JP2004536110A

JP2004536110A - Ｇｓｋ−３と関連する病態を治療するための複素環式アミン

Info

Publication number: JP2004536110A
Application number: JP2003510642A
Authority: JP
Inventors: ステファン・ベルイ; スヴェン・ヘルベルイ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-07-05
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2004-12-02
Also published as: AR036133A1; SE0102438D0; UY27368A1; EP1406877A1; WO2003004475A1; US20040186113A1

Abstract

本発明は、式(Ｉ)（式中、Ｙ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍは請求項１に定義された通りである）の新しい化合物、その製造方法、前記治療活性化合物を含んでなる医薬製剤及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）と関連する病態を治療するための前記活性化合物の使用並びに前記化合物の製造において使用される中間体に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離塩基としての新しい式Ｉの化合物又はそれらの医薬上許容しうる塩、前記化合物を含んでなる医薬製剤及び治療における前記化合物の使用に関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法及びそこで製造された新しい中間体に関する。
【０００２】
本発明の目的は、治療に使用するための式Ｉの化合物、特にヒトを含めた哺乳動物においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）と関連する病態の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することにある。特に、式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３の阻害を示す。
【０００３】
また、本発明の目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。
【背景技術】
【０００４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、二つのアイソフォーム（α及びβ）からなるセリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、この二つのアイソフォームは、異なる遺伝子によってコードされているが触媒ドメインの範囲内で高度に相同性である。ＧＳＫ３は、中枢及び末梢性の神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び延長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含めたいくつかの基質をリン酸化する。インシュリン及び増殖因子は、プロテインキナーゼＢを活性化し、これはＧＳＫ３のセリン９の残基をリン酸化してそれを不活性化する。
【０００５】
アルツハイマー疾患（ＡＤ）痴呆、及びタウパシー
ＡＤは、認知低下、コリン作動性機能不全及びニューロン死、神経原繊維変化及びアミロイド−β沈着物からなる老人斑を特徴としている。ＡＤにおけるこれらの現象の順序は明確ではないが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）又はタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連タンパク質τを選択的にリン酸化し、その部位はＡＤ脳中で過剰リン酸化される。過剰リン酸化されたタンパク質τは、微小管との親和性がより低く、対合螺旋フィラメントとして蓄積され、これがＡＤ脳における神経原繊維変化及び神経網糸を構成する主成分である。この結果、微小管の解重合が起こり、これにより軸索損傷と神経炎ジストロフィー(neuritic dystrophy)に至る。神経原繊維変化は、例えばＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、グアム島のパーキンソン症候群−痴呆、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病及びピック病といったような疾患において絶えず見られる。海馬の一次培養物にアミロイド−βを添加するとτの過剰リン酸化及びＧＳＫ３β活性の誘発による対螺旋フィラメント様状態が起こり、軸索内輸送の崩壊及びニューロン死へと続く(Imahori and Uchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997)。ＧＳＫ３βは、神経原繊維変化を優先して標識化し、ＡＤ脳内のもつれる前のニューロンにおいて活性であることがわかっている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織において５０％ほど高められている。さらに、ＧＳＫ３βは、解糖経路の鍵酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルビン酸がアセチル−Ｃｏ−Ａへ転化するのを妨げる(Hoshi等, PNAS 93:2719-2723, 1996)。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。このように、ＧＳＫ３βの阻害は、経過だけでなくアルツハイマー病及び他の上記疾患と関連する認知欠陥において有益な効果を有しうる。
【０００６】
慢性及び急性の神経変性疾患
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化に介在する増殖因子は、ニューロンの生存に重要な役割を果たすことがわかった。この経路を活性化するとＧＳＫ３βの阻害が起こる。最近の研究(Bhat等, PNAS 97：11074-11079 (2000))では、ＧＳＫ３βの活性は、神経変性、例えば脳虚血又は増殖因子欠乏後の細胞モデル及び動物モデルにおいて高められている。例えば、活性部位のリン酸化は、アポトーシス、すなわち一般に慢性及び急性の変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びＨＩＶ痴呆、虚血性発作及び頭部外傷で生じると考えられる一種の細胞死に敏感なニューロンにおいて高められた。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害が起こる用量で細胞及び脳内のアポトーシスを阻害する際の神経保護剤(neuroprotective)である。従って、ＧＳＫ３βの阻害剤は、神経変性疾患の経過を弱める際に有用であるにちがいない。
【０００７】
双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は、躁病エピソード及びうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、気分安定化効果に基づいてＢＤの治療に使用されてきた。リチウムの欠点は、狭い治療領域とリチウム中毒に至る過量摂取の危険である。リチウムが治療濃度でＧＳＫ３を阻害するという最近の発見から、この酵素が脳内でリチウムの作用の重要な標的に相当する可能性が高まっている(Stambolic等, Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93：8455-8459, 1996)。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、情動障害を有するＡＤ患者だけでなく、ＢＤの治療にも同様に治療上の適切であるといえる。
【０００８】
統合失調症
ＧＳＫ３は、複数の細胞プロセス、特に神経発達の際のシグナル伝達カスケードに含まれる。Kozlovsky等 (Am J Psychiatry 2000 May; 157(5): 831-3)は、ＧＳＫ３βレベルは、統合失調症患者において比較患者よりも４１％低かった。この研究は、統合失調症には神経発達学的病状が含まれ、統合失調症ではＧＳＫ３の調節異常が役割を果たしている可能性があることを示している。さらに、統合失調症を呈する患者ではβ−カテニンレベルの低下が報告されている(Cotter 等, Neuroreport 9：1379-1383 (1998))。
【０００９】
糖尿病
インシュリンは、脱リン酸化そしてさらにグリコーゲンシンターゼの活性化を経て骨格筋中のグリコーゲン合成を刺激する。安静状態下で、ＧＳＫ３はリン酸化そして脱リン酸化を経てグリコーゲンシンターゼを不活性化する。また、ＧＳＫ３は、II型糖尿病の患者の筋肉中で過剰発現される(Nikoulina等., Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263-71)。ＧＳＫ３を阻害すると、グリコーゲンシンターゼの活性が高まり、このためグリコーゲンへの転化によりグルコースレベルが減少する。従って、ＧＳＫ３の阻害は、Ｉ型及びII型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の処置において治療上適切であるといえる。
【００１０】
脱毛
ＧＳＫ３は、β−カテニンをリン酸化して減成する。β−カテニンは、ケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は、発毛を高めうる。ＧＳＫ３によってリン酸化された部位の突然変異によって安定化されたβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態形成(de novo hair morphogenesis)と類似のプロセスを受ける(Gat等, Cell 1998 Nov 25; 95 (5)：605-14))。新しい小胞は、通常、胚形成にしか見られない皮脂腺及び真皮乳頭を形成した。このように、ＧＳＫ３の阻害は、禿頭症の治療を提供することができる。
【００１１】
経口避妊薬
Vijajaraghavan等 (Biol Reprod 2000 Sun; 62 (6)：1647-54)は、不動精子に対して運動精子中でＧＳＫ３が高いことを報告した。免疫細胞化学から、ＧＳＫ３は鞭毛及び精子頭部の前方の部分に存在することがわかった。これらのデータから、ＧＳＫ３は、精巣上体における運動開始及び成熟した精子機能の調節のベースとなる鍵成分であるに違いないことが提案されている。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用である可能性がある。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、良好な生物学的利用能を有するだけでなくＧＳＫ３で選択的な阻害効果を有する化合物の提供を目的とする。
【００１３】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】

