JP2004529165A

JP2004529165A - 前立腺癌を処置および予防するためのベンゾチオフェンの使用

Info

Publication number: JP2004529165A
Application number: JP2002586936A
Authority: JP
Inventors: デイビットアグス，
Original assignee: セダーズ−シナイメディカルセンター
Priority date: 2001-05-10
Filing date: 2002-05-09
Publication date: 2004-09-24
Also published as: WO2002089801A1; US20020198235A1; EP1392304A1

Abstract

前立腺癌を処置および予防する方法が開示され、この方法は、哺乳動物に式（Ｉ）を有するベンゾチオフェンまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで、ＲおよびＲ_１は、それぞれ独立して、水素、−ＣＯＲ_２、−ＣＯＲ_３、およびＲ_４からなる群より選択され；Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択され；Ｒ_３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される、少なくとも１つの置換基を有するフェニルであり；Ｒ_４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ７クロロアルキル、およびベンジルからなる群より選択され；Ｒ_５は、酸素およびＣ＝Ｏからなる群より選択される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づいて、米国仮特許出願第６０／２９０，３０７号（２００１年５月１０日出願）の利益を主張し、その内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の実施形態は、患者に、ベンゾチオフェン（例えば、ラロキシフェンまたはアルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ））を投与することによって、前立腺癌、特にアンドロゲン非依存性前立腺癌を処置および予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
いくつかの型の癌（腺癌、肉腫、扁平上皮癌、および腺管移行性癌を含む）が、前立腺に影響を与え得る。腺癌は、これらのうち最も一般的な癌であり、５０代を過ぎた男性において最も一般的な悪性疾患のうちの１つである。米国において、２００，０００名を超える男性が、毎年、この型の癌であると診断されている。
【０００４】
前立腺の癌の大部分は、アンドロゲンレセプターを有する。それら癌は、それら癌の増殖がテストステロンおよび他のアンドロゲンに依存する。ホルモン除去療法（Ｈｏｒｍｏｎｅａｂｌａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ）（アンドロゲンまたはアンドロゲンを生成する器官を化学的に妨害する治療）は、従って、前立腺癌の処置における標準である。このような治療は、前立腺癌を有する男性の生存を、３年から５年、またはそれ以上、長期化し得る。
【０００５】
化学的ホルモン除去療法は、アンドロゲン合成をもたらすホルモン経路をブロックする薬物の投与を包含する。男性において、視床下部は、ゴナドトロピン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）を分泌し、ゴナドトロピン放出ホルモンは、下垂体を刺激して、黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）を分泌させる；続いて、ＬＨは、精巣を刺激して、テストステロンを生成させる。従って、ＧｎＲＨおよびＬＨの合成アナログは、体内を循環するアンドロゲンのレベルを低下させるために投与される。これらアナログは、ＧｎｒＨレセプターへの結合についての天然の対応物と競合し、それにより、レセプターをダウンレギュレートし、テストステロン生成回路を妨害する。エストロゲンはまた、アンドロゲン生成をブロックするが、心血管の健康状態を損ない得るので、滅多に使用されない。抗アンドロゲン薬物（例えば、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、またはニルタミド）もまた、利用可能である。これらは、前立腺癌細胞上のアンドロゲンレセプターに結合し、それらの活性化を妨げ、それにより、天然のアンドロゲンの作用を制限する。
【０００６】
外科的ホルモン除去療法は、男性におけるテストステロン生成器官である、片方または両方の精巣の外科的除去（精巣摘除術）を包含する。この処置の有効性は、抗アンドロゲンと組み合わせることによりなおさらに増大し得る。
【０００７】
アンドロゲン非依存性前立腺癌（ホルモン難治性（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）前立腺癌ともいわれる）は、その増殖がアンドロゲンに依存しない；結果として、ホルモン除去療法は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に対してはほとんど効果がない。さらに、アンドロゲン依存性癌を処置する際に非常に有効な治療は、アンドロゲン非依存性癌を有する患者に適用した場合、効果がないことが示されている。
