JP2004534014A - New oral general anesthetics and metabolic resistant anticonvulsants - Google Patents
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Abstract
本発明は、毒性代謝産物2-フェニル-アクリルアミドの形成を防止するよう修飾した新規なテミソン誘導体化合物を目的とするものである。係る誘導体化合物を含む組成物は麻酔薬および神経防御剤としての活性を有する。The present invention is directed to novel temison derivative compounds modified to prevent the formation of the toxic metabolite 2-phenyl-acrylamide. Compositions containing such derivative compounds have activity as anesthetics and neuroprotective agents.
Description
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許法§119(e)の下に、米国仮出願第60/284040号（2001年4月16日出願）、60/333603号（2001年11月27日出願）および60/354181号（2002年2月4日出願）に対する優先権を主張するものであり、これらの内容は引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、α-ヒドロキシ-α-メチルベンゼンアセトアミド（テミソン）の新規誘導体、および治療薬としての係る誘導体の用途を目的とするものである。より詳細には、このテミソン誘導体を含む組成物を発作の発生率と重篤度を低下させるため、そして全身麻酔薬として使用するために投与できる。
【０００３】
（発明の背景）
患者を鎮静させるため、または大用量では患者に外科的麻酔を誘導するため、多くの組成物が利用できる。これらの物質は単独で、または他の物質、例えば一酸化二窒素と組み合わせてナルコーシスを誘発し、そして患者の疼痛閾値を上昇させて外科的処置に耐えられるようにする。少用量の場合と同様、これらの物質は不安を低減し、一般的に患者を鎮静させる。例えば以下の化合物が鎮静剤および麻酔剤として一般に使用される：チオペンタールナトリウム、5-アリル-1-メチル-5-(1-メチル-2-ペンチニル)バルビツール酸ナトリウム塩（ブレビトール(brevitol)）、2-ブロモ-2-クロロ-1,1,1-トリフルオロエタン（ハロタン(halothane)）など。
【０００４】
殆どの麻酔剤と鎮静剤はそれらの有益な効果に加え、呼吸、血圧および心臓の動きといった何らかの身体機能を低下させる。身体機能の低下は、特に高齢患者ならびに心血管疾患や腎臓および肝臓の疾患に罹患している患者において、時に合併症を導き得る。また、血圧低下もまた外科処置中の循環不全を導き得、これは軽減されない場合、過去に心臓、腎臓または肝臓の機能不全の徴候を示したことのない患者に対しても重大な弊害をもたらすことがある。
【０００５】
外科手術のために吸入剤または静脈内投与剤として施される全身麻酔は、無痛、健忘、意識喪失、無動および自律神経応答の廃絶を含む。作用メカニズムはまだ完全には理解されていないが、殆どの全身麻酔薬は複数の分子部位で作用している。考えられる麻酔作用のメカニズムは、蛋白レセプター、脂質およびイオンチャネルを包含する。麻酔薬の油中溶解度が増大するにつれて効力も増大し、これはMeyerとOvertonにより展開された脂質理論につながる。麻酔の効力と蛋白（例えば、麻酔の研究に用いられるモデルである蛍ルシフェラーゼ）の酵素活性を阻害するその麻酔薬の能力の間にも相関がある。加えて、神経伝達物質GABA（γ-アミノ酪酸）の仲介する抑制反応の強化はニューロンの興奮性を鈍らせるが、この事により、GABAレセプターが麻酔作用のための可能性あるレセプター部位と認められる。GABAは抑制性シナプス伝達の主要仲介物質であり、リガンド作動型塩素イオンチャネル蛋白の1ファミリーである。他の理論は、NMDAおよびレセプターとしてのリガンド作動型イオンチャネルを包含する。Na+チャネルの遮断とK+チャネルの活性化を支持する充分な証拠がある。
【０００６】
麻酔薬の効果は作用部位における濃度に依存するが、人間の脳中の濃度を測定することはできない。故に血液または呼気（吸入麻酔薬の場合）中の濃度を評価する。現在使用されている吸入全身麻酔薬（下に示したハロタン、エンフルラン、一酸化二窒素、デスフルラン(desflurane)、イソフルランおよびセボフルランを包含する）は治療指数が低く（通常2-3）、このため新たな構造クラスの発見は、より安全な麻酔薬の開発を助けるであろう。
【０００７】
【化１】
本発明は、抗痙攣および麻酔作用を持つことが見出されているテミソンの誘導体を目的とする。アトロラクタミド(Atrolactamide)としても知られるテミソンは、1950年代に極めて強力な抗痙攣薬であることが見出された。そのラセミ混合物は250mg/kgで4匹中4匹のマウスを発作から防御したが、この化合物には毒性があった（血液疾患、発疹）。本出願人はこの化合物の毒性は、下に示すような脱離反応による2-フェニル-アクリルアミドの形成に起因するものと考える：
【０００９】
【化２】
この可能性ある代謝産物のインビボ形成を防止するため本出願人は、脱離反応と、可能性ある毒性代謝産物である2-フェニル-アクリルアミドの形成可能性を妨げる、テミソンの誘導体を設計し合成した。これらの化合物は麻酔活性と抗痙攣活性の両方を示すことが判明した。したがって本発明の一つの態様は、2-フェニル-アクリルアミドの形成が妨げられた新規なテミソン誘導体、および、発作の発生率と重篤度を低下させるため、および全身麻酔薬として使用するための係る化合物の用途を目的とする。
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、
【化３】
より成る群から選ばれる一般構造を有する化合物、および係る化合物の鎮静/麻酔または抗痙攣剤としての用途を目的とするものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図1は、分配係数P（logP）対最小肺胞濃度（MAC）をプロットし、テミソン誘導体の麻酔効果を現すグラフである（イソフルラン麻酔の閾値の低下により示す）。
【図２】図2は、マウスにテミソンと化合物17を経口投与する抗痙攣試験において得られたデータを列挙する表である。このモデルは、最大電気ショック（MES）試験で誘発される発作の伝播を停止させる該化合物の能力を調べており、ここでは、角膜電極インプラントに電解液1滴を満たし、電気的刺激を0.2秒間加える。
【図３】図3は、マウスに腹腔内（i.p.）投与したテミソンと化合物17の抗痙攣試験（皮下メトラゾール試験を用いる）で得られたデータを列挙する表である。皮下メトラゾール試験（scMet）は該化合物の有効性ピーク時間にペンチレンテトラゾールの痙攣用量を使用して実施する。
【図４】図4は、毒性試験（TOX）から得られたデータを列挙する表である。正向反射の消失またはその他の毒性効果を調査するため、動物を回転ロッド上で様々な時間歩行させる。
【図５】図5は、化合物17またはフェニトイン(phenytoid)のいずれかを経口投与したマウスについてのMES ED50、ScMet ED50およびRotorod TD50値を列挙する表である。
【図６】図6は、心拍数対用量をプロットし、イソフルラン麻酔中の心拍数に及ぼすICM-I-40N（化合物17）の存在または不在の効果を現すグラフである。
【図７】図7は、平均血圧対用量をプロットし、イソフルラン麻酔中の血圧に及ぼすICM-I-40N（化合物17）の存在または不在の効果を現すグラフである。
【図８】図8は、MAC低下パーセント対用量をプロットし、ICM-I-40N（●）、ICM-I-76D（○）、ICM-I22（■）およびICM-I-135（□）の投与後のイソフルラン麻酔の閾値の低下を表すグラフである。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明を説明および特許請求するにあたり、以下の用語を下に開示する定義に従って使用する。
【００１４】
本明細書中使用する「精製した」という語および同様の語は、本来のまたは天然の環境において分子または化合物に通常付随する不純物を実質上含まない形態にその分子または化合物を単離することに関連している。
【００１５】
本明細書中使用する「治療する」という語は、特定の疾病もしくは状態の予防、または特定の疾病もしくは状態に伴う症状の軽減、および/または該症状の防止もしくは排除を包含する。
【００１６】
本明細書中使用する「ハロゲン」という語はCl、Br、F、およびIを意味する。特に好ましいハロゲンはCl、Br、およびFを包含する。本明細書中使用する「ハロアルキル」という語は、少なくとも1個のハロゲン置換基を有するC1-Cnアルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなどを指す。
【００１７】
本明細書中使用する、nが整数である「C1-Cnアルキル」という語は、1個から特記した数までの炭素原子を有する分枝または直線状アルキル基を表す。典型的にはC1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００１８】
