【０００１】
本発明は、ムスカリン性アゴニストであるタルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）を含む新しい医薬品製剤及びその調製方法に関する。
（背景技術）
ムスカリン性アゴニストであるタルサクリジン（Ｗａｌ２０１４）は、薬理的に有用な化合物である。ムスカリン性アゴニストは、例えばアルツハイマー病の治療において治療上非常に有益であり得る。タルサクリジン１´は、次の化学構造を有する。
【化１】
本発明の目的は、有効成分タルサクリジンを相対的に迅速かつ完全に放出する経口投与医薬品製剤を開発することである。本発明のさらなる目的は、調製加工における操作の容易性によって特徴付けられ、かつ、高品質を維持したまま工業規模で再現的に製造可能な製剤を提供することである。
（発明の詳細な説明）
上記目的は、以下に詳細に記述する製剤によって達成することができる。
本発明は、有効成分タルサクリジンを含むコア及びそのコアを封入するフィルム・コーティングからなることを特徴とする、タルサクリジン１´を含む錠剤に関する。本発明の錠剤は、本発明の範囲においてフィルムコート錠とも呼ばれ得る。
【０００２】
有効成分タルサクリジンは、好ましくは生理的に許容される酸付加塩１の形態で、本発明の製剤に存在する。本発明の生理的に許容される酸付加塩という用語は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、医薬として許容される塩を表す。必要に応じて、前記酸の混合物は、塩を調製することにも用いられ得る。本発明によると、タルサクリジンの好ましい塩は、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、スルフェート、ホスフェート、フマレート及びメタンスルホネートより選択される。最も好ましくは、塩がハイドロクロリド、ハイドロブロミド及びフマレートより選択されるが、本発明によるとタルサクリジンフマレートが最も重要である。有効成分は、任意で水和物の形態をとってもよい。しかしながら、本発明によると、タルサクリジンは無水形態で添加されるのが好ましい。有効成分は、好ましくは結晶、未粉砕形態、又は、ピンを有する（ｐｉｎｎｅｄ）ディスクミルによる粉砕形態で用いられるが、好ましくは未粉砕形態である。より好ましくは、有効成分は次の制限範囲内の粒径分布を有する未粉砕形態で用いられる：Ｄ１０は２０μｍ以下、Ｄ５０は１０〜８０μｍ、Ｄ９０は３００μｍ以下。最も好ましくは、本発明の製剤に用いられる有効成分の粒径分布は、次の範囲内である：Ｄ１０は５〜１５μｍ以下、Ｄ５０は２５〜７５μｍ、Ｄ９０は２７５μｍ以下。前記Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０に対してμｍ（マイクロメートル）で与えられた数値は、１０ｖｏｌ％、５０ｖｏｌ％又は９０ｖｏｌ％の測定粒子（累積体積分配）全体を通じて達成された範囲内の粒径である。これらの値はレーザー回析法によって決定し、本発明の事例では特に、例えばシンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）／ＲＯＤＯＳ装置の使用といった、いわゆる乾燥分散を分散圧２ｂａｒ及び焦点距離ｆ＝５００ｍｍで使用した。この方法は、先行技術において知られている。
本発明の範囲においてタルサクリジンの塩に対する言及は、数詞１によって指示する。反対に、タルサクリジン塩基に対する明示的な言及は、数詞１´の使用によって指示する。
【０００３】
本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、本発明においてタルサクリジン１´は０．５〜２５質量％、好ましくは０．７〜２０質量％、特に好ましくは約０．９〜１５質量％の量で存在する。特に好ましくは、コア総質量に基づく１´の割合が９〜１４質量％である。タルサクリジンが、例えば本発明の好ましい塩１であるタルサクリジンフマレートの形態で本発明の製剤に用いられる場合、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づく１の割合は約０．８５〜４３質量％、好ましくは約１．２〜３４質量％、特に好ましくは約１．５〜２６質量％である。特に好ましくは、１がタルサクリジンフマレートの場合、コア総質量に基づく１の割合は約１５〜２４質量％である。
本発明の医薬品製剤のコアは、有効成分に加えて、充填剤／ドライ・バインダーのような少なくとも一つの賦形剤を含む。本発明の範囲において、変性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ラクトース、特に噴霧乾燥ラクトースが賦形剤として特に重要である。この賦形剤は、本発明の製剤において特に有利であることが判明した。従って本発明の好ましい側面は、コアに有効成分に加え、変性ラクトース、特に噴霧乾燥ラクトース、特に好ましくは噴霧乾燥ラクトース一水和物を賦形剤として含む、タルサクリジンを含むフィルムコート錠に関する。
噴霧乾燥ラクトースは、ラクトース水溶液中α―ラクトース一水和物結晶を含む懸濁液を噴霧乾燥した場合に、スプレー凝集によって形成されるラクトースを意味する。噴霧乾燥加工は、直接的錠剤化に適切な粒度分布（例えば８０〜１００％が２５０μｍより小さい）、及び、噴霧乾燥ラクトースの高い結合力の原因である、例えば５〜２５％といった含有量の非晶質を有する、さらさらした粉末を生じる。
