JP2004508380A

JP2004508380A - Novel polymorph of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one and method of preparing the same

Info

Publication number: JP2004508380A
Application number: JP2002525173A
Authority: JP
Inventors: レディー、エム・サティアナラヤナ; ラジャン、エス・ティー; ラオ、エム・ブイ・エヌ・ブラーメシュワラ; ビアス、ケー; レディー、エス・ビシュヌバルダーナ; レカー、ケー・シャシ
Original assignee: ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-06-19
Publication date: 2004-03-18
Also published as: IL154785A0; ZA200302554B; WO2002020553A1; NZ525116A; PL361014A1; NO20031045D0; EP1322663A1; HUP0300937A2; AU6991101A; NO20031045L; BR0113732A; HUP0300937A3; CA2422159A1

Abstract

【課題】１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体体及びその調製方法
【解決手段】本発明は式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（フィナステリド）の新規の多形体及びその形態の調製方法に関する。A novel polymorph of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one and a method for preparing the same. Preparation of a novel polymorph of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (finasteride) of formula (I) and preparation of that form About the method.

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））の新規の多形体に関する。
【０００２】
【化２】

本発明はまた、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体の調製方法に関する。
【０００３】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（５−アルファ　レダクターゼインヒビター（ａｌｐｈａｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））の多形体は、挫瘡（ａｃｎｅ）、女性の多毛症、及び特に良性の前立腺肥厚の治療に有用である。
【０００４】
【従来の技術】
多形は、同一の化学物質の異なる結晶構造で存在できる能力として定義されることができる。これらの異なる構造は多形体、多形の変態または形態と呼ばれる。
【０００５】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンは二つの多形体、即ち、形態Ｉと形態ＩＩで存在することが知られており、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．によって特許が取得されている（ＵＳ特許５，６５２，３６５及び５，８８６，１８４）。
【０００６】
多形体Ｉは、閉鎖カップ中において２０℃／分の速度で加熱したときの示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられ、このＤＳＣ曲線は、ピーク温度約２３２℃のマイナーな吸熱（約１１ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２３３℃）、及びピーク温度約２６１℃のメジャーな融解吸熱（約８９ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２５８℃）を示す。Ｘ線粉末回折パターンは６．４４，５．６９，５．３６，４．８９，４．５５，４．３１，３．８５，３．５９及び３．１４のｄ−間隔で特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、３４３１，３２３７，１６９２，１６６６，１６０２及び６８８ｃｍ−^１のバンドを示す。
【０００７】
多形体ＩＩは、閉鎖カップ中において２０℃／分の速度で加熱したときの示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられ、このＤＳＣ曲線は、ピーク温度約２６１℃の単一の融解吸熱（約８９ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２５８℃）によって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折パターンは１４．０９，１０．３６，７．９２，７．１８，６．４０，５．９３，５．６６，５．３１，４．６８，３．９０，３．６０及び３．２５のｄ−間隔で特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、３４４１，３２１５，１６７８，１６５４，１５９７，１４７６及び７５２ｃｍ−^１のバンドを示す。
【０００８】
二つの多形体及び二つの擬似多形体が、ＩｒｅｎａＷａｗｒｚｙｃｋａ他による単結晶Ｘ線回折を用いた研究で特徴付けられており、その結果はＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，４７４（１９９９）１５７−１６６．で発表されている。
【０００９】
１及び２と呼ばれているこれら二つの多形体は、上記の形態Ｉ及び形態ＩＩと同一である。
【００１０】
擬似多形体１ａは、ａ＝１２．１２０（１），ｂ＝８．１６５２（７），ｃ＝１３．５７７（１）Å， β＝１１１．５３０°のセル寸法をもった単斜空間グループＰ２_１で、単位セル中に２分子を含んで結晶化する。その格子は１分子の酢酸を含む。それは酢酸を失って分解し、１７０〜１７４℃の範囲で再結晶し、融点は２５５〜２５７℃である。
【００１１】
擬似多形体１ｂは、ａ＝８．１７３（３），ｂ＝１８．３６４（６），ｃ＝３５．６５（２）のセル寸法を有する斜方空間グループＰ２_１２_１２_１で、単位セル中に４分子を含んで結晶化する。その格子はフィナステリドの２分子につき酢酸エチル１分子を含む。形態１ｂの融点は２５２〜２５５℃と報告されている。
【００１２】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの生産と品質を最適にする方法が開発されつつあるが、温度や体積等のさまざまなパラメータの変化によって、有機溶媒の異なる組み合わせと共に、異なる結晶化及び単離方法が用いられている。
【００１３】
異なる方法で単離された全てのサンプルが、通常の分析に供され、多形の特徴の研究に供された。ここから我々は、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンが、従来開示されている形態Ｉ及び形態ＩＩとは異なるさらなる多形／擬似多形体、即ち、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ及び形態Ｖで存在することを発見した。