本明細書中使用する、nが整数である「C2-Cnアルケニル」という語は、2個から特記した数までの炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有するオレフィン的に不飽和な分枝または直線状基を表す。このような基の例は1-プロペニル、2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００１９】
nが整数である「C2-Cnアルキニル」という語は、2個から特記した数までの炭素原子と少なくとも1個の三重結合を有する不飽和な分枝または直線状基を表す。このような基の例は1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００２０】
nが整数である「C3-Cnシクロアルキル」という語は、環状非アリール基、例えばC3-C8シクロアルキルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。
【００２１】
本明細書中使用する「低級アルキル」という語は、1ないし8個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルなどを包含する。
【００２２】
本明細書中使用する「所望により置換されていてもよい」という語は、0から4個までの置換基を指し、ここで置換基は各々個別に選択する。個別に選択した置換基の各々は他の置換基と同じであっても異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書中使用する「アリール」という語は、1または2個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を指し、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを包含するがこれらに限定されない。「所望により置換されていてもよいアリール」は0ないし4個の置換基を有するアリール化合物を包含し、「置換アリール」は1ないし3個の置換基を有するアリール化合物を包含する。(C5-C8アルキル)アリールは、当該アルキル基を介して親部分に結合している任意のアリール基を指す。
【００２４】
「ヘテロ環式基」という語は、1ないし3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式炭素環系を指し、ここでこのヘテロ原子は酸素、硫黄、および窒素より成る群から選ばれる。
【００２５】
本明細書中使用する「ヘテロアリール」という語は、1ないし3個のヘテロ原子を含む1または2個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を指し、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含するがこれらに限定されない。
【００２６】
「二環式」という語は、不飽和または飽和の安定な七ないし十二員環の架橋または融合した二環式炭素環を表す。二環式環は安定構造を与える任意の炭素原子に結合していてよい。この語はナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロへキセニルなどを包含するがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書中使用する「薬学上許容し得る担体」という語は、任意の標準的な薬用担体、例えば燐酸緩衝化食塩水、水およびエマルジョン、例えば油/水または水/油エマルジョン、ならびに多様な型の湿潤剤を包含する。
【００２８】
本明細書中使用する「有効量」とは、選択された効果を創出するに充分な量を意味する。例えば、抗痙攣薬テミソン誘導体の有効量とは、その用量が投与される患者の発作の発生率を低下させるに充分な該化合物の量である。
【００２９】
「非経腸」という語は、消化管経由ではなく他の何らかの経路、例えば皮下、筋肉内、脊髄内、または静脈内を意味する。
【００３０】
本明細書中使用する「神経疾患」または「神経学的状態」という語は、神経学的関連疾患、例えば痙性、発作、鬱または気分障害、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、HIV痴呆およびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)レセプターの過度活性化を含む神経疾患を包含する。
【００３１】
1またはそれ以上の不斉炭素原子を有する本発明に係る化合物は光学的に純粋なエナンチオマーとして、または光学的に純粋なジアステレオマーとして、そしてエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および係る立体異性体のラセミ混合物として存在することができる。本発明はこのような異性体とその混合物を全てその範囲内に包含する。
【００３２】
MAC値は、対象の50%に無動を導く、1atmにおける麻酔薬の最小肺胞濃度である。
【００３３】
（発明）
かつて1950年代にアトロラクタミド（テミソン）が抗痙攣薬として試験された。この化合物は抗痙攣活性を持つことが見出されたが毒性（血液疾患、発疹）であった。これらの化合物の毒性が代謝産物2-フェニル-アクリルアミドの形成に由来するという本出願人の考えに基づき、2-フェニル-アクリルアミドの形成が妨げられた、本発明に係る新規なテミソン関連化合物が製造された。これを念頭に置いてICM-I-40N（化合物17）を合成し抗痙攣活性について評価した。
【００３４】
本発明に係るテミソン誘導体は、テミソン投与に付随する毒性のリスク無しにテミソンと類似の活性を示す。さらに、出願人は、本発明に係るテミソン誘導体が麻酔薬としての活性をも有することを発見した。
【００３５】
或る態様によると、本発明に係る新規なテミソン誘導体は、一般構造：
【化４】
Wは、アルキル、アルケニル、アルキニル、所望により置換されていてもよいアリール、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより成る群から選ばれ；
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、-OCOR12、または-COR12であり；
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキルまたは-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R10は、HまたはC1-C4アルキルであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
R12は、C1-C4アルキル、NH2またはアリールであり；
mは0-3の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
を有する。
【００３６】
より詳細には、本発明は、
【化５】
R1およびR15は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から個別に選ばれ；
Zはヒドロキシまたはアルコキシであり；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキル、-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R5およびR10は、HまたはC1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
mは0-1の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物を目的とする。
【００３７】
或る好ましい態様によれば、テミソン誘導化合物は一般構造：
【化６】
R1はHまたはハロであり；
R10およびR5は、個別にH、C1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
を有する。より好ましくは、R1はハロであり、R10、R4およびR5はHであり、nは0であり；そしてR6、R7およびR8はF、ClおよびBrより成る群から個別に選ばれる。或る好ましい態様では、R1置換基はメタまたはパラ位であり、R6、R7およびR8はそれぞれFである。
【００３８】
或る態様では、テミソン誘導体化合物は一般構造：
【化７】
を有する。
【００３９】
別の態様では、テミソン誘導化合物は式：
【化８】
で示される。或る好ましい態様では、R11はHまたはC1-C4アルキルであり、そしてR6、R7、およびR8はそれぞれフッ素である。
【００４０】
或る態様によれば、本発明に係るテミソン誘導体は、この化合物を、当業者の知悉する1またはそれ以上の薬学上許容し得る担体、増量剤、可溶化剤および安定剤と合することにより、薬用組成物として製剤化できる。このような薬用組成物は、鎮痛薬、鎮静薬、麻酔薬または抗痙攣薬として利用できる。
【００４１】
