JP2004504350A - 高眼圧症および緑内障処置用組成物 - Google Patents
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Abstract
オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物が眼投与用眼圧降下剤として使用される。これは対応する１５−ＯＨ化合物についての既知の用量より低用量で投与される。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は高眼圧症および緑内障処置用組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
眼圧を降下させるためにオメガ鎖に環構造を有するプロスタグランジンアナログを使用することは従来技術により開示されている。この分野の代表的な特許は、Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚの米国特許第５３２１１２８号である。これらの化合物は１５位の置換基としてヒドロキシ基またはケト基を有する。また、これらの化合物の１つのサブセットは、オメガ鎖の１７位の炭素上に非置換フェニル基の置換基を有し、１８−２０位の炭素を有さない。通常のプロスタグランジンにおいて炭素１８−２０およびその同等基を有さない構造タイプは、Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚによって１８，１９，２０−トリノールプロスタグランジン類と命名された。
【０００３】
上記タイプの化合物の１つであるラタノプロストは、現在ＩＯＰ（眼圧）降下用の点眼薬として市販されている。臨床用量は、１日１回点眼薬として１回あたり１．５μｇである。これは米国ＦＤＡの認可用量である。１滴、すなわち約３０μｌの用量で使用される規定液状組成物製品はラタノプロストを０．００５％含有可能であり、これは１回あたり１．５μｇの投与となる。ラタノプロストはＳｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚによって命名された、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである。
【０００４】
このファミリーに属する他の既知の化合物としては、１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルがあり、以下１５−ケト−ラタノプロストと称する。
【０００５】
上記の特許には、処置上有効であるとして広い用量範囲が可能であることが記載されている。例えば、’１２８特許の第５カラム、第３３−６６行を参照されたい（「該組成物は投与当たり約０．１−３０μｇ、好ましくは１−１０μｇの有効物質を含む．．．」）。しかし、’１２８特許において使用される最小用量は、ヒトまたはサルの眼圧降下を評価するための試験化合物のいずれについても眼当たり１．０μｇである。’１２８特許では１５−ケト−ラタノプロストに関して、健康なヒトボランティアにおける試験用量は眼当たり５μｇであり、サルの眼においては３μｇである。’１２８特許において試験されたラタノプロストに関して、健康なヒトボランティアにおける用量は眼当たり１．０μｇであり、サルの眼においては１０．４μｇの用量である。
【０００６】
臨床濃度のラタノプロストは、虹彩への色素沈着、軽い眼圧スパイクおよび／または軽い充血を引き起こす可能性がある。
【０００７】
（発明の概要）
この度、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物が非常に低い用量で眼圧降下のために使用可能なことが見出された。
【０００８】
本発明の他の態様は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の用量を、対応する１５−ＯＨ化合物の処置有効用量付近までで使用することである。本発明において使用される１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、虹彩への色素沈着、初期眼圧スパイク、そして充血を、ここに記載される用量では引き起こさない。
【０００９】
本発明のさらに他の態様は、他の眼圧降下剤によって引き起こされる初期の急激な眼圧降下の後、長時間にわたり眼圧降下を維持するための、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用である。
【００１０】
本発明の態様としては、眼圧降下が必要な緑内障の処置および緑内障の処置以外の目的のための眼圧降下を含む。
【００１１】
即ち、本発明は、哺乳動物における眼圧降下または緑内障の処置のための眼科用組成物に関し、該組成物は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を、対応する１５−ＯＨ化合物の処置有効用量より低用量で含む。
【００１２】
別の態様においては、本発明はその哺乳動物への定期的投与により、哺乳動物における降下した眼圧を維持するための眼科用組成物に関し、該組成物はオメガ鎖末端に環構造を有する有効量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む。
【００１３】
別の態様においては、本出願はオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の、上記眼科用組成物の製造のための使用にも関する。
【００１４】
（図面の説明）
図１および図２は、サル眼における用量０．１７５μｇのラタノプロスト（図１）および同用量の１５−ケト−ラタノプロスト（図２）の使用を比較する、実施例１の結果を示す。
【００１５】
図１は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％ラタノプロストの効果を示す。ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。ラタノプロスト処置眼と、反対側の媒体処置眼との間に有意差はなかった（スチューデントｔ 検定）。
【００１６】
図２は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの効果を示す。１５−ケト−ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。＊Ｐ＜０．０５は反対側の媒体処置眼との比較（スチューデントｔ 検定）。
【００１７】
図３は、図１および２で示したような対照無しで、実施例１の活性成分についての結果の比較を示すグラフである。即ち、図３は、サルにおける０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストと０．０００５％ラタノプロストの眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。＊＊Ｐ＜０．０１は０．０００５％ラタノプロスト処置群との比較（スチューデントｔ 検定）。
【００１８】
図４は、サル眼において臨床用量のラタノプロスト点眼の１２時間後に、さらに少量のラタノプロストまたは１５−ケト−ラタノプロスト点眼を行う、実施例２の結果を示す。すなわち、図４は、０．００５％ラタノプロストを単回点眼した場合、０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合、および０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合の、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。
○：０．００５％ラタノプロスト単回点眼（ｎ＝６）
□：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロスト（ｎ＝６）
△：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト（ｎ＝６）
（平均±Ｓ．Ｅ．として示す）
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト単回点眼との比較。
＃＃ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロストとの比較（ターキー比較）。
【００１９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、緑内障または高眼圧症の処置において眼局所投与される眼圧降下剤として、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の、少用量を含む、様々な眼科用用量の使用に関する。
【００２０】
本発明の好ましい１５−ケト−プロスタグランジン化合物は式（Ｉ）
【化７】
（式中：ＬおよびＭは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキソであり、ＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、そして５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基；および、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和の低級脂肪族炭化水素残基）によって表される。
【００２１】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２２】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、Ｒ１の場合特に１〜８の炭化水素基である。
【００２３】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に好ましくはフッ素原子である。