本発明によると、フィルムコート錠のコアに含まれる成分間の質量比、すなわち変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースと有効成分１´との質量比は、約１：１〜約７０：１の範囲内である。変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースと１´との比率は約１．５：１〜約３５：１の範囲内であるのが好ましく、特に好ましくは約２：１〜約８：１の範囲内である。好ましくは、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づく変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースの質量比は、約２０〜７０質量％の範囲内、好ましくは約３０〜６０質量％の範囲内である。
【０００４】
本発明のフィルムコート錠のコアは、変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトース及び有効成分に加えて、他の賦形剤又は充填剤も含み得る。本発明によると、ドライ・バインダーとして作用できる化合物の使用が好ましい。本発明の好ましいドライ・バインダーは、粉末セルロース、微結晶セルロース、スターチ、ポビドン、セルロース誘導体及びこれら化合物の混合物より選択される。好ましいバインダーは粉末セルロース及び／又は微結晶セルロースであり、特に好ましくは微結晶セルロースである。本発明の製剤に前記バインダーの一つを添加する場合、変性ラクトース、好ましくは噴霧乾燥ラクトースとバインダーとの質量比は、好ましくは約５：１〜約１：４、好ましくは約４：１〜約１：３、特に好ましくは約３：１〜１：２である。本発明によると、噴霧乾燥ラクトースとバインダーとの質量比は、約２：１〜約１：１の範囲内であるのが特に好ましい。
本発明のフィルムコート錠のコアは、上述の成分に加えて崩壊剤も含み得る。本発明の範囲において、崩壊剤は任意で分解剤としても知られ得る。本発明によると、これらはナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、ナトリウム―カルボキシメチルセルロース、乾燥コーンスターチ及びこれらの混合物より選択される。本発明の範囲において、特に好ましくはナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン及びクロスカルメロースが用いられ、より好ましくはナトリウムスターチグリコレートが用いられる。前記崩壊剤が用いられる場合、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、その使用質量は好ましくは約１〜１０質量％、特に好ましくは約３〜８質量％の範囲内である。
本発明のフィルムコート錠のコアは、追加成分として流動性調整剤（ｆｌｏｗｒｅｇｕｌａｔｏｒ）も含み得る。本発明の範囲において流動性調整剤は、例えば二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸マグネシウムを含む。本発明によると二酸化ケイ素が好ましくは用いられ、二酸化ケイ素がコロイド状高分散形態で用いられるのが特に好ましい。前記流動性調整剤が用いられる場合、本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、その質量は好ましくは約０．１〜５質量％、好ましくは約０．３〜２質量％、特に好ましくは０．４〜１．５質量％の範囲内である。
【０００５】
本発明のフィルムコート錠のコアは、さらなる成分として、流動化剤（ｆｌｏｗａｇｅｎｔ）、滑剤及び離型剤も含み得る。本発明の範囲において、これらは、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールトリベヘネート及びこれらの混合物を含む。本発明によると、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムが用いられるのが好ましい。本発明のフィルムコート錠のコア総質量に基づくと、その質量は好ましくは約０．１〜５質量％、好ましくは約０．５〜３質量％、特に好ましくは約１〜２質量％である。本発明のフィルムコート錠の製造において、特に優れた型からの解離は、ステアリン酸マグネシウムが少なくとも１．０質量％、好ましくは約１．５質量％の量で用いられた場合に達成される。
本発明のフィルムコート錠のコアを包むフィルム又はフィルム・コーティングは、必須成分として、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース及びポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレートより選択されるフィルム形成剤を含み、ポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレートは例えばユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ３０Ｄの形態で含まれる。
