JP2004502769A - Heterocyclic carboxamides as antiviral agents - Google Patents

Abstract

The invention as antiviral agents, in particular, provides a compound of formula I useful as agents against viruses of the herpes family.
[Chemical 1]

Description

【００１１】
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ_２であり；
Ｇは、
（ａ）部分的に不飽和であってよく、かつヒドロキシによって置換されたＣ_１−７アルキル、または
（ｂ）ＮＲ^１Ｒ^２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ_１−４アルキルであり；
【００１２】
Ｒ^１はヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたＣ_２−７アルキルであり；
Ｒ^２は水素またはＣ_１−７アルキルであり；
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合した窒素と一緒になって、所望によりアリールまたはＣ_１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリンを形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ３またはＷ４：
【００１３】
【化８】

【００１４】
の複素環であり；
ＡはＣＲ^４または窒素であり；
ＢはＣＲ^５または窒素であり；
ＣはＣＲ^６または窒素であり；
ＥおよびＦは、（ａ）一方が酸素であって、他方がＣ（＝Ｏ）であるか；または（ｂ）ＥがＣ（＝Ｏ）であって、ＦがＮＲ^７であり；
ＪおよびＫは、（ａ）Ｊが窒素であって、ＫがＣＲ^８であるか；または（ｂ）ＪがＣＲ^６であって、Ｋが窒素であり；
但し、Ｗが式Ｗ３のものであって、Ｊが窒素である場合、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方は窒素であり；
【００１５】
Ｒ^４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３個のハロゲンによって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ^１２、
（ｄ）ＳＲ^１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮＲ^１０Ｒ^１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^２、
（ｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、
（ｋ）ニトロ、または
（ｌ）シアノであり；
【００１６】
Ｒ^６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）ＯＲ^１２、
（ｆ）ＳＲ^１２、
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１、アリール、ハロ、所望によりＯＲ^１２によって置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、
（ｈ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｉ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮＲ^１０Ｒ^１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^９、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^２、
（ｍ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、
（ｎ）ニトロ、または
（ｏ）シアノであり；
【００１７】
Ｒ^７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮＲ^１０Ｒ^１１から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり；
【００１８】
Ｒ^８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１またはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ^１２、または
（ｄ）ＳＲ^１２であり；
【００１９】
Ｒ^９は、
（ａ）Ｃ_１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
【００２０】
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってよく、所望によりＣＯＮＲ^２Ｒ^２、ＣＯ_２Ｒ^２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつＮＲ^２Ｒ^２、ＯＲ^２またはＳＲ^２から選択された１以上の置換基によって置換されたＣ_２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ^２、ＳＲ^２、またはＮＲ^２Ｒ^２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルであるか、あるいは
（ｆ）Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
【００２１】
Ｒ^１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ^２、ＳＲ^２またはＮＲ^２Ｒ^２によって置換されたＣ_２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりハロゲン、ＯＲ^２、ＳＲ^２またはＮＲ^２Ｒ^２から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルであり；
【００２２】
各ｍは独立して１または２であり；
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合した二環炭素環基であり、アリールは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ^２Ｒ^２、ＣＯ_２Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ^２、ＮＲ^２Ｒ^２、ＯＲ^２またはＣＯ_２Ｒ^２基によって置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２３】
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ｈｅｔは所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ_２Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ^２、ＮＲ^２Ｒ^２、ＯＲ^２またはＣＯ_２Ｒ^２基によって置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２４】
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
１はＷおよびＧの間の結合点を表し；
２はＷおよび式（Ｉ）のカルボニル基の間の結合点を表す］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
特に好ましい具体例においては、ＸはＣｌであって、Ｇは４−モルホリニルメチルである。
【００２５】
本発明のもう１つの具体例は、前記定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい具体例においては、該組成物は、好ましくは、治療上有効量の化合物または塩を含む。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの具体例は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を混合物に投与することを特徴とする、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供する。この具体例では、式（Ｉ）に含まれる化合物に加えて、Ｇは、十分に飽和され、ヒドロキシによって置換されたＣ_１−７アルキルを表すこともできる。
【００２７】
本発明のさらなる具体例は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた病気または障害の治療または予防用医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を含む。
【００２８】
本発明の最後の具体例は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させる（イン・ビトロまたはイン・ビボ）を特徴とするウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含む。
【００２９】
本発明の目的は、生物学的活性を有する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、新規な医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらにもう１つの目的は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引き起こされた哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供することにある。
【００３０】
本発明のもう１つの目的は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供することにある。
これらおよび他の目的は、好ましい具体例の詳細な記載を参照して当業者に明らかである。
【００３１】
好ましい具体例の詳細な記載
好ましい具体例を記載するにおいて、明瞭性のためにある用語を利用する。そのような用語は引用された具体例、ならびに同様の結果を達成するために同様の目的で同様に作用する技術的同等物を含むことを意図する。
【００３２】
１．用語の定義
特記しない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖および分岐鎖基を共に示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重結合および三重結合を含むことができる。
【００３３】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合二環炭素環基を示す。ｈｅｔは非−ペルオキシド酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−、または７−員の飽和または不飽和環であり、これは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい。ｈｅｔは、炭素、ならびに非−ペルオキシド酸素、硫黄、およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から各々が選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環の環原子を介して結合した基を含む「ヘテロアリール」を含む。
【００３４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在できるか、または該形態で単離することができるのは当業者に認識されよう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物を含むことが理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００３５】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の下方および上方の数字を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ−ｊは、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ_１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００３６】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間の代わりに「ｈ」および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００３７】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的かつ好ましい値は単に説明のためのものであり；それらは、基および置換基についての定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載した値、具体的値、より具体的値、より好ましい値のいずれかの組合せを有する式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
哺乳動物は、具体的には食用動物および付き添い動物を含めたヒトおよび動物を示す。
【００３９】
２．発明
本発明は、前記定義の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）の化合物では、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、へプチル等であり得る；Ｃ_３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはシクロオクチルであり得る；アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルへキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得る；ｈｅｔはアゼチジニル、３，３−ジヒドロキシ−１−アゼチニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはヘテロアリールであり得る；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００４０】
アルキルが部分的に不飽和である場合、それはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る。
【００４１】
Ｗ１の具体的例は：
【００４２】
【化９】

【００４３】
を含む。
【００４４】
Ｗ３の具体的例は：
【００４５】
【化１０】

【００４６】
を含む。
特に好ましい化合物はＸがＣｌであって、Ｇが４−モルホリニルメチルであるものである。
【００４７】
本発明の例は、限定されるものではないが、以下の：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ［１，７］−ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルメチル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−イソキノリンカルボキシアミド；
およびその医薬上許容される塩を含む。
【００４８】
式Ｗ１およびＷ３またはＷ４の範囲内にある化合物の合成の代表的な例は以下の通りである。
以下のチャートＡは本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質は、これらのチャートに記載された手法によって、または有機化学における当業者によく知られたそれに類似の方法によって調製される。本発明の最終化合物の全ては、これらのチャートに記載された手法によって、または有機化学における当業者によく知られたそれに類似の手法によって調製されるチャートで用いる変数の全ては後に提示され、または特許請求の範囲の通りである。
【００４９】
Ｗ１．３　４−ヒドロキシ２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ１．３の具体的例の調製は、対応する環合成についての確立された先行例（Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． １９７９， ２８９）（チャートＡ）に従う。３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ピリジンカルボン酸Ａ（ＪＰ　４５０１６７０号）をクロロギ酸エチルと反応させ、続いてジエチルマロン酸エトキシマグネシウムおよび炭酸カリウムと反応させて、ピラノピリジンＡ．２が得られる。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮによって媒介されたベンジルハロゲン化によりハライドＡ．３が得られ、これは置換されたアミン（例えば、モルホリン）での置換を受けてＡ．４が得られる。次いで、得られたエステルＡ．４をケン化して対応するカルボン酸Ａ．５が得られ、次いで、これを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させ、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ａ．６のアミドが得られる。
【００５０】
【化１１】

【００５１】
Ｗ１．９　４−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ１．９の具体的例の調製は、１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン環の合成についての確立された先行例（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， Ｂ． １９８３， ２２， ３４９−３５１； Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， Ｂ． １９８６， ２５， １８９−１９０）（チャートＢ）に従う。式Ｂ．１のベンゾラクトンはチャートＣに記載されたごとく調製し（Ｙ＝モルホリニルメチルまたは４−テトラヒドロピラニルメチル）、あるいは文献の手法に従って調製される（Ｙ＝ヨート゛；　Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３１， ８６７−８７１）。ナトリウムエトキシドの存在下にて、Ｂ．１をシュウ酸ジエチルエステルと縮合させてイソクロメンＢ．２が得られる。次いで、得られたエステルＢ．２をケン化して対応するカルボン酸Ｂ．３が得られ、次いで、これを１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させて、ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｂ．４のアミドが得られる。Ｂ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＣに従って調製される。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでのＣ．１の還元的アミノ化（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９２５，２２７５−２２９５）により、モルホリン誘導体Ｂ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）が得られる。同様に、Ｂ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）はチャートＣに従って調製される。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラシドを使用するＣ．１および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウムの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）により、オレフィンＣ．２が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＣ．２の水素化によりＢ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）が得られる。
【００５２】
【化１２】

【００５３】
【化１３】

【００５４】
Ｙ＝ヨードである場合、チャートＢの生成物（Ｂ．４，Ｙ＝ヨード）はさらにチャートＤに記載されたごとく加工することができる。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ， Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたＢ．４（Ｙ＝ヨード）と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、対応する式Ｄ．１（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）のアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中の炭素上にパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｄ．２（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００５５】
【化１４】

【００５６】
Ｗ１．１７　５−ヒドロキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリシ゛ン−６−カルボキシアミド
複素環Ｗ１．１７の具体的例の調製は、チャートＥに記載された確立された文献先行例に従う（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３， ３６１）。文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６１， ２６， ８０８）に記載されたごとくに調製した環状無水物Ｅ．１をアセトアミドおよび無水酢酸と反応させて（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， ２１１６）、スクシンイミド誘導体Ｅ．２が得られる。適当な塩基の存在下での、Ｅ．２と置換されたＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（例えば、米国特許第５８３４５１４号に記載されたごとく調製したＮ−（４−クロロベンジル−クロロアセセトアミド）とのカップリングにより、式Ｅ．３の置換されたイミド誘導体が得られる。エトキシドで処理すると転位を受ける式Ｅ．３の化合物は、式Ｅ．４のナフチリジンを与える。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｎ， Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された、Ｅ．４と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｅ．５（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｅ．６（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００５７】
【化１５】

【００５８】
Ｗ１．２１　４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシアミド
複素環Ｗ１．２１の具体的例の調製は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８５， ２２， ５７７に記載され、以下のチャートＦおよびＧで修飾された、確立された文献先行例に従う。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである例は、チャートＦに記載されたごとく調製される。文献（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ １９５７， ３０， ９５８）に記載されたごとく、環状無水物Ｆ．１をアセトアミドおよび無水酢酸と反応させて、スクシンイミド誘導体Ｆ．２が得られる。適当な塩基の存在化でのＦ．２と置換されたＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（例えば、米国特許第５８３４５１４号に記載されたごとく調製されたＮ−（４−クロロベンジル）−クロロアセトアミド）とのカップリングにより、式Ｆ．３の置換されたイミド誘導体が得られる。エトキシドで処理すると、転位を受ける式Ｆ．３の化合物は、式Ｆ．４のナフチリジンを与える。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０−４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｎ， Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたＦ．４（Ｙ＝ヨード）と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｆ．５（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）の対応するアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒される水素化による該アルキンの飽和により、式Ｆ．６（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００５９】
【化１６】