本発明に係るテミソン誘導体を含む薬用組成物は、局所、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、または直腸的手段を包含する（但しこれらに限定される訳ではない）多くの経路によってそれを必要とする個体に投与するが、経口および静脈内経路が好ましい。経口投与の場合この化合物は、液体溶液、散剤（凍結乾燥したまたはその他の）、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として投与できる。さらに、経口製剤は、1またはそれ以上の本化合物を、錠剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他の経口投与可能な剤型の製造に典型的に用いられる1またはそれ以上の常套的薬用添加物または賦形剤と組み合わせて含有できる。静脈内溶液として投与する場合、本発明に係る誘導体は、常套的IV溶液と混合して注射用水性または油性懸濁液または溶液を形成できる。
【００４２】
或る態様によれば、本発明に係るテミソン誘導体を、係る化合物の効能を向上させ且つ望ましくない副作用の発生を減少させるために、他の既知の麻酔剤と組み合わせる。例えば、本発明に係る組成物は、テミソン誘導体と、フェンシクリジン(phencyclidine)型全身麻酔薬、例えばケタミンまたはティレタミン(tiletamine)およびこれらの薬学上許容し得る塩、ならびにセレジリン(selegilene)またはその薬学上許容し得る塩の１つを、同時投与のため単一の薬用組成物に合して含有、またはごく短時間内の連続投与のため別々に提供できる。後者の例では、セレジリンが前麻酔または抑制剤の役割を有する。ティレタミンは2-(エチルアミノ)-2-(2-チエニル)シクロヘキサノンである。ケタミンは(+-)-2-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノシクロへキサノンである。セレジリンは(-)-N,α-ジメチル-N-(2-プロピニル)フェネチルアミンである。
【００４３】
本発明はさらに、1またはそれ以上の本発明に係るテミソン誘導体を満たした1またはそれ以上の容器を含む薬用パックまたはキットを提供する。或る態様によれば、患者を麻酔するためのキットが提供される。この態様では、キットは本発明に係る1またはそれ以上の麻酔剤ならびにその他の既知の麻酔剤および前麻酔または抑制剤を含むことができる。これらの医薬は様々な容器、例えばバイアル、管、マイクロタイターウェルプレート、瓶などに包装され得る。好ましくはこのキットは使用説明書をも含む。
【００４４】
或る態様では、本発明に係るテミソン誘導体を含む組成物を、人間および家畜化した動物を包含する哺乳動物において全身麻酔薬として使用する。より具体的には、このテミソン誘導体を含む組成物を、麻酔を誘導するために経口または非経腸的に哺乳動物種に投与する。経口投与する場合、この化合物は液体溶液、散剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として投与する。この化合物は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他の経口投与用剤型の製造に使用される1またはそれ以上の常套的薬用添加物または賦形剤と組み合わせて使用できる。非経腸投与、より好ましくは静脈注射により非経腸投与する場合、本発明に係る誘導体を食塩水および/または常套的IV溶液と混合することができる。
【００４５】
或る態様によれば、人間の患者に麻酔を誘導するための方法が提供される。この方法は
【化９】
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2、R3はおよびR4は、個別にHまたはアルキルであり；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-4の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物および薬学上許容し得る担体を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【００４６】
或る好ましい態様では、哺乳動物種に麻酔を誘導する方法は、一般式：
【化１０】
で示される化合物を含む薬用組成物を投与することを含む。より好ましくはR1はFまたはBrであり且つR6、R7およびR8は個別にFまたはClである。
【００４７】
或る態様によれば、発作の治療を包含する神経学的状態を治療するための方法が提供される。この方法は、
【化１１】
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成し；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
nは0-2の範囲の整数であり；そして、
R13はハロアルキルである］
より成る群から選ばれる式で示される化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む。より好ましくは、R1はHまたはハロであり、R2はHであり、そしてnは0である。
【００４８】
或る態様によれば、この神経学的状態を治療する方法は、一般式：
【化１２】
R1は、Hまたはハロであり；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成し；
R13はハロアルキルであり；そして、
R14はC1-C12アルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与することを含む。より好ましくは、R1はHまたはハロであり、R4、R5およびR10はHであり、そしてR14はC4-C6アルキルである。或る態様では、これらの化合物を発作の発生率と重篤度を低下させるための治療として患者に投与する。
【００４９】
本発明によれば、神経障害性疼痛を包含する全身および神経学的疾患において神経防御を提供するため、アトロラクタミド誘導体を含む組成物を患者に投与する。この化合物は、静脈内、経口、または直腸経路を経て、予防的に、急性に、亜急性に、または長期的に投与できる。本発明に係る化合物は、鎮痛薬、抗不整脈薬、気分安定薬、神経防御薬および前立腺癌の阻害薬としての活性を有すると予想される。
【００５０】
或る態様によれば、テミソンの2-メチル基置換基の水素をハロ基に置換して、脱離反応と2-フェニル-アクリルアミドの形成を防止する。例えば、水素をフッ素に置き換えて3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド（化合物17）を作製できる。フッ素は水素の古典的な類似元素であって、この2種類の元素はそれぞれ1.20および1.35オングストロームという類似のファンデルワールス半径を持つ。
【００５１】
ラットにおける3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド（化合物17）の抗痙攣試験は、この化合物が経口ED50 9mg/kgの麻酔活性および300mg/kgでの毒性を有することを明らかにした。UVa's Department of Anesthesiologyでのさらなる試験は、このフッ素化誘導体が、血流力学的効果を示すことなくイソフルランの最小肺胞濃度（MAC）値（O2中1.2%）を60%低下させることを明らかにした。さらに、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-プロピオンアミド（化合物39）の試験は、4匹中3匹の動物で、イソフルランMACに300mg/kgで100%の低下を提供することを明らかにした。試験動物は、脊髄反射と筋緊張の全喪失を表す麻酔の第三期である、外科麻酔を示した。後にテミソンを試験して麻酔活性を持たないことが判明した。ここにその他のテミソン化合物を試験したところ、以下の実施例に記載するように抗痙攣および麻酔活性を示すことが判明した。
【００５２】
化合物39もまたMESおよびscMET検定の両方で抗痙攣薬としての活性を示した（実施例3を参照されたい）。特にMESで導かれた第I相経口ラットデータにおいて、4匹中4匹のラットが、30mg/kgを用いて2時間防御された。MESに対する第I相腹腔内(intraparentoneal)データにおいては、3匹中2匹のマウスが100mg/kgで1時間、そして5匹中5匹のマウスが100mg/kgで0.5時間防御された。神経毒性は、8匹中7匹のマウスが100mg/kgで0.5時間ロッドを掴むことができない事を明らかにした。
【実施例】
【００５３】
（実施例1)
リガンドに基づく設計を用いた3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミドの構造活性相関（SAR）。
本発明の或る態様によれば、2-フェニル-アクリルアミドの形成は、テミソンの2-メチル基置換基の水素を脱離反応を防止する化合物に置き換えることによって妨げられる。例えば、この水素をフッ素に置き換えて3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド（化合物17）を作製することができる。
【００５４】
ラットにおける3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド（化合物17）の抗痙攣試験は、抗痙攣活性を示すことに加え、このテミソン誘導体が経口ED50 9mg/kgの麻酔活性を、そして300mg/kgで毒性を有することを明らかにした。後にテミソンを試験したが麻酔活性を持たないことが見出された。3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド（化合物17）を投与した動物は、脊髄反射と筋緊張の全喪失を表す麻酔の第三期である、外科麻酔を示した。UVa's Department of Anesthesiologyでのさらなる試験は、このフッ素化誘導体が、血流力学的効果を示すことなくイソフルランの最小肺胞濃度（MAC）値（O2中1.2%）を60%低下させることを明らかにした。全体として化合物17について、全身麻酔に対する構造の関係の研究は、化合物17のフェニル環配座が重要である事、そしてパラ電子吸引基がこの化合物の麻酔活性を増大させる事を明らかにした。加えて、ハロゲンの大きさの増大と3位の炭素における飽和もまた麻酔活性を増大させる。水素結合供与体もまた2位の炭素において重要であるが、嵩はそれほど許容されない。