あるいは、例えばユードラジットＲＬ３０Ｄ又はユードラジットＥ１２．５が用いられ得る。前記成分は、任意でそれらの混合物の形態で用いられてもよい。好ましいフィルム形成剤は、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース及びハイドロキシエチルセルロースであり、その中でもハイドロキシプロピルメチルセルロース及びハイドロキシプロピルセルロースが本発明のフィルム形成剤として特に好ましい。前記フィルム形成剤は、単独で又はそれらの混合物の形態で用いられ得る。前記フィルム形成剤が一つだけ用いられる場合は、本発明の範囲内に関連してハイドロキシプロピルメチルセルロースが特に重要である。本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティング総質量に基づくフィルム形成剤の質量は、好ましくは約２０〜９５質量％、好ましくは３０〜９０質量％の範囲内である。
【０００６】
フィルム・コーティングは、さらなる成分として、例えばポリエチレングリコール、グリセロール及びプロピレングリコールのような乳化剤及び可塑剤を含んでもよく、これらは任意でこれらの混合物の形態で含まれてもよい。好ましくは、可塑剤としてポリエチレングリコールが用いられる。本発明の主題の制限ではないが、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６０００が、特に好ましいポリエチレングリコールの例である。本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティング総質量に基づく可塑剤の質量は、好ましくは約１〜３０質量％、好ましくは３〜２５質量％、特に好ましくは５〜１５質量％である。
本発明のフィルムコート錠のフィルム・コーティングは、有色顔料及び着色賦形剤も含み得る。酸化鉄、二酸化チタン、タルク及びこれらの混合物を、一例として挙げることができる。
例えば、次の手順は、本発明のフィルムコート錠を調製することに用いられ得る。
適切なフリーフォールミキサーの中で、賦形剤である噴霧乾燥ラクトースを有効成分１と混合する。そして得られた有効成分プレミックスを、次に適切なふるい分け機で混合する。これは、製造加工におそらく投入され得る有効成分粗粒子の割合を減少させる。用いた化合物１の粒径次第で、続くふるい分け加工と共に、このプレミックス調製も回避し得る。
別の加工工程において、この有効成分プレミックスにさらなる賦形剤を添加する。噴霧乾燥ラクトースに加えて、一つ以上の他の賦形剤も添加し得る。さらに、この加工工程の間に、崩壊剤及び流動性調整剤のような他の製剤成分を任意で添加してもよい。混合加工が終了した後、得られた混合物を再度ふるい分ける。この中間体のふるい分けは、薬局方に準拠して混合物の内容物の均一性を得るための必須工程である。次に、流動化剤、滑剤及び離型剤を、このふるい分けた有効成分混合物に添加する。
【０００７】
このように得られた有効成分と賦形剤との混合物を、次に適切なタブレット成形機で圧縮して、本発明のフィルムコート錠コアを形成する。例えば、錠剤コアが３６ｍｇのタルサクリジン１´を含む場合、圧縮力を５〜１５ｋＮ、好ましくは８〜１２ｋＮの範囲内に保つべきである。より高い圧縮力は、有効成分の遅延放出を伴う錠剤をもたらし得る。より低い圧縮力は、機械的に不安定な錠剤をもたらし得る。
錠剤コアは種々の形状をとり得るが、中でも円形両平面又は円形両凸面、及び、卵形又は楕円形が好ましい。
フィルム・コーティング懸濁液を調製するために、フィルム・コーティングの必須成分及び任意成分を適切な溶媒に溶解する。本発明によると、溶媒として水を用いるのが好ましい。水を溶媒として用いる場合、フィルム・コーティング成分は、部分的に分散形態で存在する。
コーティング懸濁液ができ上がった後に、既に得られている錠剤コアを、適切なコーティング装置によって本技術分野において既知のコーティング方法と同様に、所望のフィルムでコーティングする。
次の実施例は、本発明の複数の製剤を説明するのに役立つ。これらは、本発明をその内容に制限することなく、可能な方法を一例として与えることを意図するだけである。
【０００８】
実施例１：
コア
タルサクリジンフマレート： ６１．２８７ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： ９９．３６３ｍｇ
微結晶セルロース： ９０．４５０ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １３．５００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： １．３５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム： ４．０５０ｍｇ
合計（コア）： ２７０．００ｍｇ
フィルム・コーティング
ハイドロキシプロピルメチルセルロース： ３．５００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００： ０．３５０ｍｇ
二酸化チタン： １．７５０ｍｇ
タルク： １．３５８ｍｇ
酸化鉄（黄色）： ０．０４２ｍｇ
合計（コーティング）： ７．０００ｍｇ
合計（フィルムコート錠）： ２７７．０００ｍｇ
【０００９】
実施例２：
コア
タルサクリジンフマレート： ５．１１ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： ２０９．０９ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルム・コーティング