【００６０】
Ｇ＝モルホリニルメチルであるもののごとき化合物はチャートＧに記載したごとく調製される。ジエステルＧ．１（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ８８４７）はモルホリンでの置換を受けて、モルホリニルメチル誘導体Ｇ．２が得られる。Ｇ．２のケン化により対応する二酸が得られ、続いて、無水酢酸と共に加熱することによる環状無水物の形成（Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． １９４１， １， ４１０）により、Ｇ．４が得られる。次いで、水酸化アンモニウム水溶液中でＧ．４を炭酸アンモニウムと反応させることによって、スクシンイミドＧ．５が形成される（Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． １９４１， １， ４５７）。適当な塩基の存在下でのＧ．５と置換されたＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（例えば、Ｎ−（４−クロロベンジル）−クロロアセトアミド）とのカップリングにより、式Ｇ．６の置換されたイミド誘導体が得られる。エトキシドで処理すると転位を受ける式Ｇ．６の化合物は、式Ｇ．７の誘導体を与える。
【００６１】
【化１７】

【００６２】
Ｗ３．１　４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．１の代表的な例の調製はチャートＨに記載する。３−アミノピリジン−Ｎ−オキシドＨ．１とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合、続いての環化により、１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレートＨ．２が得られる（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５４， ２００８）。高温での得られたエステルと４−クロロベンジルアミンとの縮合により、対応するベンジルアミドＨ．３が得られる。Ｎ−オキシドの還元、続いてのＰＯＢｒ_３での処理により６−ブロモ１，７−ナフチリジンＨ．４が得られる。Ｈ．４と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とのソノガシラカップリングにより、Ｈ．５のごときアルキニル誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、Ｈ．６のごときアルキル誘導体が得られる。
【００６３】
【化１８】

【００６４】
Ｒ^６＝ＯＣＨ_２ＣＨ_３である複素環Ｗ３．１の具体的例はチャートＩに記載されたごとく調製される。３−アミノ−６−ブロモ−２−エトキシピリジンＩ．１をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させ、得られたエナミンを熱的に環化してナフチリジンエステルＩ．２が得られる。該エステルのケン化、続いての、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させた、得られたカルボン酸とベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とのカップリングにより、一般式Ｉ．３のアミドが得られる。Ｉ．３と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とのソノガシラカップリングにより、式Ｉ．４のアルキニル−誘導体が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｉ．５のアルキル誘導体が得られる。
【００６５】
【化１９】

【００６６】
Ｇ＝ＣＨ_２ＮＲ^１Ｒ^２である複素環Ｗ３．１の具体的例はチャートＪに記載されたごとく調製される。チャートＨおよびＩに記載したごとく調製したアリール臭化物（Ｈ．４およびＩ．３）は、水素化トリブチルスズの存在下でのパラジウム触媒カルボニル化を受けて、式Ｊ．１の対応するアルデヒドが得られる。第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノホウ水素化ナトリウムでの還元的アミノ化により、式Ｊ．２の誘導体が得られる。
【００６７】
【化２０】

【００６８】
Ｗ３．２　４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．２の具体的例の調製は、［１，５］ナフチリジン環の合成についての確立された先行例に従う（米国特許第３，２２５，０５５号；Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７， １２， ５４９； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃ． １９５４， ２３５７−２３６１）（チャートＫ）。チャートＰに記載されたごとく調製した３−アミノピリジンＫ．１（Ｙ＝モルホリニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させて、式Ｋ．２のエナミンが得られる。ジフェニルエーテルの還流における熱的環化によって、１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−エステルＫ．３が得られる。次いで、高温にて得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式Ｋ．４の対応するアミドが得られるか、あるいは別法として、エステルＫ．３をケン化して対応する酸が得られ、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させて、これをベンジルアミンとカップリングさせて、一般式Ｋ．４のアミドが得られるか、あるいは別法として、適当な溶媒中でエステルＫ．３を前記したベンジルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理して、一般式Ｋ．４のアミドが得られる。
【００６９】
【化２１】

【００７０】
Ｋ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＬに従って調製される。５−ニトロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（Ｌ．１）のモルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでの還元的アミノ化により、ピリジルメチルモルホリンＬ．２が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒された水素化を使用するＬ．２中のニトロ基の還元により、Ｋ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）が得られる。同様に、Ｋ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）はチャートＬに従って調製される。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＬ．１および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウムの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００）により、オレフィンＬ．３が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＬ．３の水素化により、Ｋ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）が得られる。
【００７１】
【化２２】

【００７２】
Ｙ＝クロロである場合についてチャートＫにさらに記載されたごとく、エナミンＫ．２は文献に記載されたごとく調製される（Ｊ．Ｈｅｉｎｄｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９７７，１２，５４９−５５５）。ジフェニルエーテルの還流における熱的環化により、１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−エステルＫ．３が得られる。生成物Ｋ．３（Ｙ＝クロロ）はさらにチャートＭに記載されたごとく加工することができる。ジエチルアミン中（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されたＫ．３（Ｙ＝クロロ）と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とのソノガシラカップリングにより、式Ｍ．１の対応するアルキニル誘導体が得られる（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）。次いで、適当な溶媒中にて、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）およびトリメチルアルミニウムで処理して、一般式Ｍ．２のアミドが得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和によって、式Ｍ．３（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）のアルキル誘導体が得られる。
【００７３】
【化２３】

【００７４】
Ｗ３．４　８−ヒドロキシピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．４の具体的例の調製は、チャートＮに記載された確立された文献先行例に従う（米国特許３，３２０，２５７号およびＪ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ． １９６７， １７４５）。ヘテロアリールアミンＮ．１（Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｕｕｎ． １９７５， ４０， １３９６−１９４２）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させてエナミンＮ．２が得られる。Ｎ．２の環化は、該エナミンをフタル酸ジエチル中で加熱して二環Ｎ．３を得ることによって行われる。次いで、得られたエステルＮ．３をケン化して対応するカルボン酸Ｎ．４が得られ、次いで、これを、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または適当なカルボン酸活性化剤）によって媒介させて、ベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｎ．５のアミドを得る。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｏｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＢＭＦおよびトリエチメアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ． ら、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された、Ｎ．５と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）のソノガシラカップリングにより式Ｎ．６の対応するアルキニル誘導体（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）が得られる。アルコール溶媒中での炭の素上でのパラジウムによって触媒された水素化による該アルキン飽和により、式Ｎ．７のアルキル誘導体（Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）が得られる。
【００７５】
【化２４】

【００７６】
別法として、Ｇ＝ＣＨ_２ＮＲ^１Ｒ^２（例えば、４−モルホリノメチル）である誘導体は、チャートＯに記載されたごとくＮ．５から調製される。式Ｎ．５の化合物はパラジウム触媒一酸化炭素挿入およびメタノールでのトラッピングを受けて、式Ｏ．１のメチルエステルが得られる。得られたエステルを水素化リチウムアルミニウムまたは他の適当な還元剤で還元して、式Ｏ．２に対応するアルコールが得られる。アミン塩基（例えば、コリジン）の存在下での塩化メタンスルホニルとの反応による該メチレートとしての該アルコールの活性化、続いての、第一級または第二級アミン（モルホリンのごときＨＮＲ^１Ｒ^２）での置換により、式Ｏ．３の化合物が得られる。
【００７７】
【化２５】

【００７８】
Ｗ３．６　５−ヒドロキシ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド
複素環Ｗ３．６の具体的例の調製は、５−ヒドロキシ−［１，７］ナフチリジン環合成についての確立した先行例（Ｊｕｓｔ． Ｌｉｅｂｉｇｓ． １９７９， ４４３−４４５）（チャートＰ）に従う。５−ヨード−２−メチルピリジン−３−カルボン酸（Ｐ．１）（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５３， ７５， ７３７）をラジカル条件（例えば、ＮＢＳ、ベンゾイルペルオキシド）下で臭素化して、ピリジンＰ．２が得られる。Ｐ．２を２−Ｎ−トルエンスルホニルアミノ酢酸エチルで処理して、Ｐ．３が得られる。Ｐ．３のエタノール中のエトキシドでの処理に際して、環化および脱離が起こってナフチリジンＰ．４が得られる。次いで、高温にて、得られたエステルをベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロオロベンジルアミン）で処理して、一般式Ｐ．５の対応するアミドが得られるか、あるいは別法として、エステルＰ．４をケン化して対応する酸が得られ、次いで、これを標準的なアミドカップリングプロトコル（例えば、ＨＯＢＴ／ＥＤＣまたは他の適当なカルボン酸活性化剤）を使用してベンジルアミンをカップリングさせて、一般式Ｐ．５のアミドが得られる。
【００７９】
【化２６】

【００８０】
チャートＱに記載したごとくに中間剤Ｐ．５をさらに加工して、一般式（Ｉ）に従うと、Ｇ＝３−ヒドロキシ−１−プロピニルおよび３−ヒドロキシプロピルである誘導体を調製することができる。ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｓｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）に触媒された、ハライドＰ．５と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｑ．１の対応するアルキニル誘導体（Ａ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）が得られる。アルコール溶媒中での炭素上でのパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｑ．２のアルキル誘導体（Ａ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）が得られる。
【００８１】
【化２７】

【００８２】
中間体Ｐ．５をチャートＲで記載されたごとく、さらに加工して、Ｇ＝モルホリニルメチルである誘導体を調製することができる。パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２によって触媒された還元的条件（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）下での一酸化炭素挿入により、カルボキシアルデヒドＲ．１が得られる。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでのＲ．１の還元的アミノ化により、ピリジルメチルモルホリンＲ．２が得られる。該中間体Ｒ．１をチャートＲに記載したごとくさらに加工して、Ｇ＝４−テトラヒドロピラニルメチルである誘導体を調製することができる。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＲ．１および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウム（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９−１６９４， １７００）の間のウィティッヒオレフィン化により、オレフィンＲ．３が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＲ．３の水素化によりＲ．４が得られる。
【００８３】
【化２８】

【００８４】
Ｗ３．７　４−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシアミド
複素環Ｗ３．７の具体的例の調製は、４−ヒドロキシ−３−イソキノリン環合成のための確立した先行例（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８５， ４１， ６０６３）（チャートＳ）に従う。３−ブロモ安息香酸−６−カルボキシアルデヒド（Ｓ．１）（米国特許第３，４６５，００３号）を２−アミノ酢酸ジエチルボロネートと反応させて、イミンＳ．２が得られる。Ｓ．２をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび硫酸ジメチル、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、得られた生成物を酸性化して、イソキノリンＳ．３が得られる。次いで、標準的なアミドカップリングプロトコル（例えば、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ）を使用して、得られたカルボン酸をベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロオロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｓ．４の対応するアミドが得られる。
【００８５】
【化２９】