【０００８】
アンドロゲン非依存性癌は、処置することが困難である。癌と（例えば、コルチコステロイドおよび他の抗炎症薬剤と）関連する前立腺炎症のサイズが減少され得るが、このような処置は、癌自体に対する効果はない。この理由のために、基本的な医学書はなお、「ホルモン難治性前立腺癌に対する標準的治療法はない（Ｍ．Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲ．Ｂｅｒｋｏｗ，編，ＭｅｒｃｋＭａｎｕａｌｏｆＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ，１６５８（１９９９））」と教示している。この医学書によれば、細胞傷害性薬剤および生物学的薬剤は、「研究中」であるが、「コルチコステロイド単独に対するその有用性は、証明されていない」。
【０００９】
従って、当該分野では、アンドロゲン非依存性前立腺癌の満足いく処置が非常に必要である。このような処置は、前立腺癌がよく起こる高齢男性の健康状態に対して劇的な衝撃を有し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の目的は、前立腺癌の処置のための治療、特に、ホルモン除去療法にあまり応答しないかまたはそのような治療に全く応答しない前立腺癌の処置のための治療を提供することである。言い換えると、本発明の目的は、最後の望み、すなわち、患者が長期間生存する望みが未だにほとんどない症例において、前立腺癌の処置のための治療を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
アンドロゲン非依存性前立腺癌を処置する際に驚くほど有効な、数ヶ月しか生存できないと以前に診断された患者において、疾患の進行を劇的に逆転させる前立腺癌を処置する方法が本明細書中に開示される。この方法は、患者に、以下の式：
【００１２】
【化７】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、その化合物は、ラロキシフェン（式Ｉの化合物であって、その化合物において、ＲおよびＲ_１は、ともに水素であり、Ｒ_５は、−Ｃ＝Ｏである）である。別の好ましい実施形態において、その化合物は、アルゾキシフェン（式Ｉの化合物であって、その化合物において、ＲおよびＲ_１は、ともに水素であり、Ｒ_５は、酸素である）である。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、患者に、以下の式：
【００１４】
【化８】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含し、ここで、ＲおよびＲ_１は、それぞれ独立して、水素、−ＣＯＲ_２、−ＣＯＲ_３、およびＲ_４からなる群より選択され；Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択され；Ｒ_３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される、少なくとも１つの置換基を有するフェニルであり；Ｒ_４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ７クロロアルキル、およびベンジルからなる群より選択され；そしてＲ_５は、酸素および−Ｃ＝Ｏからなる群より選択される。このような化合物、およびこの化合物を調製する方法は、米国特許第４，４１８，０６８号（「‘０６８特許」）に詳細に記載され、その開示は、本明細書中に参考として援用される。この‘０６８特許は、このような化合物が、それらの抗エストロゲン特性および抗アンドロゲン特性のために有用であることを述べている。
【００１５】
本発明者は、式Ｉの化合物（基本的に、それらの抗エストロゲン特性については公知）が、アンドロゲン非依存性前立腺癌を処置するために使用され得る；すなわち、このような化合物が、アンドロゲンレセプターを欠いているか、さもなければ癌の増殖がアンドロゲンに依存しない癌を処置するために使用され得るという驚くべき発見をした。この発見は、類似の抗エストロゲン（最も顕著であるのはタモキシフェン）が、アンドロゲン非依存性前立腺癌に対して効果がないという証拠に鑑みれば、特に驚くべきことである。
【００１６】
本発明者は、前立腺癌細胞が、エストロゲンレセプターのβアイソフォームを発現することを実証し、式Ｉの化合物の作用機構が、そのエストロゲンレセプターのβアイソフォームを通じでシグナル伝達されているという仮説を立てた。従って、本発明の好ましい化合物は、エストロゲンレセプターのβアイソフォームをブロックする際に有効なそれら式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の方法で使用するための特に好ましい化合物は、ラロキシフェン、すなわち、式ＩＩを有するベンゾチオフェンおよびその薬学的に受容可能な塩である。塩酸ラロキシフェン（ラロキシフェンＨＣｌ）は、式ＩＩの化合物の好ましい塩である。
【００１８】
本発明の方法で使用するための別の特に好ましい化合物は、アルゾキシフェン、すなわち、以下の式：
【００１９】
【化９】