ハイドロキシプロピルメチルセルロース： １．１４１６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００： １．４２６９ｍｇ
二酸化チタン： １．５６９６ｍｇ
タルク： ４．５６６２ｍｇ
メタクリル酸共重合体ユードラジット： １．２８４３ｍｇ
合計（コーティング）： １０．０００ｍｇ
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１０】
実施例３：
コア
タルサクリジンフマレート： １０．２１ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： ２０３．９９ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１１】
実施例４：
コア
タルサクリジンフマレート： ２０．４３ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： １９３．７７ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１２】
実施例５：
コア
タルサクリジンフマレート： ４０．８６ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： １７３．３４ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１３】
実施例６：
コア
タルサクリジンフマレート： ５１．０７ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： １６３．１３ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１４】
実施例７：
コア
タルサクリジンフマレート： ６１．２９ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： １５２．９１ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１５】
実施例８：
コア
タルサクリジンフマレート： ８１．７２ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： １３２．４８ｍｇ
微結晶セルロース： １０２．００ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： １７．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ３．４０ｍｇ
ステアリン酸： ３．４０ｍｇ
合計（コア）： ３４０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例２と同様
合計（フィルムコート錠）： ３５０．０００ｍｇ
【００１６】
実施例９：
コア
タルサクリジンフマレート： ４０．８６ｍｇ
ラクトース一水和物（噴霧乾燥）： ６６．２４ｍｇ
微結晶セルロース： ６０．３０ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート： ９．００ｍｇ
高分散型二酸化ケイ素： ０．９０ｍｇ
ステアリン酸： ２．７０ｍｇ
合計（コア）： １８０．００ｍｇ
フィルムコーティング：実施例１と同様
合計（フィルムコート錠）： １８５．０００ｍｇ[0001]
The present invention relates to a new pharmaceutical formulation containing the muscarinic agonist talsacridine and a method for its preparation.
(Background technology)
The muscarinic agonist talsaclidine (Wal2014) is a pharmacologically useful compound. Muscarinic agonists can be of great therapeutic benefit, for example in the treatment of Alzheimer's disease. Talsacridine 1 'has the following chemical structure:
Embedded image
(Detailed description of the invention)
The above objective can be achieved by the preparations described in detail below.
The present invention relates to a tablet containing talsaclidine 1 ', comprising a core containing the active ingredient talsaclidine and a film coating encapsulating the core. The tablets of the present invention may also be referred to as film-coated tablets within the scope of the present invention.