【００１４】
擬似多形体の形態ＩＶ及び形態ＶのＸＲＤデータ及び熱的特徴は、それぞれ上記の擬似形態１ｂ及び１ａに合理的に一致している。
【００１５】
【発明の概要】
従って、本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを提供する。
【００１６】
ＤＳＣ：約２６２℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約２４５℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約２５３℃での発熱を示す（図１）。
【００１７】
ＸＲＤ（２θ）：５．３２，１０．７０，１３．６４，１４．９６，１５．８６，１６．１２，１６．５６，１７．２０，１８．２２，１９．６０，及び２３．０４（図２）。
【００１８】
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１及び８２０ｃｍ−^１（図３）。
【００１９】
本発明のもう一つの実施例に従って、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖを調製する方法が提供される。
【００２０】
【発明の詳細な記述】
本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを提供する。
【００２１】
ＤＳＣ：約２６２℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約２４５℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約２５３℃での発熱を示す（図１）。
【００２２】
ＸＲＤ（２θ）：５．３２，１０．７０，１３．６４，１４．９６，１５．８６，１６．１２，１６．５６，１７．２０，１８．２２，１９．６０，及び２３．０４（図２）。
【００２３】
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１及び８２０ｃｍ−^１（図３）。
【００２４】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法が提供される。
【００２５】
（ｉ）粗製１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【００２６】
（ｉｉ）その溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【００２７】
（ｉｉｉ）その溶液を濃縮し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを通常の方法で単離する。
【００２８】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する代替方法が提供される。
【００２９】
（ｉ）式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖのいずれかを、水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【００３０】
（ｉｉ）その溶媒の６０〜７０％を蒸留する。
【００３１】
（ｉｉｉ）残った溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【００３２】
（ｉｖ）得られた溶液を濃縮し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを通常の方法で単離する。
【００３３】
式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶ及び形態Ｖの調製に使用された方法は、本明細書の一部として本願に援用される。
【００３４】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【００３５】
（ｉ）酢酸エチル：テトラヒドロフラン：水を１：１：〜０．１の割合で混合した酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンのスラリーを調製する。使用されたこの混合溶媒の割合は、１〜３体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００３６】
（ｉｉ）得られたスラリーを５０から６０℃の温度まで加熱する。
【００３７】
（ｉｉｉ）そのスラリーを−５〜５℃まで冷却する。
【００３８】
（ｉｖ）得られた固体をろ過して取り出し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの冷却混合物で、及び石油エーテルで洗浄し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶを得る。
【００３９】
式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｖは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【００４０】
（ｉ）水性の酢酸に式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを溶解する。その酢酸：水は４：６の割合で、水性酢酸の量は５〜１５体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４１】
（ｉｉ）得られた混合物を７０から８０℃まで加熱する。
【００４２】
（ｉｉｉ）１０〜２０℃まで冷却する。
【００４３】
（ｉｖ）得られた物質をろ過し、通常の方法で式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｖを単離する。
【００４４】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法で使用した水に混和しない有機溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選択されたハロゲン化溶媒、または芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン、またはアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートから選択された有機溶媒のような何れかの溶媒を含む。
【００４５】
形態ＩＩＩの多形の調製方法において、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンは、ハロゲン化溶媒の量が１〜１０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量になるように、ハロゲン化溶媒に溶解される。
【００４６】
選択されたものが芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであった場合、芳香族炭化水素溶媒の量は、２５〜５０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４７】
選択されたものがアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートであった場合、アルキルアセテート溶媒は１０〜２０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４８】