【００５５】
種々の3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド関連化合物の活性を調べるため、以下の誘導体化合物を製造する：
【化１３】
これらの誘導体は、円滑且つ迅速に麻酔を誘導でき、速やかな回復を可能にし、そして広範な安全性の幅(margin)（高い治療指数）を有する経口利用可能な全身麻酔薬を提供することが予想される。これらの化合物はまた、二元的な抗痙攣活性を示すと予想される。この二元的抗痙攣薬および全身麻酔薬の合成は、商業的に入手可能なフェニル置換トリフルオロメチルケトンのヒドロキシアミドで開始した。
【００５７】
【化１４】
【００５８】
同様に、メタ-F、パラ-Cl誘導体を製造するための合成図式をそれぞれ図式IIに示す：
【化１５】
【００５９】
TMS-CF3を使用して模範化合物の閉環類似体を合成した（図式IIIを参照されたい）。この化合物を合成するためにテトラブチルアンモニウム フルオリド（TBAF）を使用して幾つかの試行を行った。トリメチルシリルエーテル中間体は非常に安定で、様々な量の酸によっても失活が困難であることが見出された。触媒量のKFとTHF中の飽和t-BuOKの発熱反応は、低収率ではあるが非保護アミドと共に所望生成物を生成することが判明した。
【００６０】
【化１６】
【００６１】
N-トリフルオロアセチルピペリジン（化合物25）を0.8等量の4-ブロモアニソールと反応させ化合物26を得た（図式IVを参照されたい）。TMS-CN、次いでHCl気体を使用することにより、他の全てのケトンを合成して残りのヒドロキシアミド全てを得ることができる。
【００６２】
【化１７】
【００６３】
全身麻酔薬のハロゲン化はその化合物を安定化し代謝を低下させる。我々は、ハロ型の含有量の変化が力価、持続時間および血流力学的活性に影響を及ぼすという仮説を立てた。塩素化シアノヒドリン（化合物28）はうまく製造できた（図式Vを参照されたい）が、ヒドロキシアミドを合成する幾つかの試みは失敗した。HClおよびHCl気体、または蟻酸とHCl気体といった酸性条件の下では、シアノヒドリンが出発ケトンに戻ってしまった。その他のうまくいかなかった試行には、K2CO3および30% H2O2、ならびにUHPおよびK2CO3がある。酸塩化物、トリクロロアセチルクロリドで出発する新たな合成計画を現在評価中である（図式VIを参照されたい）。臭素化ケトンが低収量ではあるが製造された（図式VIIを参照されたい）。TMS-CNおよび種々の触媒を用いてシアノヒドリンを製造する幾つかの試行はうまくいかなかった。これら2種類のヒドロキシアミドを合成する難しさには、立体障害が大きな役割を果たしていると考えられる。
【００６４】
【化１８】
【００６５】
【化１９】
【００６６】
【化２０】
【００６７】
各化合物200mgを全身麻酔活性について試験する。試験は、ラットにおいてイソフルラン使用時の低下パーセントを測定して実施した。麻酔レベルを迅速に調節するため、吸入麻酔薬は尚必要とされる。麻酔の4要件が全て可能な単一麻酔薬は無いため、組み合わせを利用する。ラットをまずイソフルランで麻酔し、挿管し、換気し、次いで大腿血管に管を挿入した。ラットを15分間安定させた後、最小肺胞濃度（MAC）の初期値を測定した。次に薬物60mg/kgを落花生油3ml中で超音波処理し、注射（i.p.）した。30分後、2回目のMAC値を投与後に測定した。最後に1時間後、3回目のMAC値を測定した。それぞれのMAC測定では、血液試料を採取しpH、pCO2、およびpO2を測定した。これまでに試験した化合物の試験結果を模範化合物17と比較する。
【００６８】
log PとMAC低下の古典的比較を検討した。生物活性に及ぼすlog Pの効果を現すグラフをグラフの形で示す（図1を参照されたい）。化合物20-23および36-43の全身麻酔活性をグラフ（図1）と表1に示すように模範化合物17と比較した。分配係数Pは、この化合物がオクタノールと水に分配する有様の尺度である。化合物20と42は活性が非常に高いが極めて毒性であることから、グラフは全体として放物線形状を示し最適log P値はおよそ1.5である。さらに化合物20と42は300mg/kgという低い致死用量であった。パラ置換フェノール環誘導体を持つ誘導体21および39は極めて活性であるが、同時に同用量で毒性であることが判明した。故に、メタ置換誘導体20が今後の合成の焦点となろう。アルコール上の嵩高い置換基は活性が低いことも見出された。閉環類似体は、より低いレベルで活性であるが、血流力学的効果を惹起しない。
【００６９】
【表１】
【００７０】
（実施例2）
フェニル置換カプロラクタムは極めて活性な抗痙攣薬であることが判明した。故に、七
員環カプロラクタムに-CF3部分を加え（図式VIIIを参照されたい）、これらの化合物が抗痙攣薬として活性を有すると予想する。-カプロラクタムを臭素と五塩化燐でα臭素化する。ピペリジン中で6時間還流した化合物30によってエナミン31の形成が達成される。シリカゲルカラム上酢酸エチルで溶出する事によりエナミンの開裂を行う。化合物32の収量
が低いため、TMS-CF3との反応前にアミドを保護した。臭化ベンジルおよび種々の塩基を用いたアミドの保護では試行の失敗が幾つかあった。
【００７１】
【化２１】
【００７２】
（実施例3）
テミソン誘導体化合物の抗痙攣性。
テミソン誘導体の抗痙攣性を検討するため、フェニル環上に置換された塩素とメトキシ基を有する、鎖上炭素7個のヒドロキシアミドの合成を図式IXに従って実施した。これらの誘導体は抗痙攣薬として製造したものであり、活性な全身麻酔薬であるとは予想されなかった。
【００７３】
【化２２】
【００７４】
各化合物300mgを合成し、米国国立衛生研究所の抗てんかん薬発見プログラムの抗痙攣薬スクリーニングプロジェクトに送付した。NIHがマウスとラットの第I相治験で抗痙攣薬試験（経口および腹腔内、i.p.）を実施する。最大電気ショック（MES）試験により大発作モデル(grand mal model)を実施するが、この場合、角膜電極インプラントに電解質溶液1滴を満たし、0.2秒間の電気刺激を送る。このモデルは化合物の 発作の伝搬を止める能力を調べるものである。小発作モデル(petite mal model)は、皮下ペンチレンテトラゾール発作閾値（scMet）試験で実施する。動物にペンチレンテトラゾールの痙攣用量を、化合物の作用ピーク時間に注射する。このモデルは発作に対する化合物の閾値を測定するものである。毒性試験（TOX）は、動物を回転ロッド上で様々な時間歩かせ、正向反射の消失またはその他の毒性作用を調べることで実施する。被験化合物30、100および300mg/kgでの第I相評価は、幾つかの新たに発見された活性な抗痙攣薬をもたらした（図2-5を参照されたい）。
【００７５】
中枢神経系薬物デリバリーの１つの重要な側面は脳への分布である。フッ素標識を有するフェニトインの誘導体を設計し合成した（図式IXを参照されたい）。抗痙攣活性にアクセスするため、この化合物をキンドリングモデルを用いて試験した。次いで薬物を注射したラットを19F磁気共鳴画像法（MRI）に付し、脳における既知化合物の薬物分布を研究する。次いでこのモデルを活性フッ素化化合物を試験するモデルとして使用する。
【００７６】
【化２３】
【表２】
b: 正向反射の消失と1例の死亡。
c: 正向反射の消失。
【００７７】
【表３】
【表４】
（実施例4）
さらなる合成図式
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
合成されたテミソン誘導体：
【化３０】
(Related application)
No. 60 / 284,040 (filed on Apr. 16, 2001), No. 60/333603 (filed on Nov. 27, 2001), and U.S. Pat. No. 354181 (filed on Feb. 4, 2002), the contents of which are incorporated herein by reference.
[0002]
(Field of the Invention)
The present invention is directed to novel derivatives of α-hydroxy-α-methylbenzeneacetamide (Temison) and the use of such derivatives as therapeutic agents. More particularly, compositions containing the Temison Derivatives can be administered to reduce the incidence and severity of seizures, and for use as general anesthetics.
