JP2004518736A

JP2004518736A - トリプターゼインヒビター

Info

Publication number: JP2004518736A
Application number: JP2002565947A
Authority: JP
Inventors: ベーアトーマス; ヨーゼフ　シュタードゥルヴィーザー; ウルリヒヴォルフ−リューディガー; ドミニクアンドレアス; ダニエラ　ブントシュー; ツェッヒカール; ペーゾマーホフクリスティアン; マーティントーマス
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-19
Publication date: 2004-06-24
Also published as: EP1368317B1; DE60217076D1; ATE349427T1; CA2438685A1; DE60217076T2; AU2002253035B8; WO2002066430A1; US7060716B2; AU2002253035B2; EP1368317A1; ES2278913T3; US20040067943A1

Abstract

式中の、Ｍが以下の基（Ａ１、Ａ２、Ｋ１及びＫ２は明細書に定義されるものである）から選択される主要な構成単位である、式（Ｉ）の化合物は新規の効果的なトリプターゼインヒビターである。

Description

【０００１】
本発明は医薬品を製造するために製薬工業で使用される新規のトリプターゼインヒビターに関する。
【０００２】
国際出願ＷＯ９５／３２９４５号（＝ＵＳＰ５６５６６６０号）、ＷＯ９６／０９２９７号（＝ＵＳＰ６０２２９６９号、ＵＳＰ６２２１２２８号）、ＷＯ９８／０４５３７号、ＷＯ９９／１２９１８号、ＷＯ９９／２４３９５号、ＷＯ９９／２４４０７号、ＷＯ９９／４００７３号、ＷＯ９９／４００８３号（＝ＤＥ１９８５１２９９号）及びＷＯ００／１４０９７号はトリプターゼインヒビターとして使用するための低分子量の二価の化合物を記載している。
【０００３】
以下により詳細に記載される式Ｉの化合物は意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【０００５】
【化５】

【０００６】
［式中、
Ｍは以下の基：
【０００７】
【化６】

【０００８】
から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１は−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２は−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２は同一又は異なり、かつＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノであり、
Ｙ１及びＹ２はイミダゾリ−１−イルであり、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつ
末端窒素原子間の直接的な経路には２０〜３５個、有利には２４〜２９個の結合が存在する必要がある］の化合物並びにこれらの化合物の塩及びＮ−オキシド及びそれらの塩を提供するが、但し、式中の変数Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５又はＢ６の１つ以上が２つのヘテロ原子の直接的な連結をもたらす結合を意味しうる全ての化合物は除く。
【０００９】
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレンは直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_４−アルキレン基、例えばメチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、テトラメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］又は１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−］基を表す。
【００１０】
定義によって、基Ｚ１及びＺ２は基Ｂ３及びＢ５の間に（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−）並びにＢ４及びＢ６の間に（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）、それぞれ位置している。従って、例として挙げられる二価の基（例えば３，６−インドリレン）において最初の数は基Ｂ３及びＢ４に結合する位置それぞれを示し、かつ第２の数は基Ｂ５及びＢ６に結合する位置それぞれを示している。
【００１１】
基Ｚ１及びＺ２はとりわけ１，４−シクロヘキシレン及び１，３−シクロヘキシレンの意味を有してよい。本発明は式中の基Ｂ３、Ｂ５及びＢ４、Ｂ６のそれぞれが（１ｅ，４ｅ）、（１ａ，４ａ）、（１ｅ，４ａ）、（１ａ，４ｅ）、（１ｅ，３ｅ）、（１ａ，３ａ）、（１ｅ，３ａ）及び（１ａ，３ｅ）でシクロヘキシレン基に結合されている式Ｉの化合物を含む。これに関連して、（１ｅ，４ｅ）結合（“ｅ”はエクアトリアルを意味し、かつ“ａ”はアキシャルを意味する）が特に有利である。
【００１２】
本願の内容においては、用語“末端窒素原子”はそれぞれの場合にＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２で示される基中の窒素原子を意味する。
【００１３】
基Ｘ１又はＸ２が１個の窒素原子だけしか有さないのであれば、この窒素原子が末端窒素原子である。
【００１４】
基Ｘ１又はＸ２が複数の窒素原子を有するのであれば、基Ｂ３（Ｂ５）又はＢ４（Ｂ６）への結合が達成される原子から最も離れた窒素原子が末端窒素原子である。
【００１５】
基Ｙ１又はＹ２が１個の窒素原子だけしか有さないのであれば、この環窒素原子が末端窒素原子である。
【００１６】
基Ｙ１又はＹ２が複数の窒素原子を有するのであれば、基Ｂ３又はＢ４への結合が達成される原子から最も離れた環窒素原子が末端窒素原子である。
【００１７】
本発明によればＸ１（Ｙ１）又はＸ２（Ｙ２）として定義される基中の末端窒素原子としてつとめる窒素原子間の直接的な経路は、末端窒素原子間でできるだけ最短の連結を表す結合を数えることによって得られる結合の数であると考慮される。
【００１８】
以下の例は２個の末端窒素原子間の直接的な経路での結合の数の決定を説明することを意図している。
【００１９】
【化７】