を有するベンゾチオフェンおよびその薬学的に受容可能な塩である。塩酸アルゾキシフェン（アルゾキシフェンＨＣｌ）は、式ＩＩＩの化合物の好ましい塩である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物のプロドラッグ、または好ましくは、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物のプロドラッグが、哺乳動物に投与される。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、体内での代謝プロセスにより活性なベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｉｏｔｈｉｏｐｅｎｅ）に変換される任意の化合物をいう。なぜ、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物自体よりむしろ、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物のプロドラッグを投与することが望ましいことであり得るかということには、種々の理由がある。使用される特定の化合物（またはその塩）に依存して、プロドラッグは、可溶性、吸収性、安定性、放出、毒性、および患者の受容性が考慮される限り、優れた特徴を有し得る。本発明の任意の化合物のプロドラッグをどのように生成し得るかは、当業者に容易に明らかであるはずである。そのために多くのストラテジーがある。例えば、１以上の酸素原子が、水素と置換され得る。このようなプロドラッグは、酵素的ヒドロキシル化によりインビボで活性なベンゾチオフェンに変換される。他のプロドラッグは、当業者に容易に明らかであるはずである。
【００２２】
式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物（これら塩もしくはこれらの式のプロドラッグを含む）の投与は、単一の薬剤療法として、または確立された治療（例えば、化学療法、外科手術、または癌を処置するための当該分野で公知の任意の他の治療）の補助として、使用され得る。
【００２３】
本発明の化合物の適切な投薬量は、処置される個体の年齢および体重、この化合物が、単一薬剤としてまたは補助治療として使用されているか否か、アンドロゲン非依存性癌の型（例えば、腺癌、肉腫、扁平上皮癌、移行性腺管癌、または他の前立腺癌であるか否か）、癌の進行（例えば、癌が転移性か、局在性か）、そのサイズ、位置、および腫瘍学分野の当業者に周知の他の要因に依存する。一般に、１０ｍｇ〜３００ｍｇ／日の用量が使用され得る；６０ｍｇ／日は、ほとんどの症例について好ましい。６０ｍｇ／日の単一用量でのラロキシフェンＨＣｌまたはアルゾキシフェンＨＣｌのいずれかの投与は、特に好ましい。
【００２４】
本発明の化合物を経口投与するのが好ましいが、静脈内注射および筋肉内注射によっても本発明の化合物は投与され得る。特に好ましい実施形態において、ラロキシフェンＨＣｌは、６０ｍｇのラロキシフェンＨＣｌおよび賦形剤を含有する固体錠剤として投与される。別の特に好ましい実施形態において、アルゾキシフェンＨＣｌは、６０ｍｇのアルゾキシフェンＨＣｌおよび賦形剤を含有する固体錠剤として投与される。
【００２５】
本発明の化合物は、一般に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物を、薬学的に受容可能な液体キャリア、微細に分割した固体キャリア、またはその両方と均一に合わせ、次いで、必要であればこの生成物を成形することにより調製され得る。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、処方物の他の成分と適合性であり、かつ投与される被験体に害を与えないキャリアをいう。そのような適切なキャリアとしては、例えば、水、アルコール、天然油もしくは硬化油および蝋、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、カオリン、タルク、ならびに乳糖が挙げられる。
【００２６】
本発明に従う処方物は、好ましくは、以下のような１以上の賦形剤：防腐剤（例えば、エチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート；懸濁剤（例えば、メチルセルロース、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウム）；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリオキシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、デンプンおよびアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、およびアカシアガム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク）；矯味矯臭剤および着色剤、ならびに薬学的処方物に従来から添加されている任意の他の賦形剤、と合わせられる。
【００２７】
経口投与に適切な本発明の処方物は、以下の形態：カプセル剤、カシェ剤、または錠剤の別個の単位（各々が、活性成分の所定の量を含有する）；粉剤または顆粒剤；水溶性液体もしくは非水溶性液体中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型エマルジョン、および経口投与に適切な任意の他の形態、のいずれかにおいて提示され得る。
【実施例】
【００２８】
以下の実施例は、本発明の方法に従って、アンドロゲン依存性前立腺癌に罹患している患者を処置するために、またはそのような患者を処置するために使用され得る本発明の化合物の効力を評価するために使用される手順の代表である。これら実施例の改変は、本明細書中に記載される状態とは異なる状態の患者を処置しようとしている当業者に容易に明らかである。
【００２９】
（実施例Ｉ：アンドロゲン非依存性前立腺癌を有する男性患者の処置）
３名の男性患者を、前立腺癌の確立された診断に基づいて、処置するために選択した。３名の患者は全て、標準的なアンドロゲン除去療法に失敗していた。処置開始時の各患者についての平均的な前立腺癌特異的抗原（「ＰＳＡ」）レベルは、約２０〜３０ｎｇ／ｍｌであった。ホルモン除去療法は、３６ヶ月程度の期間積極的に投与したいくつかの症例においては、失敗し、各患者においてＰＳＡレベルが明らかに上昇し続けた。このような治療に対する応答がないことは、各患者における前立腺癌が、アンドロゲン非依存性（またはアンドロゲン非依存性になった）ことを示した。
【００３０】
各患者に、６０ｍｇのラロキシフェンＨＣｌを１日に１回、最低３０日間にわたり経口的に与えた。各患者のＰＳＡレベルは、この器官の後の各患者において５０％未満に低下した。このことは、ラロキシフェンＨＣｌが、アンドロゲン非依存性前立腺癌に罹患した患者において劇的に有益な結果を生じ得ることを実証する。本出願の出願当時、最長期間処置した患者は、現在、治療の開始から１１ヶ月であり、ＰＳＡは、０．４ｎｇ／ｍｌ未満であり、彼の骨の走査において改善がみられている。
【００３１】
（実施例ＩＩ：アンドロゲン非依存性異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害）
本発明者は、ヒト前立腺腫瘍細胞（ＣＵＲ２２Ｒ）の抗原非依存性異種移植片モデルを使用して、雄のヌードマウスおよび雌のヌードマウスにおいて腫瘍を作った。腫瘍は、２〜３週間の期間で触知可能な塊にまで成長した。１０匹のマウスを、処置群に無作為に割り当て、そして１０匹のマウスをコントロール群に割り当てた。
【００３２】
０．８５ｍｇ／ｋｇのラロキシフェンＨＣｌを、処置群の各マウスに皮下注射にて毎日投与した。コントロール群のマウスには、生理食塩水の注射を与えた。３０日後、生存マウスからの腫瘍を外科手術により取り出し、目視検査した。腫瘍サイズは、コントロール群のマウスと比較して、処置群のマウスにおいて６０％減少した。