[0003]
(Background of the Invention)
Many compositions are available for sedating a patient or, at large doses, for inducing surgical anesthesia in the patient. These substances, alone or in combination with other substances, such as nitrous oxide, induce narcosis and increase the pain threshold of the patient so that he can tolerate the surgical procedure. As with lower doses, these substances reduce anxiety and generally soothe the patient. For example, the following compounds are commonly used as sedatives and anesthetics: sodium thiopental, sodium 5-allyl-1-methyl-5- (1-methyl-2-pentynyl) barbiturate (brevitol), 2-bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroethane (halothane) and the like.
[0004]
Most anesthetics and sedatives, in addition to their beneficial effects, reduce some bodily functions such as breathing, blood pressure and heart movement. Impaired physical function can sometimes lead to complications, especially in elderly patients and patients suffering from cardiovascular and renal and hepatic disorders. Also, reduced blood pressure can also lead to circulatory failure during surgery, which, if not alleviated, will have serious adverse consequences for patients who have not previously shown signs of heart, kidney or liver dysfunction Sometimes.
[0005]
General anesthesia, given as an inhalant or intravenous for surgery, includes analgesia, amnesia, loss of consciousness, immobility and abolition of autonomic responses. Although the mechanism of action is not yet fully understood, most general anesthetics act at multiple molecular sites. Possible mechanisms of anesthetic action include protein receptors, lipids and ion channels. As the anesthetic's solubility in oil increases, so does the potency, which leads to the lipid theory developed by Meyer and Overton. There is also a correlation between the efficacy of anesthesia and the ability of the anesthetic to inhibit the enzymatic activity of proteins (eg, firefly luciferase, a model used in anesthesia studies). In addition, the enhanced inhibitory response mediated by the neurotransmitter GABA (γ-aminobutyric acid) slows down neuronal excitability, making the GABA receptor a potential receptor site for anesthetic action . GABA is a major mediator of inhibitory synaptic transmission and is a family of ligand-gated chloride channel proteins. Other theories include NMDA and ligand-gated ion channels as receptors. Na + Channel blocking and K + There is sufficient evidence to support channel activation.
[0006]
Although the effects of anesthetics depend on the concentration at the site of action, their concentration in the human brain cannot be measured. Therefore, the concentration in blood or expiration (in the case of inhaled anesthetics) is assessed. Currently used inhaled general anesthetics (including halothane, enflurane, nitrous oxide, desflurane, isoflurane and sevoflurane shown below) have a low therapeutic index (usually 2-3) and Finding the right structural class will help develop safer anesthetics.
[0007]
Embedded image
The present invention is directed to derivatives of temison which have been found to have anticonvulsant and anesthetic effects. Temison, also known as Atrolactamide, was found to be an extremely potent anticonvulsant in the 1950s. The racemic mixture at 250 mg / kg protected 4 out of 4 mice from seizures, but the compound was toxic (blood disease, rash). Applicants attribute the toxicity of this compound to the formation of 2-phenyl-acrylamide by an elimination reaction as shown below:
[0009]
Embedded image
To prevent the in vivo formation of this potential metabolite, Applicants designed and synthesized a derivative of temison that prevented the elimination reaction and the potential for the formation of a possible toxic metabolite, 2-phenyl-acrylamide. did. These compounds were found to exhibit both anesthetic and anticonvulsant activity. Accordingly, one aspect of the present invention is a novel temison derivative in which the formation of 2-phenyl-acrylamide is impeded, and a method for reducing the incidence and severity of seizures, and for use as a general anesthetic. The purpose of the compound is aimed at.
[0011]
(Summary of the Invention)
The present invention
Embedded image
A compound having a general structure selected from the group consisting of: and a use of the compound as a sedative / anaesthetic or anticonvulsant.
[Brief description of the drawings]
[0012]
FIG. 1 is a graph plotting the partition coefficient P (logP) versus the minimum alveolar concentration (MAC) and illustrating the anesthetic effect of the temison derivative (indicated by a decrease in the threshold for isoflurane anesthesia).
FIG. 2 is a table listing data obtained in an anticonvulsant test in which mice were orally administered temison and
FIG. 3 is a table listing data obtained in an anticonvulsant test (using a subcutaneous metrazole test) of temison and
FIG. 4 is a table listing data obtained from Toxicity Studies (TOX). Animals are walked on a rotating rod for various times to investigate loss of righting reflex or other toxic effects.
FIG. 5 shows MES ED for mice orally administered either
FIG. 6 is a graph plotting heart rate versus dose and depicting the effect of the presence or absence of ICM-I-40N (compound 17) on heart rate during isoflurane anesthesia.
FIG. 7 is a graph plotting mean blood pressure versus dose and depicting the effect of the presence or absence of ICM-I-40N (Compound 17) on blood pressure during isoflurane anesthesia.
FIG. 8 plots percent MAC reduction versus dose, ICM-I-40N (●), ICM-I-76D (○), ICM-I22 (■), and ICM-I-135 (□). 4 is a graph showing a decrease in the threshold of isoflurane anesthesia after administration of isoflurane.
[0013]
(Detailed description of the invention)
(Definition)
In describing and claiming the present invention, the following terminology will be used in accordance with the definitions disclosed below.
[0014]
As used herein, the term "purified" and like terms refer to isolating a molecule or compound in a form that is substantially free of impurities normally associated with the molecule or compound in its natural or natural environment. Related.
[0015]
The term "treat" as used herein includes prophylaxis of a particular disease or condition, or alleviation of the symptoms associated with a particular disease or condition, and / or prevention or elimination of the symptoms.
[0016]
The term "halogen" as used herein means Cl, Br, F, and I. Particularly preferred halogens include Cl, Br, and F. As used herein, the term "haloalkyl" refers to a C halo having at least one halogen substituent. 1 -C n Refers to an alkyl group such as chloromethyl, fluoroethyl or trifluoromethyl.
[0017]
As used herein, `` C wherein n is an integer 1 -C n The term "alkyl" refers to a branched or straight-chain alkyl group having from one to the specified number of carbon atoms. Typically C 1 -C 6 Alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
[0018]
As used herein, `` C wherein n is an integer Two -C n The term "alkenyl" refers to an olefinically unsaturated branched or linear group having from two to the specified number of carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include, but are not limited to, 1-propenyl, 2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, hexenyl, pentenyl, and the like.
[0019]
"C where n is an integer Two -C n The term "alkynyl" refers to an unsaturated branched or linear group having from 2 to the specified number of carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include, but are not limited to, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, and the like.
[0020]
"C where n is an integer Three -C n The term "cycloalkyl" refers to cyclic non-aryl groups such as C Three -C 8 Refers to cycloalkyl and represents cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
[0021]
As used herein, the term "lower alkyl" refers to a branched or straight chain alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, neopentyl. And the like.
[0022]
The term "optionally substituted" as used herein refers to 0 to 4 substituents, wherein each substituent is independently selected. Each of the individually selected substituents may be the same or different from the other substituents.
[0023]
As used herein, the term "aryl" refers to a monocyclic or bicyclic carbocyclic ring system having one or two aromatic rings, and includes phenyl, benzyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, and the like. However, the present invention is not limited to these. "Optionally substituted aryl" includes aryl compounds having 0 to 4 substituents, and "substituted aryl" includes aryl compounds having 1 to 3 substituents. (C Five -C 8 Alkyl) aryl refers to any aryl group that is attached to the parent moiety through the alkyl group.
[0024]
The term "heterocyclic group" refers to a monocyclic or bicyclic carbocyclic ring system containing 1-3 heteroatoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen .
[0025]
The term "heteroaryl," as used herein, refers to a mono- or bicyclic carbocyclic ring system having one or two aromatic rings containing one to three heteroatoms, furyl, thienyl, pyridyl. And the like, but are not limited thereto.
