０℃で、５．０ｇの３−アセトキシベンゾフランが１５ｇの氷酢酸に最初に添加され、５．０ｇの塩素が１．５時間かけて導入された。混合物は５０℃で更に３０分撹拌され、次に、溶媒が留去された。残渣はトルエンによって捕捉され、減圧下、蒸発乾固された。こうして、５．７ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９８．１％；理論収率９８．４％）を固体として得た。
【００５５】
（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシイミノ）−Ｎ−メチルエタンアミド：
【化１７】
５．３９ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９７．９％）が６０ｍｌのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルに最初に添加され、室温で、１０．０９ｇの４０％強度のメチルアミン水溶液が１０分間に亘って添加された。混合物は更に３時間撹拌され、８．８ｍｌの水、２．６１ｇのメトキシアミン塩酸塩及び２．５６ｇの酢酸ナトリウムの溶液が室温で５分間に亘って添加された。混合物は更に９時間撹拌され、溶媒が減圧下留去され、１５０ｍｌの氷水が残渣に添加された。生成物は吸引濾過され、水洗され、減圧下で一晩乾燥された。こうして、（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシイミノ）−Ｎ−メチルエタンアミド（４．６ｇ，ＨＰＬＣ−ＳＴＤ：９１．５％，理論７７．８％）を固体として得た。
【００５６】
［実施例２］
２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン：
【化１８】
５０℃で、５．０ｇの３−アセトキシベンゾフランが１５ｇの氷酢酸に最初に添加され、５．０ｇの塩素が１．５時間かけて導入された。混合物は５０℃で更に３０分撹拌され、次に、溶媒が留去された。残渣はトルエンによって捕捉され、減圧下、蒸発乾固された。こうして、５．７ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９８．１％；理論収率９８．４％）を固体として得た。
【００５７】
（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミド：
【化１９】
５．３６ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＧＣ：９８．５％）が１４ｍｌのメタノールに懸濁され、室温で、１０．０９ｇの４０％強度のメチルアミンのメタノール溶液が１５分間に亘って添加された。混合物は更に１時間撹拌され、５．０ｍｌの水、２．５９ｇのヒドロキシアンモニウム硫酸塩が室温で１０分間に亘って添加された。混合物は更に１時間撹拌され、溶媒が減圧下留去され、水が残渣に添加されて混合物のｐＨが５に調整された。混合物は酢酸エチルで３回抽出され、有機抽出物が合計されて硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。こうして、（２Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミド（４．２ｇ，ＨＰＬＣ−ＳＴＤ：８５．２％，Ｚ／Ｅ＝８１／１９，理論７０．９％）を固体として得た。
【００５８】
［実施例３］
２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルイミノ）エタンアミド：
【化２０】
５．０ｇの２，２−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンが２０ｍｌのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルに最初に添加され、室温で、１４．０ｇのメチルアミン（４０％強度の水溶液）が３０分間に亘って添加された。混合物は更に室温で４．５時間撹拌され、次に、酢酸エチルで３回抽出され、有機抽出物が合計されて水洗され、有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒が留去された。こうして、２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルイミノ）エタンアミド４．４ｇ（ＧＣ：９３．０％：理論収率８６．５％）を固体として得た。
Claims (11)
- 一般式（Ｉ）：
ａ）式（ＩＩ）：
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
ｃ１）それをヒドロキシルアミン又はその酸付加錯体と、適切であれば希釈剤の存在下、また、適切であれば緩衝媒体の存在下、反応させて式（ＶＩ）
ｃ２）それを式（ＶＩＩ）のアルキル化剤
か或いは、
ｄ）それを、式（ＶＩＩＩ）
ことを特徴とする製造方法。 - 前記反応工程ａ）及びｂ）が２０℃から環流温度で行われることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
- 前記反応工程ａ）で使用される希釈剤が氷酢酸であることを特徴とする、請求項１又は２記載の製造方法。
- 前記Ｒ１及びＲ２がメチル基を表すことを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
- 前記反応工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物に基づき２乃至５モルの塩素を使用することを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
- 前記反応工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物に基づき４乃至８モルの式（ＩＶ）のアルキルアミンを使用することを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の製造方法。
- 前記反応工程ｂ）において使用される式（ＩＶ）のアミンがメチルアミンであることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の製造方法。
- 前記反応工程ｂ）及びｄ）がワンポット反応として行われることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに記載の製造方法。
- 前記反応工程ｂ）及びｃ１）がワンポットプロセスとして行われることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに記載の製造方法。
- 式（Ｖ）：
ａ）式（ＩＩ）：
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
- 一般式（Ｉ）
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