【００２４】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２５】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２６】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００２７】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２８】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２９】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３０】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香性炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３２】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３３】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイミダゾロニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３４】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３５】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３６】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３７】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルが挙げられる。
【００３８】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３９】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基であり、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００４０】
好ましいＬおよびＭの例はヒドロキシおよびオキソであり、特に好ましくはＬおよびＭがヒドロキシであっていわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００４１】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、エーテルまたはアミドである。
【００４２】
好ましいＲ１は置換基を有さない、飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基である。これは好ましくは炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数２〜８の炭化水素残基である。
【００４３】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４４】
好ましいＲａは、その末端、すなわちオメガ鎖の末端が、アリールまたはアリールオキシ基で置換された、１−６炭素原子、より好ましくは１−４炭素原子を有する炭化水素である。
【００４５】
本発明において環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４６】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物の例えば１３位と１４位の炭素原子の間が単結合のものである場合、該化合物の１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４７】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は該分子の他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４８】
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４９】
本発明の方法においては、上記化合物を１日に１−６回、好ましくは１日に１回もしくは２回、すでに冒された眼へ局所投与する。
【００５０】
本発明の眼科用組成物には点眼剤および眼軟膏が含まれる。点眼剤は有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させることによって調製し得る。用時溶解用点眼液のための粉末組成物であってもよい。眼軟膏は活性成分を軟膏基剤と混合して調製される。
【００５１】
本発明の実施に用いる眼科用媒体は、眼圧降下剤の分野で現在知られているものであり、例えば、上記ラタノプロストおよびレスキュラ（登録商標）などが挙げられ、後者はオメガ鎖が伸長しておりドコサノイドに分類される。眼科用媒体についてのさらなる情報は、本出願の背景技術において引用した特許に記載されている。遊離酸および医薬上許容し得る塩、エーテルおよびその他のエステルが、上記特許に記載されたもののように本発明の実施に有用であり得る。
【００５２】
本発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効量より低い用量で眼圧降下活性を示す。さらに、１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、実質的に、虹彩への色素沈着、初期眼圧スパイクおよび充血を含む副作用がないか、対応する１５−ＯＨ化合物よりそれら副作用が少ない。したがって、本発明の眼科用組成物が哺乳動物における眼圧降下または緑内障の処置に使用される態様において、該組成物は１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含み、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の用量は対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効量より低い。
【００５３】
上述のように、ラタノプロストの臨床用量は眼当たり約１．５μｇである。この臨床用量の１０分の１では、ラタノプロストは実質的に有効でない。非常に驚くべきことに、１５−ケト−ラタノプロストは、ラタノプロストの臨床用量の約１０分の１で使用しても有効な眼圧降下剤である。本発明の１つの態様において、眼局所投与される眼圧降下剤としての１５−ケト−ラタノプロストの用量範囲は約０．０５から０．７５μｇ／眼、好ましくは約０．０７５から０．２５μｇ／眼、より好ましくは約０．１から０．１７５μｇ／眼であると考えられる。本発明の別の態様においては、眼局所投与される眼圧降下剤としての１５−ケト−ラタノプロストの用量範囲は約０．０５から５．０μｇ／眼、または約０．１から４．５μｇ／眼、または約０．５から２．５μｇ／眼、または約１．０から２．０μｇ／眼である。
【００５４】
本発明の実施に有用なその他の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、１５−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ−ル ＰＧＦ２αおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ−ル ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである。対応する医薬上許容し得る塩、エーテル、その他のエステルおよびアミドが本発明の実施に有用である。対応する１５−ＯＨ化合物については米国特許第５５１０３８３号を参照されたい。１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ−ル ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの臨床（１日１回）用量（ＦＤＡ認可用量）は０．００４％溶液を１滴である。１滴の量は約２０から５０μｌの範囲であり得、通常は約３０から３５μｌである。したがって、本出願人の評価ではこの化合物の臨床用量は０．８から２．０μｇ／眼の範囲であり、おそらく約１．２μｇ／眼である。イソプロピルエステルとしてこれら化合物について本発明において考えられる低い用量は、０．２μｇ／眼以下であり、０．０３μｇ／眼まで低くできる。本発明の別の態様において、これら２つのイソプロピルエステル化合物を、約０．０５から５．０μｇ／眼まで、または約０．１から４．５μｇ／眼、または約０．５から２．５μｇ／眼、または約１．０から２．０μｇ／眼の用量で眼局所投与する。本発明のさらに別の態様において、上述の３つのイソプロピルエステル化合物を、約０．０５から０．７５μｇ／眼、好ましくは約０．０７５から０．２５μｇ／眼、より好ましくは約０．１から０．１７５μｇ／眼の用量範囲で局所投与する。
【００５５】
本発明の実施において有用な他のファミリーの１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、１５−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドである。これら化合物について本発明において考えられる低い用量は、１５μｇ／眼以下で０．０５μｇ／眼まで低くできる。本発明の別の態様において、これら２つの化合物を、約１０μｇから０．１μｇ／眼、または約８μｇから０．５μｇ／眼、または約６μｇから１μｇ／眼の用量で眼局所投与する。対応する１５−ＯＨ化合物である、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドについては米国特許第５，３５２，７０８号および米国特許第６，０３７，３６４号を参照されたい。この化合物の臨床（１日）用量（ＦＤＡ認可用量）は、０．０３０％溶液を１滴である。出願時において本出願人はこの化合物の臨床用量を知らないが、一般に１滴の量は約２０から５０μｌであり、通常は約３０から３５μｌであることから、用量は約６から１５μｇ／眼、おそらくは約９μｇ／眼と評価される。
【００５６】
本発明の眼科用組成物が哺乳動物における降下した眼圧を維持するために使用される態様において、１５−ケト化合物の用量は制限されない。この態様における１５−ケト−プロスタグランジン化合物の用量は、虹彩への色素沈着、初期眼圧スパイクおよび充血などの、１５−ＯＨ−プロスタグランジン化合物の眼投与について知られる副作用が実質的に排除されるように選択するとよい。
【００５７】
