JP2004508365A - 抗細胞増殖薬としてのイミダゾロ−５−イル−２−アニリノ−ピリミジン類 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｐ、ｑおよびｎは明細書中に定めたものである）ならびにその医薬的に許容できる塩およびインビボ加水分解性エステルを記載する。それらの製造方法、および医薬としての、特にヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる医薬としてのそれらの使用も記載する。

Description

【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの抗細胞増殖（たとえば抗癌）活性のため有用であり、したがって人体または動物体の処置方法に有用な、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を生じさせる際に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーは、細胞周期において中心的役割をもつ。サイクリンの合成と分解は緊密に制御され、それらの発現レベルは細胞周期中に変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、この結合が細胞内でのＣＤＫ（たとえばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性に必須である。これらの各因子が連結してＣＤＫ活性を調節する詳細な様式は厳密にはほとんど分かっていないが、両者のバランスは細胞が細胞周期を続行するか否かを支配する。
【０００３】
近年集中して行われた癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する研究から、細胞周期への進入の調節が腫瘍における有糸分裂誘発の鍵となる制御点として確認された。さらに、ＣＤＫは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性阻害物質の欠失によるＣＤＫ活性調節異常が、有糸分裂誘発シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【０００４】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（これらはそれぞれＳ−期、Ｇ１−Ｓ期およびＧ１−Ｓ期において作動する）の阻害薬は、細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用であると認識されている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物がＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示して細胞周期キナーゼの作用を予想外に阻害し、したがって抗細胞増殖特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【０００６】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
【０００７】
【化２】

【０００８】
式中：
Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり；
ｐは０〜４であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ^２は、スルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；
ｑは０〜２であり；Ｒ^２の意義は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝０〜５であり；
Ｒ^３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２スルファモイルであり；Ｒ^３は炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されていてもよく；
ｎは０〜２であり；Ｒ^３の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルまたは炭素結合複素環式基であり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｎから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基から選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｆから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｈから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素、または１個以上のＲ^ｉで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ｒは１〜２であり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｉは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−、（複素環式基）Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−、フェニル−Ｒ^ｏ−または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｄ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｉは互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｋから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｏは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｐ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｐ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｐ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｐ）−または−Ｎ（Ｒ^ｐ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｐは水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｓは０〜２であり；
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｎは、独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｎは互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｌで置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｌおよびＲ^ｊは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【０００９】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
【００１０】
【化３】

【００１１】
式中：
Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり；
ｐは０〜４であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ^２は、スルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；
ｑは０〜２であり；Ｒ^２の意義は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝０〜５であり；
Ｒ^３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２スルファモイルであり；Ｒ^３は炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されていてもよく；
ｎは０〜２であり；Ｒ^３の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルまたは炭素結合複素環式基であり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｎから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基から選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｆから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｈから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素、または１個以上のＲ^ｉで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ｒは１〜２であり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｉは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニル−Ｒ^ｏ−または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｄ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｉは互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｋから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｏは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｐ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｐ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｐ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｐ）−または−Ｎ（Ｒ^ｐ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｐは水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｓは０〜２であり；
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｎは、独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｋは互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｌで置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｌおよびＲ^ｊは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１２】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定される。たとえば”Ｃ_１−６アルキル”にはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用される。たとえば”フェニルＣ_１−６アルキル”にはフェニルＣ_１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００１３】
任意置換基が”１個以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基のうちの１つから選択されるすべての置換基または特定された基のうち２以上から選択される置換基が含まれると理解すべきである。
【００１４】
”複素環式基”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、４〜１２個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ_２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素原子はＣ_１−６アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ_２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。より好ましくは”複素環式基”はテトラヒドロフリル、ピリジル、ピロリジノニル、モルホリノ、イミダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。特に、”複素環式基”はテトラヒドロフリルまたはモルホリノである。本発明の他の態様において、特に”複素環式基”はテトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、フラン−２−イル、オキサゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、チアゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラン、ピリジル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、フタルイミドである。
【００１５】
”４〜７員飽和複素環式基”は、飽和単環式環であって、４〜７個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ_２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、モルホリノ、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルである。
【００１６】
”Ｃ_１−６アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。”Ｃ_１−６アルコキシカルボニル”の例には、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｃ_１−６アルコキシ”の例には、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”Ｃ_１−６アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）”の例には、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｒ（ｒは１〜２である）”の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ_１−６アルカノイル”の例には、Ｃ_１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチル含まれる。”Ｃ_１−６アルキルアミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ”の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。”Ｃ_２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。”Ｃ_２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。”Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル） _２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”Ｃ_３−８シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”（複素環式基）Ｃ_１−６アルキル”の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。”Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル”の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００１７】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１８】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、Ｃ_１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル；Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル；Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル；およびＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【００１９】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえばエステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００２０】
ある式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ可能性があり、本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると解すべきである。
【００２１】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性をもついずれかおよびすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。特にＲ^４が水素である場合に式（Ｉ）に記載したイミダゾール環が互変異性体を形成する可能性があることは、当業者には自明であろう。
【００２２】
ある式（Ｉ）の化合物は溶媒和した形および溶媒和しない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると解すべきである。
【００２３】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎ、ｐおよびｑの好ましい意義は下記のものである。そのような意義を前記または後記に定めた定義、特許請求の範囲または態様のいずれについても適宜使用できる。
【００２４】
好ましいＲ^１は、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである。
より好ましくは、Ｒ^１はハロ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシである。
特に、Ｒ^１はクロロ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシである。
【００２５】
殊に、Ｒ^１はクロロである。
本発明の他の態様において、好ましくはＲ^１はハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである。
【００２６】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ^１はクロロ、アミノ、メチルまたはメトキシである。
好ましくは、ｐは０〜２であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよい。
【００２７】
より好ましくは、ｐは０または１である。
本発明の１態様において、好ましくはｐは０である
本発明の他の態様において、好ましくはｐは１である
好ましくは、ｐが１である場合、Ｒ^１は式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してメタまたはパラにある。
【００２８】
より好ましくは、ｐが１である場合、Ｒ^１は式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してメタにある。
好ましくは、Ｒ^２はスルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；ここで
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素であり；
Ｒ^ｇは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシから選択され；
Ｒ^ｊは、ハロまたはヒドロキシから選択される。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ^２はスルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；ここで
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；ここでＲ^ｍは水素であり；
Ｒ^ｇは、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイルまたはＣ_１−６アルコキシから選択され；
Ｒ^ｊは、ヒドロキシから選択される。
【００３０】
特に、Ｒ^２はスルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイルまたはＮ−（カルバモイルメチル）スルファモイルである。
【００３１】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ^２はスルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；ここで
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｒ^ｇは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは２である）、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｇは炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；
Ｒ^ｏは、−Ｏ−であり；
Ｒ^ｊは、ハロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシから選択される。
【００３２】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ^２はスルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；ここで
Ｒ^ａは、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、アリル、２−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはオキサゾリルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ） _２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素またはメチルであり；
Ｒ^ｇは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロフラニル、２−オキソピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリノ、ピペリジニル、フラン、チアゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラン、ピリジル、ベンジルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、１，２，５−チアジアゾリルオキシから選択され；Ｒ^ｇは炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；
Ｒ^ｊは、フルオロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシから選択される。
【００３３】
本発明の他の態様において、特にＲ^２は下記のものである：スルファモイル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル、Ｎ−（フル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（シアノメチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メチルピラジン−５−イル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メシルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（メトキシメトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソオキサゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソチアゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−１，２−５−チアジアゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−エトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソオキサゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソチアゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−１，２−５−チアジアゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル、Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイル、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）スルファモイル、Ｎ−アリルスルファモイル、Ｎ−（２−プロピニル）スルファモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、アセトアミド、メシルアミノまたはメシル。
【００３４】
本発明の他の態様において、殊にＲ^２はＮ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイルまたはＮ−（シクロブチル）スルファモイルである。
【００３５】
好ましくは、ｑは０または１である。
本発明の１態様において、好ましくはｑは０である
本発明の他の態様において、好ましくはｑは１である
好ましくは、ｑが１である場合、Ｒ^２は式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してメタまたはパラにある。
【００３６】
より好ましくは、ｑが１である場合、Ｒ^２は式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してパラにある。
好ましくは、ｐ＋ｑは０〜３である。
【００３７】
より好ましくは、ｐ＋ｑは０〜２である。
特に、ｐ＋ｑは０または１である。
本発明の１態様において、好ましくはｐ＋ｑは０である
本発明の他の態様において、好ましくはｐ＋ｑは１である
好ましくは、Ｒ^３はハロである。
【００３８】
より好ましくは、Ｒ^３はブロモである。
本発明の他の態様において、好ましくはＲ^３はブロモまたはクロロである。
好ましくは、ｎは０または１である。
【００３９】
本発明の１態様において、より好ましくはｎは０である
本発明の他の態様において、より好ましくはｎは１である
好ましくは、ｎが１である場合、Ｒ^３はピリミジン環の５−位にある。
【００４０】
好ましくは、Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；ここでＲ^ｄは本明細書において前記に定めたものである。
【００４１】
より好ましくは、Ｒ^４は水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニル、複素環式基または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｄは炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；
Ｒ^ｏは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｐ）−であり；ここでＲ^ｐは水素であり；
Ｒ^ｊはハロである。
【００４２】
特に、Ｒ^４は水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、フェニルまたは複素環式基から選択される。
【００４３】
殊に、Ｒ^４は水素、メチル、エチル、ベンジル、２−フタルイミドエチル、２−アミノエチルまたは２−メトキシエチルである。
特に好ましくは、Ｒ^４はメチルまたはエチルである。
【００４４】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ^４は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたは複素環式基から選択される。
【００４５】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ^４は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたは３−ブテニルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、フルオロ、アミノ、メトキシ、アセトアミド、メシルアミノ、フェニルまたはフタルイミドから選択される。
【００４６】
本発明の他の態様において、特にＲ^４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、３−ブテニル、ベンジル、２−フタルイミドエチル、２−アミノエチル、２−メトキシエチル、２−アセトアミドエチル、２−メシルアミノエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００４７】
本発明の他の態様において、殊にＲ^４はメチル、エチルまたはイソプロピルである。
好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択される。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素またはメチルから選択される。
特に、Ｒ^５は水素またはメチルから選択され、かつＲ^６は水素である。
本発明の他の態様において、好ましくはＲ^５およびＲ^６は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；
Ｒ^ｅはハロまたはメトキシから選択される。
【００４９】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ^５およびＲ^６は独立して水素、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；
Ｒ^ｅはフルオロまたはメトキシから選択される。
【００５０】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ^５およびＲ^６は独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルから選択される。
【００５１】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ^５はメチルまたはイソプロピルであり、かつＲ^６は水素である。
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
式中：
Ｒ^１はクロロであり；
ｐは０または１であり；
Ｒ^２は、スルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；ここでＲ^ｍは水素であり；
Ｒ^ｇは、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイルまたはＣ_１−６アルコキシから選択され；
Ｒ^ｊは、ヒドロキシから選択され；
ｑは０または１であり；
ｐ＋ｑは０または１であり；
ｎは０であり；
Ｒ^４は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、フェニルまたは複素環式基から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択される。
【００５２】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
式中：
Ｒ^１はクロロであり；
ｐは０または１であり；ｐが１である場合、Ｒ^１は式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してメタにあり；
Ｒ^２は、スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイルまたはＮ−（カルバモイルメチル）スルファモイルであり；
ｑは０または１であり；ｑが１である場合、Ｒ^２は式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してパラにあり；
ｐ＋ｑは１であり；
ｎは０であり；
Ｒ^４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ^５は、水素またはメチルから選択され、かつＲ^６は水素である。
【００５３】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
式中：
Ｒ^１は、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシであり；
ｐは０〜２であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ^２は、スルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｒは２であり；
Ｒ^ｇは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは２である）、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｇは炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；
Ｒ^ｏは、−Ｏ−であり；
Ｒ^ｊは、ハロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシから選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ^３はハロであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたは複素環式基から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；
Ｒ^ｅはハロまたはメトキシから選択される。
【００５４】
したがって本発明のさらに他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
式中：
Ｒ^１は、クロロ、アミノ、メチルまたはメトキシあり；
ｐは０〜２であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ^２は、スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル、Ｎ−（フル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（シアノメチル）スルファモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メチルピラジン−５−イル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メシルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（メトキシメトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソオキサゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソチアゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−１，２−５−チアジアゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−エトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソオキサゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソチアゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−１，２−５−チアジアゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル、Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイル、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）スルファモイル、Ｎ−アリルスルファモイル、Ｎ−（２−プロピニル）スルファモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、アセトアミド、メシルアミノまたはメシルであり；
ｑは０または１であり；
Ｒ^３は、ブロモまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、３−ブテニル、ベンジル、２−フタルイミドエチル、２−アミノエチル、２−メトキシエチル、２−アセトアミドエチル、２−メシルアミノエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルから選択される。
【００５５】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００５６】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例２５、３７、４２、４３、５３、６７、１２１、１２２、１２３または１３６に記載の化合物である。
【００５７】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法を提供する（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎ、ｐおよびｑは、別途明記しない限り式（Ｉ）に定めたものである）：
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【００５８】
【化４】