[0026]
The term "bicyclic" refers to an unsaturated or saturated stable seven to twelve membered bridged or fused bicyclic carbocycle. The bicyclic ring may be attached to any carbon atom that provides a stable structure. The term includes, but is not limited to, naphthyl, dicyclohexyl, dicyclohexenyl, and the like.
[0027]
The term "pharmaceutically acceptable carrier" as used herein refers to any standard pharmaceutical carrier, such as phosphate buffered saline, water and emulsions, such as oil / water or water / oil emulsions, and Mold wetting agents.
[0028]
As used herein, "effective amount" means an amount sufficient to create a selected effect. For example, an effective amount of an anticonvulsant temison derivative is an amount of the compound that is sufficient to reduce the incidence of seizures in the patient to whom the dose is administered.
[0029]
The term "parenteral" refers to any other route, such as subcutaneous, intramuscular, intraspinal, or intravenous, rather than via the gastrointestinal tract.
[0030]
As used herein, the term "neurological disorder" or "neurological condition" refers to a neurologically related disorder, such as spasticity, seizures, depression or mood disorders, neuropathic pain, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, HIV dementia And neurological disorders involving hyperactivation of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor.
[0031]
Compounds of the present invention having one or more asymmetric carbon atoms may be optically pure enantiomers or as optically pure diastereomers, and mixtures of enantiomers, mixtures of diastereomers, and such stereoisomers. Can be present as a racemic mixture of The present invention includes within its scope all such isomers and mixtures thereof.
[0032]
The MAC value is the minimum alveolar concentration of anesthetic at 1 atm, which leads to immobility in 50% of subjects.
[0033]
(invention)
Once, atrolactamide (Temison) was tested as an anticonvulsant in the 1950s. This compound was found to have anticonvulsant activity but was toxic (blood disease, rash). Based on Applicants' belief that the toxicity of these compounds stems from the formation of the metabolite 2-phenyl-acrylamide, a novel temison-related compound of the present invention was produced in which the formation of 2-phenyl-acrylamide was prevented. Was done. With this in mind, ICM-I-40N (compound 17) was synthesized and evaluated for anticonvulsant activity.
[0034]
The temison derivatives according to the invention show activity similar to temison without the risk of toxicity associated with temison administration. In addition, the applicant has discovered that the temison derivative according to the invention also has anesthetic activity.
[0035]
According to one aspect, the novel temison derivatives according to the invention have the general structure:
Embedded image
W is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl;
Z is hydroxy, alkoxy, -OCOR 12 , Or -COR 12 And;
R 1 Is H, halo, C 1 -C Four Haloalkyl, -NH Two , Hydroxy, and C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkoxy;
R Three Is aryl, carboxy, haloalkyl or-(C 1 -C Four Alkyl) NHR Four , -CONR Ten R Four Or H;
R Four Is C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkyl, aryl and H;
R Ten Is H or C 1 -C Four Alkyl;
R 9 Is an optionally substituted aryl or haloalkyl;
R 12 Is C 1 -C Four Alkyl, NH Two Or aryl;
m is an integer in the range 0-3; and
n is an integer in the range 0-1]
Having.
[0036]
More specifically, the present invention provides
Embedded image
R 1 And R 15 Is H, halo, C 1 -C Four Haloalkyl, -NH Two , Hydroxy, and C 1 -C Four Independently selected from the group consisting of alkoxy;
Z is hydroxy or alkoxy;
R Three Is aryl, carboxy, haloalkyl,-(C 1 -C Four Alkyl) NHR Four , -CONR Ten R Four Or H;
R Four Is C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkyl, aryl and H;
R Five And R Ten Is H or C 1 -C Four Is alkyl or R Ten And R Five Can combine with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle;
R 6 , R 7 And R 8 Is individually halo;
R 9 Is an optionally substituted aryl or haloalkyl;
m is an integer in the range 0-1; and
n is an integer in the range 0-1]
A compound represented by a formula selected from the group consisting of:
[0037]
According to certain preferred embodiments, the temison derived compound has the general structure:
Embedded image
R 1 Is H or halo;
R Ten And R Five Are individually H and C 1 -C Four Is alkyl or R Ten And R Five Can combine with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle;
R Four Is C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkyl, aryl and H;
R 6 , R 7 And R 8 Are individually halo; and
n is an integer in the range 0-1]
Having. More preferably, R 1 Is halo and R Ten , R Four And R Five Is H, n is 0; and R 6 , R 7 And R 8 Is individually selected from the group consisting of F, Cl and Br. In some preferred embodiments, R 1 The substituent is in the meta or para position and R 6 , R 7 And R 8 Is F respectively.
[0038]
In some embodiments, the temison derivative compound has the general structure:
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Having.
[0039]
In another aspect, the temison derived compound has the formula:
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Indicated by In some preferred embodiments, R 11 Is H or C 1 -C Four Alkyl and R 6 , R 7 , And R 8 Is each fluorine.
[0040]
According to one embodiment, the temison derivative according to the invention is obtained by combining the compound with one or more pharmaceutically acceptable carriers, extenders, solubilizers and stabilizers known to those skilled in the art. And can be formulated as medicinal compositions. Such medicinal compositions can be used as analgesics, sedatives, anesthetics or anticonvulsants.
[0041]
Pharmaceutical composition containing the temison derivative according to the present invention, topical, oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracerebroventricular, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, Administration to the individual in need thereof by a number of routes, including but not limited to topical, sublingual, or rectal means, but oral and intravenous routes are preferred. For oral administration, the compounds can be administered as liquid solutions, powders (lyophilized or otherwise), tablets, capsules or lozenges. In addition, oral dosage forms can include one or more of the compounds, one or more conventional pharmaceutical excipients typically used in the manufacture of tablets, capsules, troches and other orally administrable dosage forms. It can be contained in combination with an excipient. When administered as an intravenous solution, the derivatives of the present invention can be mixed with conventional IV solutions to form aqueous or oily suspensions or solutions for injection.
[0042]
According to one embodiment, the temison derivative according to the invention is combined with other known anesthetics in order to increase the efficacy of such compounds and reduce the occurrence of unwanted side effects. For example, a composition according to the present invention may comprise a temison derivative, a phencyclidine-type general anesthetic such as ketamine or tiletamine and pharmaceutically acceptable salts thereof, and selegilene or pharmaceutically acceptable salts thereof. One of the above acceptable salts can be included in a single pharmaceutical composition for simultaneous administration, or can be provided separately for sequential administration within a very short time. In the latter case, selegiline has a role of pre-anaesthetic or suppressant. Tiletamine is 2- (ethylamino) -2- (2-thienyl) cyclohexanone. Ketamine is (+-)-2- (2-chlorophenyl) -2-methylaminocyclohexanone. Serezirin is (-)-N, α-dimethyl-N- (2-propynyl) phenethylamine.
[0043]
The present invention further provides a medicament pack or kit comprising one or more containers filled with one or more temison derivatives according to the invention. According to one aspect, a kit for anesthetizing a patient is provided. In this embodiment, the kit may include one or more anesthetics according to the present invention and other known anesthetics and pre-anaesthetics or inhibitors. These medicaments can be packaged in various containers, such as vials, tubes, microtiter well plates, bottles, and the like. Preferably, the kit also includes instructions for use.
[0044]
In some embodiments, a composition comprising a temison derivative of the present invention is used as a general anesthetic in mammals, including humans and domestic animals. More specifically, a composition comprising the temison derivative is administered orally or parenterally to a mammalian species to induce anesthesia. For oral administration, the compounds are administered as liquid solutions, powders, tablets, capsules or lozenges. The compounds can be used in combination with one or more conventional pharmaceutical additives or excipients used in the manufacture of tablets, capsules, lozenges and other oral dosage forms. For parenteral administration, more preferably parenteral administration by intravenous injection, the derivatives according to the invention can be mixed with saline and / or conventional IV solutions.