選択される溶媒は、ハロゲン化溶媒の場合のように、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンが室温（２５〜３５℃）で溶解可能なもの、或いは、芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒の場合のように、好ましくは４０〜５０℃の高温で溶解が達成されるものである。
【００４９】
ここで使用される極性が小さい有機溶媒とは、Ｃ５〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含むことを意味し、それは１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを溶液から沈殿させる。
【００５０】
本発明は下記の例で記述される。それは単に例示のためにのみ提供され得るものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】
例１
粗製フィナステリドの調製
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）は、トルエン（２５ｍｌ）媒体中、８０〜１１０℃で、２，３ジクロロ−５，６ジシアノベンゾキノン（０．７ｇｍ）及びビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２．５ｇｍ）と反応する。反応が完了した後、トルエン層を５〜１０％の水性亜硫酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）、続いて水（２００ｍｌ）で洗浄する。トルエンを真空下で取り除き、粗製フィナステリドである残留固体を産する。
【００５２】
例２
粗製フィナステリドの形態ＩＩＩへの転換
粗製フィナステリドをメチレンクロリド（３ｍｌ）に２５〜３５℃で溶解する。このメチレンクロリドを、攪拌下、２５〜３０℃で石油エーテル（２０ｍｌ）で飽和する。分離した固体は、５０〜６０℃、減圧下でメチレンクロリド及び石油エーテルを除去した後、１０〜１５℃で、石油エーテル（２ｍｌ）で単離する。この固体は周囲温度で乾燥する（０．８ｇｍ産出）。
【００５３】
例３
フィナステリドの形態Ｉの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｉを、メチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。残った溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で、石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。この溶液を、６０〜６５℃、大気圧で濃縮し、次に残った残留固体を真空下、６０〜６５℃で約３０分間維持する。
そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−ｐ− （Ｎ−ｔｅｒ．ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−４−ａｚａ−５−ａ−ａｎｄｒｏｓｔ−１−ｅｎ−３−ｏｎｅの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５４】
例４
フィナステリドの形態Ｉの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｉをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液は大気圧６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５５】
例５
フィナステリドの形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＩをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液は大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５６】
例６
フィナステリドの形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＩをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５７】
例７
フィナステリドの形態ＩＶの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＶをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．８ｇｍ産出）。
【００５８】
例８
フィナステリドの形態ＩＶの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＶをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．８ｇｍ産出）。
【００５９】
例９
フィナステリドの形態Ｖの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｖをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．７ｇｍ産出）。
【００６０】
例１０
フィナステリドの形態Ｖの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｖをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．７ｇｍ産出）。
【００６１】
例１１
フィナステリドの形態ＩＶの調製
形態ＩＶは、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）をエチルアセテート、テトラヒドロフラン、及び水の混合物（１．５ｍｌ＋１．５ｍｌ＋０．１ｍｌ）中、５０〜６０℃で２５〜３０分間加熱し、−５〜５℃に３０〜４５分間冷却することによって調製されることが出来る。
得られた固体を、ろ過によって分離し、エチルアセテート及びテトラヒドロフランの冷却混合物（０．５ｍｌ＋０．５ｍｌ）で、そして最後に石油エーテル（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥する（１．１ｇｍ産出）。
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれも、形態ＩＶを調製するために使用することができる。
【００６２】
例１２
フィナステリドの形態Ｖの調製
形態Ｖは、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）を水性酢酸（７ｍｌ）（即ち、酢酸：水＝４：６）中、７０〜８０℃で２５〜３０分間加熱することによって調製することが出来る。混合物を１０〜２０℃に８〜９時間冷却した後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥する（０．８ｇｍ産出）。
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれも、形態Ｖを調製するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
形態ＩＩＩの示差走査熱分析。
【図２】
形態ＩＩＩのＸ線粉末回折。
【図３】
形態ＩＩＩの赤外線スペクトル[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel polymorph of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (Finasteride) of formula (I) About.
[0002]
Embedded image