【００８６】
チャートＱに記載したごとく、ジエチルアミン中での（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ａ． Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合液中での（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ， Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された、ハライドＳ．４と電子が豊富なアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、式Ｑ．１の対応するアルキニル誘導体（Ａ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）が得られる。アルコール溶媒中での炭素上のパラジウムによって触媒された水素化による該アルキンの飽和により、式Ｑ．２のアルキル誘導体（Ａ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）が得られる。チャートに記載されたごとく中間体Ｓ．４を加工して、Ｇ＝モルホリニルメチルである誘導体を得ることができる。パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）によって触媒された還元的条件（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ４５２−４６１）下での一酸化炭素の挿入により、カルボキシアルデヒドＲ．１（Ａ＝ＣＨ）が得られる。モルホリン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでのＲ．１（Ａ＝ＣＨ）の還元的アミノ化により、ピリジルメチルモルホリンＲ．２（Ａ＝ＣＨ）が得られる。中間体Ｒ．１をさらに加工して、Ｇ＝４−テトラヒドロピラニルメチル誘導体を調製することができる。塩基として、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用するＲ．１（Ａ＝ＣＨ）および臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウムの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒａｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９，１０９， １６９４−１７００）により、オレフィンＲ．３（Ａ＝ＣＨ）が得られる。炭素上のパラジウムによって触媒されたＲ．３（Ａ＝ＣＨ）の水素化により、Ｒ．４（Ａ＝ＣＨ）が得られる。
【００８７】
本発明の化合物はその天然の形態にて、または塩として用いることができる。化合物が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当である。医薬上許容される塩の例は、医薬上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、ストレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、エトグリタエートおよびグリセルホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、二炭酸塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩基を形成することもできる。
【００８８】
医薬上許容される塩は、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを与える適当な酸と反応させることによって、当該分野でよく知られた標準的な手法を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作成することもできる。
【００８９】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組合せて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができ、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス用途に適した化合物を含有する医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製され、当該分野でよく知られた賦形剤を含む。そのような方法および成分の一般的に認められている大要はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，第１５版，１９７５）によるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓである。本発明の化合物および組成物は、製剤を用いで内部または外部ウイルス感染を治療するかに応じて、非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による）、（限定されるものではないが表面処理、経皮適用および鼻腔適用を含めた）局所、膣内、経口または経直腸投与することができる。
【００９０】
経口治療投与では、活性化合物を１以上の賦形剤と組み合せ、消化性錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのように治療的に有用な組成物での活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるようなものである。
【００９１】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下の：トララカンドガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクト−ス、またはアスファルテームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバー剤のごときフレーバー剤を添加することができる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含むことができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させ、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルをゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含有することができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いる物質も医薬上許容されるべきものであり、使用される量にて実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を、商標ＯＲＯＳ下でＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発された浸透圧放出タイプのデバイスのごとき徐放製剤およびデバイスに配合することができる。
【００９２】
化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。また、分散剤はグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中にて、および油中にて調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために防腐剤を含有する。
【００９３】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射または注入溶液もしくは分散物の即席調製に適した有効成分を含む滅菌水性溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌され、流動性であって、製造および貯蔵の条件下で安定な物であるべきである。液体担体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体であり得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗菌類剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行うことができる。注射組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物の使用によって行うことができる。
【００９４】
滅菌注射溶液は、必要な前記した種々の他の成分を含む必要な量の適当な溶媒に活性化合物を配合し、続いて、濾過滅菌を行うことによって調製することができる。滅菌注射溶液の製造のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、既に滅菌濾過した溶液に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末が得られる。
【００９５】
局所投与では、本発明の化合物は、それが液状である場合、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、それは、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方として皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００９６】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微粉砕固体を含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、そこでは、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて本発明の化合物を有効レベルにて溶解または分散させることができる。フラグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバント添加して、与えられた用途での特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、包帯および他のドレッシングに含浸させるのに用いられる吸収性パッドから適用し、ポンプ−タイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレイすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質のごとき増粘剤を液状担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展延性ペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成することもできる。
【００９７】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚科学組成物の例は当該分野で知られている；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたし。
【００９８】
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおいてそれらのイン・ビトロ活性、イン・ビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物およびヒトにおける有効な用量を外挿するための手段は当該分野で知られている。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００９９】
当該化合物は、便宜には、例えば、単位投与形態当たり５ないし１０００ｍｇ、便宜には１０ないし７５０ｍｇ、最も便宜には５０ないし５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態にて投与される。所望の用量は、便宜には、単回用量または分割用量にて表すことができ、適当な間隔にて、例えば、１日当たり２、３、４以上のサブ−用量として投与される。サブ−用量自体はさらに、例えば、インサフレーターからの複数回吸入、または複数の目への点眼剤の適用のごとく、多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【０１００】
内部感染では、組成物は、約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇの哺乳動物体重の、遊離塩基として計算した、容量レベルにて経口または非経口投与することができ、単位投与形態にてヒトで用いることができ、用量当たり１ないし１０００ｍｇ量で毎日１ないし４回投与される。
【０１０１】
目感染に関しては、非経口投与または点眼剤としての投与では、当該化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水性溶液中にて提供される。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
【０１０２】
一般に、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの化合物の濃度は約０．１ないし２５重量％、好ましくは０．５ないし１０重量％であろう。ゲルまたは粉末のごとき半固体または固体組成物中の濃度は約０．１ないし５重量％、好ましくは約０．５ないし２．５重量％であろう。
【０１０３】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、治療すべき個々の対象の必要性、主治医の治療およびもちろん判断のタイプに必ず依存するであろう。本発明の化合物は治療を必要とする動物に投与することができる。ほとんどの場合、これはヒトであろうが、家畜および付き添い動物の治療は、本発明の範囲内にあると具体的には考えられる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらはヒトを含めた動物においてウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は、一般には、ヘルペスウイルスに対して活性であって、特に、水痘−帯状疱疹ウイルスエプスタイン−バールウイルス、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１および２）、ヒト・ヘルペスウイルス６、７および８型（ＨＨＶ−６、７および８）およびヒト・サイトメガルウイルス（ＨＣＭＶ）に対して特に有用である。
【０１０５】
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに記載する。
調製例１
６−クロロ−４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（Ｋ．３，Ｙ＝Ｃｌ）
ジフェニルエーテル（１１０ｍＬ）中の２−（（（６−クロロ−３−ピリジニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（Ｊ． Ｈｅｉｎｄｌ ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． １９７７， １２， ５４９−５５５）（１．００ｇ）の溶液を、排気および室温での窒素パージングの３サイクルによって脱気する。溶液を迅速に加熱還流し、１５分間攪拌する。冷却した後、混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、激しく５分間攪拌し、次いで濾過する。収集した固体を反復してエーテルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、０．７１１ｇ（８４％）の表記化合物をベージュ色の粉末として得る。物理的特性：^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６１， ８．１２， ７．７９， ４．２３， １．２９； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ_１１Ｈ_９ＣＩＮ_２Ｏ_３＋Ｈとして、ｍ／ｚ計算値２５３．０３８０、実測値２５３．０３８７．元素分析Ｃ_１１Ｈ_９ＣＩＮ_２Ｏ_３として、計算値Ｃ， ５２．２９； Ｈ， ３．５９； Ｎ， １１．０９； Ｃｌ， １４．０３、実測値Ｃ， ５２．２５； Ｈ， ３．５３； Ｎ， １１．２３．
【０１０６】
調製例２
４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジンー３−カルボン酸エチル（Ｍ．１，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）
トリエチルアミン（１０ｍＬ）を、窒素下で、乾燥したヨウ化第一銅（５２ｍｇ）に添加する。混合物を５分間攪拌する。プロパルギルアルコール（５０μＬ）を添加する。さらに５分間攪拌した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ）を添加する。混合物を再度５分間攪拌し、しかる後、６−クロロ−４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例，３４８ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加する。さらに５分間攪拌した後、残りのプロパルギルアルコール（６６０μＬ）を添加し、反応をきつく蓋をし、７０℃にて１１時間攪拌する。冷却した後、混合物をエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、音波処理していずれの固体も破壊し、濾過する。収集した固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、エタノールから再結晶する。
【０１０７】
実施例１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシアミド（Ｍ．２，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ，Ｈ＝Ｃｌ）
【０１０８】
【化３０】

【０１０９】
窒素下で、室温にて、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，４２μＬ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の４−クロロベンジルアミン（１７μＬ）の溶液に滴下する。溶液を５分間攪拌し、しかる後、４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（調製例２，１９ｍｇ）を一度に添加する。反応を室温にて３．５時間攪拌する。反応混合物を希塩酸（２ｍＬ）で分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで一晩乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付す（シリカ，１０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。
【０１１０】
調製例３
２−（（（２−ブロモピリミジン−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（Ｎ．２）
２−ブロモピリミジン−５−アミン（Ｋｒｃｈｎａｋ， Ａ．； Ａｒｎｏｌｄ， Ｚ． Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７５， ４０， １３９６−１４０２）（３．４８ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５．０５ｍＬ）の混合物を１時間で１３５℃まで加熱する。混合物を冷却して固体が得られる。
【０１１１】
調製例４
８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（Ｎ．３）
フタル酸ジエチル（５０ｍＬ）中の２−（（（２−ブロモピリミジン−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例３，１．７２ｇ）の懸濁液に窒素をパージし、次いで、ディーン−シュタルクトラップ中にエタノールを収集しつつ加熱還流する。蒸留物がさらに観察されなくなった後、混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）に注ぐ。得られた沈殿を収集し、乾燥する。
【０１１２】
調製例５
８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（Ｎ．４）
８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（調製例４，１．４９ｇ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の懸濁液を、エステルが消費されるまで加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、５０％塩酸で酸性にする。得られた沈殿を収集し、乾燥する。
【０１１３】
調製例６
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（Ｎ．５，Ｘ＝クロロ）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（調製例５，１．３５ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ）の混合物を一晩で６０℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（０．８ｍＬ）を添加する。混合物を７時間攪拌し、次いで、２０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。得られた沈殿を収集し、乾燥する。
【０１１４】
実施例２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（Ｎ．６，Ｘ＝クロロ，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）
【０１１５】
【化３１】

【０１１６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（調製例６，１．９７ｇ）、（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（１７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃まで加熱する。プロパルギルアルコール（２．５ｍＬ）をゆっくりと２０時間にわたって混合物に添加する。反応混合物を室温まで冷却し、標準的なＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１１７】
調製例７
Ｎ−（３−ブロモ−６−カルボキシベンジリデン）−Ｂ，Ｂ−ジエチルボロキサゾリドン（Ｓ．２）
新たに調製した２−アミノ酢酸ジエチルボレート（Ｎｅｆｋｅｎｓ， Ｇ． Ｈ． Ｌ．； Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ， Ｂ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８３， ３９， ２９９５）（１．４３ｇ）をベンゼン（１００ｍＬ）に懸濁する。５−ブロモ−２−フォルミル安息香酸（米国特許第３，４５，００３号）（２．２９ｇ）を混合物に添加し、次いで、さらに水が除去されなくなるまで、ディーン−シュタルクトラップを使用して加熱還流する。混合物を濾過し、濃縮する。
【０１１８】
調製例８
６−ブロモ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸（Ｓ．３）
乾燥したＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−６−カルボキシベンジリデン）−Ｂ，Ｂ−ジエチルボロキサゾリドン（調製例７，３．５３ｇ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ）を添加する。混合物を−２０℃まで冷却し、硫酸ジメチル（１．２６ｇ）を徐々に添加する。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮する。水を残渣に添加し、固体を濾過する。得られたエステル（１．８４ｇ）の一部を乾燥したＤＭＦに溶解させ、溶液を−４０℃まで冷却する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ）を添加する。混合物を室温まで加温し、次いで、クエン酸水溶液にゆっくりと注ぐ。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。固体を酢酸／濃塩酸（１／１，１０ｍＬ）に軽く加熱しつつ溶解させる。次いで、溶媒を真空中で除去する。残存する固体をエタノール／水（１／１）に溶解させ、ピリジンで中和する。得られた固体を濾過する。
【０１１９】
調製例９
６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシアミド（Ｓ．４，Ｘ＝クロロ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸（調製例８，０．４ｇ）、４−クロロベンジルアミン（０．２１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３０５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２１７ｇ）の混合物を、完了したと判断されるまで室温で攪拌する。次いで、溶液を氷−水に注ぎ、得られた固体を収集し、乾燥する。
【０１２０】
実施例３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）イソキノリン−３−カルボキシアミド（Ｑ．１，Ｘ＝クロロ，Ａ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）
【０１２１】
【化３２】

【０１２２】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシアミド（調製例９，１．９６ｇ）、（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（１７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃まで加熱する。プロパルギルアルコール（２．５ｍＬ）を２０時間にわたってゆっくりと混合物に添加する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２３】
調製例１０
２−（ブロモメチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（Ｐ．２）
５−ヨード−２−メチルニコチン酸エチル（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５３， ７５， ７３７−７３８）（７．２８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンシミド（４．５４ｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．３ｇ）およびテトラクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を６時間還流する。混合物を室温まで冷却し、さらにテトラクロロメタンで洗浄しつつシリカを通して濾過する。真空中で溶媒を除去して粗製ブロミドを得る。
【０１２４】
調製例１１
２−（（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（Ｐ．３）
２−（ブロモメチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（調製例１０，９．２５ｇ）および（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）酢酸エチル（７．０ｇ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、エタノール（４５ｍＬ）中のネトリウムエトキシド（３．４ｇ）の溶液を１５分間にわたって添加する。混合物を一晩攪拌し、次いで、氷−水に注ぐ。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮する。
【０１２５】
調製例１２
５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（Ｐ．４）
無水エタノール（６０ｍＬ）中の２−（（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−５−ヨードニコチン酸エチル（調製例１１，８．２０ｇ）およびナトリウムエトキシド（２．６ｇ）の混合物を５時間攪拌する。次いで、混合物を水に注ぎ、３Ｎ塩酸で中和する。得られた沈殿を濾過し、乾燥する。
【０１２６】
調製例１３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド（Ｐ．５）
５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（調製例１２，１．７２ｇ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の懸濁液を、エステルが消費されるまで加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、５０％塩酸で酸性にする。得られた沈殿を収集し、乾燥する。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の得られた酸（０．４７ｇ）、４−クロロベンジルアミン（０．２１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３０５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２１７ｇ）の混合物を、完了したと判断されるまで室温で攪拌する。次いで、溶液を氷−水に注ぎ、得られた固体を収集し、乾燥する。
【０１２７】
実施例４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド（Ｑ．１，Ｘ＝クロロ，Ａ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ_２ＯＨ）
【０１２８】
【化３３】