（式中：
Ｙは、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＳＯ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＳＯ₂、ＣＨ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＣＨ₂、ＮＲ³ＣＯＮＲ³、Ｃ_1-6アルキレン、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂Ｏであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｐは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香族環であり、そして場合により前記フェニル環又は５もしくは６員複素芳香族環は、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる原子を含む５もしくは６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和環と縮合していてもよく；
Ｑは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、その際、少なくとも１個の原子は、窒素である５もしくは６員複素芳香族環であり；
Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁸、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸(ＣＯ)Ｒ⁹、ＮＲ⁸(ＣＯ)ＯＲ⁹、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＣＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)ＯＲ⁸、Ｃ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合により１個以上のＡによって置換されていてもよく；
Ｒ²は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、ＯＣ_1-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＯＲ⁴、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＯＲ⁵Ｃ_0-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＯＲ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＲ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合により１個以上のＡによって置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷又はＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷から選ばれ；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ¹⁴は、水素、メチル、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
ここで、Ｒ³〜Ｒ⁹で定義されたいずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリールも、１個以上のＡによって置換されていてもよく；
Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＣＯＲ⁴、ＳＲ⁴、（ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、（ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴又はＳＯＲ⁴であるが、
但し、Ｐ及びＱの両方がフェニルである時、Ｙはメチレン又はエチレンでなく、そしてＰがメトキシピラジンであり、そしてＱがフェニルである時、Ｙはメチレンではない）
の化合物をその遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として提供する。
【００１４】
本発明の一態様は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩としての式Ｉ
【化２】

（式中：
Ｙは、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＳＯ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＳＯ₂、ＣＨ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＣＨ₂、ＮＲ³ＣＯＮＲ³、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂Ｏであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｐは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香族環であり、そして場合により前記フェニル環又は５もしくは６員複素芳香族環は、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる原子を含む５もしくは６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和環と縮合していてもよく；
Ｑは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、その際、少なくとも１個の原子は窒素である５もしくは６員複素芳香族環であり；
Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁸、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸(ＣＯ)Ｒ⁹、ＮＲ⁸(ＣＯ)ＯＲ⁹、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＣＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)ＯＲ⁸、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合によりいずれの炭素上で１個以上のＡによって置換されていてもよく；そして前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むならば、その窒素は場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ²は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、ＯＣ_1-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＯＲ⁴、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＯＲ⁵Ｃ_0-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵ 、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＯＲ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＲ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合によりいずれの炭素上で１個以上のＡによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むならば、その窒素は場合によりＡによって置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷又はＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷から選ばれ；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環が、−ＮＨ−部分を含むならば、その環窒素は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、そして前記複素環式環が、−ＮＨ−部分を含むならば、その環窒素は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、そして前記複素環式環が、−ＮＨ−部分を含むならば、その環窒素は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ¹⁴は、水素であり；
ここで、Ｒ³〜Ｒ⁹で定義されたいずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリールも、１個以上のＡによって置換されていてもよく；
Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＣＯＲ⁴、ＳＲ⁴、（ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、（ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴又はＳＯＲ⁴である）
の化合物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、
Ｙが、ＣＯＮＲ³であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｐは、フェニル又は
ＯもしくはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環であり、そして前記フェニル環又は５もしくは６員複素芳香族環は、場合によりＣ又はＯから選ばれる原子を含む５員飽和環と縮合していてもよく；
Ｑは、ピリジンであり；
Ｒ¹はハロ、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁸、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴又はＣ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵ であり；
ｍは、０又は１はあり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ³は、水素であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になってＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含む５員複素環式環を形成することができ；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、水素であり；
Ｒ¹⁴は、水素又はメチルである
式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様は、ＹがＣＯＮＲ³である式Ｉの化合物に関する。本発明の一態様において、Ｐは、フェニル、フラン、チオフェン又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む別の５又は６員複素芳香族環である。本発明の別の態様において、Ｑはピリジンであることが好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−チエニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−[４−フルオロ−３−メチルフェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド及び
３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
である化合物に関する。
【００１８】
また、本発明は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−６−[４−（アミノカルボニル）フェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド並びに
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−[ ４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩及び
３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
の化合物に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として、化合物
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド及び
４−｛５−アミノ−６−[（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル]ピラジン−２−イル｝安息香酸
に関する。
【００２０】
本発明を説明するために本明細書とクレームで用いた種々の用語の定義を下に記載する。
【００２１】
この明細書中、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。用語Ｃ_1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシルであることができる。用語Ｃ_1-3アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルであることができる。用語Ｃ_1-2アルキルは、１〜２個の炭素原子を有し、そしてメチル又はエチルであることができる。
【００２２】
同様の表記法は、他の基に適用され、例えば「Ｃ_0-6アルキルアリール」は、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含む。
【００２３】
下つき添字が整数０（ゼロ）である場合、下つき添字に相当する基は、基がないことを示し、すなわち基の間に直接結合がある。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、場合により置換された、飽和環式炭化水素環系のことである。用語「Ｃ_3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることができる。
【００２５】
用語「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖アルケニル基のことである。用語Ｃ_2-6アルケニルは、２〜６個の炭素原子及び１個の二重結合を有し、そしてビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル又はヘキセニルであることができる。用語Ｃ_2-3アルケニルは、２〜３個の炭素原子及び１又は２個の二重結合を有し、そしてビニル、アリル、プロペニル又はｉ−プロペニルであることができる。
【００２６】
用語「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖アルキニル基のことである。用語Ｃ_2-6アルキニルは、２〜６個の炭素原子及び１個の三重結合を有し、そしてエチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル又はヘキシニルであることができる。用語Ｃ_2-3アルキニルは、２〜３個の炭素原子及び１個の三重結合を有し、そしてエテニル又はプロパルギルであることができる。
【００２７】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
【００２８】
用語「アリール」は、少なくとも一つの不飽和芳香族環を含む場合により置換された単環式又は二環式炭化水素環系のことである。「アリール」は、Ｃ_5-7シクロアルキル環と縮合して二環式炭化水素環系を形成することができる。用語「アリール」の例及び適切なものは、フェニル、ナフチル、インダニル又はテトラリニルである。
【００２９】
Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む用語「ヘテロアリール」及び「５又は６員複素芳香族環」は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル又はチエニルであることができる。
【００３０】
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む用語「複素環式環」は、場合によりカルボニル官能基を含むことができ、そして好ましくは５又は６員複素環式環であり、そしてイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルであることができる。複素環式環がＳから選ばれるヘテロ原子を含む場合、これは、場合によりＳＯ及びＳＯ₂を含む。
【００３１】
ｍが１より大きい場合、Ｒ¹基は、同じか又は異なることができると解すべきである。同様にｍが１より大きい場合、Ｒ²基は、同じか又は異なることができる。
【００３２】
用語「塩酸塩」には、一塩酸塩、塩酸塩及び塩酸塩類が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる塩は、例えば十分に塩基性である酸性付加塩、例えば無機又は有機酸である。さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は生理学上許容しうるカチオンを供給する有機塩基との塩である。
【００３４】
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ及びＺ異性体）を有することができ、そして本発明は、全てのこのような光学的、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含するものとして解すべきである。
【００３５】
本発明は、いずれか及びすべて式Ｉの化合物の互変異性型に関する。
【００３６】
本発明の態様は、式VI
【化３】

（式中、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉ中に定義されたＸ、Ｐ、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ａ及びｎ、並びにＲ¹⁰は、水素又はＣ_1-6アルキルであるが、
但し、
ｉ)Ｐがフェニルである時、Ｒ¹⁰はＣ_3-6アルキルであり；
ii) Ｐが４−クロロフェニルである時、Ｒ¹⁰はＣ_2-6アルキルであり；
iii) Ｐが４−メトキシフェニルである時、Ｒ¹⁰は水素又はＣ_2-6アルキルであり；
iv) Ｐがピリジンである時、Ｒ¹⁰はメチル、エチル又はｎ−ブチルであることはできず；
v) Ｐがフラン又はベンゾチエニルである時、Ｒ¹⁰はメチルであることはできない）
化合物に関する。
【００３７】
さらに、本発明は、Ｐがフェニルであり、そしてＲ¹⁰はＣ_3-6アルキルである式VIの化合物に関する。
【００３８】
また、本発明は、Ｐがフランであり、そしてＲ¹⁰はＣ_2-6アルキルである式VIの化合物に関する。
【００３９】
さらに、本発明は、Ｐがチオフェンである式VIの化合物に関する。
【００４０】
本発明の別の態様は、式IV
【化４】