The present invention also relates to a process for preparing a novel polymorph of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one of formula (I). .
[0003]
A polymorph of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (5-alpha reductase inhibitor) is a polymorph of acne. (Acne), hirsutism in women, and especially benign prostate hyperplasia.
[0004]
[Prior art]
Polymorphism can be defined as the ability to exist in different crystal structures of the same chemical. These different structures are called polymorphs, polymorphic transformations or forms.
[0005]
17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one is known to exist in two polymorphs, Form I and Form II. Merck & Co. Inc. (US Patents 5,652,365 and 5,886,184).
[0006]
Polymorph I is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) curve when heated at a rate of 20 ° C./min in a closed cup, which shows a minor endotherm with a peak temperature of about 232 ° C. (about 11 ° C.). It shows an extrapolated onset temperature of about 233 ° C with an associated heat of joule / gm and a major melting endotherm with a peak temperature of about 261 ° C (onset of about 258 ° C with an associated heat of about 89 Joule / gm). The X-ray powder diffraction pattern is characterized by d-spacings of 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 and 3.14. The FT-IR spectrum (in KBr) shows bands at 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 and 688 cm- ¹ .
[0007]
Polymorph II is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) curve when heated at a rate of 20 ° C./min in a closed cup, which shows a single melting endotherm with a peak temperature of about 261 ° C. Extrapolation onset temperature is about 258 ° C. with an association heat of about 89 Joules / gm). The X-ray powder diffraction patterns were 14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 and It is characterized by a d-spacing of 3.25. The FT-IR spectrum (in KBr) shows bands at 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 and 752 cm- ¹ .
[0008]
Two polymorphs and two pseudopolymorphs have been characterized in studies using single crystal X-ray diffraction by Irena Wawrzykka et al., And the results are published in the Journal of Molecular Structure, 474 (1999) 157-166. It has been announced.
[0009]
These two polymorphs, designated 1 and 2, are identical to Form I and Form II above.
[0010]
The pseudo-polymorph 1a has a monoclinic space group having a cell size of a = 12.120 (1), b = 8.1652 (7), c = 13.577 (1) Å, β = 111.530 °. in P2 _1, crystallized contains two molecules in the unit cell. The lattice contains one molecule of acetic acid. It decomposes on loss of acetic acid and recrystallizes in the range 170-174 ° C, melting point 255-257 ° C.
[0011]
The pseudo-polymorph 1b is a unit of an oblique space group P2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ having a cell size of a = 8.173 (3), b = 18.364 (6), and c = 35.65 (2). Crystallization is performed with four molecules contained in the cell. The lattice contains one molecule of ethyl acetate for every two molecules of finasteride. The melting point of Form 1b is reported to be 252-255 ° C.
[0012]
Methods for optimizing the production and quality of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one are being developed. Various crystallization and isolation methods have been used with different combinations of organic solvents, due to variations in various parameters such as.
[0013]
All samples isolated in different ways were subjected to routine analysis and to polymorph characterization studies. From here we conclude that 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one differs from the previously disclosed forms I and II. It has been discovered that there are different additional polymorphs / pseudopolymorphs, namely Form III, Form IV and Form V.
[0014]
The XRD data and thermal characteristics of Form IV and Form V of the pseudopolymorph are reasonably consistent with Pseudoforms 1b and 1a, respectively.
[0015]
Summary of the Invention
Accordingly, the present invention provides a novel polymorph, the form of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one, characterized by the following data: III.
[0016]
DSC: shows a melting endotherm at a peak temperature of about 262 ° C. followed by another minor endotherm at about 245 ° C. and an exotherm at about 253 ° C. (FIG. 1).
[0017]
XRD (2θ): 5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, and 23.04 ( (Fig. 2).
[0018]
FT-IR (in KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 and 820 cm- ¹ (Figure 3).
[0019]
According to another embodiment of the present invention, there is provided Form III of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one of formula (I), Methods for preparing Form IV and Form V are provided.
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel polymorph, Form III of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one, characterized by the following data: provide.
[0021]
DSC: shows a melting endotherm at a peak temperature of about 262 ° C. followed by another minor endotherm at about 245 ° C. and an exotherm at about 253 ° C. (FIG. 1).
[0022]
XRD (2θ): 5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, and 23.04 ( (Fig. 2).
[0023]
FT-IR (in KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 and 820 cm- ¹ (Figure 3).
[0024]
According to another embodiment of the present invention, 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1- of formula (I) comprises the following steps: Methods for preparing en-3-one Form III are provided.