【０１２９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−ヨード［１，７］ナフチリジン−６−カルボキシアミド（調製例１３，２．２０ｇ）、（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（１７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃まで加熱する。プロパルギルアルコール（２．５ｍＬ）を２０時間にわたってゆっくりと混合物に添加する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３０】
本発明の化合物のテスト
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該分野でよく知られた薬理学的モデルを用いるか、または後に記載するテストを用いて測定することができる。
本発明の化合物の多くはＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すことができるが、これらの化合物はこのまたは他の作用メカニズムによってサイトメガロウイルスに対して活性であり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作用メカニズムに限定するつもりはない。
【０１３１】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、ここに引用して本明細書の一部とみなすＮ． Ｄ． Ｃｏｏｋら， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ４９−５３頁 （１９９２）； Ｋ． Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，９月号（１９９２）；米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）のごときいくつかの文献に記載されたようにシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行われる。反応は９６−ウエルプレートで行われる。該アッセイは、５．４ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭ　ＫＣｌ、４．５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、０．３６ｍｇ／ｍｌ　ＢＳＡおよび９０ｎＭ　^３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μＬ容量中で行われる。アッセイは、２ｍＭの最終濃度のＣＨＡＰＳ、（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）の有りまたは無しにて行う。５０％グリセロール、２５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍｌ　ＢＳＡおよび０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液にＨＣＭＶポリメラーゼを希釈する。文献の手法に従って組換え−バクロウイルス−感染ＳＦ−９細胞で発現させ、精製したＨＣＭＶポリメラーゼを１０％（または１０μｌ）の最終反応容量、すなわち、１００μｌにて添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯに希釈し、１０μｌを各ウエルに添加する。対照ウエルは同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特に断らない限り、反応は、６ｎＭビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）鋳型／プライマーを、酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に添加することを介して開始する。プレートを２５℃または３７℃の水浴中でインキュベートし、４０μｌ／反応の０．５Ｍ　ＥＤＴＡ（ｐＨ８）をウエル当たりに添加することを介して停止させる。反応は該タイム−フレームの間に停止させ、その間は、基質の取り込みは直線的であり、用いる酵素および条件に応じて変化し、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼでは３０分である。反応の停止の後に、１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中２０ｍｇ／ｍｌ）を添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。コンピュータソフトウェアを用い直線回帰を行い、ＩＣ_５０を計算する。
【０１３２】
以下の変化を行う以外は、前記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾されたバージョンを前記したごとく行う：アッセイ緩衝液への最終希釈まで化合物を１００％ＤＭＳＯに希釈する。以前のアッセイでは、化合物は５０％ＤＭＳＯに希釈される。４．５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、これはより活性なようであり、より迅速なポリメラーゼ反応をもたらす。
【０１３３】
その好ましい具体例に言及して本発明を詳細に記載してきたが、添付の請求の範囲の範囲を逸脱することなく、修飾および変形が可能であることは明らかであろう。[0001]
Background of the Invention
1. Field of Invention
The present invention relates to heterocyclic carboxamide derivatives. These compounds are useful as antiviral agents, in particular as agents against herpes viruses.
[0002]
2. Technical description
Herpesviruses comprise a large family of double-stranded DNA viruses. It is also the most common source of viral disease in humans. 8 of the herpes viruses, herpes simplex virus types 1 and 2 (HSV-1 and HSV-2), varicella-zoster virus (VZV), human cytomegalovirus (HCMV), Epstein-Barr virus (EBV) , And human herpesviruses 6, 7 and 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) have been shown to infect humans.
[0003]
HSV-1 and HSV-2 cause lip and genital lesions, respectively. It sometimes causes eye infections and encephalitis. HCMV causes birth defects in infants and various illnesses in immunocompromised patients such as rhinitis, pneumonia and gastrointestinal disease. VZV is a pathogen of fowlpox and shingles. EBV causes infectious mononucleosis. It also causes lymphoma in immunocompromised patients and has been associated with Burkitt lymphoma, nasopharyngeal carcinoma and Hodgkin's disease. HHV-6 is a pathogen of rose rash and has been associated with multiple sclerosis and chronic fatigue syndrome. Although the disease association of HHV-7 is not clear, it may be involved in some cases of rose rash. HHV-8 has been associated with Kaposi's sarcoma, body cavity-based lymphoma, and multiple myeloma.
[0004]
US Pat. Nos. 5,753,666 and 5,891,878 and WO 97/04775 are claimed to have therapeutic use via inhibition of the activity of phosphodiesterase IV esterase and / or tumor necrosis factor 1-alkyl - substituted - discloses quinolone 3-carboxamide.
Commonly assigned WO 00/40561 discloses quinolinecarboxamide as an antiviral agent.
[0005]
Commonly assigned WO 00/40563 discloses specific quinolinecarboxamides as antiviral agents.
Commonly assigned WO 00/53610 discloses 4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxamide as an antiviral agent.
Commonly assigned WO 99/32450 discloses specific 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents.
[0006]
US Pat. No. 5,945,431 discloses specific naphthyridine heterocyclic compounds having antiviral activity useful in the treatment and treatment of cytomegalovirus (CNV) infection in mammals.
WO 99/10347 discloses specific substituted 4-oxo-naphthyridine-3-carboxamides as brain receptor ligands that have potential use in the treatment of central nervous system diseases and / or disorders.
[0007]
WO 98/19673 discloses specific heterocyclic agents for the treatment of diseases caused by viruses.
JP 08301849 discloses specific heterocyclic agents useful as tachykinin receptor antagonists.
JP 070333729 discloses specific N-cyano-N′-substituted-arylcarboxyimidamide compounds that exhibit K + channel opening effects and have blood pressure lowering and coronary vasodilatory effects.
[0008]
WO 00/40562 discloses novel 2-oxoquinolines as selective peripheral cannabinoid receptor modulators.
WO 97/34894 discloses naphthyridine derivatives and analogs that inhibit cytomegalovirus.
Despite the above teachings, there remains a need in the art for new compounds that exhibit desirable antiviral activity.
[0009]
Summary of the Invention
According to the present invention, novel compounds which exhibit antiviral activity.
More specifically, the compounds are specific heterocyclic carboxamide derivatives that are particularly useful as antiviral agents against herpes viruses.
Still further particularly, the present invention has the formula I:
[0010]
[Chemical 7]

[0011]
[Wherein, X is Cl, Br, F, CN or NO ₂ Is;
G is
(A) may be partially unsaturated and is substituted by hydroxy C _1-7 Alkyl, or
(B) NR ¹ R ² Or C substituted by 4-tetrahydropyran _1-4 Is alkyl;
[0012]
R ¹ Is hydroxy, C _1-4 Alkoxy, C substituted by aryl or heteroaryl _2-7 Is alkyl;
R ² Is hydrogen or C _1-7 Is alkyl;
Or R ¹ And R ² , Together with the nitrogen to which they are attached, optionally aryl or C _1-7 Alkyl by forming a good morpholine optionally substituted;
W is formula W1, W3 or W4:
[0013]
[Chemical 8]