（式中、Ｘ、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ及びｍは、式Ｉに定義された通りであり、そしてＲ¹⁴は水素又はメチルである）
の化合物である。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、化合物
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
tert−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバメート、
tert−ブチル４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバメート、
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン及び
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−[ ４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド
である。
【００４２】
製造方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物をその遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として製造する方法を提供する。このような方法の以下の説明全体にわたって、適当ならば、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で適切な保護基を、種々の反応体及び中間体に加え、続いてこれらから除去するものとして理解される。このような保護基を用いる慣用の方法及び適切な保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されている。
【００４３】
中間体の製造方法
中間体（式中、Ｙ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ａ、ｍ及びｎは、特記しない限り、式Ｉ中のように定義された通りである）の製造方法は、以下の工程からなる。
【００４４】
(ｉ) 塩、例えばナトリウム塩の形態の式II
【化５】

（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル又はＲ¹⁰は、水素である時）の化合物を適切なハロゲン化試薬、例えばヨウ素、臭素もしくは塩素、ハロゲン塩、例えばＩＣｌ、ＢｒＣｌもしくはＨＯＣｌ又は他の適切なハロゲン化試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミド又は三臭化リンと反応させて式IIIの化合物を得る。反応は、金属又は酸、例えばＦｅ、Ｃｕ−塩、酢酸又は硫酸によって触媒作用を及ぼすことができるし、又は酸化剤、例えば硝酸、過酸化水素又は三酸化硫黄によって促進することもできる。反応は、適切な溶媒、例えば水、酢酸又はクロロホルム中で、−７０℃〜＋１００℃の範囲の温度で実施することができる。
【００４５】
(iia)式III（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ¹⁴は上記定義された通りである）の化合物のアミド化による式IV（式中、Ｑ、Ｒ²及びｍは、上記定義された通りであり、そしてＹは、ＣＯＮＲ³である）の化合物の生成
【化６】

は、式IIIの化合物を、適当なアミン、例えば式XIの化合物又は３−アミノピリジンで処理することによって実施することができる。反応は、生で、又は適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は酢酸エチルを用いて−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で実施することができる。反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン又は酸、例えばトリメチルアルミニウムもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて促進することができる。
【００４６】
(iib) 式III（式中、Ｒ¹⁰は、水素である）の化合物のアミド化による式IVの化合物の生成は、化合物を、カップリング試薬、例えば１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１−カルボニルジイミダゾール又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトで処理する、又はハロゲン化アシル試薬、例えば塩化シアヌリル、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを用い、続いて適当なアミン、例えば式XIの化合物又は３−アミノピリジンで処理することによって、式IIIの化合物のカルボン酸基を活性化することによって実施することができる。
【００４７】
(iii) 式II（式中、Ｘ及びＲ¹⁴は、上記定義された通りであり、そしてＲ¹⁰は、水素又はＣ_1-6アルキルである）の化合物のアミド化による式Ｖの化合物の生成は、上記(iia)及び(iib)に記載されたアミド化条件によって実施して、式Ｖ
【化７】

（式中、ＹはＣＯＮＲ³であり、そしてＲ²及びＲ¹⁴はある種のカップリング剤に影響を受けにくい置換基である）の化合物を得、続いて、式Ｖの化合物を上記(ｉ)で説明したようにハロゲン化試薬でハロゲン化して式IVの化合物を得ることによって実施することができる。
【００４８】
(iv) 式IIIの化合物の式VI
【化８】

（式中、Ｘ及びＲ¹⁴は、上記定義された通りであり、そしてＲ¹⁰は、Ｃ_1-6アルキルである）の化合物への転化は、適切なアリールとの脱ハロゲン化カップリングにより実施することができる。反応は、式IIIの化合物を、以下の化合物とカップリングさせることによって実施することができる。
【００４９】
ａ) 金属、例えば銅、ニッケル、亜鉛及びニッケル錯体、酸化銅又は酢酸パラジウム及びテトラブチルアンモニウムブロミド並びに塩基、例えば炭酸カリウム又はアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、ハロゲン化アリール、例えばヨウ化アリール、臭化アリール又は塩化アリールとカップリングさせる。反応は、適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン又は２−ペンタノール中で＋２０℃〜＋１８０℃の間で実施することができる；又は
【００５０】
ｂ) アリールボロン酸又はボロン酸エステルとのカップリングさせる。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂又はＰｄ(ＯＡｃ)₂を適切なリガンド、例えばＰ(tert−ブチル)₃又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケル又はＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ₂と共に、Ｚｎ及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に用いて実施することができる。適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又はフッ化セシウムを反応に用いることができ、これは、適切な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋２０℃〜＋１２０℃の間の温度範囲で実施することができる；又は
【００５１】
ｃ) パラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₂Ｃ1₂又はＰｄ(ｄｂａ)₃の存在下で、試薬、例えば４−tert−ブチルカテコール、塩化リチウム又は炭酸カリウムと共に又はなしで、アリールスタナンとカップリングさせる。適切な溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであることができる。反応は、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で実施することができる。
【化９】

【００５２】
【化１０】

【００５３】
(ｖ) 式VII（式中、Ｘ、Ｒ¹⁰及びＲ¹⁴は、上記定義された通りであり、そしてＲ¹¹は、スキームＩで説明した基であり、その際、Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-3アルキルであり、一緒になって縮合して５又は６員ホウ素−酸素Ｃ_2-3シクロアルキルを形成し、そしてアルキル、シクロアルキル及びアリール部分は、場合により置換されている）の化合物の転化による式VIの化合物の生成は、式VIIの化合物を適切なハロゲン化アリールと反応させることによって実施することができる。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃ1₂又はＰｄ(ＯＡｃ)₂を適切なリガンド又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケル又はＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ₂と共に、Ｚｎ及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に用いて実施することができる。適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又はフッ化セシウムを、反応に用いることができ、反応は、適切な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で実施することができる。
【００５４】
(vi) 式IIIの化合物の式VIIの化合物へのホウ素化(borylation)（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹⁴は、上記定義された通りであり、そしてＲ¹¹は、スキームＩに説明された基であることができ、その際、Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-3アルキルであり、一緒に縮合して５又は６員ホウ素−酸素−Ｃ_2-3シクロアルキルを形成し、そしてアルキル、シクロアルキル及びアリール部分は、場合により置換されていてもよい）は、以下との反応によって実施することができる。
【００５５】
ａ) ブチルリチウム又はマグネシウム及び適切なホウ素化合物、例えばホウ酸トリメチル又はホウ酸トリイソプロピルを用いた反応によって実施することができる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン又は塩化メチレン中−１００℃〜＋２０℃の間の温度範囲で実施することができる；又は
【００５６】
ｂ) パラジウム触媒、例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド又は酢酸パラジウムと共にリガンド、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、及び適切なホウ素種、例えばビスカテコラートジボロン、ビスピナコラートジボロン又はピナコールボランを用いた反応によって実施することができる。反応条件下で式IIIの化合物の二量体化を促進しない適切な塩基は、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は酢酸カリウムを使用することができる。反応は、溶媒、例えばジオキサン、トルエン又はアセトニトリル中、＋８０℃〜＋１００℃の温度で実施することができる。
【００５７】
(vii) 式IVの化合物のホウ素化による式VIII
【化１１】

（式中、Ｘ、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴及びｍは、上記定義された通りであり、そしてＹは、ＣＯＮＲ³である）の化合物の生成は、(vi)に記載された反応条件によって実施することができる。
【００５８】
(viii) 式VII（式中、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ¹¹は、上記定義された通りである）の化合物のアミド化による式VIII（式中、Ｘ、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴及びｍは、上記定義された通りであり、そしてＹは、ＣＯＮＲ³である）の化合物の生成は、(iia)及び(iib)に記載された反応条件下で、式VIIの化合物を適切なアミン、例えば式XIの化合物又は３−アミノピリジン反応させることによって実施することができる。
【化１２】