[0025]
(I) Crude 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one is an immiscible organic solvent such as a halogenated solvent or an aromatic solvent. Dissolves in organic solvents selected from hydrocarbon solvents or alkyl acetates.
[0026]
(Ii) saturating the solution with a less polar organic solvent selected from either straight or branched chain aliphatic hydrocarbons, preferably hexane or heptane, or with petroleum ether.
[0027]
(Iii) concentrating the solution to give 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one Form III of formula (I) By the method described above.
[0028]
According to another embodiment of the present invention, 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1- of formula (I) comprises the following steps: An alternative method of preparing en-3-one Form III is provided.
[0029]
(I) Form I, Form II, Form IV, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one of formula (I) Any of Form V is dissolved in a water-immiscible organic solvent, for example an organic solvent selected from halogenated solvents or aromatic hydrocarbon solvents or alkyl acetates.
[0030]
(Ii) Distill 60-70% of the solvent.
[0031]
(Iii) The remaining solution is saturated with a less polar organic solvent selected from aliphatic hydrocarbons, either straight or branched, preferably hexane or heptane, or with petroleum ether.
[0032]
(Iv) The resulting solution is concentrated and the 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one Form III of formula (I) Is isolated in the usual way.
[0033]
The method used to prepare Form IV and Form V of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one of formula (I) , Incorporated herein by reference.
[0034]
Form IV of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one can be prepared by a method comprising the following steps.
[0035]
(I) 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza in a mixture of ethyl acetate, tetrahydrofuran and water in which ethyl acetate: tetrahydrofuran: water is mixed at a ratio of 1: 1: to 0.1. Prepare a slurry of -5-α-androst-1-en-3-one. The proportion of this mixed solvent used is 1-3 weight / weight of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one. .
[0036]
(Ii) heating the resulting slurry to a temperature of 50 to 60 ° C.
[0037]
(Iii) Cool the slurry to -5 to 5C.
[0038]
(Iv) The solid obtained is filtered off, washed with a cooled mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran and with petroleum ether, and the 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza of formula (I) is obtained. Obtain Form IV of -5-α-androst-1-en-3-one.
[0039]
Form V of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one of formula (I) is prepared by a method comprising the following steps: can do.
[0040]
(I) Dissolve 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one of formula (I) in aqueous acetic acid. The acetic acid: water is in a ratio of 4: 6, and the amount of aqueous acetic acid is 5-15 volumes / 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-ene-. The weight of 3-one.
[0041]
(Ii) heating the resulting mixture to 70-80 ° C.
[0042]
(Iii) Cool to 10-20 ° C.
[0043]
(Iv) The resulting material is filtered and the 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3- of formula (I) is filtered in the usual way. Isolate ON Form V.
[0044]
The water-immiscible organic solvent used in the method of preparing Form III of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one was dichloromethane. Or any solvent such as a halogenated solvent selected from chloroform, or an aromatic hydrocarbon solvent, preferably an organic solvent selected from toluene, or an alkyl acetate, preferably ethyl acetate.
[0045]
In a process for preparing a Form III polymorph, 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one has a halogenated solvent content of 1 -10 volume / 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one is dissolved in a halogenated solvent so as to have a weight.
[0046]
If the selection was an aromatic hydrocarbon solvent, preferably toluene, the amount of aromatic hydrocarbon solvent would be 25-50 volumes / 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza- It is the weight of 5-α-androst-1-en-3-one.
[0047]
If the selection is an alkyl acetate, preferably ethyl acetate, the alkyl acetate solvent is 10-20 vol / 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- It is the weight of 1-en-3-one.
[0048]
The solvent selected is 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one, as in the case of halogenated solvents, at room temperature (25 ° C.). To 35 ° C.) or one that achieves dissolution at a high temperature of preferably 40 to 50 ° C., as in the case of organic solvents selected from aromatic hydrocarbon solvents or alkyl acetates.
[0049]
The organic solvent having a small polarity as used herein means that it contains a solvent selected from C5 to C10 linear or branched aliphatic hydrocarbons, preferably hexane or heptane or petroleum ether. Which precipitates 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one from solution.
[0050]
The present invention is described in the following examples. It can only be provided by way of example and does not limit the scope of the invention.
[0051]
Example 1