【００５９】
（式中のＬは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアニリン：
【００６０】
【化５】

【００６１】
を反応させる；
または
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【００６２】
【化６】

【００６３】
と式（Ｖ）の化合物：
【００６４】
【化７】

【００６５】
（式中のＴはＯまたはＳであり；Ｒ^ｘは同一でも異なってもよく、Ｃ_１−６アルキルから選択される）を反応させる；
方法ｃ）式（Ｉ）においてＲ^２がスルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり、Ｒ^ｂが−ＮＨＳＯ_２−である化合物については、式（ＶＩ）のピリミジン：
【００６６】
【化８】

【００６７】
（式中のＸは置換可能な基である）と式（ＶＩＩ）のアミン：
Ｒ^ａ−ＮＨ_２
（ＶＩＩ）
を反応させる；
方法ｄ）式（Ｉ）の化合物について、式（ＶＩＩＩ）のピリミジン：
【００６８】
【化９】

【００６９】
と式（ＩＸ）の化合物：
【００７０】
【化１０】

【００７１】
（式中のＹは置換可能な基である）を反応させる；
次いで必要ならば；
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【００７２】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適した意義はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７３】
Ｘは置換可能な基であり、Ｘに適した意義はたとえばフルオロまたはクロロ基である。好ましくは、Ｘはフルオロである。
Ｙは置換可能な基であり、Ｙに適した意義はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００７４】
前記反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）：式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアニリンを、下記の条件で互いに反応させることができる：
ｉ）適切な溶媒、たとえばケトン類（アセトンなど）またはアルコール類（エタノールまたはブタノールなど）または芳香族炭化水素（トルエンなど）またはＮ−メチルピロリジンの存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸（塩酸または硫酸など）または有機酸（酢酸またはギ酸など）（または適切なルイス酸）の存在下に、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で；あるいは
ｉｉ）標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で（たとえばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１８， ７２１５； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１９， ８４５１；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， １５６８ ａｎｄ ６０６６参照）、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒（トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）中において、適切な塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）または有機塩基（カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、適切な配位子、たとえば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下に、２５〜８０℃の温度で。
【００７５】
式（ＩＩ）においてＬがクロロであるピリミジンは、反応経路１に従って製造できる：
【００７６】
【化１１】

【００７７】
式（ＩＩＩ）のアニリンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはブタノール中、１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【００７８】
式（Ｖ）の化合物は、反応経路２に従って製造できる：
【００７９】
【化１２】

【００８０】
式（ＩＶ）および（Ｖａ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
方法ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）のアミンを、不活性溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはピリジン中、塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）の存在下または有機塩基（過剰の（ＶＩＩ）など）の存在下に、２５〜８０℃の温度で互いに反応させることができる。
【００８１】
式（ＶＩ）の化合物（Ｘはクロロである）は、反応経路３に従って製造できる：
【００８２】
【化１３】