この態様において、初期の迅速な眼圧降下は既知の眼圧降下剤、例えば、レスキュラ（登録商標）、ラタノプロスト、チモロール、アルファガン（登録商標）、アゾプト（登録商標）コソプト（登録商標）トラボプロスト（フルプロステノールのイソプロピルエステル）、ビマトプロスト、その他によって得られる。上記の眼圧降下剤は既知用量または認可用量で投与すればよい。他の方法として、より高い用量の１５−ケト−ラタノプロストまたはその他の本明細書に記載する１５−ケト化合物のいずれかを最初に使用する方法がある。
【００５８】
本明細書に開示される用量はヒト用である。
【００５９】
本発明の眼科用組成物はさらに、その薬剤が本発明の目的と両立可能である限り、医薬上活性な薬剤と混合してもよい。本発明の改変は当業者に自明であろう。
【００６０】
（実施例１）
本実施例は、サル眼を用いて眼圧試験を行うものであり、臨床用量の約１０分の１のラタノプロストと、同用量の１５−ケト−ラタノプロストとを、眼圧降下において比較する。
【００６１】
（要約）
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１５−ケト−ラタノプロスト）の０．０００５％溶液と、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）の０．０００５％溶液の、眼圧降下効果を、サルにおける単回眼局所投与によって比較した。
【００６２】
０．０００５％ラタノプロストの点眼後には眼圧降下効果はみられなかった。一方、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト点眼によって、処置前値と比較して投与８時間後には、眼圧が２．４ｍｍＨｇ降下した。１５−ケト−ラタノプロストの点眼による眼圧降下は、媒体の点眼（反対側眼）または０．０００５％ラタノプロストの点眼によるものと比較して統計的に有意であった。
【００６３】
これらの結果は、１５−ケト−ラタノプロストが少用量で強い眼圧降下作用を発揮することを示し、そして眼においてラタノプロストから代謝産物として生成する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α（ラタノプロストの１５−ケト酸）自体が、ラタノプロストの点眼後の眼圧降下に関与していることを示唆する。
【００６４】
（材料と方法）
１．被験物質
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１５−ケト−ラタノプロスト）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）
【００６５】
２．点眼液の調製
１５−ケト−ラタノプロストまたはラタノプロストを０．０００５％含有する溶液を以下の媒体を用いて調製した。
媒体の組成１）（／ｍＬ）：ＮａＣｌ（４．１ｍｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ（４．６ｍｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４−２Ｈ２Ｏ（５．９４ｍｇ）、塩化ベンザルコニウム（０．２ｍｇ）および注射用水
【００６６】
３．動物
Ｋａｓｙｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した５匹の雄性カニクイザルを用いた。これらサルは、室温２４±１℃、相対湿度５５±１０％、換気率約１２回／時間および１２−時間明暗周期（蛍光照明：午前８時から午後８時まで）に維持した室内のサル用ケージで個別に飼育した。動物にはサル用餌ペレット（ＰＳ， Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、野菜および果物を与え、自動ディスペンサーから自由に水道水を飲めるようにした。前眼部に異常のない健康な動物を試験に使用した。
【００６７】
４．試験群および投与方法
【表１】
【００６８】
５匹のサルを群１（３匹のサル）および群２（２匹のサル）の、２つの群に分けた。０．０００５％の１５−ケト−ラタノプロストおよび０．０００５％のラタノプロストを、それぞれ群１および２のサルの右眼に点眼した。１週間後、０．０００５％のラタノプロストと０．０００５％の１５−ケト−ラタノプロストを、交換してそれぞれ群１および２のサルの右眼に点眼した。３５μＬの各被験液をマイクロピペット（Ｐｉｐｅｔｍａｎ Ｐ １００， Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて投与した。左眼には同容量の媒体を投与した。点眼前の各群の眼圧は以下のとおりであった（ｍｍＨｇ、平均±Ｓ．Ｅ．）：１５−ケト−ラタノプロスト投与群；右眼：１６．６±０．５、左眼：１６．６±０．２、ラタノプロスト投与群；右眼：１５．８±０．７、左眼：１７．０±０．３。点眼前は眼圧値の間に統計的に有意な差はなかった（スチューデントｔ−検定）。
【００６９】
５．眼圧の測定
動物に５ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミン（ケタラー（登録商標）５０、Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の筋内注射によって全身麻酔をかけ、そして０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシル（登録商標）０．４％溶液、Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の点眼によって両眼の前方部分に麻酔をかけた。動物を座った位置で固定し、アプラネーションニューマトノグラフ（ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ）（Ａｌｃｏｎ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．）を使用して点眼前、点眼２、４、８、１２および２４時間後に眼圧を測定した。動物は眼圧の測定時を除いてケージ内で飼育した。
【００７０】
６．統計分析
データをスチューデントｔ検定により統計的に分析した。０．０５より低いＰ値は、統計的に有意であると考えた。
【００７１】
（結果）
０．０００５％ラタノプロストの点眼では、眼圧は降下しなかった（図１）。一方、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト−処置眼における眼圧は処置前値と比較して点眼８時間後には２．４ｍｍＨｇ降下し、この眼圧の降下は媒体−処置反対側眼におけるものと比較して統計的に有意であった（図２）。さらに、図３に示すように、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストによる眼圧の降下は、０．０００５％ラタノプロストと比較しても統計的に有意であった。
【００７２】
（考察）
本試験では、サルにおけるラタノプロストと１５−ケト−ラタノプロストの眼圧降下効果を０．０００５％の単回点眼の後に比較した。これはラタノプロストの臨床使用量の約１０分の１である。０．０００５％ラタノプロストの点眼後には眼圧降下はみられなかったが、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの点眼では眼圧が有意に降下した。
【００７３】
上述の結果は、１５−ケト−ラタノプロストの眼圧降下効果の有効性がラタノプロストよりも有意に大きいということを明示する。さらに、ラタノプロストでは効果がみられないような低濃度で、１５−ケト−ラタノプロストが有意に眼圧降下効果を発揮するという事実は、眼においてラタノプロストから生成する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物である、ラタノプロストの１５−ケト酸が、ラタノプロストの点眼後の眼圧降下効果に関与していることを強く示唆する。
【００７４】
（参考文献）
１）Ｓｊｏｑｕｉｓｔ Ｂ．， ｅｔ ａｌ．： Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２６ （８）： ７４５−７５４， １９９８
【００７５】
（実施例２）
本実施例は迅速に眼圧を降下させるための他の眼圧降下剤の単回投与の後の低眼圧レベルを維持するための低用量の１５−ケト−ラタノプロストの利用を示す。
【００７６】
（要約）
０．００５％ラタノプロスト（臨床濃度）の単回点眼後のサルの眼圧は、点眼後１２時間で最大の降下を示し、そしてその後眼圧は徐々に上昇し、点眼後２４時間には投与前レベルに戻った。０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後のさらなる０．０００５％ラタノプロスト（濃度：ラタノプロスト０．００５％の１／１０）点眼の後の眼圧変化と、０．００５％ラタノプロスト単回点眼後の眼圧変化とでは差は見られなかった。一方、０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後にさらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合、０．００５％ラタノプロストのみを点眼した場合または０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後にさらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合と比較して、眼圧は継続的に有意に低レベルに維持された。これらの結果は、ラタノプロストの点眼後に眼においてラタノプロストから生成する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物である、ラタノプロストの１５−ケト酸が、ラタノプロストの点眼後の眼圧降下効果の維持に関与していることを示唆する。
【００７７】
Ｉ．イントロダクション
本試験では、動物を、臨床濃度のラタノプロストのみの点眼、ラタノプロストの点眼後眼圧が最大降下を示した、ラタノプロスト点眼１２時間後にさらに少量のラタノプロストまたは１５−ケト−ラタノプロストの点眼、によって処置した。３種の処置群における眼圧の変化を、ラタノプロスト点眼後に観察される眼圧降下効果の維持における、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物である、ラタノプロストの１５−ケト酸の存在の意義を調べるために比較した。
【００７８】
ＩＩ．材料と方法
１．被験物質
Ｕｅｎｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅにおいて合成した１５−ケト−ラタノプロストおよびラタノプロストを使用した。
２．動物
６匹の雄性カニクイザル（体重：３．２−３．８ｋｇ）を用いた。これらサルは、室温２４±１℃、相対湿度５５±１０％、換気約１２回／時間および１２−時間明暗周期（蛍光照明：午前８時から午後８時まで）に維持したサル飼育室のサル用ケージで個別に飼育した。動物にはサル用固形餌（ＰＳ， Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、野菜および果物を与え、自動ディスペンサーから自由に水道水を飲めるようにした。前眼部に異常のない健康な動物をこの試験に使用した。
【００７９】
３．投与液の調製
０．０００５％および０．００５％ラタノプロスト点眼液、そして０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト点眼液を以下の組成からなる媒体を用いて調製した。１ｍＬの媒体の組成は以下のとおり：塩化ナトリウム（４．１ｍｇ）、リン酸水素ナトリウム−１Ｈ２Ｏ（４．６ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム−２Ｈ２Ｏ（５．９４ｍｇ）、塩化ベンザルコニウム（０．２００ｍｇ）および注入用水（１ｍＬ）。
【００８０】
４．被験物質の投与方法
本試験では、臨床濃度の０．００５％ラタノプロストのみの点眼後の眼圧の変化を、０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後のさらなる０．０００５％ラタノプロストまたは０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの点眼後の眼圧の変化と比較し、ラタノプロスト点眼後に観察される眼圧降下効果の維持における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物の存在の重要性を調べた。
【００８１】
少なくとも１０日の間隔をあけてサルの右眼に以下の３処置を施した。すなわち（１）０．００５％ラタノプロスト点眼のみ、（２）０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後さらに０．０００５％ラタノプロスト点眼、および（３）０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後さらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト点眼。各被験物質３０μＬをピペットマン（Ｐｉｐｅｔｍａｎ）（Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて動物の右眼に点眼した。同容量の媒体を左眼に点眼した。
【００８２】
５．眼圧の測定
塩酸ケタミン５−７．５ｍｇ／ｋｇの筋肉内注射による全身麻酔下、０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシル（登録商標）０．４％溶液、Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ）でサルの眼表面を麻酔した後、眼圧をアプラネーションニューマトノグラフ（ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ） （Ａｌｃｏｎ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．）によって測定した。眼圧を点眼前、０．００５％ラタノプロスト点眼後４、８、１２、１６、２０、２４、２８および３２時間後に測定した。
【００８３】
ＩＩＩ．結果
図４に示すように、０．００５％ラタノプロストのみをサルの眼に点眼した場合、眼圧は点眼後４、８および１２時間では減少した。眼圧は０．００５％ラタノプロスト点眼後１６および２０時間後には時間とともに点眼前レベルに戻っていった。点眼２４時間後には眼圧は点眼前レベルに戻った。
【００８４】
０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後にさらに０．０００５％ラタノプロストを点眼しても、０．００５％ラタノプロストのみの点眼後と比較して眼圧に影響はなかった。
【００８５】
一方、０．００５％ラタノプロストのみの点眼後または０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後にさらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合と比較して、０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後にさらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合、眼圧は有意に低レベルに維持された。
【００８６】
これらの結果は、ラタノプロスト点眼後の眼圧降下効果は、さらに少量の１５−ケト−ラタノプロストを点眼することによって顕著に延長されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％ラタノプロストの効果を示す。ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。ラタノプロスト処置眼と、反対側の媒体処置眼との間に有意差はなかった（スチューデントｔ 検定）。
【図２】図２は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの効果を示す。１５−ケト−ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。＊Ｐ＜０．０５は反対側の媒体処置眼との比較（スチューデントｔ 検定）。
【図３】図３は、図１および２で示したような対照無しで、実施例１の活性成分についての結果の比較を示すグラフである。即ち、図３は、サルにおける０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストと０．０００５％ラタノプロストの眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。＊＊Ｐ＜０．０１は０．０００５％ラタノプロスト処置群との比較（スチューデントｔ 検定）。
【図４】図４は、サル眼において臨床用量のラタノプロスト点眼の１２時間後に、さらに少量のラタノプロストまたは１５−ケトラタノプロスト点眼を行う、実施例２の結果を示す。すなわち、図４は、０．００５％ラタノプロストを単回点眼した場合、０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合、および０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合の、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。
○：０．００５％ラタノプロスト単回点眼（ｎ＝６）
□：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロスト（ｎ＝６）
△：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト（ｎ＝６）
（平均±Ｓ．Ｅ．として示す）
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト単回点眼との比較。
＃＃ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロストとの比較（ターキー比較）。
（技術分野）
本発明は高眼圧症および緑内障処置用組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
眼圧を降下させるためにオメガ鎖に環構造を有するプロスタグランジンアナログを使用することは従来技術により開示されている。この分野の代表的な特許は、Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚの米国特許第５３２１１２８号である。これらの化合物は１５位の置換基としてヒドロキシ基またはケト基を有する。また、これらの化合物の１つのサブセットは、オメガ鎖の１７位の炭素上に非置換フェニル基の置換基を有し、１８−２０位の炭素を有さない。通常のプロスタグランジンにおいて炭素１８−２０およびその同等基を有さない構造タイプは、Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚによって１８，１９，２０−トリノールプロスタグランジン類と命名された。
【０００３】
上記タイプの化合物の１つであるラタノプロストは、現在ＩＯＰ（眼圧）降下用の点眼薬として市販されている。臨床用量は、１日１回点眼薬として１回あたり１．５μｇである。これは米国ＦＤＡの認可用量である。１滴、すなわち約３０μｌの用量で使用される規定液状組成物製品はラタノプロストを０．００５％含有可能であり、これは１回あたり１．５μｇの投与となる。ラタノプロストはＳｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚによって命名された、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである。
【０００４】
このファミリーに属する他の既知の化合物としては、１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルがあり、以下１５−ケト−ラタノプロストと称する。
【０００５】
上記の特許には、処置上有効であるとして広い用量範囲が可能であることが記載されている。例えば、’１２８特許の第５カラム、第３３−６６行を参照されたい（「該組成物は投与当たり約０．１−３０μｇ、好ましくは１−１０μｇの有効物質を含む．．．」）。しかし、’１２８特許において使用される最小用量は、ヒトまたはサルの眼圧降下を評価するための試験化合物のいずれについても眼当たり１．０μｇである。’１２８特許では１５−ケト−ラタノプロストに関して、健康なヒトボランティアにおける試験用量は眼当たり５μｇであり、サルの眼においては３μｇである。’１２８特許において試験されたラタノプロストに関して、健康なヒトボランティアにおける用量は眼当たり１．０μｇであり、サルの眼においては１０．４μｇの用量である。