Preparation of crude finasteride 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was prepared in toluene (25 ml) medium in 80 ml. React at １１０110 ° C. with 2,3 dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (0.7 gm) and bis- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (2.5 gm). After the reaction is completed, the toluene layer is washed with 5-10% aqueous sodium sulfite solution (80 ml), followed by water (200 ml). The toluene is removed under vacuum to yield a residual solid that is crude finasteride.
[0052]
Example 2
Conversion of crude finasteride to Form III Crude finasteride is dissolved in methylene chloride (3 ml) at 25-35 ° C. The methylene chloride is saturated with petroleum ether (20 ml) at 25-30 ° C under stirring. The separated solid is isolated with petroleum ether (2 ml) at 10-15 ° C after removing methylene chloride and petroleum ether under reduced pressure at 50-60 ° C. The solid dries at ambient temperature (yield 0.8 gm).
[0053]
Example 3
Conversion of finasteride Form I to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was converted to methylene Dissolve in chloride (3 ml) and distill 60-70% of the methylene chloride at 40-45 ° C. The remaining solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at 60-65 ° C. at atmospheric pressure and the remaining solid is then kept under vacuum at 60-65 ° C. for about 30 minutes.
The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-p- (N-tert. Butyl carbamoyl) -4-aza-5-a-androst-1 -Yields Form III of en-3-one (yield 0.9 gm).
[0054]
Example 4
Conversion of Finasteride Form I to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) Form I is converted to chloroform ( 3 ml) and distill 60-70% of the chloroform at 60-70 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure 60-65 ° C. and the resulting solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- This yields Form III of 1-en-3-one (yield 0.9 gm).
[0055]
Example 5
Conversion of Form II of Finasteride to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was converted to methylene chloride (3 ml) and distill 60-70% of the methylene chloride at 40-45 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure at 60-65 ° C. and the resulting residual solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- This yields Form III of 1-en-3-one (yield 0.9 gm).
[0056]
Example 6
Conversion of Finasteride Form II to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was converted to chloroform ( 3 ml) and distill 60-70% of the chloroform at 60-70 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure at 60-65 ° C. and the resulting residual solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- This yields Form III of 1-en-3-one (yield 0.9 gm).
[0057]
Example 7
Conversion of Finasteride Form IV to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was converted to methylene chloride (3 ml) and distill 60-70% of the methylene chloride at 40-45 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure at 60-65 ° C. and the resulting residual solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- This yields Form III of 1-en-3-one (0.8 gm yield).
[0058]
Example 8
Conversion of Finasteride Form IV to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was converted to chloroform ( 3 ml) and distill 60-70% of the chloroform at 60-70 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure at 60-65 ° C. and the resulting residual solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- This yields Form III of 1-en-3-one (0.8 gm yield).
[0059]
Example 9
Conversion of finasteride Form V to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) was converted to methylene chloride (3 ml) and distill 60-70% of the methylene chloride at 40-45 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure at 60-65 ° C. and the resulting residual solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- Yields 1-en-3-one Form III (yield 0.7 gm).
[0060]
Example 10
Conversion of Finasteride Form V to Form III 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) Form V was converted to chloroform ( 3 ml) and distill 60-70% of the chloroform at 60-70 ° C. The resulting solution is saturated with petroleum ether (10 ml) at 40-60 ° C under stirring. The solution is concentrated at atmospheric pressure at 60-65 ° C. and the resulting residual solid is maintained under vacuum at 60-65 ° C. for 30 minutes. The solid so obtained is isolated, dried in an oven at 70-90 ° C. for 8-12 hours, and 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst- Yields 1-en-3-one Form III (yield 0.7 gm).
[0061]
Example 11
Preparation of Finasteride Form IV Form IV comprises 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) in ethyl acetate, tetrahydrofuran, And a mixture of water and water (1.5 ml + 1.5 ml + 0.1 ml) at 50-60 ° C. for 25-30 minutes and cooling to −5-5 ° C. for 30-45 minutes.
The solid obtained is separated by filtration, washed with a cold mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran (0.5 ml + 0.5 ml) and finally with petroleum ether (1 ml) and dried (yield 1.1 gm).
Any of Forms I, II, III or V can be used to prepare Form IV.
[0062]
Example 12
Preparation of Finasteride Form V Form V comprises 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one (1 gm) in aqueous acetic acid (7 ml). (Ie, acetic acid: water = 4: 6) in 70 to 80 ° C. for 25 to 30 minutes. After cooling the mixture to 10-20 ° C. for 8-9 hours, the solid obtained is filtered, washed with water and suction-dried (yield 0.8 gm).
Any of Forms I, II, III or IV can be used to prepare Form V.
[Brief description of the drawings]
FIG.
Differential scanning calorimetry of Form III.
FIG. 2
X-ray powder diffraction of Form III.
FIG. 3
Infrared spectrum of Form III