Claims

前立腺癌を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、以下の式：

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する方法であって、
ここで、ＲおよびＲ_１は、それぞれ独立して、水素、−ＣＯＲ_２、−ＣＯＲ_３、およびＲ_４からなる群より選択され；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ_３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される、少なくとも１つの置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ７クロロアルキル、およびベンジルからなる群より選択され；そして
Ｒ_５は、酸素および−Ｃ＝Ｏからなる群より選択される、
方法。
請求項１に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜１０ｍｇの有効量で投与される、方法。
請求項２に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜２ｍｇの有効量で投与される、方法。
請求項３に記載の方法であって、前記化合物は、経口投与される、方法。
請求項１に記載の方法であって、ＲおよびＲ_１は、ともに水素である、方法。
請求項５に記載の方法であって、Ｒ_５は酸素である、方法。
請求項５に記載の方法であって、Ｒ_５は、−Ｃ＝Ｏである、方法。
前立腺癌を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、以下の式：

の化合物のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する方法であって、
ここで、ＲおよびＲ_１は、それぞれ独立して、水素、−ＣＯＲ_２、−ＣＯＲ_３、およびＲ_４からなる群より選択され；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ_３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される、少なくとも１つの置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ７クロロアルキル、およびベンジルからなる群より選択され；そして
Ｒ_５は、酸素および−Ｃ＝Ｏからなる群より選択される、
方法。
請求項８に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜１０ｍｇの有効量で投与される、方法。
請求項９に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜２ｍｇの有効量で投与される、方法。
請求項１０に記載の方法であって、前記化合物は、経口投与される、方法。
請求項８に記載の方法であって、ＲおよびＲ_１は、ともに水素である、方法。
請求項１２に記載の方法であって、Ｒ_５は酸素である、方法。
請求項１２に記載の方法であって、Ｒ_５は、−Ｃ＝Ｏである、方法。
前立腺癌を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、以下の式：

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する方法。
請求項１５に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜２ｍｇの有効量で投与される、方法。
前立腺癌を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、以下の式：

の化合物のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する方法。
請求項１７に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜２ｍｇの有効量で投与される、方法。
前立腺癌を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、以下の式：

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する方法。
請求項１９に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜２ｍｇの有効量で投与される、方法。
前立腺癌を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、以下の式：

の化合物のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する方法。
請求項２１に記載の方法であって、前記化合物は、１日あたり、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜２ｍｇの有効量で投与される、方法。