[0014]
A heterocycle of
A is CR ⁴ Or nitrogen;
B is CR ⁵ Or nitrogen;
C is CR ⁶ Or nitrogen;
E and F are: (a) one is oxygen and the other is C (= O); or (b) E is C (= O) and F is NR ⁷ Is;
J and K is a nitrogen (a) J, K is CR ⁸ Or (b) J is CR ⁶ And K is nitrogen;
Provided that when W is of formula W3 and J is nitrogen, at least one of A and B is nitrogen;
[0015]
R ⁴ Is optionally substituted by H, halogen, or optionally 1 to 3 halogens _1-4 Is alkyl;
R ⁵ Is
(A) H,
(B) Halo,
(C) OR ¹² ,
(D) SR ¹² ,
(E) may be partially unsaturated and optionally OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ Or C optionally substituted by one or more substituents selected from halo _1-7 Alkyl,
(F) may be partially unsaturated and optionally halogen, OR ¹² , SR ¹² Or NR ¹⁰ R ¹¹ Optionally substituted by one or more substituents selected from C _3-8 Cycloalkyl,
(G) (C = O) R ⁹ ,
(H) S (O) _m R ⁹ ,
(I) (C = O) OR ² ,
(J) NHSO ₂ R ⁹ ,
(K) Nitro or
(L) is cyano;
[0016]
R ⁶ Is
(A) H,
(B) Halo,
(C) aryl,
(D) het,
(E) OR ¹² ,
(F) SR ¹² ,
(G) may be partially unsaturated, and OR optionally ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , Aryl, halo, optionally OR ¹² C optionally substituted by _3-8 Optionally substituted by one or more substituents selected from cycloalkyl, or het bonded via a carbon atom _1-7 Alkyl,
(H) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(I) may be partially unsaturated and optionally substituted by halogen, OR ¹² , SR ¹² Or NR ¹⁰ R ¹¹ Optionally substituted by one or more substituents selected from C _3-8 Cycloalkyl,
(J) (C = O) R ⁹ ,
(K) S (O) _m R ⁹ ,
(L) (C = O) OR ² ,
(M) NHSO ₂ R ⁹ ,
(N) Nitro or
(O) is cyano;
[0017]
R ⁷ Is
(A) H,
(B) may be partially unsaturated and optionally OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ Or C optionally substituted by one or more substituents selected from halo _1-7 Alkyl,
(C) may be partially unsaturated and optionally substituted by halogen, OR ¹² , SR ¹² Or NR ¹⁰ R ¹¹ Optionally substituted by one or more substituents selected from C _3-8 Cycloalkyl,
(D) aryl, or
(E) het;
[0018]
R ⁸ Is
(A) H,
(B) may be partially unsaturated and optionally OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ Or C optionally substituted by one or more substituents selected from halo _1-7 Alkyl,
(C) OR ¹² Or
(D) SR ¹² Is;
[0019]
R ⁹ Is
(A) C _1-7 Alkyl,
(B) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(C) aryl, or
(D) het, where said het is bonded via a carbon atom;
[0020]
R ¹⁰ And R ¹¹ Is independent
(A) H,
(B) aryl,
(C) may be partially unsaturated, optionally CONR ² R ² , CO ₂ R ² Optionally substituted by one or more substituents selected from het, aryl, cyano or halo _1-7 Alkyl,
(D) may be partially unsaturated, and NR ² R ² , OR ² Or SR ² C substituted by one or more substituents selected from _2-7 Alkyl,
(E) may be partially unsaturated and optionally substituted by halogen, OR ² , SR ² Or NR ² R ² Optionally substituted by one or more substituents selected from C _3-8 Is cycloalkyl, or
(F) R ¹⁰ And R ¹¹ Forms a het together with the nitrogen to which they are attached;
[0021]
R ¹² Is
(A) H,
(B) aryl,
(C) het,
(D) optionally an aryl, substituted by het or halogen C _1-7 Alkyl,
(E) OR ² , SR ² Or NR ² R ² C replaced by _2-7 Alkyl, or
(F) may be partially unsaturated and optionally halogen, OR ² , SR ² Or NR ² R ² Optionally substituted by one or more substituents selected from C _3-8 Is cycloalkyl;
[0022]
Each m is independently 1 or 2;
Aryl is phenyl group or at least one ring is aromatic ortho, - a fused bicyclic carbocyclic groups, aryl halo optionally, OH, cyano, NR ² R ² , CO ₂ R ² , CF ₃ , C _1-6 Alkoxy and 1 to 3 further SRs ² , NR ² R ² , OR ² Or CO ₂ R ² C optionally substituted by a group _1-6 It may be optionally substituted with one or more substituents selected from alkyl;
[0023]
het is 4-, 5- having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, optionally fused to a benzene ring, or any bicyclic heterocyclic group. a saturated or unsaturated heterocyclic 6- or 7-membered, het halo optionally, OH, cyano, phenyl, CO ₂ R ² , CF ₃ , C _1-6 Alkoxy, oxo, oxime, and 1 to 3 additional SRs ² , NR ² R ² , OR ² Or CO ₂ R ² C optionally substituted by a group _1-6 It may be optionally substituted with one or more substituents selected from alkyl;
[0024]
Halo or halogen is F, Cl, Br, I;
1 represents the point of attachment between W and G;
2 represents the point of attachment between W and the carbonyl group of formula (I)]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In particularly preferred embodiments, X is Cl and G is 4-morpholinylmethyl.
[0025]
Another embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. In preferred embodiments, the composition preferably comprises a therapeutically effective amount of a compound or salt.
[0026]
Yet another embodiment of the invention is caused by a viral infection, in particular a herpesvirus infection, characterized in that a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the mixture. A method of treating a disease or disorder in a treated mammal is provided. In this embodiment, in addition to the compounds included in formula (I), C G is sufficiently saturated, substituted by hydroxy _1-7 Alkyl can also be represented.
[0027]
A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease or disorder caused by a viral infection, in particular a herpesvirus infection. Including.
[0028]
A final embodiment of the present invention is a viral DNA polymerase characterized in that the viral DNA polymerase is contacted (in vitro or in vivo) with an inhibitory effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of inhibiting.
[0029]
An object of the present invention is to provide a novel compound having biological activity.
A further object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition.
Yet another object of the present invention is to provide a method of treating a disease or disorder in a mammal caused by a viral infection, particularly a herpes virus infection.
[0030]
Another object of the present invention is to provide a method of inhibiting viral DNA polymerase.
These and other objects will be apparent to those skilled in the art with reference to the detailed description of the preferred embodiments.
[0031]
Detailed description of preferred embodiments
In describing preferred embodiments, certain terminology is utilized for clarity. Such terms are intended to include the cited embodiments, as well as technical equivalents that act similarly for similar purposes to achieve similar results.
[0032]
1. Definition of terms
Unless otherwise stated, the following definitions are used: halo is fluoro, chloro, bromo or iodo. Alkyl represents both straight and branched chain groups; however, references to individual groups such as “propyl” include only straight chain groups, and branch chain isomers such as “isopropyl” specifically. If the alkyl can be partially unsaturated, the alkyl chain can contain one or more (eg, 1, 2, 3, or 4) double and triple bonds in the chain.
[0033]
Aryl represents a phenyl group or an ortho-fused bicyclic carbocyclic group in which at least one ring is aromatic. het is a 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of non-peroxide oxygen, sulfur and nitrogen; This may optionally be fused to a benzene ring or any bicyclic heterocyclic group. het is carbon, and non - peroxide oxygen, does not exist or sulfur, and X, or H, O, C _1-4 Ring atoms of monocyclic aromatic rings containing 5 or 6 ring atoms consisting of 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, each selected from the group consisting of N (X) being alkyl, phenyl or benzyl Including “heteroaryl” including groups attached through
[0034]
It will be appreciated by those skilled in the art that compounds of the present invention having a chiral center can exist in optically active and racemic forms, or can be isolated in such forms. Some compounds can exhibit polymorphism. It is understood that the present invention includes any racemic, optically active, polymorphic, tautomeric or stereoisomeric form of the compounds of the present invention possessing the useful properties described herein, or mixtures thereof. Methods of preparing optically active forms (eg, by resolution of racemic forms by recrystallization techniques, by synthesis from optically active starting materials, by chiral synthesis, or by chromatographic separation using a chiral stationary phase), and Methods for measuring antiviral activity using standard tests described herein or using other similar tests well known in the art are well known in the art.
[0035]
The carbon atom content of various hydrocarbon-containing groups is indicated by a prefix indicating the numbers below and above the carbon atom in the group, ie, the prefix C _ij It is an integer "i" to the integer "j" number of groups of carbon atoms. Thus, for example, C _1-7 Alkyl refers generically to alkyl of 1 to 7 carbon atoms.
[0036]
The compounds of the invention are generally named according to the IUPAC or CAS naming system. Abbreviations well known to those skilled in the art can be used (eg, “Ph” for phenyl, “Me” for methyl, “Et” for ethyl, “h” for time, and room temperature Instead "rt").
[0037]
The specific and preferred values listed below for groups, substituents and ranges are for illustration only; they are other defined values or other values within the defined ranges for groups and substituents. Is not to be excluded. The compounds of the present invention include compounds of formula (I) having any combination of the values, specific values, more specific values, and more preferred values described herein.
[0038]
Mammals refer specifically to humans and animals, including food animals and accompanying animals.
[0039]
2. invention
The present invention includes a compound of formula (I) as defined above, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the compounds of formula (I), alkyl may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, pentyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl and the like; C _3-8 Cycloalkyl may be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl or cyclooctyl cyclohexyl, cyclohexylene; alkoxy methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso- butoxy, sec- butoxy, pentoxy, 3-pentoxy, hexyl May be oxy, 1-methylhexyloxy or heptyloxy; het may be azetidinyl, 3,3-dihydroxy-1-azetinyl, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or heteroaryl; and heteroaryl may be furyl, imidazolyl , Triazolyl, triazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazole, pyrrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl (or Of N- oxide), thienyl, pyrimidinyl (or its N- oxide), indolyl, may be isoquinolyl (or its N- oxide) or quinolyl (or its N- oxide).
[0040]
When alkyl is partially unsaturated, it is vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, It can be 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 5-hexen-1-ynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, or 5-hexynyl.
[0041]
Specific examples of W1 are:
[0042]
[Chemical 9]

[0043]
including.
[0044]
Specific examples of W3 are:
[0045]
Embedded image

[0046]
including.
Particularly preferred compounds are those wherein X is Cl and G is 4-morpholinylmethyl.
[0047]
Examples of the present invention include, but are not limited to:
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -2-oxo-2H-pyrano [2,3-c] pyridine-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-oxo -1H- isochromene-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-1-oxo-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-isochromene-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -1-oxo -1H- isochromene-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-propynyl) -8-oxo-7,8-dihydro [1,7] -naphthyridine-6-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -8-ethoxy-4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -8-ethoxy-4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-tetrahydro -2H- pyran-ylmethyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -8-hydroxy-2- (3-hydroxy-1-propynyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -8-hydroxy-2- (4-morpholinylmethyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (4-morpholinylmethyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -3-quinolinecarboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -3-quinolinecarboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -3-isoquinolinecarboxamide;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0048]
Representative examples of the synthesis of compounds within the formulas W1 and W3 or W4 are as follows.
Chart A below describes the preparation of the compounds of the present invention. All starting materials, by the procedure described in these charts or prepared by well known methods analogous thereto to those skilled in organic chemistry. All of the final compounds of the present invention are presented later, with all of the variables used in the charts prepared by the techniques described in these charts, or similar techniques familiar to those skilled in organic chemistry, or As described in the claims.
[0049]
W1.3 4-Hydroxy-2-oxo-2H-pyrano [2,3-c] pyridine-3-carboxamide
The preparation of a specific example of heterocycle W1.3 follows the established previous examples for the corresponding ring synthesis (Bull. Soc. Chim. Fr. 1979, 289) (Chart A). 3-hydroxy-6-methyl-4-pyridinecarboxylic acid A (JP 4501670) was reacted with ethyl chloroformate followed by reaction with ethoxymagnesium diethylmalonate and potassium carbonate to give pyranopyridine A.I. 2 is obtained. N-bromosuccinimide and AIBN-mediated benzyl halogenation leads to halide A.I. 3 which was subjected to substitution with a substituted amine (eg morpholine) to give A.3. 4 is obtained. The resulting ester A. 4 by saponifying corresponding carboxylic acid A. 5 is then mediated by 1,1′-carbonyldiimidazole (or other suitable carboxylic acid activator) and benzylamine (eg, 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzylamine, Or 4-fluorobenzylamine) to produce a compound of the general formula A.I. 6 amides are obtained.
[0050]
Embedded image

[0051]
W1.9 4-hydroxy-1-oxo -1H- isochromene-3-carboxamide
Preparation of Specific examples of the heterocyclic W1.9 is established past example for the synthesis of 1-oxo -1H- isochromene ring (Indian J. Chem, B. 1983, 22, 349-351;. Indian J. Chem., B. 1986, 25, 189-190) according to (chart B). Formula B. 1 benzo lactone was prepared as described in Chart C (Y = morpholinylmethyl or 4-tetrahydropyranyl methyl), or are prepared according to literature procedures (Y = Yoto Bu;.. J. Chem Soc 1931 , 867-871). In the presence of sodium ethoxide, B. 1 is condensed with diethyl oxalate to form isochromene B.I. 2 is obtained. The resulting ester B.I. Saponification of the corresponding carboxylic acid 3 is then mediated by 1,1′-carbonyldiimidazole (or other suitable carboxylic acid activator) to give benzylamine (eg 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzylamine) Or 4-fluorobenzylamine) to produce a compound of the general formula B. The amide of 4 is obtained. B. 1 (Y = morpholinylmethyl) is prepared according to Chart C. C. with morpholine, acetic acid and sodium triacetoxyborohydride. 1 by reductive amination (J. Chem. Soc. 1925, 2275-2295). 1 (Y = morpholinylmethyl) is obtained. Similarly, B.I. 1 (Y = 4-tetrahydropyranyl methyl) is prepared according to Chart C. C. using sodium hexamethyldisilazide as base 1 and Wittig olefination between bromide 4-tetrahydropyranyl phosphonium (Bestmann, H. J .; Stransky, W .; Vostrowsky, O. Chem. Ber. 1979, 109, 1694-1700), the olefin C. 2 is obtained. C. catalyzed by palladium on carbon. 2 hydrogenation. 1 (Y = 4-tetrahydropyranylmethyl) is obtained.
[0052]
Embedded image

[0053]
Embedded image

[0054]
When Y = iodine, the product of Chart B (B.4, Y = iodine) can be further processed as described in Chart D. In diethylamine (Sonogashira, K .; Tohada, Y .; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467) or DMF and triethylamine in a mixture of (Fisher, M, J. et al., J. Med Chem. 1997, 40, 2085), PdCl. ₂ (PPh ₃ ) ₂ And B. catalyzed by copper (I) iodide. 4 (Y = iodide) and electron rich acetylene (e.g., propargyl alcohol, Z = CH ₂ OH) by Sonogashira coupling with the corresponding formula D.I. 1 (Z = CH ₂ Alkynyl derivatives of the OH) is obtained. The saturation of the alkyne by catalyzed hydrogenation with palladium on carbon in an alcohol solvent, wherein D. 2 (Z = CH ₂ Alkyl derivatives of OH) is obtained.
[0055]
Embedded image

[0056]
W1.17 5-Hydroxy-8-oxo-7,8-dihydro [1,7] naphthyridin-6-carboxamide
The preparation of specific examples of heterocycle W1.17 follows established literature precedents described in Chart E (J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 361). Cyclic anhydrides prepared as described in the literature (J. Org. Chem. 1961, 26, 808). 1 is reacted with acetamide and acetic anhydride (J. Med. Chem. 1989, 32, 2116) to obtain a succinimide derivative E.I. 2 is obtained. In the presence of a suitable base, E. 2 and a substituted N-benzyl-2-chloroacetamide (eg, N- (4-chlorobenzyl-chloroacetamide) prepared as described in US Pat. No. 5,834,514). substituted imide derivatives of 3 is obtained. compounds of formula E.3 undergoing rearrangement and treated with ethoxide gives a naphthyridine of formula E.4. in diethylamine (Sonogashira, K .; Tohada, Y .; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467) or DMF and triethylamine in a mixture of (Fisher, N, J. et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2085), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ And E. catalyzed by copper (I) iodide. 4 and the electron-rich acetylene (e.g., propargyl alcohol, Z = CH ₂ By Sonogashira coupling with OH). 5 (Z = CH ₂ The corresponding alkynyl derivative of OH) is obtained. The saturation of the alkyne by catalyzed hydrogenation with palladium on carbon in an alcohol solvent, wherein E. 6 (Z = CH ₂ Alkyl derivatives of OH) is obtained.
[0057]
Embedded image