Claims

A novel polymorph of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one having formula (I), characterized by the following data: III,

DSC: shows a melting endotherm at a peak temperature of about 262 ° C., followed by another minor endotherm at about 245 ° C., and an exotherm at about 253 ° C. (FIG. 1).
XRD (29): 5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, and 23.04 ( (Fig. 2),
FT-IR (in KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 and 820 cm- ¹ (Figure 3).

A method for preparing Form III of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one, comprising:
(I) dissolving the crude 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one in a water-immiscible organic solvent;
(Ii) saturating the solution with a less polar organic solvent;
(Iii) concentrating the solution and isolating Form III of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one by conventional methods. And a method comprising:

3. The method according to claim 2, wherein the water-immiscible organic solvent is selected from an organic solvent selected from a halogenated solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, and an alkyl acetate.

3. The method according to claim 2, wherein the halogenated solvent is selected from dichloromethane or chloroform.

4. The method according to claim 3, wherein the aromatic hydrocarbon solvent is toluene.

4. The method according to claim 3, wherein the alkyl acetate is selected from ethyl acetate.

3. The process according to step (ii) according to claim 2, wherein the less polar organic solvent is a selected linear or branched aliphatic hydrocarbon, preferably hexane or heptane or petroleum ether. A method that includes

A method for preparing Form III of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one, comprising:
(I) any of Form I, Form II, Form IV, and Form V of 17-β- (N-ter-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one Dissolving in a water-immiscible organic solvent;
(Ii) distilling 60-70% of the solvent;
(Iii) saturating the remaining solution with a less polar organic solvent;
(Iv) concentrating the resulting solution to give 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one Form III by conventional methods. Isolating.

The method according to claim 8, wherein the water-immiscible organic solvent is selected from an organic solvent selected from a halogenated solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, and an alkyl acetate.

The method according to claim 9, wherein the halogenated solvent is selected from dichloromethane or chloroform.

The method according to claim 9, wherein the aromatic hydrocarbon solvent is toluene.

10. The method according to claim 9, wherein the alkyl acetate is selected from ethyl acetate.

9. The method according to step (iii) according to claim 8, wherein the less polar organic solvent is a selected linear or branched aliphatic hydrocarbon, preferably hexane or heptane or petroleum ether. A method that includes

A novel compound of 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-en-3-one according to claim 1, substantially as detailed herein. Polymorph.

17. 17-β- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-α-androst-1-ene- of claims 2 to 13, substantially as detailed in Examples 2 to 10 herein. A method for preparing a novel 3-one polymorph III.