【００２０】
ここで直接的な経路は２６個の結合を有する。
【００２１】
Ｍの定義は化学式、例えば
【００２２】
【化８】

【００２３】
を有する。
【００２４】
前記の式は２，６−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジン、２，５−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジン、２，４−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジン、２，３−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジン、３，６−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジン、３，５−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジン又は３，４−ビス（プロピ−１−イニル）ピリジンを表す。これは同様にＭの定義において与えられる他の化学式にも適用される。
【００２５】
分子量が６００ｇ／モル未満である式Ｉの化合物が有利である。
【００２６】
式Ｉの化合物のために適当な塩は全ての酸付加塩である。薬学において慣用に使用される無機酸及び有機酸の製薬学的に認容性の塩が特に挙げられる。これらの適当な塩は酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、これらの酸は塩の調製において、１塩基酸又は多塩基酸のどちらに該当するか及びどのような塩が望まれているかに依存して等モルの量比又はそれとは異なる量比で使用される。
【００２７】
工業的規模での本発明による化合物の製造において最初にプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００２８】
本発明による化合物及びそれらの塩が、例えば結晶形で単離された時に種々の量の溶剤を含有してよいことは当業者に公知である。従って本発明は式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物を含む。
【００２９】
強調されるべき式Ｉの化合物は式中の
Ｍが以下の基：
【００３０】
【化９】

【００３１】
から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４が同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６が同一又は異なり、かつ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２が同一又は異なり、かつＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつ
末端窒素原子間の直接的な経路には２０〜３５個、有利には２４〜２９個の結合が存在する必要がある化合物並びにこれらの化合物の塩及びＮ−オキシド及びそれらの塩である。
【００３２】
特に強調されるべき式Ｉの化合物は式中の
Ｍが以下の基：
【００３３】
【化１０】