【００８３】
式（ＶＩａ）の化合物は、ｑが０である方法ａ、方法ｂまたは方法ｄに従って製造できる。
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアミンを、方法ａに記載した標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で互いに反応させることができる。
【００８４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、反応経路１に記載されている。
式（ＩＸ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【００８５】
式（ＶＩ）のアミンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入；たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８６】
本明細書に述べる反応のうちのあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要または望ましい例および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明についてはＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【００８７】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル）、またはアロイル基（たとえばベンゾイル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）を用いる処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【００８８】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基（たとえばベンゾイル）、またはアリールメチル基（たとえばベンジル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００８９】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基（水酸化ナトリウムなど）を用いる加水分解により除去でき；あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸（トリフルオロ酢酸など）を用いる処理により除去でき；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００９０】
保護基は任意の好都合な合成段階において、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は抗細胞増殖活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる。
【００９１】
アッセイ法
下記の略号を用いる：
ＨＥＰＥＳはＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である；
ＤＴＴはジチオトレイトールである；
ＰＭＳＦはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００９２】
試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）中への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取込みを測定するためのＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）を用いる９６ウェル方式インビトロキナーゼアッセイ法により、本発明化合物を試験した。各ウェルに被験化合物（ＤＭＳＯに希釈し、水で濃度を調整）を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）または陽性対照としてのＤＭＳＯを入れた。
【００９３】
各ウェルに、２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈した約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（酵素活性に応じた量）、次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（インキュベーション緩衝液中に０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂおよび０．２μＭのＡＴＰおよび０．１４μＣｉの［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含有）を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で６０分間インキュベートした。
【００９４】
次いで各ウェルに下記のものを含有する停止溶液１５０μＬを添加した：（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから入手）、６１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５：０．０５％のナトリウムアジドを含有。
【００９５】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレート封止剤でシールし、２時間放置し、次いで２５００ｒｐｍ、１１２４ｘｇで５分間遠心した。プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔでウェル当たり３０秒間読み取った。
【００９６】
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は、下記のものを含有していた：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５， １０ｍＭ ＭｎＣｌ_２， １ｍＭ ＤＴＴ， １００μＭバナジン酸ナトリウム，１００μＭ ＮａＦ， １０ｍＭグリセロリン酸ナトリウム，ＢＳＡ （１ｍｇ／ｍｌ 最終）。
【００９７】
試験基質
このアッセイには網膜芽細胞腫タンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８７ Ｍａｒ１３；２３５ （４７９４）：１３９４−１３９９； Ｌｅｅ Ｗ．Ｈ．， Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ Ｒ．， Ｈｏｎｇ Ｆ．， Ｙｏｕｎｇ Ｌ．Ｊ．， Ｓｈｅｗ Ｊ．Ｙ．， Ｌｅｅ Ｅ．Ｙ．）の一部のみを、ＧＳＴタグに融合させて用いた。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬから得たもの）のＰＣＲを実施し、この配列をｐＧＥｘ ２Ｔ融合ベクター（Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｂ． ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｋ．Ｓ． Ｇｅｎｅ ６７， ３１ （１９８８）；誘導発現のためのｔａｃプロモーター、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）宿主において用いるための内部ｌａｃ　Ｉ^ｑ遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈから入手）中へクローニングし、これをアミノ酸７９２〜９２８の増幅に用いた。この配列を再びｐＧＥｘ ２Ｔ中へクローニングした。
【００９８】
こうして得た網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準的誘導発現法により大腸菌（ＢＬ２１ （ＤＥ３） ｐＬｙｓＳ細胞）において発現させ、下記に従って精製した：
大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５， １２０ｍＭ ＮａＣｌ， １ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．５％ｖ／ｖ ＮＰ−４０， １ｍＭ ＰＭＳＦ， １ｕｇ／ｍｌロイペプチン，１ｕｇ／ｍｌアプロチニンおよび１ｕｇ／ｍペプスタチン）に再懸濁し、ホモジェネート１００ｍｌ当たり４５秒ずつ２回、超音波処理した。遠心後、上清を１０ｍｌのグルタチオンＳｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，英国ハーツ）に乗せ、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５， １０ｍＭ ＭｇＣｌ２， １ｍＭ ＤＴＴ， １ｍＭ ＰＭＳＦ， １ｕｇ／ｍｌロイペプチン，１ｕｇ／ｍｌアプロチニンおよび１ｕｇ／ｍペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中５０ｍＭ還元グルタチオンで溶離した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２７）含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物をドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ） ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により、８−１６％ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，米国サンディエゴ）を用いて分析した。
【００９９】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥ
ＣＤＫ２およびサイクリンＥのオープンリーディングフレームを、ＨｅＬａ細胞および活性Ｔ細胞のｍＲＮＡを鋳型として用いる逆転写酵素−ＰＣＲにより単離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手；１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）中へクローニングした。次いで昆虫ＳＦ２１細胞系（ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）の幼虫Ｆａｌｌ Ａｒｍｙ Ｗｏｒｍの卵巣組織に由来する細胞−市販品）においてＣＤＫ２およびサイクリンＥを二重発現させた［標準ウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ同時感染法を使用］。
【０１００】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の調製例
以下の例は、各ウイルスにつきサイクリンＥとＣＤＫ２の二重感染ＭＯＩ　３のＳＦ２１細胞（ＴＣ１００ ＋ １０％ ＦＢＳ（ＴＣＳ） ＋ ０．２％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２産生の詳細を示す。
【０１０１】
ローラーボトル培養で増殖させたＳＦ２１細胞２．３３×１０^６個／ｍｌを用い、５００ｍｌのローラーボトル１０個に０．２×１０Ｅ６個／ｍｌを接種した。ローラーボトルを２８℃のローラーリグ上でインキュベートした。
【０１０２】
３日（７２時間）後、細胞を計数すると、ボトル２個の平均が１．８６×１０Ｅ６個／ｍｌ（９９％生存）であることが認められた。次いで培養物に各ウイルスにつきＭＯＩ　３で二重ウイルス感染させた。
【０１０３】
ウイルスを互いに混和した後、培養物に添加し、培養物を２８℃のローラーリグに戻した。
感染の２日（４８時間）後、５Ｌの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は１．５８×１０Ｅ６個／ｍｌ（９９％生存）であった。細胞を２５０ｍｌずつのロットでＨｅｒａｅｕｓ Ｏｍｎｉｆｕｇｅ ２．０ ＲＳにより２５００ｒｐｍ、３０分、４℃で遠心した。上清を廃棄した。
【０１０４】
Ｃｄｋ２およびサイクリンＥの部分同時精製
Ｓｆ２１細胞を細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．２， １０ｍＭ ＭｇＣｌ_２， １ｍＭ ＤＴＴ， １０ｍＭグリセロホスフェート，０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム，０．１ｍＭ ＮａＦ， １ｍＭ ＰＭＳＦ， １ｕｇ／ｍｌロイペプチンおよび１ｕｇ／ｍｌアプロチニン）に再懸濁し、１０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心後、上清をＰｏｒｏｓ ＨＱ／Ｍ １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，英国ハートフォード）に乗せた。Ｃｄｋ２およびサイクリンＥが０〜１Ｍ　ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害薬を除いた細胞溶解緩衝液中で実施）の始めに２０カラム体積にわたって同時溶出した。抗Ｃｄｋ２抗体および抗サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，米国カリフォルニア）の両方を用いるウェスタンブロットにより同時溶出を検査した。
【０１０５】
同様にして、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害を評価するように設計したアッセイ法を構築できる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ． Ｘ６２０７１）をサイクリンＡまたはサイクリンＥ（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ． Ｍ７３８１２参照）と一緒に用いることができる。そのようなアッセイ法の詳細はＰＣＴ　ＷＯ９９／２１８４５に記載されており、それの関連Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎセクションを本明細書に援用する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って異なる可能性はあるが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性は２５０μＭ〜１ｎＭのＩＣ_５０濃度または用量で証明できる。
【０１０７】
前記のインビトロアッセイ法で試験した場合、実施例１４のＣＤＫ２阻害活性はＩＣ_５０＝０．１４６μＭと測定された。
本発明化合物のインビボ活性は標準法により、たとえば細胞増殖阻害の測定および細胞毒性の評価により評価できる。
【０１０８】
細胞増殖の阻害は、タンパク質を染色し、したがってタンパク質（すなわち細胞）の量を推定できる蛍光色素スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で、細胞をウェル内において染色することにより測定できる（Ｂｏｙｄ， Ｍ．Ｒ．（１９８９），ＮＣＩ臨床前抗腫瘍薬発見スクリーニング法の状況，Ｐｒｉｎ． Ｐｒａｃ Ｏｎｃｏｌ １０：１−１２参照）。細胞増殖の測定について以下に詳細を示す：
細胞を９６ウェルプレート内の体積１００μｌの適宜な培地に接種した；培地はＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１についてはダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで最大濃度１％ ＤＭＳＯ （ｖ／ｖ）中、種々の濃度の阻害化合物を添加した。対照プレートをアッセイして投与前の細胞値を求めた。細胞を３７℃（５％ ＣＯ_２）で３日間インキュベートした。
【０１０９】
３日目の終わりにＴＣＡを最終濃度１６％ （ｖ／ｖ）でプレートに添加した。次いでプレートを４℃で１時間インキュベートし、上清を除去し、プレートを水道水で洗浄した。乾燥後、１００μｌのＳＲＢ色素（１％酢酸中０．４％ ＳＲＢ）を３７℃で３０分間添加した。過剰のＳＲＢを除去し、プレートを１％酢酸中で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．５に溶解させ、室温で３０分間振とうした。５４０ｎｍで光学濃度を読み取り、阻害薬濃度−対−吸光度の半対数プロットから、増殖を５０％阻害した阻害薬濃度を判定した。実験開始時に細胞を接種した際に得たものより光学濃度を低下させた化合物濃度が毒性値であった。
【０１１０】
ＳＲＢアッセイ法で試験した場合、本発明化合物の一般的なＩＣ_５０値は１ｍＭ〜１ｎＭである。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【０１１１】
組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む）に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。
【０１１２】
一般に本発明組成物は常法により、一般的賦形剤を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、温血動物に普通は５〜５０００ｍｇ／ｍ^２（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、たとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
【０１１３】
本発明の他の態様によれば、人体または動物体を療法処置する方法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１４】
本発明者らは、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬（抗細胞増殖薬）であることを見いだした。この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素のみにより仲介されるかまたは一部がＣＤＫ酵素により仲介される疾病または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ阻害作用を生じさせるのに使用できる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。すなわち本発明化合物は、ＣＤＫ酵素のみにより仲介されるかまたは一部がＣＤＫ酵素により仲介される増殖の阻害作用を生じさせるのに使用できる。ＣＤＫは多数の一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに胸部癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが指摘されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物はこれらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は、広範な白血病、悪性リンパ腫、ならびに肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特にそのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。殊にそのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に増殖および拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。
【０１１５】
さらに、本発明化合物は広範な他の疾病状態にある他の細胞増殖性疾患、たとえば白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患に対する活性をもつと期待される。
【０１１６】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；ならびにヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１７】
本発明の他の態様によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に癌の処置に使用する医薬の製造に用いる、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１８】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた化合物を動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１９】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１２０】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２１】
特に、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２２】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２３】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２４】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２５】
必須なＳ−期開始活性の阻害、たとえばＣＤＫ２開始の阻害により細胞がＤＮＡ合成に進入するのを阻止することは、身体の正常細胞を周期特異的医薬の毒性から保護するのにも有用となりうる。ＣＤＫ２または４の阻害により、正常細胞が細胞周期に進入するのを阻止し、これによりＳ−期、Ｇ２期または有糸分裂に作用する細胞特異的医薬の毒性を制限できる。そのような保護により、これらの薬剤に普通は伴う脱毛を防ぐことができる。
【０１２６】
したがって本発明の他の態様によれば、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２７】
したがって本発明の他の態様によれば、悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛の阻止に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２８】
脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬の例には、下記のものが含まれる：アルキル化剤、たとえばイホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）およびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）およびシタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）；ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂａｌｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；タキサン類、たとえばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；トポイソメラーゼ阻害薬、たとえばイリノテカン（ｉｒｉｎｔｏｔｅｃａｎ）およびトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アクチノマイシン−Ｄおよびマイトマイシン；ならびに他の薬剤、たとえばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）。
【０１２９】
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、１個以上の上記医薬と併用できる。この場合、式（Ｉ）の化合物を全身的または非全身的手段で投与できる。特に、式（Ｉ）の化合物を非全身的手段で、たとえば局所投与により投与できる。
【０１３０】
したがって本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性症状を医薬により処置する際の脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３１】
本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３２】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において１以上の悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１３３】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬を含むキットが提供される。
【０１３４】
本発明の他の態様によれば、下記を含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；
ｂ）第２単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬；ならびに
ｃ）第１剤形および第２剤形を収容するための容器部材。
【０１３５】
本発明の他の態様によれば、悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止するのに使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１３６】
本発明の他の態様においては、脱毛を阻止するための併用療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、悪性症状を処置するための有効量の医薬と同時、逐次または別個にヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３７】
前記のように、個々の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量が考慮される。
【０１３８】
前記に定めたＣＤＫ阻害活性を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような組合わせ療法は、個々の処置要素を同時、逐次または別個に実施することにより達成できる。癌医療の分野では癌患者それぞれを異なる療法形態の併用により処置することが普通に行われる。癌医療において前記に定めた細胞周期阻害処置のほかに行われる組合わせ療法の他の要素（１以上）は、外科処置、放射線療法または化学療法である。そのような化学療法は３つの主カテゴリーの療法薬にわたる：
（ｉ）前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬；
（ｉｉ）細胞毒性薬剤、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））；アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））；抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））；ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（たとえば酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））；テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；抗侵襲薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬）；および増殖因子機能の阻害薬（そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに
（ｉｉｉ）癌医療に用いられる増殖阻害薬／抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類５−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類：ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）およびイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）など）；白金誘導体（たとえばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ（ｔｈｉｔｅｐａ））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド：ビンクリスチンなど、およびタキソイド類：タキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）など）；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン：エトポシドおよびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカンなど）；
本発明のこの態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物および癌の組合わせ療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製剤が提供される。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探索の一部として実験動物（たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）において細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および規格化する際に、薬理学的道具としても有用である。
【０１４０】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別の好ましい態様も適用される。
【０１４１】
実施例
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；
（ｉｖ）一般に反応経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量分析データを示した；
（ｖｉ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない；より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、別途指示しない限り３００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示される；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示される；
（ｘ）質量分析は７０ｅＶの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）方式で直接照射プローブを用いて実施された；指示した場合、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚ値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告する；別途記載しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ）^＋である；
（ｘｉ）別途記載しない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいｍＭ比である；
（ｘｖｉ）以下の略号を用いた：
ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ　ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＥｔＯＡｃ　　酢酸エチル；
ＭｅＯＨ　　　メタノール；
ＥｔＯＨ　　　エタノール；
ＤＣＭ　　　ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ　　ジメチルスルホキシド；
ｘｖｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カラムと述べた場合、これは塩基性化合物の吸着のための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちベンゼンスルホン酸ベースの強カチオン交換吸着剤を収容したポリプロピレンチューブを意味する；これはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄｙｆｆｒｙｎ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，英国ＣＦ８２ ７ＲＪから入手され、製造業者の指示に従って用いられる；
ｘｖｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムと述べた場合、これは酸性化合物の吸着のための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちシリカ粒子に共有結合したアミノシランを収容したポリプロピレンチューブを意味する；これはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄｙｆｆｒｙｎ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，英国ＣＦ８２ ７ＲＪから入手され、製造業者の指示に従って用いられる；
ｘｉｖ）Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラムと述べた場合、これは水を除去するための抽出カートリッジ、すなわちケイソウ土を収容したポリエチレンチューブを意味する；これはＶａｒｉａｎ、米国カリフォルニア州ハーバー・シティーから入手され、製造業者の指示に従って用いられる；
【０１４２】
実施例１
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − （２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液４５ｍｇ， １．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥１−ブタノール（４．０ｍｌ）中における５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルイミダゾール（１００ｍｇ， ０．５６ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルグアニジン（９５ｍｇ， ０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで１２６℃で２６時間加熱した。反応混合物を放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水（２０ｍｌ）に懸濁し、酢酸（６７μｌ）を添加し、この溶液をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＮａＳＯ_４）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９２：８まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た：３３ｍｇ， （２１％）；ＮＭＲ： ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， １２．１５ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２８６。
【０１４３】
実施例２
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１，２−ジメチルイミダゾール（方法１；１１１ｍｇ， ０．５８ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルグアニジン（９７ｍｇ， ０．５８ｍｍｏｌ）を実施例１の記載と同様に処理し、表題化合物を固体として得た：５１ｍｇ， （２９％）；ＮＭＲ： ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３００。
【０１４４】
実施例３
２ −アニリノ− ４ − （２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１６７ｍｇ， ４．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥１−ブタノール（４．０ｍｌ）中における５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルイミダゾール（２５０ｍｇ， １．３９ｍｍｏｌ）および炭酸水素フェニルグアニジン（２７５ｍｇ， １．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で添加した。混合物を窒素下で１２６℃で１８時間、撹拌および加熱した。反応混合物を放冷し、さらに炭酸水素フェニルグアニジン（２７５ｍｇ， １．３９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１１１ｍｇ， ２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２６℃でさらに２０時間、撹拌および加熱した。次いで反応混合物を実施例１の記載と同様に仕上げ処理し、表題化合物を固体として得た：１５９ｍｇ， （４６％）；ＮＭＲ： ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， １２．１２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２５２。
【０１４５】
実施例４
４ − （２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −スルファモイルアニリノ ） ピリミジン
塩化チオニル（２．０ｍｌ）を、０℃に冷却した２−アニリノ−４−（２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例３； ９８ｍｇ， ０．３９ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。クロロスルホン酸（１０４μｌ， １．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をＴＨＦ（４．０ｍｌ）と濃アンモニア水溶液（１．０ｍｌ）の混合物で処理した。混合物を１５分間撹拌し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水で摩砕処理し、沈殿した固体を濾過により採集し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得た：６２ｍｇ， （４８％）． ＮＭＲ： ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３３１。
【０１４６】
実施例５
２ −アニリノ− ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エノイル）−１，２−ジメチルイミダゾール（方法１；３１４ｍｇ， １．６２ｍｍｏｌ）および炭酸水素フェニルグアニジン（３２１ｍｇ， １．６２ｍｍｏｌ）を実施例１の記載と同様に処理し、表題化合物を固体として得た：１１３ｍｇ， （２６％）；ＮＭＲ： ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２６６。
【０１４７】
実施例６
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −スルファモイルアニリノ ） ピリミジン
塩化チオニル（２．０ｍｌ）を、０℃に冷却した２−アニリノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例５； ９４ｍｇ， ０．３６ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。クロロスルホン酸（９４μｌ， １．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで周囲温度に高めて２時間撹拌し、次いで９０℃で１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。得られた粗製スルホニルクロリドを、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）および濃アンモニア水溶液（１．０ｍｌ）の混合物で処理した。混合物を１５分間撹拌し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水（５ｍｌ）で摩砕処理し、沈殿した固体を濾過により採集し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥した。次いで数滴のＭｅＯＨを含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）に粗生成物を懸濁し、撹拌した。固体生成物を濾過により採集し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得た：６７ｍｇ， （５４％）． ＮＭＲ： ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３４５。
【０１４８】
実施例７
４ − （１ −ベンジル− ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （３ −クロロアニリノ ） ピリミジン
ナトリウムメトキシド（３６．８ｍｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥１−ブタノール（１．０ｍｌ）中における１−ベンジル−５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルイミダゾール（方法５；１５３ｍｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルグアニジン（１０６ｍｇ， ０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで放冷した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離して乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（９７：３）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た：７３ｍｇ， （３４％）． ＮＭＲ： ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４−７．００ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３７４。
【０１４９】
実施例８
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − ［１ − （２ −メトキシエチル ） イミダゾール− ５ −イル ］ ピリミジン塩酸塩
無水トリフルオロメチルスルホン酸（０．１６ｍｌ， ０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中における２−メトキシエタノール（７３．７ｍｌ， ０．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ， １．１７ｍｍｏｌ）の溶液（−２０℃）に添加し、溶液を３０分間撹拌した。次いでこの混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における２−（３−クロロアニリノ）−４−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２； ３００ｍｇ， ０．５８ｍｍｏｌ） の溶液（−２０℃）に添加し、反応混合物を周囲温度に高めて２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で抽出した。有機相を分離して乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（極性を９９．５：０．５から９６：４まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿を濾過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た：１３２ｍｇ， （６９％）． ＮＭＲ： ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３３０。
【０１５０】
実施例９
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − （ イミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
２−（３−クロロアニリノ）−４−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２； ２５６ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１ｍｌ）中における混合物を、１５分間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離して乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（極性を９９．５：０．５から９３：７まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た：１０２ ｍｇ， （７５％）；ＮＭＲ： ６．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， １２．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ２７０。
【０１５１】
実施例１０
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − ［１ − （２ −フタルイミドエチル ） イミダゾール− ５ −イル ］ ピリミジン
２−フタルイミドエチルトリフラート（６６０ｍｇ， ２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における２−（３−クロロアニリノ）−４−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２； １．００ｇ， １．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１．５ ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を５分間撹拌し、揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。生じた沈殿を濾過により採集し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を固体として得た：３５０ｍｇ， （４０％）；ＮＭＲ： ３．８１−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３−７．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ４４３。
【０１５２】
実施例１１〜１２
実施例１０に記載したものと同様な方法で、適宜な出発物質^１を用いて下記の化合物を製造した。ただし、仕上げ処理に際して有機相を分離して乾燥させ、溶媒を蒸発により除去し、残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（極性を９９．５：０．５から９３：７まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５３】
【表１】