【００５９】
(ix) 式Ｘ〔式中、Ｑは、ピリジン環であり、Ｒ²は、水素（ｍ＝０の場合）、臭素又はヨウ素であり、ｍは、１であり、そしてＲ_x又はＲ_yの少なくとも一方は、カルバメート、例えばtert−ブチルカルバメートを形成するための適切な保護基ＣＯ₂Ｒ⁸であり、そしてＲ_x又はＲ_yのもう一方（一つの保護基の場合）は、水素である〕の化合物の反応による式IX（式中、Ｑはピリジン環であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてｍは１である）の化合物の生成は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はヘキサン中でブチルリチウムを用いて反応させ、適切な試薬、例えばエチレンオキシドを添加し、メシレート又はトシレートの生成により形成されたアルコールを、適切な試薬、例えばメタンスルホニルクロリド又はパラ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、適切な溶媒、例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中、適切な塩基、例えば炭酸カリウム又はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを用いて又はなしで、０℃〜＋１００℃の範囲の適切な反応温度で活性化し、続いて０℃〜＋１００℃の範囲の反応温度で適当なアミンＨＮＲ⁴Ｒ⁵を添加することによって実施することができる。
【００６０】
(ｘ) 式IXの化合物の加水分解による式XI
【化１３】

（式中、Ｑは、上記定義された通りであり、Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてｍは、１である）の化合物の生成は、式IXの化合物を、酸性条件下、適切な酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸を生で又は適当な溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で用いて０℃〜+８０℃の間の温度で処理することによって実施することができる。
【化１４】

(xi) 式IVの化合物の転化による式XII（式中、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｙ、Ｒ²及びｍは、上記定義された通りである）の化合物の生成は、式IVの化合物を、適当なアリールボロン酸又はボロン酸エステルと脱ハロゲンカップリングして実施することができ、その際、Ｒ²は、反応中の特定の薬剤に影響を受けない置換基である。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃ1₂又はＰｄ(ＯＡｃ)₂を用いて、適切なリガンド、例えばＰ（tert−ブチル)₃もしくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ₂と共に又はなしで、Ｚｎ及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に実施することができる。適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はフッ化セシウムを反応に用いることができ、この反応は、油浴を用いて又はマイクロウェーブオーブン中で、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン／水又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、+２０℃〜+１６０℃の温度範囲で実施される。
【００６１】
最終生成物の製造法
本発明のもう一つの目的は、以下の工程からなる式Ｉ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ａ、ｎ及びｍは、特記しない限り、式Ｉに定義された通りである）の化合物の製造方法である。
【００６２】
Ａ
適切なアリール種を用いて式IVの化合物を脱ハロゲンカップリングして式Ｉの化合物を得る。
【化１５】

【００６３】
従って、工程Ａによる脱ハロゲンカップリングは、式IVの化合物を、
ａ)金属、例えば銅、ニッケル、亜鉛及びニッケル錯体、酸化銅又は酢酸パラジウム及びテトラブチルアンモニウムブロミド並びに塩基、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で、適当なアリールハロゲン、例えばヨウ化アリール、臭化アリール又は塩化アリールとカップリングさせることによって実施することができる。反応は、適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン又は２−ペンタノール中、＋２０℃〜＋１８０℃の間で実施することができる；又は、式IVの化合物を
【００６４】
ｂ) アリールボロン酸又はボロン酸エステルとカップリングさせることによって実施することができる。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂又はＰｄ(ＯＡｃ)₂を用いて、適切なリガンド、例えばＰ(tert−ブチル)₃、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃ1₂を入れて又はなしで、Ｚｎ及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に実施することができる。適切な塩基、例えばアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又はフッ化セシウムを反応に用いることができ、反応は、適切な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で実施する；又は、式IVの化合物を
【００６５】
ｃ) パラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₂Ｃｌ₂又はＰｄ(ｄｂａ)₃及び必要に応じて補助試薬、例えば４−tert−ブチルカテコール、塩化リチウム又は炭酸カリウムの存在下で、アリールスタナンとカップリングさせることによって実施することができる。適切な溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドであることができる。反応は、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で実施することができる。
【００６６】
Ｂ
適当なアミンを用いた式VIの化合物のアミド化：
【化１６】

従って、工程Ｂによるアミド化は、式VI（式中、Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-6アルキルである）の化合物を、適当なアミン、例えば式XIの化合物又は３−アミノピリジンで処理することによって実施することができる。反応は、生で、又は適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は酢酸エチルを用いて−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で実施することができる。反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン又は酸、例えばトリメチルアルミニウムもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて促進することができる；又は式VI（式中、Ｒ¹⁰は、水素である）の化合物のアミド化は、化合物を、カップリング試薬、例えば１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１' −カルボニルジイミダゾール又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトで処理するか又はハロゲン化アシル試薬、例えば塩化シアヌリル、塩化オキサリル、塩化チオニル又はブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて式VIの化合物を活性化し、続いて適当なアミン、例えば式XIの化合物又は３−アミノピリジンで処理することによって実施することができる。
【００６７】
Ｃ
式VIIIの化合物を適当なアリール種で脱ハロゲンカップリングして式Ｉの化合物を得る：
【化１７】

従って、工程Ｃによる脱ハロゲンカップリングは、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂又はＰｄ(ＯＡｃ)₂を、適切なリガンド、例えばＰ(tert−ブチル)₃、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ₂と共に、Ｚｎ及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に用いて実施することができる。適切な塩基、例えばアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又はフッ化セシウムを、反応に用いることができ、反応は、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、適切な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。
【００６８】
Ｄ
適当なアミンを用いた式XII（式中、Ｒ²は、反応中に特定の薬剤に影響を受けない置換基である）の化合物のアミド化：
【化１８】