【００３４】
から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一であり、かつメチレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである化合物並びにこれらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びそれらの塩である。
【００３５】
式Ｉの有利な化合物は
２，６−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン及び
２，６−ビス［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン並びにこれらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びそれらの塩である。
【００３６】
式Ｉの化合物は多数の構成単位（Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＺ２）から構成される。原則的に、該化合物はこれらの任意の構成単位で出発して合成してよい。式Ｉの化合物を主に対称的に構成するのであれば、主要な構成単位Ｍを用いて合成を開始することが有利であるが、式Ｉの主に非対称の化合物の場合には末端基Ｋ１又はＫ２の１つで出発する合成が有利なことがある。
【００３７】
本発明による式Ｉの化合物を合成するための適当な出発材料は、例えば２，６−ジブロモピリジン、２，５−ジブロモピリジン、３，５−ジブロモピリジン、２，５−ジブロモピリダジン、２，４−ジブロモピリミジン、２，４−ジブロモ−［１，３，５］−トリアジン又は１，３−ジヒドロキシベンゼンである。
【００３８】
本願ではこれらの構成単位は当業者に自体公知の同様の様式を常に使用して連結される。
【００３９】
式Ｉの化合物が構成単位によって合成された構成単位であるか、又はまず幾つかの個々の構成単位からなる比較的大きな断片を構成し、次いでこれらをつなげて完全な分子を得ることによって合成された構成単位であってもよいことは当業者に公知である。
【００４０】
式Ｉの化合物の個々の構成単位がエーテル［−Ｏ−］、ケト［−Ｃ（Ｏ）−］、アミド［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−］、カルバメート［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］、カルバミド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］又はカーボネート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］であってよいという意味のため、これらの架橋構造は式Ｉの化合物中に存在してよい。
【００４１】
かかる架橋構造の製造の仕方は当業者に公知であり、それらの製造のために適当な方法及び出発材料は、例えばＭａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９８５，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載されている。
【００４２】
エーテル架橋構造は、例えばウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）の方法によって製造できる。
【００４３】
ケト架橋構造は、例えば比較的大きな構成単位の成分、例えばカルボン酸誘導体として導入できる。
【００４４】
またアミド架橋構造の製造のための多数の公知の方法が存在する。挙げられる例はアシルクロリドと第一級又は第二級アミンとの反応である。更にペプチド化学のために開発された全ての方法が参照される。
【００４５】
カルバメート架橋構造は、例えばクロロホルメートとアミノとを反応させることによって製造できる。それらの部分のためのクロロホルメートはアルコール及びホスゲンから合成できる。カルバメート架橋構造の構成のための更なる変法はイソシアネートへのアルコールの付加である。カルバメート架橋構造と同様に、カーボネート架橋構造をクロロホルメートから出発して、アルコール（アミンの代わりに）との反応によって製造できる。
【００４６】
カルバミド架橋構造は、例えばイソシアネートとアミンとの反応によって製造できる。
【００４７】
式Ｉの化合物の製造を以下の反応式を用いて例として示すことができる。反応式１は例としての化合物１及び２の製造を示している。式Ｉの他の化合物は同様に、又は当業者に自体公知の前記の方法を使用することによって製造できる。
【００４８】
反応式１：
【００４９】
【化１１】

【００５０】
また式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物への誘導体化によって変換することも可能である。従って例えばヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はヘテロシクロアルキレン構成単位を有する式Ｉの化合物を酸化によって相応のＮ−オキシドに変換することができる。
【００５１】
Ｎ−酸化は同様に当業者に公知の方法で、例えば過酸化水素を用いてメタノール又はジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸中で室温において実施される。どのような反応条件がプロセスの実施のための特定のケースにおいて必要であるかは、当業者にその専門知識のため知られている。
【００５２】
更に出発材料又は中間体に複数の反応中心が存在するのであれば、所望の反応中心で特異的に反応が進行しうるために１個以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要なことがある。実証済の多数の保護基の使用に関する詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に見出される。
【００５３】
本発明による物質の単離及び精製は自体公知の方法において、例えば減圧下での溶剤の留去及び得られる残留物の適当な溶剤からの再結晶又は慣用の精製方法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーの実施によって行われる。
【００５４】
塩は遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させるか、又は適当な溶剤に酸又は塩基を続いて添加することによって得られる。該塩は濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤による沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩をアルカリ化又は酸性化によって遊離の化合物に変換し、また塩に変換してよい。このように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００５５】
以下の例は本発明をより詳細に説明するが、本発明を制限するものではない。同様に製造方法が明確に記載されていない更なる式Ｉの化合物は同様の方法で又は当業者に自体公知の方法で慣用の加工技術を使用して製造できる。
【００５６】
以下の実施例において略記ＲＴは室温を表し、ｃａｌｃは計算値を表し、かつＭＳは質量分析を表す。例として挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【００５７】
実施例
最終生成物：
一般的手法
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のＢｏｃ保護された該当する二価の化合物（Ａ１、Ａ２；１．０ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）と混合し、かつ１時間室温で撹拌する。該反応混合物にジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液を次いで滴加する。得られた沈殿物を直ちに濾過分離し、かつジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。減圧下での乾燥により表題化合物（最終生成物１及び２）が無色の固体として得られる。
【００５８】
１．２，６−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン三塩酸
【００５９】
【化１２】

【００６０】
ＭＳ：計算値：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４（５１１．６）、実測値：［ＭＨ^＋］５１２．３
２．２，６−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン三塩酸
【００６１】
【化１３】