【０１５４】
^１　実施例１２の場合、用いたトリフラート出発物質はトリメチルシリメチルトリフラートであった。
【０１５５】
実施例１３
４ − ［１ − （２ −アミノエチル ） イミダゾール− ５ −イル ］ − ２ − （３ −クロロアニリノ ） ピリミジン
水和ヒドラジン（５４ｍｌ， １．７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中における２−（３−クロロアニリノ）−４−［１−（２−フタルイミドエチル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例１０； １６３ｍｇ， ０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を２時間、加熱還流した。混合物を放冷し、揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（９０：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体生成物として得た：６９ｍｇ， （５９％）；ＮＭＲ： １．４１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．００−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３１５。
【０１５６】
実施例１４
２ −アニリノ− ４ − （１ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
ナトリウムメトキシド（２．６３ｇ， ４８．７ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１４ｍｌ）中における５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−メチルイミダゾール（方法４； ２．９１ｇ， １６．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素フェニルグアニジン（３．５２ｇ， １７．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３時間、加熱還流した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離して乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（９７：３）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た：２．５７ｇ， （６４％）；Ｍ／ｚ： ２５２。
【０１５７】
実施例１５
４ − （１ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −スルファモイルアニリノ ） ピリミジン
クロロスルホン酸（０．４８ｍｌ， ７．１６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（９ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１４； ４４９ｍｇ， １．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液（０℃に冷却）に添加した。混合物を周囲温度に高め、次いで３０分間、加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を高真空下で乾燥させた。残留物に７Ｍメタノール性アンモニア（３０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、表題化合物を固体生成物として得た：３６０ｍｇ， （６１％）；ＮＭＲ： ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８４−７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ３３１。
【０１５８】
実施例１６
２ − ［４ − ［Ｎ − （３ −メトキシプロピル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ − ４ − （１ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
クロロスルホン酸（０．２２ｍｌ， ３．１８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１４； ２００ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液（０℃に冷却）に添加した。混合物を周囲温度に高め、１５分間撹拌し、次いで２０分間、加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去し、固体残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をピリジン（３ｍｌ）に懸濁し、−２０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ， ３．９８ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシプロピルアミン（０．１６ｍｌ， １．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に高め、３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、次いでブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＤＣＭおよび２Ｍメタノール性アンモニア溶液（極性を１００：０から８５：１５まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体生成物として得た：８９ｍｇ， （２８％）；ＮＭＲ： １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ４０３。
【０１５９】
実施例１７〜２５
実施例１５に記載したものと同様な方法で、適宜な中間体を用いて下記の化合物を製造した。
【０１６０】
【表２】

【０１６１】
【表３】

【０１６２】
実施例２６
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ − ［Ｎ − ［３ − （ ピロリジン− ２ −オン− １ −イル ） プロピル ］ スルファモイル ］ アニリノ ） ピリミジン
エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１ｍｌ， １．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（最小体積）中における４−［Ｎ−［３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピル］スルファモイル］アニリン（方法１３， ３００ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。揮発性成分を蒸発により除去し、シアナミド（５０ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）、続いてジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱した。５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エノイル）−１，２−ジメチルイミダゾール（方法１；１８０ｍｇ， ０．９３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１１０ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、加熱還流した。混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液（９６：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た：２２０ｍｇ， （５０％）． ＮＭＲ： １．４８−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ） ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， ２Ｈ） ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： ４７０。
【０１６３】
実施例２７
実施例２６に記載したものと同様な方法で、適宜な中間体を用いて下記の化合物を製造した。
【０１６４】
【表４】

【０１６５】
実施例２８
２ −アニリノ− ４ − （１ −エチル− ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−エチル−２−メチルイミダゾール（方法１６； ２．１０ｇ， １０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素フェニルグアニジン（２．２ｇ， １１．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．２ｇ， ２２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１５ｍｌ）に懸濁し、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、水（５０ｍｌ）に注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて水（２ ｘ ５０ｍｌ）、次いでブライン（２ ｘ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、風乾し、表題化合物を赤褐色固体として得た（１．４８ｇ， ５３％）；ＮＭＲ １．１７ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ２８０。
【０１６６】
実施例２９〜３３
実施例２８と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０１６７】
【表５】