【０００６】
臨床濃度のラタノプロストは、虹彩への色素沈着、軽い眼圧スパイクおよび／または軽い充血を引き起こす可能性がある。
【０００７】
（発明の概要）
この度、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物が非常に低い用量で眼圧降下のために使用可能なことが見出された。
【０００８】
本発明の他の態様は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の用量を、対応する１５−ＯＨ化合物の処置有効用量付近までで使用することである。本発明において使用される１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、虹彩への色素沈着、初期眼圧スパイク、そして充血を、ここに記載される用量では引き起こさない。
【０００９】
本発明のさらに他の態様は、他の眼圧降下剤によって引き起こされる初期の急激な眼圧降下の後、長時間にわたり眼圧降下を維持するための、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用である。
【００１０】
本発明の態様としては、眼圧降下が必要な緑内障の処置および緑内障の処置以外の目的のための眼圧降下を含む。
【００１１】
即ち、本発明は、哺乳動物における眼圧降下または緑内障の処置のための眼科用組成物に関し、該組成物は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を、対応する１５−ＯＨ化合物の処置有効用量より低用量で含む。
【００１２】
別の態様においては、本発明はその哺乳動物への定期的投与により、哺乳動物における降下した眼圧を維持するための眼科用組成物に関し、該組成物はオメガ鎖末端に環構造を有する有効量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む。
【００１３】
別の態様においては、本出願はオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の、上記眼科用組成物の製造のための使用にも関する。
【００１４】
（図面の説明）
図１および図２は、サル眼における用量０．１７５μｇのラタノプロスト（図１）および同用量の１５−ケト−ラタノプロスト（図２）の使用を比較する、実施例１の結果を示す。
【００１５】
図１は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％ラタノプロストの効果を示す。ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。ラタノプロスト処置眼と、反対側の媒体処置眼との間に有意差はなかった（スチューデントｔ 検定）。
【００１６】
図２は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの効果を示す。１５−ケト−ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。＊Ｐ＜０．０５は反対側の媒体処置眼との比較（スチューデントｔ 検定）。
【００１７】
図３は、図１および２で示したような対照無しで、実施例１の活性成分についての結果の比較を示すグラフである。即ち、図３は、サルにおける０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストと０．０００５％ラタノプロストの眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。＊＊Ｐ＜０．０１は０．０００５％ラタノプロスト処置群との比較（スチューデントｔ 検定）。
【００１８】
図４は、サル眼において臨床用量のラタノプロスト点眼の１２時間後に、さらに少量のラタノプロストまたは１５−ケト−ラタノプロスト点眼を行う、実施例２の結果を示す。すなわち、図４は、０．００５％ラタノプロストを単回点眼した場合、０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合、および０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合の、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。
○：０．００５％ラタノプロスト単回点眼（ｎ＝６）
□：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロスト（ｎ＝６）
△：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト（ｎ＝６）
（平均±Ｓ．Ｅ．として示す）
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト単回点眼との比較。
＃＃ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロストとの比較（ターキー比較）。
【００１９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、緑内障または高眼圧症の処置において眼局所投与される眼圧降下剤として、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の、少用量を含む、様々な眼科用用量の使用に関する。
【００２０】
本発明の好ましい１５−ケト−プロスタグランジン化合物は式（Ｉ）
【化７】
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基；および、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和の低級脂肪族炭化水素残基）によって表される。
【００２１】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２２】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、Ｒ１の場合特に１〜８の炭化水素基である。
【００２３】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に好ましくはフッ素原子である。
【００２４】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２５】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２６】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００２７】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２８】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２９】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３０】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香性炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３２】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３３】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイミダゾロニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３４】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３５】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３６】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３７】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルが挙げられる。
【００３８】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３９】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基であり、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００４０】
好ましいＬおよびＭの例はヒドロキシおよびオキソであり、特に好ましくはＬおよびＭがヒドロキシであっていわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００４１】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、エーテルまたはアミドである。
【００４２】
好ましいＲ１は置換基を有さない、飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基である。これは好ましくは炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数２〜８の炭化水素残基である。
【００４３】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４４】
好ましいＲａは、その末端、すなわちオメガ鎖の末端が、アリールまたはアリールオキシ基で置換された、１−６炭素原子、より好ましくは１−４炭素原子を有する炭化水素である。
【００４５】
本発明において環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４６】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物の例えば１３位と１４位の炭素原子の間が単結合のものである場合、該化合物の１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４７】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は該分子の他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４８】