【００６２】
ＭＳ：計算値：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４（５１１．６）、実測値：［ＭＨ^＋］５１２．３
出発材料：
Ａ１．２，６−ビス［３−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、８．１５ミリモル）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）中の２，６−ビス（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ピリジン（Ａ３、０．５ｇ、２．７ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２．５時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）中に取り、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（１．２８ｇ、５．４ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一晩撹拌させる。該反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（７．５：２．５）］によって実施する。これによって表題化合物（１．０ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．４７。
【００６３】
ＭＳ：計算値Ｃ_３９Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８（７１１．８）、実測値：［ＭＨ^＋］７１２．０；［ＭＮａ^＋］７３４．３
Ａ２．２，６−ビス−［３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニル−３−オキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、８．１５ミリモル）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）中の２，６−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ピリジン（Ａ３、０．５ｇ、２．７ミリモル）の溶液に添加し、かつ該混合物を室温で２．５時間撹拌する。該反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）で希釈し、かつＮａＣｌの半飽和水溶液（２５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過分離し、かつ減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）中に取り、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミン（１．２８ｇ、５．４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌する。該反応溶液にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、かつ得られた沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させる。これにより表題化合物（１．０ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．４３。
【００６４】
ＭＳ：計算値：Ｃ_３９Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８（７１１．８）、実測値：［ＭＨ^＋］７１２．０；［ＭＮａ^＋］７３４．３
Ａ３．２，６−ビス−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）ピリジン
Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（９９ｍｇ、２％）、ＣｕＢｒＳＭｅ_２（３８ｍｇ）及びプロパルギルアルコール（１．３ｍｌ、２１ミリモル）をトリエチルアミン（１２０ｍｌ）中の２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１．１ミリモル）の溶液に連続的に添加し、かつ該混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で還流下に２時間撹拌する。冷却後に、該反応混合物をケイソウ土を通して濾過分離し、かつ濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮する。更なる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［トルエン／アセトン（７：３）］によって実施する。これにより表題化合物（２．６５ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．１５。
【００６５】
ＭＳ：計算値：Ｃ_１１Ｈ_９ＮＯ_２（１８７．２）、実測値：［ＭＨ^＋］１８８．０
商業的利用
トリプターゼインヒビターとして、本発明による化合物はこれらを市販可能にする有用な薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼはヒトのマスト細胞における主要タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは８個の密接に関連した酵素（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍＭＣＰ−７−様−２；８５〜９９％の配列同一性）を含む（Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４（１９８９）１１８８−１１９５；Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８６（１９９０）８６４−８７０；Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ８７（１９９０）３８１１−３８１５；Ｐａｌｌａｏｒｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（１９９９）３３５５−３３６２）を参照のこと）。しかしながらβ−トリプターゼ（Ｓｃｈｗａｒｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６（１９９５）２７０２−２７１０；Ｓａｋａｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７（１９９６）９８８−９９５）だけは細胞内で活性化され、かつ分泌性顆粒中で触媒活性形において貯蔵される。他の公知のセリンプロテアーゼ、例えばトリプシン又はキモトリプシンと比較して、トリプターゼは幾つかの特定の特性を有する（Ｓｃｈｗａｒｔｚｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．２４４，（１９９４），８８−１００；Ｇ．Ｈ．Ｃａｕｇｈｅｙ， ”Ｍａｓｔｃｅｌｌｐｒｏｔｅａｓｅｓｉｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｌｏｇｙ”．ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９５）。ヒト組織からのトリプターゼはヘパリン又は他のプロテオグリカンによってタンパク質分解活性であるように安定化する必要がある非共有結合した四量体構造を有する。他の炎症メディエーター、例えばヒスタミン及びプロテオグリカンと一緒にトリプターゼは、ヒトのマスト細胞が活性化された時に放出される。そのためトリプターゼは、第一に、かかる疾患におけるマスト細胞の重要性の故に、かつ第二に、増大されたトリプターゼ濃度が前記のタイプの多くの疾患において観察されるので多くの疾患、特にアレルギー性疾患及び炎症性疾患において役割を担うと考えられている。からである。従ってトリプターゼは、とりわけ以下の疾患に関連している：急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン誘発性）種々の起源の気道疾患（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；上気道（咽頭、鼻）及び隣接領域（例えば副鼻腔、結膜）のアレルギー反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎及びアレルギー性鼻炎；関節炎型の疾患（例えばリウマチ様関節炎）；自己免疫疾患、例えば多発性動脈硬化症；更に神経性炎症、細動脈硬化症及び癌；更に歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、強皮症／全身性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病、炎症性大腸疾患）及びその他。特にトリプターゼは喘息の病因と直接関連していると思われる（Ｃａｕｇｈｅｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．ＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６（１９９７），６２１−６２８；Ｒ．Ｔａｎａｋａ， ”Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｒｙｐｔａｓｅｉｎａｌｌｅｒｇｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ” ｉｎ：ＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＩＢＣＬｉｂｒａｒｙＳｅｒｉｅｓ，１９７９，Ｃｈａｐｔｅｒ３．３．１−３．３．２３）。