[0045]
According to one aspect, a method is provided for inducing anesthesia in a human patient. This method is
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R 1 Is H, halo, C 1 -C Four Haloalkyl, -NH Two , Hydroxy, and C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkoxy;
R Two , R Three Is and R Four Is independently H or alkyl;
R 6 , R 7 And R 8 Are individually halo; and
n is an integer in the range 0-4]
Administering to a patient a composition comprising a compound of the formula selected from the group consisting of and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0046]
In certain preferred embodiments, the method of inducing anesthesia in a mammalian species comprises the general formula:
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And administering a pharmaceutical composition comprising the compound represented by More preferably R 1 Is F or Br and R 6 , R 7 And R 8 Is individually F or Cl.
[0047]
According to one aspect, a method is provided for treating a neurological condition, including treating a stroke. This method
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R 1 Is H, halo, C 1 -C Four Haloalkyl, -NH Two , Hydroxy, and C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkoxy;
R Two And R Four Is independently H or alkyl;
R Ten And R Five Is independently H, alkyl, or R Ten And R Five Together with an adjacent ring form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle;
R 9 Is an optionally substituted aryl or haloalkyl;
n is an integer in the range 0-2; and
R 13 Is haloalkyl
Administering to the patient a composition comprising a compound of the formula selected from the group consisting of: More preferably, R 1 Is H or halo and R Two Is H and n is 0.
[0048]
According to one aspect, a method of treating this neurological condition comprises the general formula:
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R 1 Is H or halo;
R Four Is H or alkyl;
R Ten And R Five Is independently H, alkyl, or R Ten And R Five Together with the adjacent ring form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle;
R 13 Is haloalkyl; and
R 14 Is C 1 -C 12 Alkyl]
And administering a composition comprising a compound of formula (I). More preferably, R 1 Is H or halo and R Four , R Five And R Ten Is H, and R 14 Is C Four -C 6 Alkyl. In some embodiments, these compounds are administered to a patient as a treatment to reduce the incidence and severity of seizures.
[0049]
According to the present invention, a composition comprising an atrolactamide derivative is administered to a patient to provide neuroprotection in systemic and neurological disorders, including neuropathic pain. The compound can be administered via the intravenous, oral, or rectal route, prophylactically, acutely, subacutely or chronically. The compounds according to the invention are expected to have activity as analgesics, antiarrhythmics, mood stabilizers, neuroprotectives and inhibitors of prostate cancer.
[0050]
According to some embodiments, the hydrogen of the 2-methyl group substituent of temison is replaced with a halo group to prevent elimination reactions and formation of 2-phenyl-acrylamide. For example, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide (Compound 17) can be prepared by replacing hydrogen with fluorine. Fluorine is a classic analog of hydrogen, and the two elements have similar van der Waals radii of 1.20 and 1.35 angstroms, respectively.
[0051]
An anticonvulsant test of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide (compound 17) in rats showed that this compound had an oral ED 50 It was found to have anesthetic activity of 9 mg / kg and toxicity at 300 mg / kg. Further studies at UVa's Department of Anesthesiology show that this fluorinated derivative has a minimum alveolar concentration (MAC) value (O) of isoflurane without showing hemodynamic effects. Two 1.2%) by 60%. In addition, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (4-fluorophenyl) -propionamide (Compound 39) was tested in three out of four animals at 300 mg / kg on isoflurane MAC. Providing a 100% reduction. The test animals exhibited surgical anesthesia, the third phase of anesthesia, representing total loss of spinal reflex and muscle tone. Temison was later tested and found to have no anesthetic activity. Testing of other Temison compounds here revealed that they exhibited anticonvulsant and anesthetic activity as described in the Examples below.
[0052]
【Example】
[0053]
(Example 1)
Structure-activity relationship (SAR) of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenylpropionamide using ligand-based design.
According to one aspect of the invention, the formation of 2-phenyl-acrylamide is prevented by replacing the hydrogen of the 2-methyl group substituent of temison with a compound that prevents the elimination reaction. For example, by replacing this hydrogen with fluorine, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenylpropionamide (Compound 17) can be prepared.
[0054]
An anticonvulsant test of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenylpropionamide (compound 17) in rats showed that in addition to showing anticonvulsant activity, this temison derivative was found to have 50 It showed anesthetic activity of 9 mg / kg and was toxic at 300 mg / kg. Temison was later tested and found to have no anesthetic activity. Animals treated with 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenylpropionamide (compound 17) exhibit surgical anesthesia, the third phase of anesthesia, representing spinal reflexes and total loss of muscle tone. Was. Further studies at UVa's Department of Anesthesiology show that this fluorinated derivative has a minimal alveolar concentration (MAC) value (O) for isoflurane without showing hemodynamic effects. Two 1.2%) by 60%. A study of the structural relationship to general anesthesia for
[0055]
To determine the activity of various 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-phenylpropionamide related compounds, the following derivative compounds are prepared:
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These derivatives can smoothly and rapidly induce anesthesia, allow for rapid recovery, and provide an orally available general anesthetic with a wide margin of safety (high therapeutic index). is expected. These compounds are also expected to show dual anticonvulsant activity. The synthesis of this dual anticonvulsant and general anesthetic was initiated with the commercially available hydroxyamide of a phenyl substituted trifluoromethyl ketone.
[0057]
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[0058]
Similarly, the synthetic schemes for preparing meta-F and para-Cl derivatives are shown in Scheme II, respectively:
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[0059]
TMS-CF Three Was used to synthesize a ring-closed analog of the exemplary compound (see Scheme III). Several trials were performed using tetrabutylammonium fluoride (TBAF) to synthesize this compound. The trimethylsilyl ether intermediate was found to be very stable and difficult to deactivate even with varying amounts of acid. The exothermic reaction of a catalytic amount of KF with saturated t-BuOK in THF was found to produce the desired product with low yield but with unprotected amide.
[0060]
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[0061]
N-trifluoroacetylpiperidine (compound 25) was reacted with 0.8 equivalent of 4-bromoanisole to give compound 26 (see Scheme IV). By using TMS-CN followed by HCl gas, all other ketones can be synthesized to give all of the remaining hydroxyamide.
[0062]
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[0063]
Halogenation of general anesthetics stabilizes the compound and reduces metabolism. We hypothesized that changes in halo form content would affect potency, duration and hemodynamic activity. Although chlorinated cyanohydrin (compound 28) was successfully prepared (see Scheme V), some attempts to synthesize hydroxyamide failed. Under acidic conditions, such as HCl and HCl gas or formic acid and HCl gas, cyanohydrin returned to the starting ketone. For other unsuccessful attempts, K Two CO Three And 30% H Two O Two , And UHP and K Two CO Three There is. A new synthetic scheme starting with the acid chloride, trichloroacetyl chloride, is currently being evaluated (see Scheme VI). Brominated ketone was produced, albeit in low yield (see Scheme VII). Some attempts to produce cyanohydrin using TMS-CN and various catalysts have been unsuccessful. It is thought that steric hindrance plays a large role in the difficulty of synthesizing these two types of hydroxyamides.