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４９】
本発明の方法においては、上記化合物を１日に１−６回、好ましくは１日に１回もしくは２回、すでに冒された眼へ局所投与する。
【００５０】
本発明の眼科用組成物には点眼剤および眼軟膏が含まれる。点眼剤は有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させることによって調製し得る。用時溶解用点眼液のための粉末組成物であってもよい。眼軟膏は活性成分を軟膏基剤と混合して調製される。
【００５１】
本発明の実施に用いる眼科用媒体は、眼圧降下剤の分野で現在知られているものであり、例えば、上記ラタノプロストおよびレスキュラ（登録商標）などが挙げられ、後者はオメガ鎖が伸長しておりドコサノイドに分類される。眼科用媒体についてのさらなる情報は、本出願の背景技術において引用した特許に記載されている。遊離酸および医薬上許容し得る塩、エーテルおよびその他のエステルが、上記特許に記載されたもののように本発明の実施に有用であり得る。
【００５２】
本発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効量より低い用量で眼圧降下活性を示す。さらに、１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、実質的に、虹彩への色素沈着、初期眼圧スパイクおよび充血を含む副作用がないか、対応する１５−ＯＨ化合物よりそれら副作用が少ない。したがって、本発明の眼科用組成物が哺乳動物における眼圧降下または緑内障の処置に使用される態様において、該組成物は１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含み、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の用量は対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効量より低い。
【００５３】
上述のように、ラタノプロストの臨床用量は眼当たり約１．５μｇである。この臨床用量の１０分の１では、ラタノプロストは実質的に有効でない。非常に驚くべきことに、１５−ケト−ラタノプロストは、ラタノプロストの臨床用量の約１０分の１で使用しても有効な眼圧降下剤である。本発明の１つの態様において、眼局所投与される眼圧降下剤としての１５−ケト−ラタノプロストの用量範囲は約０．０５から０．７５μｇ／眼、好ましくは約０．０７５から０．２５μｇ／眼、より好ましくは約０．１から０．１７５μｇ／眼であると考えられる。本発明の別の態様においては、眼局所投与される眼圧降下剤としての１５−ケト−ラタノプロストの用量範囲は約０．０５から５．０μｇ／眼、または約０．１から４．５μｇ／眼、または約０．５から２．５μｇ／眼、または約１．０から２．０μｇ／眼である。
【００５４】
本発明の実施に有用なその他の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、１５−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ−ル ＰＧＦ２αおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ−ル ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである。対応する医薬上許容し得る塩、エーテル、その他のエステルおよびアミドが本発明の実施に有用である。対応する１５−ＯＨ化合物については米国特許第５５１０３８３号を参照されたい。１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ−ル ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの臨床（１日１回）用量（ＦＤＡ認可用量）は０．００４％溶液を１滴である。１滴の量は約２０から５０μｌの範囲であり得、通常は約３０から３５μｌである。したがって、本出願人の評価ではこの化合物の臨床用量は０．８から２．０μｇ／眼の範囲であり、おそらく約１．２μｇ／眼である。イソプロピルエステルとしてこれら化合物について本発明において考えられる低い用量は、０．２μｇ／眼以下であり、０．０３μｇ／眼まで低くできる。本発明の別の態様において、これら２つのイソプロピルエステル化合物を、約０．０５から５．０μｇ／眼まで、または約０．１から４．５μｇ／眼、または約０．５から２．５μｇ／眼、または約１．０から２．０μｇ／眼の用量で眼局所投与する。本発明のさらに別の態様において、上述の３つのイソプロピルエステル化合物を、約０．０５から０．７５μｇ／眼、好ましくは約０．０７５から０．２５μｇ／眼、より好ましくは約０．１から０．１７５μｇ／眼の用量範囲で局所投与する。
【００５５】
本発明の実施において有用な他のファミリーの１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、１５−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドである。これら化合物について本発明において考えられる低い用量は、１５μｇ／眼以下で０．０５μｇ／眼まで低くできる。本発明の別の態様において、これら２つの化合物を、約１０μｇから０．１μｇ／眼、または約８μｇから０．５μｇ／眼、または約６μｇから１μｇ／眼の用量で眼局所投与する。対応する１５−ＯＨ化合物である、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドについては米国特許第５，３５２，７０８号および米国特許第６，０３７，３６４号を参照されたい。この化合物の臨床（１日）用量（ＦＤＡ認可用量）は、０．０３０％溶液を１滴である。出願時において本出願人はこの化合物の臨床用量を知らないが、一般に１滴の量は約２０から５０μｌであり、通常は約３０から３５μｌであることから、用量は約６から１５μｇ／眼、おそらくは約９μｇ／眼と評価される。
【００５６】
本発明の眼科用組成物が哺乳動物における降下した眼圧を維持するために使用される態様において、１５−ケト化合物の用量は制限されない。この態様における１５−ケト−プロスタグランジン化合物の用量は、虹彩への色素沈着、初期眼圧スパイクおよび充血などの、１５−ＯＨ−プロスタグランジン化合物の眼投与について知られる副作用が実質的に排除されるように選択するとよい。
【００５７】
この態様において、初期の迅速な眼圧降下は既知の眼圧降下剤、例えば、レスキュラ（登録商標）、ラタノプロスト、チモロール、アルファガン（登録商標）、アゾプト（登録商標）コソプト（登録商標）トラボプロスト（フルプロステノールのイソプロピルエステル）、ビマトプロスト、その他によって得られる。上記の眼圧降下剤は既知用量または認可用量で投与すればよい。他の方法として、より高い用量の１５−ケト−ラタノプロストまたはその他の本明細書に記載する１５−ケト化合物のいずれかを最初に使用する方法がある。
【００５８】
本明細書に開示される用量はヒト用である。
【００５９】
本発明の眼科用組成物はさらに、その薬剤が本発明の目的と両立可能である限り、医薬上活性な薬剤と混合してもよい。本発明の改変は当業者に自明であろう。
【００６０】
（実施例１）
本実施例は、サル眼を用いて眼圧試験を行うものであり、臨床用量の約１０分の１のラタノプロストと、同用量の１５−ケト−ラタノプロストとを、眼圧降下において比較する。
【００６１】
（要約）
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１５−ケト−ラタノプロスト）の０．０００５％溶液と、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）の０．０００５％溶液の、眼圧降下効果を、サルにおける単回眼局所投与によって比較した。
【００６２】
０．０００５％ラタノプロストの点眼後には眼圧降下効果はみられなかった。一方、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト点眼によって、処置前値と比較して投与８時間後には、眼圧が２．４ｍｍＨｇ降下した。１５−ケト−ラタノプロストの点眼による眼圧降下は、媒体の点眼（反対側眼）または０．０００５％ラタノプロストの点眼によるものと比較して統計的に有意であった。
【００６３】
これらの結果は、１５−ケト−ラタノプロストが少用量で強い眼圧降下作用を発揮することを示し、そして眼においてラタノプロストから代謝産物として生成する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α（ラタノプロストの１５−ケト酸）自体が、ラタノプロストの点眼後の眼圧降下に関与していることを示唆する。
【００６４】
（材料と方法）
１．被験物質
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１５−ケト−ラタノプロスト）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）
【００６５】
２．点眼液の調製
１５−ケト−ラタノプロストまたはラタノプロストを０．０００５％含有する溶液を以下の媒体を用いて調製した。
媒体の組成１）（／ｍＬ）：ＮａＣｌ（４．１ｍｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ（４．６ｍｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４−２Ｈ２Ｏ（５．９４ｍｇ）、塩化ベンザルコニウム（０．２ｍｇ）および注射用水
【００６６】
３．動物
Ｋａｓｙｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した５匹の雄性カニクイザルを用いた。これらサルは、室温２４±１℃、相対湿度５５±１０％、換気率約１２回／時間および１２−時間明暗周期（蛍光照明：午前８時から午後８時まで）に維持した室内のサル用ケージで個別に飼育した。動物にはサル用餌ペレット（ＰＳ， Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、野菜および果物を与え、自動ディスペンサーから自由に水道水を飲めるようにした。前眼部に異常のない健康な動物を試験に使用した。