【０１６８】
^１　反応物を１５０℃で１８時間加熱した。水を添加し、沈殿した固体を濾過により採集し、シリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^２　固体をＥｔＯＡｃから結晶化した；
^３　シリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９７：３まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６９】
実施例３４
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −メシルアミノアニリノ ） ピリミジン
塩化メタンスルホニル（０．０５５ｍｌ， ０．７１ｍｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−アミノアニリノ）ピリミジン（実施例１６５； ０．１８ｇ， ０．６４ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（０．０５２ｍｌ， ０．６４ｍｍｏｌｅ）の溶液（４℃に冷却）に添加した。混合物を周囲温度に高めた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分離し、揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／７Ｍメタノール性アンモニア（９６：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．１５ｇ， ６５％）；ＮＭＲ： ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ９．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３５９。
【０１７０】
実施例３５
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − ［Ｎ − （２ −メトキシエチル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ ピリミジン
ナトリウムｔ−ブトキシド（１．０４ｇ， １０．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３６ｍｌ）中における２−アミノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法２６； ５６７ｍｇ， ３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法４０； １．５４ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０） （７２ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０２ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）の脱泡溶液に添加し、混合物を８０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加し、混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カラムに注入し、まずＭｅＯＨ（１０ ｘ ３０ｍｌ）で溶離し、次いで生成物を２％メタノール性アンモニア（１０ ｘ ３０ｍｌ）で溶離した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水（３ ｘ １００ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を泡状物として得た（１．０１ｇ， ８４％）；ＮＭＲ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．００ （ｔ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４０３。
【０１７１】
実施例３６〜７２
実施例３５と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０１７２】
【表６】

【０１７３】
【表７】

【０１７４】
【表８】

【０１７５】
【表９】

【０１７６】
【表１０】

【０１７７】
【表１１】

【０１７８】
^１　シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^２　調製用ＨＰＬＣにより精製した（Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮの勾配（極性を５：９５から９５：５まで高める）；０．２％ＴＦＡを含有；８分；２１×１００ｍｍのＲＰＢベース不活性化Ｃ１８カラム）；
^３　反応混合物を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ抽出により水性仕上げ処理した。粗生成物をシリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９２：８まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^４　反応混合物を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ抽出により水性仕上げ処理した。粗生成物をシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９２：８まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^５　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^６　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から８０：２０まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^７　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９０：１０まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７９】
実施例７３
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ − ［Ｎ − ［２ − （２ −メトキシエトキシ ） エチル ］ スルファモイル ］ アニリノ ） ピリミジン塩酸塩
１Ｍエーテル性塩化水素（４ｍｌ）を、無水ジオキサン（２ｍｌ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルファモイル）アニリノ）ピリミジン（方法５５； ７７ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で５日間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、エーテル（２ ｘ １０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た：６５ｍｇ （９６％）；ＮＭＲ ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４４７。
【０１８０】
実施例７４〜７５
実施例７３と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０１８１】
【表１２】

【０１８２】
実施例７６
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − ［Ｎ − （２ −メシルエチル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ ピリミジン
４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ， ０．０２５ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン（２００μｌ， ２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−（フルオロスルホニル）アニリノ）ピリミジン（方法５９； ８７ｍｇ， ０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を調製用ＬＣＭＳ（５％ｖ／ｖ（ＭｅＯＨ中３５％ＮＨ_３）の一定流量；Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮの勾配（極性を５：９５から９５：５まで高める）；７．５分）により精製し、表題化合物を固体として得た（９１ｍｇ， ８１％）；ＮＭＲ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４５１。
【０１８３】
実施例７７〜７９
実施例７６と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０１８４】
【表１３】

【０１８５】
実施例８０
４ − ［１ − （２ −メトキシエチル ） − ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ］ − ２ − ［４ − ［Ｎ − （ テトラヒドロフル− ２ −イルメチル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ ピリミジン
４−［１−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾール−５−イル］−２−Ｎ−（４−フルオロスルホニルアニリノ）ピリミジン（方法６０； ２００ｍｇ， ０．５１ｍｍｏｌｅ）およびポリスチレン支持されたジメチルアミノピリジン（８００ｍｇ： １．６ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）の、１−メチル−２−ピロリドン（４ｍｌ）中における混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。テトラヒドロフルフリルアミン（２５８ ｍｇ， ２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４０時間、次いで１００℃で４８時間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９９：１から９６：４まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製された生成物（１２０ｍｇ）を得た。これをエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、８０℃で真空乾燥して表題化合物を得た（５５ｍｇ， ２３％）． ＮＭＲ １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４７３。
【０１８６】
実施例８１〜８２
実施例８０と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０１８７】
【表１４】

【０１８８】
^１　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９０：１０まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した；
^２　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９５：５まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８９】
実施例８３
４ − （１ −エチル− ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ − （Ｎ − （ ヒドロキシエチル ） スルファモイル ） アニリノ ） ピリミジン
クロロスルホン酸（１５０μＬ， ２．１６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例 ２８； １５０ｍｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却）に滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで９０℃で９０分間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を高真空下で（＜２ｍｍＨｇ）１時間乾燥させた。得られた固体を窒素下に置き、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中におけるエタノールアミン（４９４ｍｇ， ８．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、揮発性成分を真空下で蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、沈殿した固体を濾過により採集し、水（２ ｘ １０ｍｌ）およびエーテル（２ ｘ １０ｍｌ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥させ、表題化合物をベージュ色固体として得た（１７７ｍｇ， ８１％）；ＮＭＲ １．２２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ９．８５， （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４０３。
【０１９０】
実施例８４〜１２５
実施例８３と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０１９１】
【表１５】

【０１９２】
【表１６】

【０１９３】
【表１７】

【０１９４】
【表１８】

【０１９５】
【表１９】

【０１９６】
【表２０】

【０１９７】
【表２１】

【０１９８】
【表２２】

【０１９９】
^１　ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^２　Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムに通すことにより精製した；
^３　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^４　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９８：２まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^５　生成物を水性仕上げ処理およびＥｔＯＡｃ抽出により単離した。抽出物を１Ｍ酢酸水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
【０２００】
実施例１２６
４ − （１ −エチル− ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ − ［Ｎ − ［２ − （２ −ヒドロキシエトキシ ） エチル ］ スルファモイル ］ アニリノ ） ピリミジン
クロロスルホン酸（１５０μＬ， ２．１６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例 ２８； １５０ｍｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却）に滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで９０℃で９０分間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、得られた固体を高真空下に（＜２ｍｍＨｇ）１時間置いた。得られた固体を窒素下に置き、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中における２−（２−アミノエチル）エタノール（１１４ｍｇ， １．０８ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルアミンの溶液を慎重に添加した。溶液を３０分間撹拌し、揮発性成分を蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、沈殿した固体を濾過により採集し、水（２ ｘ １０ｍｌ）で洗浄した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムに装入し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で溶離し、生成物を含有する画分を蒸発させ、表題化合物をベージュ色固体として得た（１９０ｍｇ， ７９％）；ＮＭＲ １．１８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３８ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４４７。
【０２０１】
実施例１２７〜１４４
実施例１２６と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２０２】
【表２３】

【０２０３】
【表２４】

【０２０４】
【表２５】

【０２０５】
【表２６】

【０２０６】
^１　ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^２　４当量のシクロブチルアミン／１２当量のジメチルエチルアミンと反応させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^３　４当量のシクロプロピルアミン／１２当量のジメチルエチルアミンと反応させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９４：６まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^４　４当量のシクロプロピルメチルアミン／１２当量のジメチルエチルアミンと反応させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９４：６まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^５　５．７５当量のアミノアセトニトリル／９当量のジメチルエチルアミンと反応させた。生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液からＤＣＭで抽出した；
^６　４当量の２−アミノメチルピリジン／９当量のジメチルエチルアミンと反応させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９０：１０まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０７】
実施例１４５
５ −ブロモ− ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − ［Ｎ − （２ −メトキシエチル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ ピリミジン
臭素（８μｌ， ０．１４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２ｍｌ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（実施例３５； ５２ｍｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）の溶液（６０℃に加熱）に添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１００５）、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９７：３まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（３７ｍｇ， ６０％）；ＮＭＲ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．００ （ｔ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４８３。
【０２０８】
実施例１４６〜１４８
実施例１４５と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２０９】
【表２７】

【０２１０】
^１　ＥｔＯＡｃ中へ抽出した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９６：４から９０：１０まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した；
^２　ＥｔＯＡｃ中へ抽出した。ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を９８：２から９４：６まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１１】
実施例１４９
５ −クロロ− ４ − （１ −エチル− ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − ［Ｎ − （２ −メトキシエチル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ ピリミジン
Ｎ−クロロスクシンイミド（８０ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５ｍｌ）中における４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（実施例３７； ２０８ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて乾燥させ（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１００５）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９７：３まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（１１０ｍｇ， ４４％）；ＮＭＲ １．２４ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４５１。
【０２１２】
実施例１５０〜１５３
実施例１４９と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２１３】
【表２８】

【０２１４】
^１　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９６：４まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１５】
実施例１５４
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − ［Ｎ − （２，３ −ジヒドロキシプロピル ） スルファモイル ］ アニリノ ］ ピリミジン
水（０．５ｍｌ）、続いてＴＦＡ（２．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサロン−４−イルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（実施例３８； １１９ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｍエーテル性塩化水素（５ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を残留物に添加した。生じた沈殿を濾過により採集し、真空乾燥した。固体をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に懸濁し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カラムに注入し、ＭｅＯＨ（１０ ｘ １５ｍｌ）で洗浄し、生成物を２％メタノール性アンモニア（５ ｘ １５ｍｌ）で溶離した。溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ， ６１％）；ＮＭＲ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４１９。
【０２１６】
実施例１５５
５ −クロロ− ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −スルファモイルアニリノ ） ピリミジン
５−クロロ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（実施例６０； １１６ｍｇ， ０．２６７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）およびアニソール（１４５μｌ， １．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で７２時間撹拌した。次いで混合物を蒸発濃縮し、残留物を水およびエーテルで処理した。沈殿した固体を濾過により採集し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ， ８６％）；ＮＭＲ ： ２．４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３７８ （Ｍ−Ｈ）⁻。
【０２１７】
実施例１５６
実施例１５５と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２１８】
【表２９】