従って、工程Ｄによる式XIIの化合物のアミド化は、化合物をカップリング試薬、例えば１−[ ３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１'−カルボニルジイミダゾール又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトで又はハロゲン化アシル試薬、例えば塩化シアヌリル、塩化オキサリル塩化チオニル又はブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを用いて適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で化合物を処理することによって式XIIの化合物中のカルボン酸基を活性化し、続いて適当なアミン（ＨＮＲ⁸Ｒ⁹）を用いて２５℃〜７０℃の反応温度で処理することによって実施することができる。
【００６９】
式Ｉの化合物の塩酸塩は、適切な溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン／メタノール混合物中、０℃〜＋２５℃の温度範囲で、塩酸を用いて処理することによって式Ｉの化合物から得ることができる。
【実施例】
【００７０】
さて、本発明を以下の実施例によって説明するが、限定されない。
【００７１】
一般的方法
全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか又は以前の文献に記載されている。¹Ｈ及び¹³ＣＮＭＲスペクトルは、Brucker 400でそれぞれ４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルは、サーモスプレー（Finnigan MAT SSQ 7000、緩衝液：ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ；３:７中５０ｎＭＮＨ₄ＯＡｃ）、電子衝撃(Finnigan MAT SSQ 710）又はエレクトロスプレー（LC-MS; LC:Waters 2790、カラムXTerra MS C₈ ２.５μm ２.１×３０mm、緩衝液勾配Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＴＦＡ：ＣＨ₃ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ、ＭＳ：マイクロ質量ＺＭＤ）イオン化技術を用いて記録した。
【００７２】
［実施例１］
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノピリジン（１０ｇ，１０６mmol）に、７０℃でメチル３−アミノ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボン酸）（１.０ｇ，４.３mmol：Ellingson, R.C.;Henry, R.L., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2798-2800に記載されている）及び１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（６４５μL，４.３mmol）を加えた。反応溶液を４時間撹拌し、水（７５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を溶離液として塩化メチレン／エタノール（９:１）を用いるシリカゲルカラムで精製して固体黄色として標題化合物７５０mg（収率５９％）を得た：
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.50 (br s, 1H), 8.82 (d, J=3Hz, 1H), 8.43 (dd, J=5, 2Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (ddd, J=8,3 及び 2Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8,5Hz, 1H); MS (TSP) m/z 294 (M⁺+1)。
【００７３】
［実施例２］
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
トルエン（５ml）、エタノール（０.３５mL）及びＮａ₂ＣＯ₃溶液（２Ｍ，０.３５mL）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（５０mg，１７０μmol）、フェニルホウ酸（３１mg，２５５μmol）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂×ＣＨ₂Ｃｌ₂,１：１（７mg，８.５μmol）の混合物を、冷却器を備えた丸底フラスコ中、８０℃で一夜撹拌した。シリカゲル（０.５ｇ）を反応混合物に加え、混合物を濃縮して乾燥状態にした。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１:１）を用いるシリカゲルカラムで精製し、固体黄色として標題化合物５１mg（収率６９％）を得た：
¹HNMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.96 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (br d, J=4Hz, 1H), 8.30 (d, J=8Hz, 1H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.53 (t, J=7Hz, 2H), 7.46(d, J=7Hz, 1H),7.36 (dd, J=8,5Hz, 1H); MS (TSP) m/z 292 (M⁺+1)。
【００７４】
［実施例３］
３−アミノ−６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４２％；
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.87 (br s, 1H), 8.76 (d, J=2Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40(dd, J=5,1Hz, 1H), 8.26 (dd,J=8, 2Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.2Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 2.45 (s, 3H); MS (EI) m/z 305 (M⁺)。
【００７５】
［実施例４］
３−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率３６％；
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.80 (br s, 1H), 8.83 (d, J=5Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (dd, J=5,1Hz, 1H), 8.28 (ddd, J=8, 3 及び 2Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.37 (dd, 8, 5Hz, 1H); MS (EI) m/z 316 (M⁺)。
【００７６】
［実施例５］
３−アミノ−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率６３％；
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.90 (br s, 1H, 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 8.63, (s, 1H), 8.42 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.29 (ddd, J=8,2 及び 2Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 6.95 (d, J=8Hz, 1H), 6.05 (s, 2H); MS (EI) m/z 335 (M⁺)。
【００７７】
［実施例６］
３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２−チエニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率５７％；融点１７８〜１８９℃、
¹HNMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.85 (br s, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.52 (d, J=4Hz, 1H), 7.40 (d, J=5Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.14 (dd, J=5,4Hz, 1H); MS (EI) m/z 297 (M⁺)。
【００７８】
［実施例７］
３−アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４２％；
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.84 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (t, J=2Hz, 1H), 8.47 (d, J=4Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.23 (dd, J=9, 1Hz, 1H), 7.71 (t, J=8Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8, 5Hz, 1H); MS (EI) m/z 336 (M⁺)。
【００７９】
［実施例８］
３−アミノ−６−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３,５−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４４％；融点２２０〜２２２℃；
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.77 (br s, 1H), 8.84 (b, J=2Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.26 (ddd, J=8, 3 及び 2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8, 5Hz, 1H); MS (EI) m/z 427 (M⁺)。
【００８０】
［実施例９］
３−アミノ−６−（３−チエニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−チエニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率２３％；
MS(EI) m/z 297(M⁺)。
【００８１】
［実施例１０］
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４８％；融点１９３〜１９７℃；
¹HNMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.90(brs, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.43 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.30 (ddd, J=8,2 及び 2Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.22 (t, J=9Hz, 2H), MS (EI) m/z 309 (M⁺)。
【００８２】
［実施例１１］
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４８％；
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.88 (br s, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.29 (ddd, J=8, 2 及び 1Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8, 5Hz, 1H); MS (EI) m/z 325 (M⁺)。
【００８３】
［実施例１２］
３−アミノ−６−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２,３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率７５％；融点２３９〜２４１℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.52 (s, 1H), 8.94 (d, J=2Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (br s, 2H),7.76-7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J=8Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8, 5Hz, 1H); ¹³CNMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ164.89, 154.28, 148.02, 144.95, 142.70, 137.93, 137.71, 134.66, 132.30, 130.67, 130.47, 129.90, 128.43, 128.05, 123.74, 123.46; MS (EI) m/z 360 (M⁺)。
【００８４】
［実施例１３］
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４１％；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.52 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J=4Hz, 1H), 8.18 (br d, J=8Hz, 1H), 7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.79 (d, J=2Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8, 4Hz, 1H); ¹³C NNR (DMSO-d6, 100 MHz) δ164.88, 154.20, 147.97, 144.97, 142.64, 136.81, 134.66, 134.39, 133.71, 133.32, 132.32, 129.32, 127.99, 127.76, 123.98, 123.50; MS (EI) m/z 360 (M⁺)。
【００８５】
［実施例１４］
３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率３１％；融点２３２〜２３４℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400Hz) δ10.57 (s, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 8.68 (d, J=3Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.27 (dt, J=8, 2Hz, 1H); MS (ES) m/z 328 (M⁺+1)。
【００８６】
［実施例１５］
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率６６％；融点２３２〜２３４℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.63 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 8.46 (ddd, J=13, 8 及び 2Hz, 1H), 8.37 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.78(br s, 2H), 7.54 (dt, J=10, 9Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8,5Hz, 1H); MS (ES) m/z 328 (M⁺+1)。
【００８７】
［実施例１６］
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率４４％；融点２３６〜２３８.５℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.66 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 8.54 (dd, J=7, 2Hz, 1H), 8.37 (d, J=4Hz, 1H), 8.27 (ddd, J=9, 5及び 2Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 2H), 7.53 (t, J=9Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8, 5Hz, 1H); MS (ES) m/z 344 (M⁺+1)。
【００８８】
［実施例１７］
３−アミノ−６−[４−フルオロ−３−メチルフェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率７６％；融点１８６〜１８９℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.57 (s, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.36 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.22 (ddd, J=8,2 及び2Hz, 1H), 8.18(dd, J=8, 2Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.67(br s, 2H), 7.44 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.24 (t, J=9Hz, 1H), 2.34 (d, J=1Hz, 3H); MS (ES) m/z 324 (M⁺+1)。
【００８９】
［実施例１８］
３−アミノ−６−（３,４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３,４−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率８０％；融点１７８〜１８２℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.56 (s, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.44 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.25 (d, J=8Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ES) m/z 320 (M⁺+1)。
【００９０】
［実施例１９］
３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率９２％；融点２３４.５〜２３８℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.63 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 8.37 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.52 (dt, J=8, 6Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.22 (dt, J=8, 2Hz, 1H); MS (ES) m/z 310 (M⁺+1)。
【００９１】
［実施例２０］
３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２に説明したように化合物を製造した：収率８２％；融点２２１〜２２５℃；
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.56 (s, 1H), 8.97(d, J=2Hz, 1H),8.71 (d, J=3Hz, 1H), 8.35(dd, J=5,1Hz, 1H), 8.25(dt, J=8,2Hz, 1H) 8.22-8.19 (m, 1H), 7.77 (br s, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H); MS (ES) m/z 310 (M⁺+1)。
【００９２】
［実施例２１］
３−アミノ−６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２.０Ｍ，２.０mL，４.０mmol）を、窒素雰囲気下で塩化メチレン（１２mL）中のメチル３−アミノ−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０.４９ｇ，２.０mmol：Bicking, J. B. J. Med. Chem, 1967, 10, 598-602に記載されている）及び３−アミノピリジンの撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を室温で１.５時間、そして還流で２７時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、さらに１０分間、撹拌を続けた。水性相は塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物０.４８ｇ（収率７７％）を得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.44 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.38 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); ¹³CNMR (DMSO-d6) δ168.3, 161.3, 158.0, 148.9, 146.8, 138.8, 132.1, 127.4, 126.6, 126.4, 27.7。
【００９３】
［実施例２２］
tert−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバメート
tert−ブチルピリジン−３−イルカルバメート（２ｇ，１０.３mmol：Kelly, T. A.; McNiel, D. W., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003-9006に記載されている)を、不活性ガス雰囲気下でテトラヒドロフラン（６０mL）に溶解し、溶液を−７８℃に冷やし、tert−ブチルリチウム（１４mL，ペンタン中１.７Ｍ）を滴加し、撹拌を３時間続けた。エチレンオキシド（１mL，２０mmol）を滴加し、反応物を室温まで加温させた。飽和塩化アンモニウム溶液（５mL）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空下で溶媒を除去して残留物を得、これを、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１０：１→０：１００）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物として標題化合物１.７ｇ（収率７０％）を得た：
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 8.22 (d, J=5Hz, 1H), 7.33 (d, J=5Hz, 1H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H), 2.89 (t, J=7Hz, 2H), 1.54 (s,9H); MS (ES) m/z 239 (M⁺+1)。
【００９４】
［実施例２３］
tert−ブチル４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバメート
tert−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１ｇ，４.２mmol）を不活性ガス雰囲気下で塩化メチレン（４０mL）に溶解し、０℃に冷やした。メタンスルホニルクロリド（０.４８mL，６.３mmol）及びトリエチルアミン（１.８mL，１２.６mmol）を加え、撹拌を１.５時間続けた。ピロリジン（１.７６mL，２１mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム溶液（５mL）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で溶媒を除去して残留物を得、これを、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１：８→１:１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製し、油状物として標題化合物７３０mg（収率６０％）を得た：
¹HNMR (CDCl₃, 400MHz) δ9.09 (br s, 1H), 8.18 (d, J=5Hz, 1H), 6.96 (d, J=5Hz, 1H), 2.76(m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.54 (s, 9H); MS (ES) m/z 292
(M⁺+1)。
【００９５】
［実施例２４］
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン
tert−ブチル４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバメート（０.８ｇ，２.８mmol）を塩化メチレン（２０mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１.０５mL，１４mmol）を加え、撹拌を３０分間続けた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（５ml）を加え、真空下で除去した。この操作を３回繰り返した。残留物をメタノール（５０mL）に溶解し、メタノール性溶液が塩基性になるまでＤＯＷＥＸ−ＯＨを加えた。濾過し、真空下で溶媒を除去して、収率８０％で標題化合物を得た：
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J=5Hz, 1H), 7.04 (d, J=5Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.86 (m, 4H); MS (ES) m/z 192 (M⁺+1)。
【００９６】
［実施例２５］
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１４８mg，０.６８mmol：Ellingson, R. C.; Henry, R. L., J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800に記載されている）,４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン（１０７mg，０.５６mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート（２７６mg，０.８７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１４mg，０.８６mmol）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２mL，１.１５mmol）を８mLのアセトニトリル中で懸濁し、不活性ガス雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレンと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液との間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、溶離液として酢酸エチル／メタノール（１０:１）から酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（４：１：０.０５）の勾配を用いるシリカ上のクロマトグラフィによって精製して褐色油状物として標題化合物２００mg（収率９１％）を得た：
¹H NMR (DMSO- d6, 400MHz) δ10.51 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43, s (1H), 8.33 (d, J=5Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.35 (d, J=5Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。
【００９７】
［実施例２６］
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（０.２９０ｇ，０.９４mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（０.１６１ｇ，１.０mmol）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂×ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.０３８ｇ，０.０４７mmol）をトルエン／エタノール（１５:３mL）及び飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（水性）溶液（１.５mL）中で混合した。窒素ガスを反応混合物に５分間バブリングし、混合物を１６時間加熱した。シリカゲルは加え、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物０.３１８ｇ（収率９９％）を得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.39 (s, 1H), 8.94 (d, J=2Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5, 1Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.56 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 2.50 (s, 3H);¹³C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ165.1, 154.8, 153.5, 144.8, 142.7, 138.7, 136.9, 143.7, 132.6, 131.1, 128.1, 128.0, 123.4, 121.7, 23.1; MS (TSP) m/z 340 (M⁺+1)。
【００９８】
［実施例２７］
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
２,４−ジクロロベンゼンボロン酸（０.０２９ｇ，０.１５mmol）、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ− [４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド（０.０３ｇ，０.０７７mmol）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０.０２５ｇ，０.２４mmol）、及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂×ＣＨ₂Ｃｌ₂（３mg，０.００４mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル／水（２.５：０.６mL）中に懸濁し、マイクロウェーブオーブン中、１６０℃で１０分間加熱した。シリカを加え、溶媒を蒸発させた。溶離液として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製して固体黄色として標題化合物０.０２０ｇを得た：
MS(TSP)m/z 457(M⁺+1)。
【００９９】
［実施例２８］
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンボロン酸及び３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミドを用いて実施例２７に記載したように標題化合物を製造した：収率９５％；
MS (TSP) m/Z 441 (M⁺+1)。
【０１００】
［実施例２９］
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
ジエチルエーテル（１.０Ｍ，０.２０mmol）中のＨＣｌを、塩化メチレン（７mL）中の３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド（０.０２０ｇ，０.０４４mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標題化合物０.０２０ｇ（収率８６％）を得た：
¹H NMR (D₂O, 400MHz) δ9.19 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.53 (d, J=6Hz, 1H), 7.87 (d, J=6Hz, 1H), 7.65 (d, 3=2Hz, 1H), 7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.85 (m, 4H); MS (TSP) m/z 457 (M⁺+1)。
【０１０１】
［実施例３０］
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミドを用いて実施例２９に記載したように標題化合物を製造した：収率９０％；
¹H NMR (DMSO-d6) δ11.06 (br s, 11H), 10.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (d, J=5Hz, 1H), 8.57 (dd, J=7,2Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.86 (d, J=5Hz, 1H), 7.53 (t, J=9Hz, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.28(m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.83 (m, 4H); MS (TSP) m/z 441 (M⁺+1)。
【０１０２】
［実施例３１］
３−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
２−フリルボロン酸（６２mg，０.５５mmol）及び３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（８８mg，０.２９mmol）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、不活性ガス雰囲気下で懸濁した。炭酸ナトリウム（２mL，水中２Ｍ，４mmol）Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂×ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０mg，０.０２mmol）を加え、反応混合物を４０℃で１時間激しく撹拌した。水（５mL）及び酢酸エチル（１５mL）を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空下で溶媒を除去して残留物を得、これを、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１:１）から酢酸エチルメタノール（１０:１）の勾配を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製して固形物として標題化合物６５mg（収率４２％）を得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 10.53 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (m, J=4Hz, 1H), 8.24 (m, J=8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2, 1Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.44 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4, 1Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4Hz, 2Hz, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ165.1, 154.2, 151.3, 145.2, 143.6, 143.3, 143.0, 135.0, 132.5, 128.8, 123.9, 123.7, 112.4, 108.1; MS (ES) m/z 282.03 (M⁺+1)。
【０１０３】
［実施例３２］
３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０.２０ｇ，０.９１mmol）、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド（０.２６７ｇ，０.９１mmol）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０.２９１ｇ，２.７５mmol）、及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂×ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.０３７ｇ，０.０４５mmol）をジメトキシメタン／水（３:１ｍＬ）中に懸濁し、マイクロウェーブオーブン中、１６０℃で１０分間加熱した。シリカを加え、溶媒を蒸発させた。溶離液として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製し、続いて塩化メチレンで洗浄し、固体黄色として標題化合物０.１０２ｇ（収率１８％）を得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.51 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.98 (d, J=3Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.52 (br s, 2H), 7.42 (dd, J=8, 5Hz, 1H), 6.86 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ165.2, 157.8, 153.6, 144.9, 144.2, 142.8, 139.3, 134.6, 128.2, 127.2, 126.7, 123.4, 122.9, 115.4; MS (ES) m/z 308 (M⁺+1)。
【０１０４】
［実施例３３］
３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ，１.２mL）を塩化メチレン／メタノール（１０:１０mL）中の３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（０.０９０ｇ，０.２９mmol）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体黄色として標題化合物０.０９７ｇ（収率８７％）を得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.87 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 9.26 (d, J=2Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (d, J=9Hz, 1H), 8.57 (d, J=5Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.86 (dcl, J=9, 5Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 6.88 (m, 2H); MS (ES) m/z 308 (M⁺+1)。
【０１０５】
［実施例３４］
３−アミノ−６−[４−（アミノカルボニル）フェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.１０mL）中のトリエチルアミン（３３.２mg，０.２５５mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８.５mL）中の４−｛５−アミノ−６−[（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル]ピラジン−２−イル｝安息香酸（５２.９mg，０.１５０mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（０.１８mmol）の溶液に加えた。ジオキサン（０.３３mL）中のＮＨ₃（２.３３mg，０.１５mmol）を加え、混合物を室温で２４時間振盪した。溶媒の大部分を除去し粗反応混合物をジメチルスルホキシド（１mL）中に溶解し、アセトニトリル／水（１２分間で５：９５から９５：５へ増加させる、XTerra C8−カラム１９×１００mm）を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成物を、アセトニトリル／水（１３分間で１０：９０から６０：１０へ増加させる、XTerra C8−カラム１９×３００mm）を用いて２回目のクロマトグラフィによってさらに精製した。標題化合物２.７mg（収率５％）を得た：
MS (ES), m/z 335 (M⁺+1)。
【０１０６】
［実施例３５］
４−｛５−アミノ−６−[（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル]ピラジン−２−イル｝安息香酸
Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄（１.０５ｇ，０.９１mmol）をテトラヒドロフラン／水（１：１，２４０mL）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（２.０ｇ，６.８mmol）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１.１２ｇ，６.７mmol）及び炭酸ナトリウム（２.８８ｇ，２７.２mmol）の溶液に加え、得られた混合物を、１６日間７５℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで、ＨＣｌ（１０％、水性）を用いて中和した（ｐＨ７）。形成された結晶を濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物１.７ｇ（収率７７％）を得た：
MS(ES)m/z 336(M⁺+1)。
【０１０７】
医薬製剤
本発明の一態様によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関連する病態の予防及び／又は治療に使用するため、式Ｉの化合物をその遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として含んでなる医薬製剤が提供される。
【０１０８】
組成物は、経口投与では、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤として、非経口の注射（静脈内、皮下、筋内、血管内又は輸液を含む）では、滅菌液剤、懸濁剤又は乳剤として、局所投与では、軟膏、貼付剤もしくはクリームとして又は直腸投与では坐剤として適切な形態であることができる。一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤、医薬希釈剤又は不活性担体を用いて慣用の方法で製造することができる。ヒトを含めた哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適切な日用量は、経口投与では約０.０１〜２５０mg／kg体重であり、そして非経口投与では約０.００１〜２５０mg／kg体重である。活性成分の典型的な日用量は、広範囲内で変化し、種々の因子、例えば関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重及び性に左右され、医師によって決定することができる。
【０１０９】
以下では、哺乳動物における予防的な又は治療上の使用のため、式Ｉの化合物をその遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として（以後、化合物Ｘ）含んでなる代表的な医薬剤形を説明する。
【０１１０】
(a)：錠剤 mg／錠剤
化合物Ｘ１００
ラクトース１８２.７５
クロスカルメロースナトリウム１２.０
トウモロコシデンプンのり（５％w/vペースト）２.２５
ステアリン酸マグネシウム３.０
【０１１１】
(b)：カプセル剤 mg／カプセル
化合物Ｘ１０
ラクトース４８８.５
ステアリン酸マグネシウム１.５
【０１１２】
(C)：注射 (50mg／ml)
化合物Ｘ５.０％ w/v
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５.０％ v/v
０.１Ｍ塩酸（ｐＨを７.６に調整するため）
ポリエチレングリコール４００４.５％ w/v
注射用の水１００％まで
上記の製剤は、医薬技術においてよく知られている慣用の方法によって得ることができる。
【０１１３】
医学的使用
驚くべきことに、本発明において定義された化合物は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するために非常に適していることがわかった。従って、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性と関連する病態の予防及び／又は治療において有用であると予想され、すなわち化合物はこのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてＧＳＫ３の阻害作用を生じるために使用することができる。ＧＳＫ３は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関連する病態の予防及び／又は治療によく適していると予想される。特に、このような本発明の化合物は、特に痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソンタイプ、グアム島のパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維の病的もつれに関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、Ｉ型及びII型糖尿病及び糖尿病患者神経病、脱毛及び避妊薬適用と関連する病態の予防及び／又は治療に適切であると予想される。
【０１１４】
特定の疾患の治療上の又は予防的な処置に必要な用量は、治療するホスト、投与経路及び治療する病気のひどさに応じて必然的に変化する。
【０１１５】
また、本発明は、ＧＳＫ３と関連する病態の予防及び／又は治療のための医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１６】
本願明細書に関して、用語「治療」には、特別な異なる指示がなければ、治療だけでなく予防が含まれる。用語「治療上」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。
【０１１７】
また、本発明は、患者に上記定義された通りの式Ｉの化合物の有効量を投与することからなる、前記状態で苦しむ患者又は前記状態のリスクのある患者においてＧＳＫ３と関連する病態の治療及び／又は予防方法を提供する。
【０１１８】
非医学的使用
また、式Ｉの化合物は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として、治療上の医薬品におけるそれらの使用に加えて、新しい治療剤の探索の一部として実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスにおけるＧＳＫ３と関連する活性の阻害剤の効果の評価のため、生体外及び生体内の試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。
【０１１９】
薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫβアッセイにおけるＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫβシンチレーション近接アッセイ
競合実験は、透明な底部のミクロタイタープレート(Wallac, Finland)で１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて２回ずつ実施した。１ｍＵの組換え型ヒトＧＳＫ３β(Dundee University, UK)、１２mMモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、ｐＨ７.０、０.３mM ＥＤＴＡ、０.０１％β−メルカプトエタノール、０.００４％Ｂｒｉｊ３５（天然の界面活性剤）、０.５％グリセロール及び０.５μgのＢＳＡ／２５μlを含むアッセイ緩衝液において１μＭの最終濃度で、ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ(ＰＯ₃Ｈ₂)−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ (AstraZeneca, Lund)を加えた。反応は、０.０４μＣｉ [γ−³³Ｐ]ＡＴＰ (Amersham, UK)及び非標識化ＡＴＰを１μMの最終濃度及び２５μlのアッセイ体積で添加することによって開始した。室温で２０分間反応した後、５mM ＥＤＴＡ、５０μM ＡＴＰ、０.１％トリトンＸ−１００及び０.２５mgのストレプトアビジンでコーティングされたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ(Amersham, UK)を含む、２５μlの停止液を添加して各反応を終了した。６時間後、液体シンチレーションカウンタ(1450 MicroBeta Trilux, Wallac)で放射活性を測定した。阻害曲線は、GraphPad Prism(USA)を用いた非線形回帰によって分析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋ_i）を算出するために用いたＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫ_m値は、２０μMであった。
【０１２０】
以下の略語を用いた：
ＭＯＰＳモルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＡＴＰアデノシン三リン酸
ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ
ＧＳＫ３グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ₂ [１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン] ジクロロパラジウム(II)
Ｎｉ(ｄｐｐｅ) Ｃｌ₂ [１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ジクロロニッケル(II)
【０１２１】
結果
本発明の化合物についての典型的なＫ_i値は、約０.００１〜約１０，０００nMの範囲、好ましくは約０.００１〜約１０００ｎＭ、特に好ましくは約０.００１nM〜約３００nMである。