[0058]
W1.21 4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro -3-quinolinecarboxamide
Preparation of specific examples of heterocycle W1.21 is described in J. Am. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 577, and follows established literature precedents modified with Charts F and G below. Examples where G = 3-hydroxypropyl or 3-hydroxy-1-propynyl are prepared as described in Chart F. As described in the literature (Bull. Chem. Soc. Japan 1957, 30, 958). 1 is reacted with acetamide and acetic anhydride, succinimide derivatives F. 2 is obtained. F. in the presence of a suitable base Coupling with N-benzyl-2-chloroacetamide substituted with 2 (eg, N- (4-chlorobenzyl) -chloroacetamide prepared as described in US Pat. No. 5,834,514). 3 substituted imide derivatives are obtained. Formula F. which undergoes dislocation when treated with ethoxide. 3 of a compound of the formula F. Give the 4 naphthyridine. (Sonogashira, K .; Tohada, Y .; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50-4467) or in a mixture of DMF and triethylamine (Fisher, N, J. et al., J. Med). .Chem. 1997, 40, 2085), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ And F. catalyzed by copper (I) iodide. 4 (Y = iodide) and electron rich acetylene (e.g., propargyl alcohol, Z = CH ₂ Sonogashira coupling with (OH). 5 (Z = CH ₂ The corresponding alkynyl derivative of OH) is obtained. The saturation of the alkyne by hydrogenation catalyzed by palladium on carbon in an alcohol solvent, wherein F. 6 (Z = CH ₂ Alkyl derivatives of OH) is obtained.
[0059]
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[0060]
Compounds such as those where G = morpholinylmethyl are prepared as described in Chart G. Diester G. 1 (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8847) was substituted with morpholine to give a morpholinylmethyl derivative G.1. 2 is obtained. G. Saponification of 2 yields the corresponding diacid, followed by formation of a cyclic anhydride by heating with acetic anhydride (Org. Syn. Coll. 1941, 1, 410). 4 is obtained. Then, G. in aqueous ammonium hydroxide By reacting 4 with ammonium carbonate, succinimide G.I. 5 is formed (Org. Syn. Coll. 1941, 1, 457). G. in the presence of a suitable base Coupling with N-benzyl-2-chloroacetamide substituted with 5 (eg, N- (4-chlorobenzyl) -chloroacetamide) gives the formula G.1. 6 substituted imide derivatives are obtained. Formula G. which undergoes dislocation when treated with ethoxide. Compound of 6, the formula G. 7 derivatives are given.
[0061]
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[0062]
W3.1 4-oxo-1,4-dihydro [1,7] naphthyridine-3-carboxamide
The preparation of a representative example of heterocycle W3.1 is described in Chart H. 3-aminopyridine -N- oxide H. 1 with diethyl ethoxymethylenemalonate followed by cyclization to 1,7-naphthyridine-3-carboxylate H.I. 2 is obtained (J. Org. Chem. 1954, 2008). Condensation of the resulting ester with 4-chlorobenzylamine at elevated temperature, the corresponding benzylamide H. 3 is obtained. Reduction of N-oxide followed by POBr ₃ 6-bromo 1,7-naphthyridine H. 4 is obtained. H. 4 and Sonogashira coupling with electron rich acetylene (eg propargyl alcohol). An alkynyl derivative such as 5 is obtained. The saturation of the alkyne by catalyzed hydrogenation with palladium on carbon in an alcohol solvent, H. 6 such as alkyl derivatives are obtained.
[0063]
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[0064]
R ⁶ = OCH ₂ CH ₃ Specific examples of the heterocyclic W3.1 is are prepared as described in Chart I. 3-amino-6-bromo-2-ethoxypyridine 1 is condensed with diethyl ethoxymethylenemalonate and the resulting enamine is thermally cyclized to give the naphthyridine ester I.I. 2 is obtained. Saponification of the ester followed by 1,1′-carbonyldiimidazole (or other suitable carboxylic acid activator) and the resulting carboxylic acid and benzylamine (eg, 4-chlorobenzyl) Coupling with an amine), the general formula I. The amide of 3 is obtained. I. 3 and Sonogashira coupling of an electron rich acetylene (eg, propargyl alcohol) with the formula I.I. 4 alkynyl - derivative. Saturation of the alkyne by palladium-catalyzed hydrogenation on carbon in an alcohol solvent results in the formula I.1. 5 alkyl derivatives are obtained.
[0065]
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[0066]
G = CH ₂ NR ¹ R ² A specific example of a heterocyclic ring W3.1 is prepared as described in Chart J. Aryl bromides (H.4 and I.3) prepared as described in Charts H and I were subjected to palladium-catalyzed carbonylation in the presence of tributyltin hydride to give compounds of formula J. 1 of the corresponding aldehyde is obtained. Reductive amination with primary or secondary amines (eg, morpholine) and sodium cyanoborohydride provides compounds of formula J. 2 derivatives are obtained.
[0067]
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[0068]
W3.2 4-oxo-1,4-dihydro [1,5] naphthyridine-3-carboxamide
The preparation of a specific example of heterocycle W3.2 follows established prior examples for the synthesis of [1,5] naphthyridine rings (US Pat. No. 3,225,055; Eur. J. Med. Chem. 1977). J. Chem. Soc., C. 1954, 2357-2361) (Chart K). Was prepared as described in Chart P 3- aminopyridine K. 1 (Y = morpholinylmethyl or tetrahydropyranylmethyl) is condensed with diethyl ethoxymethylenemalonate to give the formula K.I. 2 of enamine is obtained. By thermal cyclization at reflux of diphenyl ether, 1,4-dihydro [1,5] naphthyridine-3-ester K.I. 3 is obtained. The resulting ester at high temperature is then treated with benzylamine (eg, 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzylamine or 4-fluorobenzylamine) to give a general formula K.I. 4 or the corresponding amide is obtained, or alternatively, an ester K. 3 is saponified to give the corresponding acid, which is then mediated by 1,1′-carbonyldiimidazole (or other suitable carboxylic acid activator), coupled with benzylamine, Formula K. 4 amide is obtained, or alternatively the ester K.I. 3 is treated with benzylamine and trimethylaluminum as described above to give the general formula K.I. The amide of 4 is obtained.
[0069]
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[0070]
K. 1 (Y = morpholinylmethyl) is prepared according to Chart L. Reductive amination of 5-nitro-2-pyridinecarboxaldehyde (L.1) with morpholine, acetic acid and sodium triacetoxyborohydride provides pyridylmethylmorpholine L. 2 is obtained. L. of using hydrogenation catalyzed by palladium on carbon Reduction of the nitro group in 2, K. 1 (Y = morpholinylmethyl) is obtained. Similarly, K.K. 1 (Y = 4-tetrahydropyranylmethyl) is prepared according to Chart L. L. using sodium hexamethyldisilazide as the base Wittig olefination between 1 and 4-tetrahydropyranylphosphonium bromide (Bestmann, HJ; Stransky, W .; Vostrowsky, O. Chem. Ber. 1979, 109, 1694-1700). L. 3 is obtained. L. catalyzed by palladium on carbon 3 by hydrogenation. 1 (Y = 4-tetrahydropyranyl methyl) is obtained.
[0071]
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[0072]
Enamine K., as further described in Chart K for the case where Y = chloro. 2 is prepared as described in the literature (J. Heindl et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1977, 12, 549-555). Thermal cyclization at reflux of diphenyl ether resulted in 1,4-dihydro [1,5] naphthyridine-3-ester K.I. 3 is obtained. Product K. 3 (Y = chloro) can be further processed as described in Chart M. Toda, Y; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467) or in a mixture of DMF and triethylamine (Fisher, M. J. et al., J. Med. 1997, 40, 2085), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ And K. catalyzed by copper (I) iodide Sonogashira coupling of 3 (Y = chloro) with an electron rich acetylene (eg, propargyl alcohol) gives the formula M.I. 1 of the corresponding alkynyl derivative is obtained (Z = CH ₂ OH). The resulting ester is then treated with benzylamine (eg, 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzylamine or 4-fluorobenzylamine) and trimethylaluminum in a suitable solvent to give the general formula M.I. The amide of 2 is obtained. Saturation of the alkyne by palladium-catalyzed hydrogenation on carbon in an alcohol solvent results in the formula M.I. 3 (Z = CH ₂ OH) alkyl derivatives are obtained.
[0073]
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[0074]
W3.4 8-Hydroxypyrido [3.2-d] pyrimidine-7-carboxamide
The preparation of specific examples of heterocycle W3.4 follows established literature precedents described in Chart N (US Pat. No. 3,320,257 and J. Chem. Soc. C. 1967, 1745). Heteroarylamine N.I. 1 (Coll. Czech. Chem. Comun. 1975, 40, 1396-1942) was condensed with diethyl ethoxymethylenemalonate to give enamine N.I. 2 is obtained. N. Cyclization of 2 is accomplished by heating the enamine in diethyl phthalate to form the bicyclic N.P. Done by getting 3. The resulting ester N.I. 3 by saponifying corresponding carboxylic acid N. 4 is obtained, which is then mediated by 1,1′-carbonyldiimidazole (or a suitable carboxylic acid activator) to give benzylamine (eg 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzylamine or 4 -Fluoro-oorobenzylamine) to give a compound of the general formula N.I. The amide of 5 is obtained. In diethylamine (Sonogashira, K;. Tohada, Y .; Hagihara, N. Totrahedron Lett 1975, 50, 4467) or BMF and Toriechimeamin in a mixture of (Fisher, M. J., et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2085), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ And N. catalyzed by copper (I) iodide. And Sonogashira coupling of electron rich acetylene (eg, propargyl alcohol) with the formula N.I. 6 corresponding alkynyl derivatives (Z = CH ₂ OH) is obtained. By the alkyne saturated by catalytic hydrogen by palladium in Motojo charcoal in an alcohol solvent, wherein N. 7 alkyl derivatives (Z = CH ₂ OH) is obtained.
[0075]
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[0076]
Alternatively, G = CH ₂ NR ¹ R ² (E.g., 4-morpholinomethyl) a is derivative, as described in Chart O N. 5 is prepared. Formula N. Compound 5 is subjected to trapping in the palladium catalyst the carbon monoxide insertion and methanol, wherein O. 1 methyl ester is obtained. The resulting ester was reduced with lithium aluminum hydride or other suitable reducing agent, wherein O. The alcohol corresponding to 2 is obtained. Amine base (e.g., collidine) activation of the alcohol as the mesylate by reaction with methanesulfonyl chloride in the presence of, followed by the, such a primary or secondary amine (morpholine HNR ¹ R ² ) By substitution with the formula O. 3 compounds are obtained.
[0077]
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[0078]
W3.6 5-hydroxy - [1,7] naphthyridin-6-carboxamide
Preparation of Specific examples of the heterocyclic W3.6 is 5-hydroxy - [1,7] prior example of the establishment of the naphthyridine ring synthesis (.. Just Liebigs 1979, 443-445) according to (Chart P). 5-iodo-2-methyl-3-carboxylic acid (P.1) (J.Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737) a radical conditions (e.g., NBS, benzoyl peroxide) is brominated under, Pyridine P.I. 2 is obtained. P. 2 was treated with ethyl 2-N-toluenesulfonylaminoacetate to give P.I. 3 is obtained. P. In the treatment of ethoxide in ethanol with cyclization and elimination, naphthyridine P. 4 is obtained. The resulting ester is then treated with benzylamine (eg, 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzylamine or 4-fluoroolobenzylamine) at elevated temperature to give a general formula P.I. The corresponding amide of 5 is obtained or alternatively the ester P.I. 4 by saponifying the corresponding acid is obtained and then, this benzylamine coupled using the standard amide coupling protocols (e.g., HOBT / EDC or other suitable carboxylic acid activating agent) General formula P.P. The amide of 5 is obtained.
[0079]
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[0080]
The intermediate agent P.I. Further processing of 5 and following general formula (I) allows the preparation of G = 3-hydroxy-1-propynyl and 3-hydroxypropyl derivatives. (Sonogashira, K .; Tohada, Y .; Hagihara, N .; Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467) or in a mixture of DMF and triethylamine (Fisser, MJ et al., J. MoI. Med. Chem. 1997, 40, 2085), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ And halide P. catalyzed by copper (I) iodide. 5 and the electron-rich acetylene (e.g., propargyl alcohol, Z = CH ₂ OH) by Sonogashira coupling with the formula Q. 1 corresponding alkynyl derivative (A = N, Z = CH ₂ OH) is obtained. The saturation of the alkyne by catalyzed hydrogenation with palladium on carbon in an alcohol solvent, wherein Q. 2 alkyl derivatives (A = N, Z = CH ₂ OH) is obtained.
[0081]
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[0082]
Intermediate P.I. 5 can be further processed as described in Chart R to prepare derivatives where G = morpholinylmethyl. Palladium catalyst (eg Pd (OAc) ₂ , PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ By carbon monoxide insertion under reductive conditions catalyzed by (JK Still J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 452-461). 1 is obtained. R.I. with morpholine, acetic acid and sodium triacetoxyborohydride. Reductive amination of pyridylmethylmorpholine R.I. 2 is obtained. The intermediate R.I. 1 can be further processed as described in Chart R to prepare derivatives where G = 4-tetrahydropyranylmethyl. R. using sodium hexamethyldisilazide as the base. Wittig olefination between 1 and 4-tetrahydropyranylphosphonium bromide (Bestmann, H. J .; Stransky, W .; Vostrowsky, O. Chem. Ber. 1979, 109-1694, 1700). R. 3 is obtained. R. catalyzed by palladium on carbon. By hydrogenation of R.3. 4 is obtained.
[0083]
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[0084]
W3.7 4-hydroxy-3-isoquinolinecarboxamide
Preparation of Specific examples of the heterocyclic W3.7 follows the established prior art example for 4-hydroxy-3-isoquinoline synthesis (Tetrahedron, 1985, 41, 6063) (Chart S). 3-Bromo-benzoic acid 6-carboxaldehyde (S.1) (U.S. Pat. No. 3,465,003) was reacted with 2-amino-acid diethyl boronate, imine S. 2 is obtained. S. 2 was treated with potassium tert-butoxide and dimethyl sulfate followed by potassium tert-butoxide and the resulting product was acidified to give isoquinoline S. cerevisiae. 3 is obtained. Then, standard amide coupling protocols (e.g., HOBT, EDC) using the obtained carboxylic acid benzylamine (e.g. 4-chlorobenzylamine, 4-bromobenzyl amine or 4-fluoroorotic benzylamine) With the general formula S. 4 corresponding amides are obtained.
[0085]
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[0086]
As described in Chart Q (Sonogashira, K .; Tohada, Y .; Hagihara, A. Teterahedron Lett. 1975, 50, 4467) or in a mixture of DMF and triethylamine (Fisher, M. et al. J., et al., J. Med, Chem. 1997, 40, 2085), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ And the halide S. catalyzed by copper (I) iodide. 4 and the electron-rich acetylene (e.g., propargyl alcohol, Z = CH ₂ OH) by Sonogashira coupling with the formula Q. 1 corresponding alkynyl derivative (A = CH, Z = CH ₂ OH) is obtained. The saturation of the alkyne by catalyzed hydrogenation with palladium on carbon in an alcohol solvent, wherein Q. 2 alkyl derivatives (A = CH, Z = CH ₂ OH) is obtained. Intermediate S. as described in the chart. 4 by processing, it is possible to obtain a derivative in which G = morpholinylmethyl. Palladium catalyst (eg Pd (OAc) ₂ , PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ ) Catalyzed reductive conditions by (J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 452-461) by insertion of carbon monoxide under, carboxaldehyde R. 1 (A = CH) is obtained. R.I. with morpholine, acetic acid and sodium triacetoxyborohydride. By reductive amination of 1 (A = CH), pyridylmethylmorpholine R.I. 2 (A = CH) is obtained. Intermediate R. 1 further processed and can be prepared G = 4-tetrahydropyranyl methyl derivatives. R. using sodium hexamethyldisilazide as the base. Wittig olefination between 1 (A = CH) and 4-tetrahydropyranylphosphonium bromide (Bestmann, H. J .; Stransky, W .; Vostrasky, O. Chem. Ber. 1979, 109, 1694- by 1700), olefin R. 3 (A = CH) is obtained. R. catalyzed by palladium on carbon. By hydrogenation of 3 (A = CH). 4 (A = CH) is obtained.
[0087]
The compounds of the present invention can be used at its natural form or as a salt. If the compound is sufficiently basic or acidic to form a stable non-toxic acid or base salt, administration of the compound as a salt is appropriate. Examples of pharmaceutically acceptable salts are with acids that form pharmaceutically acceptable anions such as tosylate, methanesulfonate, acetate, straight, malonate, tartrate, succinate, benzoate, ascorbate, ethoglitate and glycerphosphate. Organic acid addition salt formed. Suitable inorganic bases can also be formed including hydrochlorides, sulfates, nitrates, dicarbonates and carbonates.
[0088]
Pharmaceutically acceptable salts are standard procedures well known in the art, for example by reacting a sufficiently basic compound such as an amine with a suitable acid that provides a physiologically acceptable anion. Can be used. Alkali metal (for example, sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (for example calcium) salts of carboxylic acids can also be made.
[0089]
The compounds of the present invention can be conveniently administered in pharmaceutical compositions containing the compounds in combination with appropriate excipients, which are useful in combating viral infections. Pharmaceutical compositions containing compounds suitable for antiviral use are prepared by methods well known in the art and include excipients well known in the art. A generally accepted outline of such methods and ingredients is that of E.I. W. Remington's Pharmaceutical Sciences by Martin (Mark Publ. Co., 15th edition, 1975). The compounds and compositions of the present invention are parenteral (eg, by intravenous, intraperitoneal or intramuscular injection), (but not limited to), depending on whether the formulation is used to treat internal or external viral infections Can be administered topically (including surface treatments, transdermal applications and nasal applications), intravaginally, orally or rectally.
[0090]
For oral therapeutic administration, the active compound can be combined with one or more excipients and used in the form of digestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like. Such compositions and preparations should contain at least 0.1% of active compound. The percentage of compositions and formulations can, of course, vary and can conveniently be between about 2 and about 60% of the weight of a given unit dosage form. The amount of active compound in such therapeutically useful compositions is such that an effective dosage level will be obtained.
[0091]
Tablets, troches, pills, capsules, etc. are: binders such as tralacand gum, acacia, corn starch or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid; stearic acid Lubricants such as magnesium; and sweeteners such as sucrose, fructose, lactose, or asphaltame or flavoring agents such as peppermint, winter green oil or cherry flavoring agents can be added. Where the unit dosage form is a capsule, it can contain, in addition to a substance of the above type, a liquid carrier such as a vegetable oil or polyethylene glycol. Various other materials can be present as coatings or to modify the physical form of the solid unit dosage form. For instance, tablets, pills, or capsules can be coated with gelatin, wax, shellac or sugar and the like. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose or fructose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and flavoring such as cherry or orange flavor. Of course, the materials used in preparing any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts employed. In addition, the active compounds can be incorporated into sustained release formulations and devices such as osmotic release type devices developed by Alza Corporation under the trademark OROS.
[0092]
The compound or composition can also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. Solutions of the active compound or its salts can be prepared in water, optionally mixed with a nontoxic surfactant. Dispersants can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof, and in oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
[0093]
Pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion include sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders containing the active ingredient suitable for immediate preparation of sterile injection or infusion solutions or dispersions, optionally encapsulated in liposomes. be able to. In all cases, the ultimate dosage form should be sterile, fluid and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier vehicle can be a solvent or liquid dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters, and suitable mixtures thereof. Prevention of the action of microorganisms can be carried out by various antibacterial agents and antibacterial agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal and the like. Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use of agents which delay absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.
[0094]
Sterile injectable solutions can be prepared by formulating the active compound in the required amount of a suitable solvent containing the various other ingredients required as described above followed by filter sterilization. In the case of sterile powders for the production of sterile injectable solutions, the preferred method of preparation is the vacuum drying and lyophilization techniques, whereby the active ingredient already present in the sterile filtered solution plus any further desired ingredients Is obtained.
[0095]
For topical administration, the compounds of the invention can be applied in pure form when it is in liquid form. However, it will generally be desirable to administer to the skin as a composition or formulation in combination with a dermatologically acceptable carrier which can be a solid or liquid.
[0096]
Useful solid carriers include finely divided solids such as talc, clay, microcrystalline cellulose, silica, alumina and the like. Useful liquid carriers include water, alcohols or glycols or water-alcohol / glycol blends, where the compounds of the invention are optionally dissolved or dispersed at the effective level with the aid of non-toxic surfactants. Can do. Adjuvants such as fragrances and additional antimicrobial agents can be added to optimize the properties for a given application. The resulting liquid composition can be applied from an absorbent pad used to impregnate bandages and other dressings and sprayed onto the affected area using a pump-type or aerosol sprayer. Spreadable pastes, gels, ointments for direct application to the user's skin using thickeners such as synthetic polymers, fatty acids, fatty acid salts and esters, fatty alcohols, modified cellulose or modified mineral substances with liquid carriers A soap or the like can also be formed.
[0097]
Examples of useful dermatological compositions that can be used to deliver a compound of formula I to the skin are known in the art; see, for example, Jacquet et al. (US Pat. No. 4,608,392), Geria. (US Pat. No. 4,992,478), Smith et al. (US Pat. No. 4,559,157) and Wortzman (US Pat. No. 4,820,508).
[0098]
Useful doses of the compounds of formula I can be determined by comparing their in vitro activity, in vivo activity in animal models. Means for extrapolating effective doses in mice and other animals and humans are known in the art. See, for example, US Pat. No. 4,938,949.
[0099]
The compound is conveniently administered in unit dosage form containing, for example, 5 to 1000 mg, conveniently 10 to 750 mg, most conveniently 50 to 500 mg of active ingredient per unit dosage form. The desired dose may conveniently be expressed as a single dose or in divided doses, administered at appropriate intervals, eg, 2, 3, 4 or more sub-doses per day. The sub-dose itself can be further divided into a number of distinctly spaced administrations, such as multiple inhalations from an insufflator or application of eye drops to multiple eyes.
[0100]
For internal infection, the composition may be administered orally or parenterally at a volume level, calculated as the free base, of a mammal body weight of about 0.1 to 300 mg / kg, preferably 1.0 to 30 mg / kg. Can be used in humans in unit dosage form and is administered 1 to 4 times daily in an amount of 1 to 1000 mg per dose.
[0101]
For eye infections, for parenteral administration or administration as eye drops, the compound is provided in an aqueous solution at a concentration of about 0.1 to about 10%, more preferably about 0.1 to about 7%. The The solution can contain other ingredients such as emulsifiers, antioxidants or buffers.
[0102]
Generally, the concentration of the compound of formula I in a liquid composition such as a lotion will be about 0.1 to 25% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight. The concentration in a semi-solid or solid composition such as a gel or powder will be about 0.1 to 5% by weight, preferably about 0.5 to 2.5% by weight.
[0103]
The exact method for administration of the compounds and compositions disclosed herein will necessarily depend on the needs of the individual subject to be treated, the treatment of the attending physician and of course the type of judgment. The compounds of the present invention can be administered to animals in need of treatment. In most cases this will be a human, but the treatment of livestock and accompanying animals is specifically considered to be within the scope of the present invention.
[0104]
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are useful as antiviral agents. Thus, they are useful in combating viral infections in animals, including humans. The compounds are generally active against herpes viruses, in particular varicella-zoster virus Epstein-Barr virus, herpes simplex virus types 1 and 2 (HSV-1 and 2), human herpes virus 6, Particularly useful against types 7 and 8 (HHV-6, 7 and 8) and human cytomegal virus (HCMV).
[0105]
The invention is further described by the following non-limiting examples.
Preparation Example 1
6-chloro-4-hydroxy [1,5] naphthyridine-3-carboxylate (K.3, Y = Cl)
Diethyl 2-(((6-chloro-3-pyridinyl) amino) methylene) malonate in diphenyl ether (110 mL) (J. Heindl et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1977, 12, 549- 555) a solution of (1.00 g), degassed by three cycles of nitrogen purging exhaust and at room temperature. The solution is rapidly heated to reflux and stirred for 15 minutes. After cooling, the mixture is diluted with diethyl ether (150 mL), stirred vigorously for 5 minutes and then filtered. The collected solid is washed repeatedly with ether and then dried under vacuum to give 0.711 g (84%) of the title compound as a beige powder. Physical characteristics: ¹ 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) Δ 8.61, 8.12, 7.79, 4.23, 1.29; HRMS (FAB) C ₁₁ H ₉ CIN ₂ O ₃ + As H, m / z calcd 253.0380, found 253.0387. Elemental analysis C ₁₁ H ₉ CIN ₂ O ₃ Calculated values C, 52.29; H, 3.59; N, 11.09; Cl, 14.03, measured values C, 52.25; H, 3.53; N, 11.23.
[0106]
Preparation Example 2
4-Hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxylate (M.1, Z = CH ₂ OH)
Triethylamine (10 mL), under nitrogen, is added to the dried cuprous iodide (52 mg). The mixture is stirred for 5 minutes. Add propargyl alcohol (50 μL). After stirring for a further 5 minutes, the addition of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (48 mg). The mixture is stirred again for 5 minutes, after which ethyl 6-chloro-4-hydroxy [1,5] naphthyridine-3-carboxylate (Preparative Example, 348 mg) and DMF (10 mL) are added. After stirring for an additional 5 minutes, the remaining propargyl alcohol (660 μL) is added, the reaction tightly capped, and stirred at 70 ° C. for 11 hours. After cooling, the mixture was diluted with ether (75 mL), also destroyed either solid was sonicated and filtered. The collected solid was washed with ether, dried under vacuum and recrystallised from ethanol.
[0107]
Example 1
N- (4-Chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide (M.2, Z = CH ₂ OH, H = Cl)
[0108]
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[0109]
Under nitrogen, at room temperature, trimethylaluminum (in toluene 2M, 42 [mu] L) and CH ₂ Cl ₂ It is added dropwise to a solution of (1 mL) solution of 4-chlorobenzylamine (17 [mu] L). The solution is stirred for 5 minutes, after which ethyl 4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxylate (Preparation Example 2, 19 mg) is added in one portion. The reaction is stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was partitioned with dilute hydrochloric acid (2 mL) and CH. ₂ Cl ₂ Extracted with (2 × 2mL). After drying overnight over magnesium sulfate, the extract was concentrated in vacuo. The crude residue is subjected to flash chromatography (silica, 10% methanol / CH ₂ Cl ₂ ).
[0110]
Preparation Example 3
2 - (((2-bromo-5-yl) amino) methylene) malonate (N.2)
2-Bromo-5-amine (Krchnak, A .; Arnold, Z. Coll. Czech. Chem. Commun. 1975, 40, 1396-1402) (3.48g) and diethyl ethoxymethylenemalonate (5.05 mL) The mixture is heated to 135 ° C. in 1 hour. The mixture was cooled solid is obtained.
[0111]
Preparation Example 4
8-bromo-2-hydroxy-pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxylic acid ethyl (N.3)
A suspension of diethyl 2-(((2-bromopyrimidin-5-yl) amino) methylene) malonate (Preparative Example 3, 1.72 g) in diethyl phthalate (50 mL) was purged with nitrogen, then Heat to reflux while collecting ethanol in the Dean-Stark trap. After no further distillate is observed, the mixture is cooled to room temperature and poured into tert-butyl methyl ether (250 mL). The resulting precipitate is collected and dried.
[0112]
Preparation Example 5
8-bromo-2-hydroxy-pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxylic acid (N.4)
A suspension of ethyl 8-bromo-2-hydroxypyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxylate (Preparation Example 4, 1.49 g) and 10% aqueous sodium hydroxide (40 mL) was added to the ester. It is heated at reflux until consumption. Cool the mixture to room temperature and acidify with 50% hydrochloric acid. The resulting precipitate is collected and dried.
[0113]
Preparation Example 6
2-Bromo-N- (4-chlorobenzyl) -8-hydroxypyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide (N.5, X = chloro)
8-Bromo-2-hydroxypyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxylic acid (Preparative Example 5,1.35 g) and 1,1′-carbonyldiimidazole (1.05 g) in DMF (45 mL) )) To 60 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and added 4-chlorobenzylamine (0.8 mL). The mixture was stirred for 7 hours, then poured into 20% aqueous acetic acid (100 mL). The resulting precipitate is collected and dried.
[0114]
Example 2
N- (4-chlorobenzyl) -8-hydroxy-2- (3-hydroxyprop-1-ynyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide (N.6, X = chloro, Z = CH ₂ OH)
[0115]
Embedded image