【０２１９】
実施例１５７
５ −ブロモ− ４ − （１ −メチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −スルファモイルアニリノ ） ピリミジン
臭素（７５．５ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍｌ）中における４−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−スルファモイルアニリノ）ピリミジン（実施例１５； ０．１４ｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４１．７ｍｇ， ０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素カリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させた。残留物を予めシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（９：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（９１ｍｇ， ５２％）． ＮＭＲ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ ４０９。
【０２２０】
実施例１５８
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − ［１ − （２ −アセトアミドエチル ） イミダゾール− ５ −イル ］ ピリミジン
無水酢酸（０．５８μｌ， １．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中における２−（３−クロロアニリノ）−４−［１−（２−アミノエチル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例１３； ０．３０ｇ， ０．６３ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に添加した。混合物を周囲温度に高め、２時間撹拌した。７Ｍメタノール性アンモニア（０．５ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過により除去し、濾液を予めシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（１１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（８８ ｍｇ， ３９％）；ＮＭＲ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５６−４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ ３５７。
【０２２１】
実施例１５９
実施例１５８と同様な方法で、適宜なスルホニルクロリドを無水酢酸の代わりに用いて下記の化合物を合成した。
【０２２２】
【表３０】

【０２２３】
実施例１６０
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − （Ｎ −メチルスルファモイル ） アニリノ ］ ピリミジン
Ｎ−メチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（方法１１０； ２５０ｍｇ， １．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ（１．３ｍｌ， １．３ｍｍｏｌ）を添加した。シアナミド（６８ｍｇ， １．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍｌ）と一緒に添加した。混合物を１００℃に３０分間加熱した。これに５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１，２−ジメチルイミダゾール（方法１５； ２３０ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１５０ｍｇ， ２．６ｍｍｏｌ）を添加し、１８０℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、生じた固体を採集した。この固体を熱ＤＭＦで摩砕処理し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から８５：１５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た。これをアセトニトリルで蒸解し、表題化合物を固体として得た（８４ｍｇ， ２０％）． ＮＭＲ： ２．３８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３５９。
【０２２４】
実施例１６１〜１６４
実施例１６０と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２２５】
【表３１】

【０２２６】
実施例１６５
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ −アミノアニリノ ） ピリミジン
水酸化ナトリウム（１．２ｇ， ３．０ｍｍｏｌｅ）を、イソプロパノール（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−アセトアミドアニリノ）ピリミジン（実施例１６４； １．２５ｇ， ３．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液に添加し、混合物を９０分間、加熱還流した。混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分離し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／７Ｍメタノール性アンモニア（９６：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体として得た（０．７５ｇ， ６９％）；ＮＭＲ： ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ２８１。
【０２２７】
出発物質の製造
前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば前記反応に用いる若干の出発物質の製造について下記の反応を示すが、これらは限定ではない。
【０２２８】
方法１
５ − （３ −ジメチルアミノプロプ− ２ −エノイル ） − １，２ −ジメチルイミダゾール
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エノイル）−２−メチルイミダゾール（３５０ｍｇ， １．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（１４ｍｌ）に懸濁し、混合物を１００℃で５６時間、撹拌および加熱した。過剰のＤＭＦＤＭＡを蒸発により除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た：１１１ｍｇ， （２９％）；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ： １９４。
【０２２９】
方法２
２ − （３ −クロロアニリノ ） − ４ − （１ −トリフェニルメチルイミダゾール− ４ −イル ） ピリミジン
４−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−トリフェニルメチルイミダゾール（方法３）を、実施例７に記載したものと同様な条件下に３−クロロフェニルグアニジンで処理して、表題化合物を得た； ｍ／ｚ： ５１４。
【０２３０】
方法３
４ − （３ −ジメチルアミノプロプ− ２ −エン− １ −オイル ） − １ −トリフェニルメチルイミダゾール
４−アセチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール（方法６； １１．９ｇ， ３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦＤＭＡ（３０ｍｌ）中における懸濁液を、２４時間、加熱還流した。溶液を放冷し、沈殿を濾過により採集して表題化合物を得た；１０．７ｇ， （７８％）． Ｍ／ｚ： ４０８。
【０２３１】
方法４〜５
方法３の操作により下記の化合物を製造した。
【０２３２】
【表３２】

【０２３３】
方法６
４ −アセチル− １ −トリフェニルメチルイミダゾール
４−（１−ヒドロキシエチル）−１−トリフェニルメチルイミダゾール（方法１０； ３０．５ｇ， ８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍｌ）中における溶液を、１００℃に加熱した。二酸化マンガン（６３．６ｇ， ０．７３ｍｏｌ）を、穏やかな還流が維持されるように少量ずつ添加した。混合物をわずかに放冷し、無機固体を濾過により除去した。濾液から揮発性成分を蒸発により除去し、表題化合物を固体生成物として得た：３０．３ ｇ， （９９％）；ＮＭＲ： ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０４−７．４０ （ｍ， １５Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３４】
方法７〜８
方法６の操作により下記の化合物を製造した。
【０２３５】
【表３３】

【０２３６】
方法９
５ − （１ −ヒドロキシエチル ） − １ −メチルイミダゾール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液１００ｍｌ， ０．３０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中における５−ホルミル−１−メチルイミダゾール（１４．５ｇ， ０．１３ｍｏｌ）の溶液（−２０℃に冷却）に、反応温度が３℃より低く維持されるように滴加した。混合物を周囲温度に高め、水（１５０ｍｌ）を慎重に添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで連続抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去し、表題化合物を固体生成物として得た：１４．４ｇ， （８８％）；ＮＭＲ： １．４１ （ｄ， ３Ｈ）， ４．６５−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３７】
方法１０〜１１
方法９の操作により下記の化合物を製造した。
【０２３８】
【表３４】

【０２３９】
方法１２
１ −ベンジル− ５ −ホルミル− ２ −メチルイミダゾール
臭化ベンジル（２１．４ｍｌ， ０．１８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中における４−ホルミル−２−メチルイミダゾール（１８．１ｇ， ０．１６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．０ｇ， ０．３３ｍｏｌ）の混合物（０℃）に慎重に添加し、反応混合物を周囲温度に高めた。次いで混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去し、表題化合物を粗製レギオ異性体混合物として得た：３２．０ｇ， （９９％）． Ｍ／ｚ： ２０１。
【０２４０】
方法１３
４ − ［Ｎ − ［３ − （ ピロリジン− ２ −オン− １ −イル ） プロピル ］ スルファモイル ］ アニリン
フッ化スルファニル（６．５ｇ， ３７．１ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピルアミン（５．７９ｇ， ４０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６９ｍｌ， ４０．８ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１５ｍｌ）中で１０時間、加熱還流した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０）から（９０：１０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た；ｍ／ｚ： ２９７。
【０２４１】
方法１４
方法１３の操作により下記の化合物を製造した。
【０２４２】
【表３５】

【０２４３】
方法１５
５ − （３ −ジメチルアミノプロプ− ２ −エン− １ −オイル ） − １，２ −ジメチルイミダゾール
２−メチル−４−アセチルイミダゾール（１２９ｇ， １．０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（９００ｍｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（１．５ｌ）の混合物に溶解し、混合物を窒素雰囲気下で１８時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷すると生成物が結晶化した。固体生成物を濾過により採集し、ＤＭＦＤＭＡ、次いでエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物を淡褐色結晶質固体として得た（１１５ｇ， ５７％）；ＮＭＲ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ １９４。
【０２４４】
方法１６〜２５
方法１５と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２４５】
【表３６】

【０２４６】
【表３７】

【０２４７】
^１　ＤＭＦＤＭＡのみを溶媒として用いた；
^２　反応物を蒸発により仕上げ処理した。得られたガムをエーテル（６０ｍｌ）に懸濁し、不溶分を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、生成物を固体として得た；
^３　反応物を９６時間加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^４　反応物を純ＤＭＦＤＭＡ中で７２時間、加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集した；
^５　シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^６　シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から７０：３０まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；
^７　シリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９２．５：７．５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４８】
方法２６
２ −アミノ− ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１，２−ジメチルイミダゾール（方法１５； ２．８ｇ， １４．５ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（３．５ｇ， ３６．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（３０ｍｌ）に懸濁した。ナトリウムメトキシド（３．１ｇ， ５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を窒素雰囲気下で１８時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、予めシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２．３ｇ， ８４％）． ＮＭＲ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ １９０。
【０２４９】
方法２７〜３２
方法２６と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２５０】
【表３８】