【００６７】
４．試験群および投与方法
【表１】
５匹のサルを群１（３匹のサル）および群２（２匹のサル）の、２つの群に分けた。０．０００５％の１５−ケト−ラタノプロストおよび０．０００５％のラタノプロストを、それぞれ群１および２のサルの右眼に点眼した。１週間後、０．０００５％のラタノプロストと０．０００５％の１５−ケト−ラタノプロストを、交換してそれぞれ群１および２のサルの右眼に点眼した。３５μＬの各被験液をマイクロピペット（Ｐｉｐｅｔｍａｎ Ｐ １００， Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて投与した。左眼には同容量の媒体を投与した。点眼前の各群の眼圧は以下のとおりであった（ｍｍＨｇ、平均±Ｓ．Ｅ．）：１５−ケト−ラタノプロスト投与群；右眼：１６．６±０．５、左眼：１６．６±０．２、ラタノプロスト投与群；右眼：１５．８±０．７、左眼：１７．０±０．３。点眼前は眼圧値の間に統計的に有意な差はなかった（スチューデントｔ−検定）。
【００６９】
５．眼圧の測定
動物に５ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミン（ケタラー（登録商標）５０、Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の筋内注射によって全身麻酔をかけ、そして０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシル（登録商標）０．４％溶液、Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の点眼によって両眼の前方部分に麻酔をかけた。動物を座った位置で固定し、アプラネーションニューマトノグラフ（ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ）（Ａｌｃｏｎ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．）を使用して点眼前、点眼２、４、８、１２および２４時間後に眼圧を測定した。動物は眼圧の測定時を除いてケージ内で飼育した。
【００７０】
６．統計分析
データをスチューデントｔ検定により統計的に分析した。０．０５より低いＰ値は、統計的に有意であると考えた。
【００７１】
（結果）
０．０００５％ラタノプロストの点眼では、眼圧は降下しなかった（図１）。一方、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト−処置眼における眼圧は処置前値と比較して点眼８時間後には２．４ｍｍＨｇ降下し、この眼圧の降下は媒体−処置反対側眼におけるものと比較して統計的に有意であった（図２）。さらに、図３に示すように、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストによる眼圧の降下は、０．０００５％ラタノプロストと比較しても統計的に有意であった。
【００７２】
（考察）
本試験では、サルにおけるラタノプロストと１５−ケト−ラタノプロストの眼圧降下効果を０．０００５％の単回点眼の後に比較した。これはラタノプロストの臨床使用量の約１０分の１である。０．０００５％ラタノプロストの点眼後には眼圧降下はみられなかったが、０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの点眼では眼圧が有意に降下した。
【００７３】
上述の結果は、１５−ケト−ラタノプロストの眼圧降下効果の有効性がラタノプロストよりも有意に大きいということを明示する。さらに、ラタノプロストでは効果がみられないような低濃度で、１５−ケト−ラタノプロストが有意に眼圧降下効果を発揮するという事実は、眼においてラタノプロストから生成する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物である、ラタノプロストの１５−ケト酸が、ラタノプロストの点眼後の眼圧降下効果に関与していることを強く示唆する。
【００７４】
（参考文献）
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【００７５】
（実施例２）
本実施例は迅速に眼圧を降下させるための他の眼圧降下剤の単回投与の後の低眼圧レベルを維持するための低用量の１５−ケト−ラタノプロストの利用を示す。
【００７６】
（要約）
０．００５％ラタノプロスト（臨床濃度）の単回点眼後のサルの眼圧は、点眼後１２時間で最大の降下を示し、そしてその後眼圧は徐々に上昇し、点眼後２４時間には投与前レベルに戻った。０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後のさらなる０．０００５％ラタノプロスト（濃度：ラタノプロスト０．００５％の１／１０）点眼の後の眼圧変化と、０．００５％ラタノプロスト単回点眼後の眼圧変化とでは差は見られなかった。一方、０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後にさらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合、０．００５％ラタノプロストのみを点眼した場合または０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後にさらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合と比較して、眼圧は継続的に有意に低レベルに維持された。これらの結果は、ラタノプロストの点眼後に眼においてラタノプロストから生成する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物である、ラタノプロストの１５−ケト酸が、ラタノプロストの点眼後の眼圧降下効果の維持に関与していることを示唆する。
【００７７】
Ｉ．イントロダクション
本試験では、動物を、臨床濃度のラタノプロストのみの点眼、ラタノプロストの点眼後眼圧が最大降下を示した、ラタノプロスト点眼１２時間後にさらに少量のラタノプロストまたは１５−ケト−ラタノプロストの点眼、によって処置した。３種の処置群における眼圧の変化を、ラタノプロスト点眼後に観察される眼圧降下効果の維持における、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物である、ラタノプロストの１５−ケト酸の存在の意義を調べるために比較した。
【００７８】
ＩＩ．材料と方法
１．被験物質
Ｕｅｎｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅにおいて合成した１５−ケト−ラタノプロストおよびラタノプロストを使用した。
２．動物
６匹の雄性カニクイザル（体重：３．２−３．８ｋｇ）を用いた。これらサルは、室温２４±１℃、相対湿度５５±１０％、換気約１２回／時間および１２−時間明暗周期（蛍光照明：午前８時から午後８時まで）に維持したサル飼育室のサル用ケージで個別に飼育した。動物にはサル用固形餌（ＰＳ， Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、野菜および果物を与え、自動ディスペンサーから自由に水道水を飲めるようにした。前眼部に異常のない健康な動物をこの試験に使用した。
【００７９】
３．投与液の調製
０．０００５％および０．００５％ラタノプロスト点眼液、そして０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト点眼液を以下の組成からなる媒体を用いて調製した。１ｍＬの媒体の組成は以下のとおり：塩化ナトリウム（４．１ｍｇ）、リン酸水素ナトリウム−１Ｈ２Ｏ（４．６ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム−２Ｈ２Ｏ（５．９４ｍｇ）、塩化ベンザルコニウム（０．２００ｍｇ）および注入用水（１ｍＬ）。
【００８０】
４．被験物質の投与方法
本試験では、臨床濃度の０．００５％ラタノプロストのみの点眼後の眼圧の変化を、０．００５％ラタノプロスト点眼の１２時間後のさらなる０．０００５％ラタノプロストまたは０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの点眼後の眼圧の変化と比較し、ラタノプロスト点眼後に観察される眼圧降下効果の維持における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型代謝産物の存在の重要性を調べた。
【００８１】
少なくとも１０日の間隔をあけてサルの右眼に以下の３処置を施した。すなわち（１）０．００５％ラタノプロスト点眼のみ、（２）０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後さらに０．０００５％ラタノプロスト点眼、および（３）０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後さらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト点眼。各被験物質３０μＬをピペットマン（Ｐｉｐｅｔｍａｎ）（Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて動物の右眼に点眼した。同容量の媒体を左眼に点眼した。
【００８２】
５．眼圧の測定
塩酸ケタミン５−７．５ｍｇ／ｋｇの筋肉内注射による全身麻酔下、０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシル（登録商標）０．４％溶液、Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ）でサルの眼表面を麻酔した後、眼圧をアプラネーションニューマトノグラフ（ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ） （Ａｌｃｏｎ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．）によって測定した。眼圧を点眼前、０．００５％ラタノプロスト点眼後４、８、１２、１６、２０、２４、２８および３２時間後に測定した。