Claims

遊離塩基としての式Ｉ

（式中：
Ｙは、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＳＯ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＳＯ₂、ＣＨ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＣＨ₂、ＮＲ³ＣＯＮＲ³、Ｃ_1-6アルキレン、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂Ｏであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｐは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香族環であり、そして場合により前記フェニル環又は５もしくは６員複素芳香族環は、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる原子を含む５もしくは６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和環と縮合していてもよく；
Ｑは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、その際、少なくとも１個の原子は窒素である５もしくは６員複素芳香族環であり、
；
Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁸、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸(ＣＯ)Ｒ⁹、ＮＲ⁸(ＣＯ)ＯＲ⁹、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＣＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)ＯＲ⁸、Ｃ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合により１個以上のＡによって置換されていてもよく；
Ｒ²は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、ＯＣ_1-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＯＲ⁴、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＯＲ⁵Ｃ_0-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＯＲ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＲ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合により１個以上のＡによって置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷又はＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷から選ばれ；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ¹⁴は、水素、メチル、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
ここで、Ｒ³〜Ｒ⁹で定義されたいずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリールも、１個以上のＡによって置換されていてもよく；
Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＣＯＲ⁴、ＳＲ⁴、（ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、（ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴又はＳＯＲ⁴であるが、
但し、Ｐ及びＱの両方が、フェニルである時、Ｙは、メチレン又はエチレンでなく、そしてＰがメトキシピラジンであり、そしてＱがフェニルである時、Ｙは、メチレンではない）
の化合物又はそれらの医薬上許容しうる塩。
遊離塩基としての式Ｉ