【００６６】
本発明の更なる対象は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物である。
【００６７】
同様に本発明は前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００６８】
前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品は更に本発明の対象である。
【００６９】
該医薬品は当業者に自体公知及び知られている方法によって製造される。医薬品として、本発明による化合物（＝活性化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な製薬学的賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、エマルジョン剤、懸濁液、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、該活性化合物の含有率は有利には０．１〜９５％である。
【００７０】
当業者はその専門知識に基づいて所望の医薬品製剤のために適当な賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の活性化合物ビヒクルの他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤又は透過促進剤を使用してよい。
【００７１】
気道の疾患を治療するために、本発明による化合物を有利には吸入によって、有利には固体、液体又は混合組成の０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有するエアゾール粒子を有するエアゾールの形で適用する。
【００７２】
該エアゾールは、例えば圧力駆動のノズル噴霧器又は超音波噴霧器を使用するが、噴射剤ガス駆動の定量式エアゾールを使用するか、又は吸入カプセルからの微粉化された活性化合物の噴射剤ガスなしでの使用によって生成できる。
【００７３】
使用される吸入システムに依存して、該投与形はまた、活性化合物の他に必要な補助物質、例えば噴射剤ガス（例えば定量式エアゾールの場合にはＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、着香剤、増量剤（粉末吸入器の場合にはラクトース）及び、適宜に付加的な活性化合物を含有する。
【００７４】
吸入の目的のために、最適な粒度のエアゾールを生成し、該エアゾールを患者のためにできるだけ好適な吸入技術を使用して投与するために使用できる多数の機器が利用可能できる。アタッチメント（スペーサー及びエキスパンダー）及び梨型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ^（Ｒ）及びＶｏｌｕｍａｔｉｃ^（Ｒ））及びまた自動噴霧式パフリリーサ（ｐｕｆｆｒｅｌｅａｓｅｒ）（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ^（Ｒ））を定量式エアゾールのために使用する他に、多くの技術的解決策が、特に粉末吸入器（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ^（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ^（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ^（Ｒ）又は欧州特許出願０５０５３２１号に記載される吸入器）の場合に利用でき、その技術的解決策は活性化合物の最適な投与を達成するために使用できる。
【００７５】
皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に局所適用のために適当な前記の医薬品の形で使用される。該医薬品の製造のために、本発明による化合物（＝活性化合物）を、有利には適当な医薬品賦形剤と混合しかつ更に加工して、適当な医薬品製剤が得られる。挙げられる適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、エマルジョン剤、懸濁液、噴霧剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【００７６】
本発明による医薬品は自体公知の方法によって製造される。全身性治療（経口又は静脈内）の場合の活性化合物の用量は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７７】
生物学的調査
マスト細胞トリプターゼの文書化された病態生理学的効果は該プロテアーゼの酵素活性によって直接的に引き起こされる。従って、その効果はトリプターゼの酵素活性を阻害するインヒビターによって低減又は遮断される。可逆的インヒビターの標的プロテアーゼへの親和性のために適当な尺度は酵素−インヒビター複合体の平衡解離定数Ｋ_ｉである。このＫ_ｉ値は発色性ペプチドのｐ−ニトロアニリド基質又は蛍光原ペプチドのアミノメチルクマリン基質のトリプターゼに誘導される開裂に対するインヒビターの効果を介して測定できる。
【００７８】
方法論
トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は平衡条件下にビエス（Ｂｉｅｔｈ）の一般的な提案（ＢｉｅｔｈＪＧ，ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆｋｉｎｅｔｉｃｃｏｎｓｔａｎｔｓｏｆｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｕｌｌ．Ｅｕｒｏｐ．Ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈ．Ｒｅｓｐ．１６．：１８３−１９５，１９８０）及びＳｏｍｍｅｒｈｏｆｆ他の方法（ＳｏｍｍｅｒｈｏｆｆＣＰｅｔａｌ．，ＡＫａｚａｌ−ｔｙｐｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｈｕｍａｎｍａｓｔｃｅｌｌｔｒｙｐｔａｓｅ：ＩｓｏｌａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｍｅｄｉｃａｌｌｅｅｃｈＨｉｒｕｄｏｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄｓｅｑｕｅｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ３７５：６８５−６９４，１９９４）に従って測定される。
【００７９】
ヒトのトリプターゼは肺組織から単離されるか、又は組み換え的に製造され、滴定によって測定されるプロテアーゼの比活性は通常理論値の８５％より大きい。プロテアーゼの安定化のためのヘパリン（０．１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在下において、一定量のトリプターゼを増大する量のインヒビターと一緒にインキュベートする。反応パートナー間の平衡が形成された後で、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加後に残りの酵素活性を測定し、かつ該基質の開裂を４０５ｎｍで３分間モニタリングする。選択的に残りの酵素活性は蛍光原基質を使用して測定できる。明らかな解離定数Ｋ_ｉａｐｐ（すなわち基質の存在下）を引き続き、酵素速度を可逆的インヒビター（ＭｏｒｒｉｓｏｎＪＦ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔｈｅｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｅｎｚｙｍｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄｒｅａｃｔｉｏｎｓｂｙｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８５，２６９−２８６，１９６９）についての一般的な方程式に適合させることによって非線形回帰を用いて測定する：
【００８０】
【数１】