[0116]
2-Bromo-N- (4-chlorobenzyl) -8-hydroxypyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide (Preparative Example 6, 1.97 g) in DMF (50 mL), (Ph ₃ P) ₂ PdCl ₂ (175 mg) and heating a mixture of triethylamine (5.0 mL) to 90 ° C.. Propargyl alcohol (2.5 mL) slowly added to the mixture over 20 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and standard NH ₄ It poured Cl solution (200 mL), extracted with ethyl acetate (3 × 100mL). The combined organic layers are dried (MgSO ₄ ) And concentrate. The crude product is purified by column chromatography.
[0117]
Preparation Example 7
N- (3-Bromo-6-carboxybenzylidene) -B, B-diethylboroxazolidone (S.2)
Freshly prepared 2-aminoacetic acid diethyl borate (Nefkens, GH L .; Zwanenburg, B. Tetrahedron 1983, 39, 2995) (1.43 g) is suspended in benzene (100 mL). 5-Bromo-2-formylbenzoic acid (US Pat. No. 3,45,003) (2.29 g) is added to the mixture and then heated using a Dean-Stark trap until no further water is removed. Reflux. The mixture is filtered and concentrated.
[0118]
Preparation Example 8
6-Bromo-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid (S.3)
To a solution of N- (3-bromo-6-carboxybenzylidene) -B, B-diethylboroxazolidone (Preparative Example 7, 3.53 g) in dry DMF (50 mL) was added potassium tert-butoxide (1. 12 g) is added. The mixture was cooled to -20 ° C., is slowly added dimethyl sulfate (1.26 g). The mixture is stirred overnight and then concentrated. Water is added to the residue and the solid is filtered. A portion of the resulting ester (1.84 g) is dissolved in dry DMF and the solution is cooled to −40 ° C. Potassium tert-butoxide (0.56 g) is added. The mixture was warmed to room temperature, then poured slowly into aqueous citric acid. The resulting precipitate is filtered and washed with water. The solid is dissolved while gently heated in acetic acid / concentrated hydrochloric acid (1/1, 10 mL). The solvent is then removed in vacuo. The remaining solid was dissolved in ethanol / water (1/1), neutralized with pyridine. The resulting solid is filtered.
[0119]
Preparation Example 9
6-Bromo-N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxyisoquinoline-3-carboxamide (S.4, X = chloro)
6-Bromo-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid (Preparation Example 8, 0.4 g), 4-chlorobenzylamine (0.219 g), 1- (3-dimethylaminopropyl)-in DMF (20 mL) A mixture of 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.305 g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.217 g) is stirred at room temperature until judged complete. The solution was then ice - is poured into water, and collecting the resulting solid, dried.
[0120]
Example 3
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxyprop-1-ynyl) isoquinoline-3-carboxamide (Q.1, X = chloro, A = CH, Z = CH ₂ OH)
[0121]
Embedded image