【００８３】
ＩＩＩ．結果
図４に示すように、０．００５％ラタノプロストのみをサルの眼に点眼した場合、眼圧は点眼後４、８および１２時間では減少した。眼圧は０．００５％ラタノプロスト点眼後１６および２０時間後には時間とともに点眼前レベルに戻っていった。点眼２４時間後には眼圧は点眼前レベルに戻った。
【００８４】
０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後にさらに０．０００５％ラタノプロストを点眼しても、０．００５％ラタノプロストのみの点眼後と比較して眼圧に影響はなかった。
【００８５】
一方、０．００５％ラタノプロストのみの点眼後または０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後にさらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合と比較して、０．００５％ラタノプロスト点眼１２時間後にさらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合、眼圧は有意に低レベルに維持された。
【００８６】
これらの結果は、ラタノプロスト点眼後の眼圧降下効果は、さらに少量の１５−ケト−ラタノプロストを点眼することによって顕著に延長されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％ラタノプロストの効果を示す。ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。ラタノプロスト処置眼と、反対側の媒体処置眼との間に有意差はなかった（スチューデントｔ 検定）。
【図２】図２は、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストの効果を示す。１５−ケト−ラタノプロストを右眼に点眼した。左眼には媒体を点眼した。＊Ｐ＜０．０５は反対側の媒体処置眼との比較（スチューデントｔ 検定）。
【図３】図３は、図１および２で示したような対照無しで、実施例１の活性成分についての結果の比較を示すグラフである。即ち、図３は、サルにおける０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストと０．０００５％ラタノプロストの眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。＊＊Ｐ＜０．０１は０．０００５％ラタノプロスト処置群との比較（スチューデントｔ 検定）。
【図４】図４は、サル眼において臨床用量のラタノプロスト点眼の１２時間後に、さらに少量のラタノプロストまたは１５−ケトラタノプロスト点眼を行う、実施例２の結果を示す。すなわち、図４は、０．００５％ラタノプロストを単回点眼した場合、０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％ラタノプロストを点眼した場合、および０．００５％ラタノプロストの点眼１２時間後さらに０．０００５％１５−ケト−ラタノプロストを点眼した場合の、サルにおける眼圧（ＩＯＰ）への効果を示す。
○：０．００５％ラタノプロスト単回点眼（ｎ＝６）
□：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロスト（ｎ＝６）
△：０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％１５−ケト−ラタノプロスト（ｎ＝６）
（平均±Ｓ．Ｅ．として示す）
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト単回点眼との比較。
＃＃ｐ＜０．０１は、０．００５％ラタノプロスト＋０．０００５％ラタノプロストとの比較（ターキー比較）。
Claims (30)
- 哺乳動物における眼圧降下または緑内障処置のための眼科用組成物であって、オメガ鎖末端に環構造を含む１５−ケト−プロスタグランジン化合物を、対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効用量より低い用量で含む眼科用組成物。
- １５−ケト−プロスタグランジン化合物が式（Ｉ）
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和低級脂肪族炭化水素残基］
で示される、請求項１に記載の組成物。 - 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１に記載の組成物。
- 前記用量が、対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効用量の約１０分の１である、請求項１に記載の組成物。
- 前記用量が、眼当たり約０．０５から５．０μｇである、請求項３に記載の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
- オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効用量含む、哺乳動物への定期的投与により哺乳動物における降下した眼圧を維持するための眼科用組成物。
- 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が式（Ｉ）
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和低級脂肪族炭化水素残基］
で示される、請求項７に記載の組成物。 - 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項７に記載の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の組成物。
- オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を、対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効用量より低い用量で哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物における眼圧降下または緑内障処置方法。
- 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が式（Ｉ）
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和低級脂肪族炭化水素残基］
で示される、請求項１１に記載の方法。 - 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１１に記載の方法。
- 前記用量が対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効用量の約１０分の１である、請求項１１に記載の方法。
- 前記用量が眼あたり約０．０５から５．０μｇである、請求項１３に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項１１に記載の方法。
- 哺乳動物の眼に、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効量定期的に投与することにより、哺乳動物における降下した眼圧を維持する方法。
- 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が式（Ｉ）
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和低級脂肪族炭化水素残基］
で示される、請求項１７に記載の方法。 - 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１７に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の組成物。
- 哺乳動物における眼圧降下用または緑内障処置用眼科用組成物を製造するための、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用であって、前記組成物が対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効用量より低い用量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用。
- 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が式（Ｉ）
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和低級脂肪族炭化水素残基］
で示される、請求項２１に記載の使用。 - 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項２１に記載の使用。
- 前記用量が対応する１５−ＯＨ化合物の処置上有効用量の約１０分の１である、請求項２１に記載の使用。
- 前記用量が眼あたり約０．０５から５．０μｇである、請求項２３に記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の使用。
- 哺乳動物に定期的に投与される、哺乳動物の降下した眼圧を維持するための眼科用組成物の製造用の、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用。
- 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が式（Ｉ）
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和２価低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がアリールまたはアリールオキシ基で置換された、飽和または不飽和低級脂肪族炭化水素残基］
で示される、請求項２７に記載の使用。 - 前記１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項２７に記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項２７に記載の使用。
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