【０２５１】
^１　反応混合物を２時間４０分間還流した。反応混合物を蒸発させ、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた；
^２　反応物を真空下で蒸発させた。水を添加し、ＥｔＯＡｃ中へ抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた；
^３　シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から５０：５０まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した；
^４　シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から７０：３０まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５２】
方法３３
１ − （ トリフェニルメチル ） − ２ −メチル− ４ − （２ −ヒドロキシエチル ） イミダゾール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の塩化トリフェニルメチル（２４．５ｇ， ８８ｍｍｏｌ）を、１時間かけてＤＭＦ（１００ｍｌ）中における２−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（１０ｇ， ８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの溶液に滴加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。得られた固体を水（３ ｘ ５００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で摩砕処理し、濾過により採集し、６０℃で真空乾燥し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２３．７ｇ， ８０％）；ＮＭＲ １．４３ （ｄ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ９Ｈ）； ｍ／ｚ ３６９。
【０２５３】
方法３４
１ − （ トリフェニルメチル ） − ２ −メチル− ４ −アセチルイミダゾール
１−（トリフェニルメチル）−２−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（方法３３； ２３．７ｇ， ６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１８０ｍｌ）に窒素下で懸濁した。活性酸化マンガン（ＩＶ）（２７．８ｇ， ３２０ｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３時間、加熱還流した。反応混合物を放冷し、次いでケイソウ土のパッドにより濾過し、パッドをクロロホルムで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物を淡黄色粉末として得た（２３．４ｇ， １００％）； ＮＭＲ １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ９Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３６７。
【０２５４】
方法３５
１ −エチル− ２ −メチル− ５ −アセチルイミダゾール
エチルトリフラート（１１ｍｌ， ８３．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて、ＤＣＭ（３００ｍｌ）中における１−（トリフェニルメチル）−２−メチル−４−アセチルイミダゾール（方法３４； ２３．４ｇ， ６４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液（５ ｘ ７５ｍｌ）で抽出した。水性抽出物を合わせて固体炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ＤＣＭ（５ ｘ ７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥および蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た（８．５９ｇ， ８８％）； ＮＭＲ １．３２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ４．２９ （ｑ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ １５３。
【０２５５】
方法３６
１ − （２ −メトキシエチル ） − ２ −メチル− ５ −アセチルイミダゾール
２−メトキシエチルトリフラート（６ｍｍｏｌｅ規模で、２−メトキシエタノールおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸から、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２ ８５に発表された方法で製造）の、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における溶液を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における１−（トリフェニルメチル）−２−メチル−４−アセチルイミダゾール（方法３４； １．５ｇ， ４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去すると固体（２．４ ｇ）が得られた。これをシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た（６６０ｍｇ， ８８％）；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ １８３。
【０２５６】
方法３７
１ − （１ −ブテン− ４ −イル ） − ２ −メチル− ５ −アセチルイミダゾール
方法３６と同様な方法で、シクロプロパンメタノールから誘導したトリフラートを用いて表題化合物を合成した。シリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９６：４まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を油として得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ２．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ４．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ １７９。
【０２５７】
方法３８
［Ｎ − ［２ − （ メトキシメトキシ ） エチル ）］ カルバモイルオキシメチル ］ フェニル
クロロメチルメチルエーテル（５ｍｌ， ６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中における［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシメチル］フェニル（６．４５ｇ， ３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｌ， ７０ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｍクエン酸水溶液（２ ｘ ５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥および蒸発させ、表題化合物を無色の油として得た（７．６４ｇ， ９７％）；ＮＭＲ ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）； ｍ／ｚ ２６２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【０２５８】
方法３９
Ｎ − ［２ − （ メトキシメトキシ ） エチル ］ − ４ −ヨードベンゼンスルホンアミド
［Ｎ−［２−（メトキシメトキシ）エチル）］カルバモイルオキシメチル］フェニル（方法３８， ２．４ｇ， １０ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（３００ｍｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における懸濁液を、水素雰囲気下に周囲温度で１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を窒素下に置いた。トリエチルアミン（１ｍｌ， ７．５ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェニルスルホニルクロリド（１．８２ｇ， ６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と１Ｍクエン酸水溶液（３０ｍｌ）の混合物に注入した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせて１Ｍクエン酸水溶液（２ ｘ ３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去し、表題化合物をろう状固体として得た（２．１８ｇ， ９８％）；ＮＭＲ ３．１５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ３７０ （Ｍ−Ｈ）−。
【０２５９】
方法４０
Ｎ − （２ −メトキシエチル ） − ４ −ヨードベンゼンスルホンアミド
４−ヨードフェニルスルホニルクロリド（３．６４ｇ， １２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中における溶液を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中における２−メトキシエチルアミン（１．３ｍｌ， １５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ， １５ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴で０℃に冷却）に滴加した。次いで混合物を周囲温度に高め、１時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、得られた油をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎクエン酸水溶液（２ ｘ １００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去し、表題化合物を透明な油として得た（４．１ｇ， １００％）；ＮＭＲ ３．１２ （２Ｈ， ｑ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４ （２Ｈ， ｔ）， ４．９０ （１Ｈ， ｔ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ）， ７．８１ （２Ｈ， ｄ）； ｍ／ｚ： ３４２。
【０２６０】
方法４１〜５３
方法４０と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２６１】
【表３９】

【０２６２】
【表４０】

【０２６３】
^１　出発物質をＪＡＣＳ １９６６； ｖｏｌ ８８， ２３０２に従って製造した；
^２　トリエチルアミンの代わりに過剰の反応アミンを用いた。
【０２６４】
方法５４
Ｎ − ｔ −ブトキシカルボニル− ４ −ヨードベンゼンスルホンアミド
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０ｇ， ４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中における溶液を、１５分間かけてＤＣＭ（５０ｍｌ）中における４−ヨードベンゼンスルホンアミド（１１．３ｇ， ４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８８ｍｇ， ４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２ｍｌ， ４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発により除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２４０ｍｌ）に溶解し、１Ｍクエン酸水溶液（２ ｘ １６０ｍｌ）、ブライン（１６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発により除去すると橙色固体が得られた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶し、濾過により採集し、イソヘキサンで２回洗浄し、乾燥させ、表題化合物を灰白色結晶として得た（１０．２５ｇ， ６７％）；ＮＭＲ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ３８２ （Ｍ−Ｈ）⁻。
【０２６５】
方法５５
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − （４ − ［Ｎ − （ｔ −ブトキシカルボニル ） − Ｎ − ［２ − （２ −メトキシエトキシ ） エチル ］ スルファモイル ］ アニリノ ） ピリミジン
２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（５０μｌ， ０．４ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１ｍｌ， ０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中における４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン（実施例３６； ９０ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０℃において添加した。反応物を周囲温度に高め、１時間撹拌した。混合物をそのままＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カラムに注入し、まずＭｅＯＨ（８ ｘ １５ｍｌ）で溶離し、次いで生成物を２％メタノール性アンモニア（６ ｘ １５ｍｌ）で溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の油として得た（７７ｍｇ， ７１％）；ＮＭＲ １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ５４７。
【０２６６】
方法５６〜５７
方法５５と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２６７】
【表４１】

【０２６８】
方法５８
４ −ヨードベンゼンスルホニルフルオリド
１８−クラウン−６（０．５ｇ）およびフッ化カリウム（１１．６ｇ， ２００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中におけるヨードベンゼンスルホニルクロリド（３０．３ｇ， １００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。不溶分を濾過により除去し、濾液から溶媒を蒸発により除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、水（２ ｘ １５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た（２７．５４ｇ， ９６％）；ＮＭＲ ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ２８６。
【０２６９】
方法５９
４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ２ − ［４ − （ フルオロスルホニル ） アニリノ ］ ピリミジン
炭酸セシウム（２．３ｇ， ７．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３６ｍｌ）中における２−アミノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法２６； ７５６ｍｇ， ４ｍｍｏｌ）、４−ヨードスルホニルフルオリド（方法５８； １．５０ｇ， ５．２ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０） （９２ｍｇ， ０．１８ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２４ｍｇ， ０．１８ｍｍｏｌ）の脱泡溶液に窒素下で添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度に放冷した。混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、ＤＣＭ（２ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を予めシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９７：３まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（９８４ｍｇ， ７１％）；ＮＭＲ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３４８。
【０２７０】
方法６０
４ − ［１ − （２ −メトキシエチル ） − ２ −メチルイミダゾール− ５ −イル ］ − ２ − Ｎ − （４ −フルオロスルホニルアニリノ ） ピリミジン
方法５９と同様な方法で、方法２８から表題化合物を合成した。ただし、反応物を蒸発させた後、水性仕上げ処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９６：４まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した；ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ_３） ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ３９２。
【０２７１】
方法６１
２ −アミノ− ５ −ブロモ− ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） ピリミジン
実施例１４５と同様な方法で、方法２６から表題化合物を合成した。ただし、反応物を６０℃で１．５時間加熱し、水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。生じた固体を濾過により採集し、６０℃の真空オーブンで乾燥させた；ＮＭＲ： ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ２６９。
【０２７２】
方法６２
Ｎ − （２ −メトキシエチル ） − Ｎ −メチル− ４ −ヨードベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム（１４４ｍｇ， ３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中におけるＮ−（２−メトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法４０， １ｇ， ３ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。ヨードメタン（２３０μｌ， ３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物をエーテル（４０ｍｌ）で抽出した。有機分を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発させた。残留物をシリカゲル上、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（極性を１００：０から１０：１まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明な油として得た（７３０ｍｇ， ６９％）；ＮＭＲ ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｔ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ３５６。
【０２７３】
方法６３〜６４
方法６２と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２７４】
【表４２】