[0064]
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[0065]
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[0066]
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[0067]
200 mg of each compound is tested for general anesthetic activity. The test was performed by measuring the percent reduction in rats using isoflurane. Inhaled anesthetics are still needed to quickly adjust the level of anesthesia. No single anesthetic is available for all four requirements of anesthesia, so a combination is used. Rats were first anesthetized with isoflurane, intubated, ventilated, and then a tube was inserted into the femoral vessel. After the rats were allowed to stabilize for 15 minutes, the initial value of the minimum alveolar concentration (MAC) was measured. Next, 60 mg / kg of the drug was sonicated in 3 ml of peanut oil and injected (ip). Thirty minutes later, a second MAC value was measured after administration. One hour later, the third MAC value was measured. For each MAC measurement, a blood sample was taken and the pH, pCO Two , And pO Two Was measured. The test results of the compounds tested so far are compared with the
[0068]
A classical comparison of log P and MAC reduction was examined. A graph depicting the effect of log P on biological activity is shown in graphical form (see FIG. 1). The general anesthetic activity of compounds 20-23 and 36-43 was compared to
[0069]
[Table 1]
[0070]
(Example 2)
Phenyl-substituted caprolactam has proven to be a very active anticonvulsant. Therefore, seven
-CF to member ring caprolactam Three With the addition of moieties (see Scheme VIII), it is expected that these compounds will have activity as anticonvulsants. -Α-bromination of caprolactam with bromine and phosphorus pentachloride. Formation of enamine 31 is achieved by
Is low, TMS-CF Three The amide was protected before reaction with. Protection of the amide with benzyl bromide and various bases has had some failed attempts.
[0071]
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[0072]
(Example 3)
Anticonvulsant properties of temison derivative compounds.
To investigate the anticonvulsant properties of the temison derivative, a 7-carbon carbon amide having a chlorine and a methoxy group substituted on the phenyl ring was synthesized according to Scheme IX. These derivatives were manufactured as anticonvulsants and were not expected to be active general anesthetics.
[0073]
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[0074]
300 mg of each compound was synthesized and sent to the Anticonvulsant Screening Project of the National Institutes of Health's Antiepileptic Drug Discovery Program. NIH conducts anticonvulsant drug testing (oral and intraperitoneal, ip) in phase I trials in mice and rats. A grand mal model is performed by a maximum electric shock (MES) test, in which a corneal electrode implant is filled with one drop of electrolyte solution and an electrical stimulus of 0.2 seconds is sent. This model examines a compound's ability to stop the transmission of seizures. The petite mal model is performed with a subcutaneous pentylenetetrazole seizure threshold (scMet) test. Animals are injected with a convulsive dose of pentylenetetrazole at the peak time of action of the compound. This model measures the compound's threshold for seizures. Toxicity tests (TOX) are performed by walking the animals on a rotating rod for various periods of time and examining loss of righting reflex or other toxic effects. Phase I evaluation at 30, 100 and 300 mg / kg of test compound resulted in several newly discovered active anticonvulsants (see FIGS. 2-5).
[0075]
One important aspect of central nervous system drug delivery is its distribution to the brain. A derivative of phenytoin with a fluorine label was designed and synthesized (see Scheme IX). To access anticonvulsant activity, the compound was tested using a kindling model. Then the rats injected with the drug 19 Subject to F magnetic resonance imaging (MRI) to study drug distribution of known compounds in the brain. This model is then used as a model for testing active fluorinated compounds.
[0076]
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[Table 2]
b: loss of righting reflex and one death.
c: Loss of righting reflex.
[0077]
[Table 3]
[Table 4]
(Example 4)
Further synthetic schemes
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Synthesized temison derivatives:
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Claims (14)
R1は、H、ハロ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
Zは、ヒドロキシ、NH2、アルコキシ、-OCOR12、または-COR12であり；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキルまたは-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R5およびR10は、個別にHまたはC1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
R12は、H、C1-C4アルキルまたはNH2であり；
mは0-1の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物。
R 1 is selected from the group consisting of H, halo, and C 1 -C 4 alkoxy;
Z is hydroxy, NH 2, alkoxy, -OCOR 12 or -COR 12,;
R 3 is aryl, carboxy, haloalkyl or — (C 1 -C 4 alkyl) NHR 4 , —CONR 10 R 4 or H;
R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, aryl and H;
R 5 and R 10 are independently H or C 1 -C 4 alkyl, or R 10 and R 5 are combined with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring. Can be formed;
R 6 , R 7 and R 8 are individually halo;
R 9 is an optionally substituted aryl or haloalkyl;
R 12 is H, C 1 -C 4 alkyl or NH 2 ;
m is an integer in the range 0-1; and
n is an integer in the range 0-1]
A compound represented by a formula selected from the group consisting of:
R1は、Hまたはハロであり；
R10およびR5は、個別にH、C1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
で示される、請求項1に記載の化合物。The compound has the formula:
R 1 is H or halo;
R 10 and R 5 are independently H, C 1 -C 4 alkyl, or R 10 and R 5 are combined with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring. Can be formed;
R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, aryl and H;
R 6 , R 7 and R 8 are individually halo; and
n is an integer in the range 0-1]
The compound according to claim 1, which is represented by the formula:
R3、R4およびR5がHであり：
nが0であり；そして、
R6、R7およびR8が個別にハロである、
請求項2に記載の化合物。R 1 is halo;
R 3 , R 4 and R 5 are H:
n is 0; and
R 6 , R 7 and R 8 are independently halo,
3. The compound according to claim 2.
R1はHであり；
R11は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
nは0であり；そして、
R6、R7およびR8は個別にハロである］
で示される、請求項1に記載の化合物。The compound has the formula:
R 1 is H;
R 11 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, aryl and H;
n is 0; and
R 6 , R 7 and R 8 are individually halo]
The compound according to claim 1, which is represented by the formula:
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2、R3およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-4の範囲の整数である］
で示される化合物および薬学上許容し得る担体を含む組成物を投与する工程を含む、哺乳動物種に麻酔を誘導する方法。formula:
R 1 is selected from the group consisting of H, halo, C 1 -C 4 haloalkyl, —NH 2 , hydroxy, and C 1 -C 4 alkoxy;
R 2 , R 3 and R 4 are independently H or alkyl;
R 6 , R 7 and R 8 are individually halo; and
n is an integer in the range 0-4]
A method for inducing anesthesia in a mammalian species, comprising the step of administering a composition comprising the compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
R1は、Hまたはハロであり；そして、
R6、R7およびR8は、F、ClおよびBrより成る群から個別に選ばれる］
を有する、請求項7に記載の方法。The compound has the general structure:
R 1 is H or halo; and
R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of F, Cl and Br]
The method of claim 7, comprising:
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
nは0-2の範囲の整数であり；そして、
R13はハロアルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、神経学的状態を治療するための方法。The method has the formula:
R 1 is selected from the group consisting of H, halo, C 1 -C 4 haloalkyl, —NH 2 , hydroxy, and C 1 -C 4 alkoxy;
R 2 and R 4 are independently H or alkyl;
R 10 and R 5 are independently H, alkyl, or R 10 and R 5 can combine with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle;
R 9 is an optionally substituted aryl or haloalkyl;
n is an integer in the range 0-2; and
R 13 is haloalkyl]
A method for treating a neurological condition, comprising the step of administering a composition comprising a compound represented by the formula:
R1は、Hまたはハロより成る群から選ばれ；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；そして、
R13はハロアルキルである］
を有する、請求項9に記載の方法。The compound has the general structure:
R 1 is selected from the group consisting of H or halo;
R 4 is H or alkyl;
R 10 and R 5 are independently H, alkyl, or R 10 and R 5 can be taken together with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle; and
R 13 is haloalkyl]
10. The method according to claim 9, comprising:
R1は、Hまたはハロであり；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；
R13はハロアルキルであり；そして、
R14はC1-C12アルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、神経学的状態を治療するための方法。The method has the formula:
R 1 is H or halo;
R 4 is H or alkyl;
R 10 and R 5 are independently H, alkyl, or R 10 and R 5 can combine with an adjacent ring to form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle;
R 13 is haloalkyl; and
R 14 is C 1 -C 12 alkyl]
A method for treating a neurological condition, comprising the step of administering a composition comprising a compound represented by the formula:
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