（式中：
Ｙは、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＳＯ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＳＯ₂、ＣＨ₂ＮＲ³、ＮＲ³ＣＨ₂、ＮＲ³ＣＯＮＲ³、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂Ｏであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｐは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香族環であり、そして場合により前記フェニル環又は５もしくは６員複素芳香族環は、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる原子を含む５もしくは６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和環と縮合していてもよく；
Ｑは、フェニル又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、その際、少なくとも１個の原子は窒素である５もしくは６員複素芳香族環であり；
Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁸、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁸(ＣＯ)Ｒ⁹、ＮＲ⁸(ＣＯ)ＯＲ⁹、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＣＯＲ⁸、Ｃ_0-6アルキルＯ(ＣＯ)ＯＲ⁸、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合によりいずれの炭素原子上でも１個以上のＡによって置換されていてもよく；そして前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むならば、その窒素は場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ²は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、ＯＣ_1-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＯＲ⁴、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＯＲ⁵Ｃ_0-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵ 、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＯＲ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＲ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ⁴、ＮＲ⁴(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＮＲ⁴(ＳＯ)Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールであり、その際、いずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキルヘテロアリールも、場合によりいずれの炭素原子上でも１個以上のＡによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むならば、その窒素は場合によりＡによって置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷又はＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_1-6アルキルＮＲ⁶Ｒ⁷から選ばれ；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、その際、前記複素環式環が、−ＮＨ−部分を含むならば、その環窒素は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、そして前記複素環式環が、−ＮＨ−部分を含むならば、その環窒素は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール及びＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、一緒になってＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５又は６員複素環式環を形成することができ、そして前記複素環式環が、−ＮＨ−部分を含むならば、その環窒素は、場合によりＡによって置換されていてもよく；
Ｒ¹⁴は、水素であり；
ここで、Ｒ³〜Ｒ⁹で定義されたいずれのＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリールも、１個以上のＡによって置換されていてもよく；
Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴(ＣＯ)Ｒ⁴、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁴、ＣＯＲ⁴、ＳＲ⁴、（ＳＯ₂)ＮＲ⁴Ｒ⁵、（ＳＯ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴又はＳＯＲ⁴である）
の化合物又はそれらの医薬上許容しうる塩。
Ｙが、ＣＯＮＲ³であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｐは、フェニル又はＯもしくはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環であり、そして前記フェニル環は、場合によりＣ又はＯから選ばれる原子を含む５員飽和環と縮合していてもよく；
Ｑは、ピリジンであり；
Ｒ¹はハロ、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁸、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴又はＣ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
ｍは、０又は１はあり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ³は、水素であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になってＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含む５員複素環式環を形成することができ；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、水素であり；
Ｒ¹⁴は、水素又はメチルである
請求項１または２に記載の化合物。
ＹがＣＯＮＲ³である請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
Ｐがフェニルである請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
ＰがＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香族環である請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
Ｐがフラン又はチオフェンである請求項６記載の化合物。
Ｑがピリジンである請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
遊離塩基：
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−チエニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−[４−フルオロ−３−メチルフェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３,４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は
３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
である化合物又はそれらの医薬上許容しうる塩。
遊離塩基：
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、又は
３−アミノ−６−[４−（アミノカルボニル）フェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、又は
３−アミノ−６−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−[４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩又は
３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
である化合物又はそれらの又は医薬上許容しうる塩。
遊離塩基：
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は
４−｛５−アミノ−６−[（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル]ピラジン−２−イル｝安息香酸
である化合物又はそれらの医薬上許容しうる塩。
活性成分としての請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を医薬上許容しうる希釈剤、賦形剤又は不活性担体と一緒に含有する医薬製剤。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関連する病態の予防及び／又は治療に使用するための請求項１２記載の医薬製剤。
パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソンタイプ、グアム島のパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維の病的もつれに関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛又は避妊薬適用の予防及び／又は治療に使用するための請求項１２記載の医薬製剤。
痴呆又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療に使用するための請求項１２記載の医薬製剤。
糖尿病の予防及び／又は治療に使用するための請求項１２記載の医薬製剤。
治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に定義された化合物。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関連する病態の予防及び／又は治療に使用するための請求項１７記載の化合物。
パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソンタイプ、グアム島のパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維の病的もつれに関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛及び避妊薬適用の予防及び／又は治療に使用するための請求項１７記載の化合物。
痴呆又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療に使用するための請求項１７記載の化合物。
糖尿病の予防および／または治療に使用するための請求項１７に記載の化合物。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関連する病態の予防及び／又は治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソンタイプ、グアム島のパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維の病的もつれに関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛及び避妊薬適用の予防及び／又は治療の医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
痴呆又はアルツハイマー病を予防及び／又は治療する医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
糖尿病を予防及び／又は治療する医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関連する病態の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる該病態の予防及び／又は治療方法。
パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソンタイプ、グアム島のパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維の病的もつれに関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病、ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛及び避妊薬適用の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる、上記疾患の予防及び／又は治療方法。
痴呆又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる該疾患の予防及び／又は治療方法。
糖尿病の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる該疾患の予防及び／又は治療方法。
Ａ）式IVの化合物をアリール種と脱ハロゲンカップリングさせて式Ｉの化合物を得；

Ｂ）式VIの化合物を適当なアミンでアミド化し；

Ｃ）式VIIIの化合物をアリール種で脱ハロゲンカップリングして式Iの化合物を得；

Ｄ）式XIIの化合物を適当なアミンでアミド化する；

ことからなり、その際、工程Ａ及びＣのアリール種は、アリールハロゲン、アリールボロン酸及びアリールスタンナンから選ばれ、そして工程Ｂ及びＤの適当なアミンは、式XI、
ＨＮＲ⁸Ｒ⁹又は３−アミノピリジンから選ばれる、式Ｉ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ａ、ｍ及びｎは、特記しない限り、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉに定義されたとおりである）
の化合物の製造方法。
式VI

（式中、Ｘ、Ｐ、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ａ及びｎは、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉに定義された通りであり、そしてＲ¹⁰は、水素又はＣ_1-6アルキルであるが、但し、
i)Ｐがフェニルである時、Ｒ¹⁰は、Ｃ_3-6アルキルであり；
ii)Ｐが４−クロロフェニルである時、Ｒ¹⁰は、Ｃ_2-6アルキルであり；
iii)Ｐが４−メトキシフェニルである時、Ｒ₁₀は、水素又はＣ_2-6であり；
iv)Ｐがピリジンである時、Ｒ¹⁰は、メチル、エチル、又はｎ−ブチルであることはできず；
ｖ）Ｐがフラン又はベンゾチエニルである時、Ｒ¹⁰はメチルであることはできない）
の化合物。
Ｐがフェニルであり、そしてＲ¹⁰はＣ_3-6アルキルである請求項３１記載の化合物。
Ｐがフランであり、そしてＲ¹⁰はＣ_2-6アルキルである請求項３１記載の化合物。
Ｐがチオフェンである請求項３１記載の化合物。
式IV

（式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ及びｍは請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉに定義された通りであり、Ｑは、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、その際、少なくとも一つの原子は、窒素である５又は６員複素芳香族環であり；そしてＲ¹⁴は水素又はメチルである）
の化合物。
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
tert−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバメート、
tert−ブチル４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバメート、
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン又は
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ− [４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル]ピラジン−２−カルボキサミド
である化合物。
請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造において中間体として使用することができる請求項３１〜３６のいずれか一項記載の化合物。