[0002]
The active ingredient talsaclidine is preferably present in the formulation according to the invention in the form of a physiologically acceptable acid addition salt 1. The term physiologically acceptable acid addition salts of the present invention includes hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid. Represents a pharmaceutically acceptable salt selected from acid salts. If desired, the mixture of acids can also be used to prepare a salt. According to the present invention, preferred salts of talsaclidine are selected from hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate and methanesulfonate. Most preferably, the salt is selected from hydrochloride, hydrobromide and fumarate, but according to the invention, talsaclidine fumarate is most important. The active ingredient may optionally take the form of a hydrate. However, according to the invention, talsaclidine is preferably added in anhydrous form. The active ingredient is preferably used in crystalline, unground form or in the form of a pinned disk mill, but is preferably in an unground form. More preferably, the active ingredient is used in unmilled form with a particle size distribution within the following limits: D 10 up to 20 μm, D 50 up to 10-80 μm, D 90 up to 300 μm. Most preferably, the particle size distribution of the active ingredients used in the formulations of the invention are within the following ranges: D 10 is 5~15μm below, D 50 is 25-75, D 90 is 275μm or less. The values given in μm (micrometers) for the D 10 , D 50 and D 90 are the particle sizes within the range achieved throughout the 10 vol%, 50 vol% or 90 vol% measured particles (cumulative volume distribution) It is. These values were determined by laser diffraction, and in the case of the present invention, in particular, the so-called dry dispersion, for example using a Sympatec / RODOS apparatus, was used at a dispersion pressure of 2 bar and a focal length f = 500 mm. This method is known in the prior art.
References to talsaclidine salts within the scope of the present invention are indicated by the numeral 1. Conversely, explicit reference to the talsaclidine base is indicated by the use of the numeral 1 '.
[0003]
Based on the total core weight of the film-coated tablet of the present invention, talsaclidine 1 'in the present invention is 0.5 to 25% by weight, preferably 0.7 to 20% by weight, particularly preferably about 0.9 to 15% by weight. Present in the amount. Particularly preferably, the proportion of 1 ′ based on the total mass of the core is 9 to 14% by mass. When talsaclidine is used in the formulation of the present invention, for example, in the form of talsaclidine fumarate, which is a preferred salt 1 of the present invention, the ratio of 1 based on the total core weight of the film-coated tablet of the present invention is about 0.85 to 0.85. 43% by weight, preferably about 1.2 to 34% by weight, particularly preferably about 1.5 to 26% by weight. Particularly preferably, when 1 is talsaclidine fumarate, the proportion of 1 based on the total weight of the core is about 15 to 24% by weight.
The core of the pharmaceutical formulation of the present invention comprises, in addition to the active ingredient, at least one excipient such as a filler / dry binder. Within the scope of the present invention, modified lactose, in particular spray-dried lactose, is of particular importance as an excipient. This excipient has proven to be particularly advantageous in the formulations according to the invention. Accordingly, a preferred aspect of the invention relates to a film-coated tablet comprising talsaclidine, which comprises, as excipients, in addition to the active ingredient in the core, modified lactose, in particular spray-dried lactose, particularly preferably spray-dried lactose monohydrate as excipient.
Spray-dried lactose means lactose formed by spray agglomeration when a suspension containing α-lactose monohydrate crystals in an aqueous lactose solution is spray-dried. The spray drying process has a particle size distribution suitable for direct tableting (e.g. 80-100% smaller than 250 [mu] m) and a non-content of e.g. 5-25% responsible for the high binding strength of spray dried lactose. This produces a free flowing powder with crystalline quality.
According to the invention, the weight ratio between the components contained in the core of the film-coated tablet, ie the weight ratio of modified lactose, preferably spray-dried lactose, to the active ingredient 1 'is in the range from about 1: 1 to about 70: 1. Is within. The ratio of modified lactose, preferably spray dried lactose, to 1 'is preferably in the range of about 1.5: 1 to about 35: 1, particularly preferably in the range of about 2: 1 to about 8: 1. It is. Preferably, the weight ratio of modified lactose, preferably spray-dried lactose, based on the total core weight of the film-coated tablet of the invention is in the range of about 20-70% by weight, preferably in the range of about 30-60% by weight. is there.