【０２７５】
方法６５
４ −メシルブロモベンゼン
４−ブロモチオアニソール（２２．３ｇ， １１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中における溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４０ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を１０ｇずつ添加した。沈殿を濾過により分離し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＨ（約１８０ｍｌ）から再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た；１１．７ｇ （４５％）． Ｍｐ １０３−１０６℃。
【０２７６】
方法６６
Ｎ − （３ −モルホリノプロピル ） − ４ −ヨードベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−ヨードフェニルスルホニルクロリド（３．０３ｇ， １０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中における４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１．７５ｍｌ， １２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ， １２ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴で冷却）に滴加した。混合物を周囲温度に高め、１５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機相を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１０１０）および蒸発させ、表題化合物をベージュ色固体として得た（４．１０ｇ， １００％）；ＮＭＲ １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ４１１。
【０２７７】
方法６７
１ − ［３ − （Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ ） プロピルチオ ］ − ４ −ブロモベンゼン
３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（３．４８ｇ， ２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中における４−ブロモチオフェノール（３．７８ｇ， ２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ， ４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を６０℃で１５分間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水（１００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ １００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン （３ ｘ １００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１０１０）および蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た（５．２５ｇ， ９６％）；ＮＭＲ １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ２７６。
【０２７８】
方法６８
１ − （３，３，３ −トリフルオロプロピルチオ ） − ４ −ブロモベンゼン
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（６４０μＬ， ６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における４−ブロモチオフェノール（９４５ｍｇ， ５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６０ｍｇ， ５．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水（５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ ３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン （３ ｘ ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１０１０）および蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た（１．３６ｇ， ９５％）；ＮＭＲ ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ２８５ （Ｍ^＋）。
【０２７９】
方法６９
１ − （１ −ブチルチオ ） − ４ −ブロモベンゼン
方法６８と同様な方法で表題化合物を合成した；ＮＭＲ ０．８５ （ｔ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ２４４ （Ｍ^＋）。
【０２８０】
方法７０
１ − ［３ − （Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ ） プロピルスルホニル ］ − ４ −ブロモベンゼン
オキソン（１４ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中における１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルチオ］−４−ブロモベンゼン（方法６７； ５．２４ｇ， １９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カラムに注入し、ＭｅＯＨ（６ ｘ ４０ｍｌ）で洗浄し、生成物を２％メタノール性アンモニア（１０ ｘ ４０ｍｌ）で溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９４：６まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た（４．６８ｇ， ８０％）；ＮＭＲ １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ４Ｈ）； ｍ／ｚ ３０６。
【０２８１】
方法７１
１ − （３，３，３ −トリフルオロプロピルスルホニル ） − ４ −ブロモベンゼン
オキソン（３．７ｇ， ６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中における１−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−４−ブロモベンゼン（方法６８ １．３６， ４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１００５）させ、溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を白色固体として得た（１．４３ｇ， ９５％）；ＮＭＲ ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ４Ｈ）； ｍ／ｚ ３１６ （Ｍ^＋）。
【０２８２】
方法７２
１ − （１ −ブチルスルホニル ） − ４ −ブロモベンゼン
方法７１と同様な方法で、方法６９から表題化合物を合成した；ＮＭＲ： ０．８０ （ｔ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ ２７６ （Ｍ^＋）。
【０２８３】
方法７３
３ −メトキシ− １ −プロパノールメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル（１．７５ｍｌ， ２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中における３−メトキシ−１−プロパノール（１．８１ｇ， ２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍｌ， ２４ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴で冷却）に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１０１０）および蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た３．２５ｇ （９７％）；ＮＭＲ ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， ２Ｈ）。
【０２８４】
方法７４
１ − （３ −メトキシプロピルスルホニル ） − ４ −ブロモベンゼン
炭酸カリウム（２．８ｇ， ２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における３−メトキシプロパン−１−イルメタンスルホナート（方法７３； ３．２５ｇ， １９．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモチオフェノール（３．４８ｇ， １８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水（１００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２ ｘ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１０１０）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶解し、オキソン（１３．４ｇ， ２１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、溶液をＤＣＭ（３ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１０１０）および蒸発させた。残留物をシリカゲル上、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（極性を１００：０から９０：１０まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油として得た（３．３２ｇ， ６２％）；ＮＭＲ １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）。
【０２８５】
方法７５
３ −ヒドロキシイソオキサゾール
塩酸ヒドロキシルアミン（３５ｇ， ０．５ｍｏｌ）を、水（５８０ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（５８ｇ， １．４５ｍｏｌ）の溶液に添加した。次いでＭｅＯＨ（６００ｍｌ）、続いてプロピオール酸エチル（３８ｍｌ， ０．３７ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた溶液を周囲温度で６日間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いで塩化ナトリウムを飽和した。溶液をＤＣＭ（８ ｘ ５００ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。固体残留物を熱イソヘキサン（３ ｘ ３００ｍｌ）で洗浄し、最終懸濁液を放冷し、生じた固体を濾過により採集し、真空乾燥し、表題化合物を白色結晶固体として得た（１１．１６ｇ， ３５％）；ＮＭＲ ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）． ｍ／ｚ ８５ （Ｍ^＋）。
【０２８６】
方法７６
３ −オキソ− ２，３ −ジヒドロイソチアゾール
塩酸グリシンアミド（１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に懸濁し、冷却により反応温度を５〜１０℃に維持しながらＳＯ_２Ｃｌ_２ （３００ｍｌ）を１．５時間かけて滴加した。反応物を１０〜１５℃で６時間撹拌し、水（５００ｍｌ）を慎重に添加した。固体を濾過により除去し、濾液をエーテル（２ｌ）で抽出した。エーテル溶液をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で蒸発させると淡黄色固体（１３２ｇ）−Ａが得られた。水層をＤＣＭ（２ ｘ ６００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ部分を合わせてエーテルおよび水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させるとクリーム色固体（１８ｇ）−Ｂが得られた。ＡとＢを合わせてエーテルに溶解し、乾燥させ、木炭を添加した。溶液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させると淡黄色固体（１０４．３ｇ）が得られた。この固体をイソヘキサンで摩砕処理して表題化合物を得た（９１．３ｇ， ９０％）． Ｍｐ： １０２−５℃。
【０２８７】
方法７７
エチニルカルバモイル
液体アンモニア（３００ｍｌ）に、プロピオール酸メチル（５２．４ｇ， ０．６２ｍｏｌ）を２時間かけて、温度を−７０℃に維持しながら添加した。アンモニアを自然蒸発させ、反応混合物を真空下で蒸発させて表題化合物（４３ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた；Ｍｐ： ５４−５５℃。
【０２８８】
方法７８
３ −オキソ− ２，３ −ジヒドロ− １，２，５ −チアジアゾール
エチニルカルバモイル（方法７７； ４３ｇ， ０．６２ｍｏｌ）の、水（３１０ｍｌ）中における撹拌溶液（氷浴で冷却）に、チオ硫酸アンモニウム（９２．３５ｇ， ０．６２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５時間かけて室温に高めた。反応混合物にＭｅＯＨ（１ｌ）中におけるヨウ素（７９．２ｇ， ０．３１ｍｏｌ）の溶液を１０分間で速やかに添加すると、濃色溶液が得られた。黄色溶液が得られるまでチオ硫酸アンモニウムを添加した。約４００ｍｌになるまで溶媒を蒸発させ、エーテル（３ ｘ ３００ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、相分離濾紙に通し、真空下で蒸発させ、表題化合物を淡橙色固体として得た（３２．８ｇ， ５２％）． Ｍｐ： ７０−７１℃。
【０２８９】
方法７９
３ − ［２ − （ｔ −ブトキシカルボニルアミノ ） エトキシ ］ イソオキサゾール
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１ｍｌ， ５．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（８５０μｌ， ５．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシイソオキサゾール（方法７５； ４２５ｍｇ， ５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ， ５．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（極性を１００：０から４：１まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（５０６ｍｇ， ４４％）；ＮＭＲ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ２２９。
【０２９０】
方法８０〜８４
方法７９と同様な方法で、適宜なアミンおよび複素環式化合物を出発物質として用いて下記の化合物を合成した。
【０２９１】
【表４３】

【０２９２】
方法８５
３ − （２ −アミノエトキシ ） イソオキサゾール塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１０ｍｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中における３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］イソオキサゾール（方法７９； ５００ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。生じた固体を濾過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（２９８ｍｇ， ８３％）；ＮＭＲ ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ １２９。
【０２９３】
方法８６〜９０
方法８５と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２９４】
【表４４】

【０２９５】
方法９１〜９４
ＪＯＣ １９８７， ２７１４−２７１６に記載の方法で下記の化合物を合成した。
【０２９６】
【表４５】

【０２９７】
方法９５〜１０９
ＪＯＣ １９８７， ２７１４−２７２６に記載のものと同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２９８】
【表４６】

【０２９９】
【表４７】

【０３００】
方法１１０
Ｎ −メチル− ４ −アミノベンゼンスルホンアミド
４−アミノベンゼンスルホニルフルオリド（２００ｍｇ， １．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中のメチルアミン溶液（３ｍＬ，過剰）に溶解し、８０℃に４５分間加熱し、次いで室温に冷却し、一夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、エーテルと共沸させ、表題化合物を固体として得た（１６０ｍｇ， ７５％）． ＮＭＲ： ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ １８７。
【０３０１】
方法１１１
２ −アミノ− ４ − （１，２ −ジメチルイミダゾール− ５ −イル ） − ５ −クロロピリミジン
２−アミノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法２６； ３７８ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２６７ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で氷酢酸（７ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６５℃で１８時間加熱し、さらにＮ−クロロスクシンイミド（８９ｍｇ， ０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間、６５℃で加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を４０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１１〜１２に調整した。沈殿した固体を濾過により採集し、水でわずかに洗浄し、６０℃で真空乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（３４４ｍｇ， ７７％）；ＮＭＲ ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ２２４。
【０３０２】
実施例１６６
ヒトにおいて治療または予防に用いる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【０３０３】
【表４８】

【０３０４】
【表４９】

【０３０５】
注釈
上記配合物は医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）を常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施して腸溶コーティングしてもよい。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり；
   ｐは０〜４であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよく；
   Ｒ^２は、スルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；
   ｑは０〜２であり；Ｒ^２の意義は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝０〜５であり；
   Ｒ^３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）_２スルファモイルであり；Ｒ^３は炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されていてもよく；
   ｎは０〜２であり；Ｒ^３の意義は同一でも異なってもよく；
   Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルまたは炭素結合複素環式基であり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｎから選択される基で置換されていてもよく；
   Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基から選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｆから選択される基で置換されていてもよく；
   Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｈから選択される基で置換されていてもよく；
   Ｒ^ｂは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素、または１個以上のＲ^ｉで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ｒは１〜２であり；
   Ｒ^ｄ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｉは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６}アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−、（複素環式基）Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−、フェニル−Ｒ^ｏ−または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｄ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｉは互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ^ｋから選択される基で置換されていてもよく；
   Ｒ^ｏは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｐ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｐ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｐ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｐ）−または−Ｎ（Ｒ^ｐ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｐは水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｓは０〜２であり；
   Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｎは、独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｎは互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｌで置換されていてもよく；
   Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｌおよびＲ^ｊは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］。
2. Ｒ^１がハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
3. ｐが０〜２であり；Ｒ^１の意義が同一でも異なってもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
4. Ｒ^２がスルファモイルまたは基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−であり；ここで
   Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｒ^ａは炭素において１個以上のＲ^ｇで置換されていてもよく；
   Ｒ^ｂは、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）−または−Ｎ（Ｒ^ｍ）ＳＯ_２−であり；これらにおいてＲ^ｍは水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｒは２であり；
   Ｒ^ｇは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは２である）、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｏ−または（複素環式基）−Ｒ^ｏ−から選択され；Ｒ^ｇは炭素において１個以上のＲ^ｊで置換されていてもよく；
   Ｒ^ｏは−Ｏ−であり；
   Ｒ^ｊは、ハロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシから選択される、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
5. ｑが０または１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
6. ｑが１であり、Ｒ^２が式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してパラにある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
7. Ｒ^３がハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
8. ｎが０または１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
9. Ｒ^４が水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであり；Ｒ^４は炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されていてもよく；
   Ｒ^ｄは、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたは複素環式基から選択される、
   請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
10. Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^５およびＲ^６は互いに独立して炭素において１個以上のＲ^ｅで置換されていてもよく；
    Ｒ^ｅは、ハロまたはメトキシから選択される、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
11. 式（Ｉ）（請求項１に記載）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
    ［式中：
    Ｒ^１は、クロロ、アミノ、メチルまたはメトキシであり；
    ｐは０〜２であり；Ｒ^１の意義は同一でも異なってもよく；
    Ｒ^２は、スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル、Ｎ−（フル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（シアノメチル）スルファモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メチルピラジン−５−イル）スルファモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メシルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（メトキシメトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］スルファモイル、Ｎ−（２−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソオキサゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソチアゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−１，２−５−チアジアゾール−３−イルオキシエチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−エトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソオキサゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソチアゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−１，２−５−チアジアゾール−３−イルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル、Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイル、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）スルファモイル、Ｎ−アリルスルファモイル、Ｎ−（２−プロピニル）スルファモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、アセトアミド、メシルアミノまたはメシルであり；
    ｑは０または１であり；
    Ｒ^３は、ブロモまたはクロロであり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、３−ブテニル、ベンジル、２−フタルイミドエチル、２−アミノエチル、２−メトキシエチル、２−アセトアミドエチル、２−メシルアミノエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
    Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルから選択される］。
12. 下記から選択される式（Ｉ）の化合物：
    ２−［４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ］−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１−メチル−２−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；
    ４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ］ピリミジン；および
    ４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；
    またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
14. 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
15. ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
16. その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを該動物に投与することを含む方法。
17. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる際に使用する医薬組成物。