【００８１】
Ｖ_１及びＶ_０はインヒビターの存在下及び不在下のそれぞれの速度であり、かつＥ_ｔ及びＩ_ｔはトリプターゼ及びインヒビターのそれぞれの濃度である。
【００８２】
本発明による化合物について測定された明らかな解離定数を以下の表Ａに示す。化合物の番号は実施例中の化合物の番号に相当する。
【００８３】
表Ａ
ヒトのトリプターゼの阻害
【００８４】
【表１】

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｍは以下の基：

から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１は−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２は−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６は同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２は同一又は異なり、かつＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノであり、
Ｙ１及びＹ２はイミダゾリ−１−イルであり、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつ
末端窒素原子間の直接的な経路には２０〜３５個の結合が存在する必要がある］の化合物並びに該化合物の塩及びＮ−オキシド及びそれらの塩、但し、式中の変数Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５又はＢ６の１つ以上が２つのヘテロ原子の直接的な連結をもたらす結合を意味しうる全ての化合物は除く。
式中の、
Ｍが以下の基：

から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４が同一又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ａ５及びＡ６が同一又は異なり、かつ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｂ１及びＢ２が同一又は異なり、かつＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一又は異なり、かつ結合又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつ
末端窒素原子間の直接的な経路には２０〜３５個の結合が存在する必要がある、請求項１記載の式Ｉの化合物並びに該化合物の塩、Ｎ−オキシド及びそれらの塩。
式中の、
Ｍが以下の基：

から選択される主要な構成単位であり、
Ａ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつメチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一又は異なり、かつ１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである、請求１記載の式Ｉの化合物並びに該化合物の塩、Ｎ−オキシド及びそれらの塩。
化学名
２，６−ビス−［３−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン又は
２，６−ビス−［３−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルオキシ）プロピ−１−イニル］ピリジン
を有する請求項１記載の式Ｉの化合物並びに該化合物の塩、Ｎ−オキシド及びそれらの塩。
末端窒素原子間の直接的な経路に２４〜２９個の結合が存在する、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
６００ｇ／モル未満の分子量を有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
疾患を治療するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
請求項１記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
呼吸疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。