[0004]
The core of the film-coated tablet of the present invention may also contain other excipients or fillers in addition to the modified lactose, preferably spray-dried lactose and the active ingredient. According to the invention, preference is given to using compounds which can act as dry binders. Preferred dry binders of the present invention are selected from powdered cellulose, microcrystalline cellulose, starch, povidone, cellulose derivatives and mixtures of these compounds. Preferred binders are powdered cellulose and / or microcrystalline cellulose, particularly preferably microcrystalline cellulose. When one of the binders is added to the formulation of the invention, the weight ratio of modified lactose, preferably spray-dried lactose, to binder is preferably from about 5: 1 to about 1: 4, preferably from about 4: 1 to about 1: 4. It is about 1: 3, particularly preferably about 3: 1 to 1: 2. According to the present invention, it is particularly preferred that the weight ratio of spray dried lactose to binder is in the range of about 2: 1 to about 1: 1.
The core of the film-coated tablet of the present invention may also contain a disintegrant in addition to the components described above. Within the scope of the present invention, disintegrants may optionally also be known as decomposers. According to the invention, they are selected from sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose, sodium-carboxymethylcellulose, dried corn starch and mixtures thereof. Within the scope of the present invention, particularly preferred are sodium starch glycolate, crospovidone and croscarmellose, more preferably sodium starch glycolate. When the disintegrant is used, the amount used is preferably in the range of about 1 to 10% by weight, particularly preferably about 3 to 8% by weight, based on the total weight of the core of the film-coated tablet of the present invention.
The core of the film-coated tablets of the present invention may also include a flow regulator as an additional component. Flow modifiers within the scope of the present invention include, for example, silicon dioxide, talc and magnesium stearate. According to the invention, silicon dioxide is preferably used, and it is particularly preferred that silicon dioxide is used in colloidal, highly dispersed form. When the flow control agent is used, its weight is preferably about 0.1 to 5% by weight, preferably about 0.3 to 2% by weight, especially about 0.3 to 2% by weight, based on the total weight of the core of the film-coated tablet of the present invention. Preferably it is in the range of 0.4 to 1.5% by mass.
[0005]
The core of the film-coated tablets of the present invention may also contain, as additional ingredients, a flowant, a lubricant and a release agent. Within the scope of the present invention, these include, for example, stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, glycerol tribehenate and mixtures thereof. According to the invention, stearic acid and magnesium stearate are preferably used. Based on the total core weight of the film-coated tablet of the present invention, the weight is preferably about 0.1-5% by weight, preferably about 0.5-3% by weight, particularly preferably about 1-2% by weight. . In the manufacture of the film-coated tablets of the present invention, particularly good release from the mold is achieved when magnesium stearate is used in an amount of at least 1.0% by weight, preferably about 1.5% by weight.
The film or film coating surrounding the core of the film-coated tablet of the present invention is, as an essential component, a film forming selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and poly (ethyl acrylate) methyl methacrylate. And poly (ethyl acrylate) methyl methacrylate is included, for example, in the form of Eudragit NE30D.
Alternatively, for example, Eudragit RL30D or Eudragit E12.5 may be used. The components may optionally be used in the form of a mixture thereof. Preferred film-forming agents are hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose and hydroxyethylcellulose, among which hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are particularly preferred as the film-forming agent of the present invention. The film formers can be used alone or in the form of a mixture thereof. If only one of said film formers is used, hydroxypropyl methylcellulose is particularly important within the scope of the present invention. The weight of the film-forming agent based on the total weight of the film coating of the film-coated tablet of the invention is preferably in the range of about 20-95% by weight, preferably 30-90% by weight.
[0006]
The film coating may contain as further ingredients, for example, emulsifiers and plasticizers, such as polyethylene glycol, glycerol and propylene glycol, which may optionally be included in the form of mixtures thereof. Preferably, polyethylene glycol is used as a plasticizer. While not a limitation of the present subject matter, polyethylene glycol 400 and polyethylene glycol 6000 are examples of particularly preferred polyethylene glycols. The weight of the plasticizer based on the total weight of the film coating of the film-coated tablet of the present invention is preferably about 1 to 30% by weight, preferably 3 to 25% by weight, particularly preferably 5 to 15% by weight.
The film coating of the film-coated tablets of the present invention may also contain colored pigments and coloring excipients. Iron oxide, titanium dioxide, talc and mixtures thereof can be mentioned by way of example.
For example, the following procedure can be used to prepare the film-coated tablets of the present invention.
The excipient spray-dried lactose is mixed with the active ingredient 1 in a suitable freefall mixer. The resulting active ingredient premix is then mixed with a suitable sieving machine. This reduces the proportion of active ingredient grit that can possibly be put into the manufacturing process. Depending on the particle size of compound 1 used, this premix preparation can be avoided with subsequent sieving.
In another processing step, additional excipients are added to the active ingredient premix. In addition to spray dried lactose, one or more other excipients may also be added. In addition, other formulation components such as disintegrants and flow modifiers may optionally be added during this processing step. After the completion of the mixing process, the obtained mixture is sieved again. This sieving of the intermediate is an essential step in obtaining homogeneity of the contents of the mixture according to the Pharmacopoeia. Next, a fluidizing agent, a lubricant and a release agent are added to the sieved active ingredient mixture.
[0007]
The mixture of active ingredient and excipient thus obtained is then compressed on a suitable tablet press to form the film-coated tablet core of the present invention. For example, if the tablet core contains 36 mg of talsacridine 1 ', the compression force should be kept in the range of 5-15 kN, preferably 8-12 kN. Higher compression forces can result in tablets with delayed release of the active ingredient. Lower compression forces can result in tablets that are mechanically unstable.
The tablet core can take a variety of shapes, of which a bi-planar or bi-convex surface, and an oval or elliptical shape are preferred.
To prepare a film coating suspension, the essential and optional ingredients of the film coating are dissolved in a suitable solvent. According to the invention, it is preferred to use water as solvent. When water is used as the solvent, the film coating components are present in a partially dispersed form.
After the coating suspension has been prepared, the already obtained tablet cores are coated with the desired film by means of suitable coating equipment, analogously to coating methods known in the art.
The following examples serve to illustrate multiple formulations of the present invention. They are only intended to give possible examples by way of example without limiting the invention to its content.
[0008]
Example 1
Core Talsacridine fumarate: 61.287 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 99.363 mg
Microcrystalline cellulose: 90.450 mg
Sodium starch glycolate: 13.500 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 1.350 mg
Magnesium stearate: 4.050 mg
Total (core): 270.00mg
Film coating Hydroxypropyl methylcellulose: 3.500mg
Polyethylene glycol 400: 0.350mg
Titanium dioxide: 1.750mg
Talc: 1.358mg
Iron oxide (yellow): 0.042 mg
Total (coating): 7.000mg
Total (film-coated tablets): 277.000 mg
[0009]
Example 2:
Core Talsacridine fumarate: 5.11 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 209.09 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating Hydroxypropyl methylcellulose: 1.1416mg
Polyethylene glycol 6000: 1.4269 mg
Titanium dioxide: 1.5696mg
Talc: 4.5662 mg
Methacrylic acid copolymer Eudragit: 1.2843 mg
Total (coating): 10.000mg
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0010]
Example 3
Core Talsacridine fumarate: 10.21 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 203.99 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating : same as in Example 2
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0011]
Example 4:
Core Talsacridine fumarate: 20.43 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 193.77 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating : same as in Example 2
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0012]
Example 5:
Core Talsacridine fumarate: 40.86 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 173.34 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating : same as in Example 2
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0013]
Example 6:
Core Talsacridine fumarate: 51.07 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 163.13 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating : same as in Example 2
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0014]
Example 7:
Core Talsacridine fumarate: 61.29 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 152.91 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating : same as in Example 2
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0015]
Example 8:
Core Talsacridine fumarate: 81.72 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 132.48 mg
Microcrystalline cellulose: 102.00 mg
Sodium starch glycolate: 17.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 3.40 mg
Stearic acid: 3.40mg
Total (core): 340.00mg
Film coating : same as in Example 2
Total (film coated tablets): 350.000mg
[0016]
Example 9:
Core Talsacridine fumarate: 40.86 mg
Lactose monohydrate (spray dried): 66.24 mg
Microcrystalline cellulose: 60.30 mg
Sodium starch glycolate: 9.00 mg
Highly dispersed silicon dioxide: 0.90mg
Stearic acid: 2.70mg
Total (core): 180.00mg
Film coating : same as in Example 1
Total (film-coated tablets): 185,000 mg