[0122]
6-Bromo-N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxyisoquinoline-3-carboxamide (Preparative Example 9, 1.96 g) in DMF (50 mL), (Ph ₃ P) ₂ PdCl ₂ (175 mg) and heating a mixture of triethylamine (5.0 mL) to 90 ° C.. Added propargyl alcohol (2.5 mL) slowly to the mixture over 20 hours. Cool the reaction mixture to room temperature, pour into saturated aqueous ammonium chloride (200 mL) and extract with ethyl acetate (3 × 100 mL). The combined organic layers are dried (MgSO ₄ ) And concentrate. The crude product is purified by column chromatography.
[0123]
Preparation Example 10
2- (Bromomethyl) -5-iodonicotinic acid ethyl ester (P.2)
Ethyl 5-iodo-2-methylnicotinate (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737-738) (7.28 g), N-bromosuccinimide (4.54 g), benzoyl peroxide (0. the mixture of 3g) and tetrachloromethane (100 mL) is refluxed for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered through silica with washed with tetrachloromethane. Remove the solvent in vacuo to obtain the crude bromide.
[0124]
Preparation Example 11
2-((((2-Ethoxy-2-oxoethyl) ((4-methylphenyl) sulfonyl) amino) methyl) -5-iodonicotinate (P.3)
Ethyl 2- (bromomethyl) -5-iodonicotinate (Preparation Example 10, 9.25 g) and ethyl (((4-methylphenyl) sulfonyl) amino) acetate (7.0 g) were dissolved in absolute ethanol (50 mL). Add a solution of ethonium ethoxide (3.4 g) in ethanol (45 mL) over 15 min. The mixture is stirred overnight and then poured into ice-water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 100mL), the organic layer is concentrated.
[0125]
Preparation Example 12
5-hydroxy-3-iodo [1,7] naphthyridine-6-carboxylate (P.4)
Ethyl 2-(((2-ethoxy-2-oxoethyl) ((4-methylphenyl) sulfonyl) amino) methyl) -5-iodonicotinate (Preparative Example 11, 8.20 g) in absolute ethanol (60 mL) and A mixture of sodium ethoxide (2.6 g) is stirred for 5 hours. The mixture is then poured into water and neutralized with 3N hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered and dried.
[0126]
Preparation Example 13
N- (4-Chlorobenzyl) -5-hydroxy-3-iodo [1,7] naphthyridine-6-carboxamide (P.5)
A suspension of ethyl 5-hydroxy-3-iodo [1,7] naphthyridine-6-carboxylate (Preparation 12, 1.72 g) and 10% aqueous sodium hydroxide (40 mL) was added until the ester was consumed. Heat to reflux. Cool the mixture to room temperature and acidify with 50% hydrochloric acid. The resulting precipitate is collected and dried. The resulting acid (0.47 g), 4-chlorobenzylamine (0.219 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.305 g) and 1 in DMF (20 mL) -A mixture of hydroxybenzotriazole monohydrate (0.217 g) is stirred at room temperature until judged complete. The solution was then ice - is poured into water, and collecting the resulting solid, dried.
[0127]
Example 4
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide (Q.1, X = chloro, A = N, Z = CH ₂ OH)
[0128]
Embedded image

[0129]
N- (4-Chlorobenzyl) -5-hydroxy-3-iodo [1,7] naphthyridine-6-carboxamide (Preparation Example 13, 2.20 g) in DMF (50 mL), (Ph ₃ P) ₂ PdCl ₂ (175 mg) and heating a mixture of triethylamine (5.0 mL) to 90 ° C.. Added propargyl alcohol (2.5 mL) slowly to the mixture over 20 hours. Cool the reaction mixture to room temperature, pour into saturated aqueous ammonium chloride (200 mL) and extract with ethyl acetate (3 × 100 mL). The combined organic layers are dried (magnesium sulfate) and concentrated. The crude product is purified by column chromatography.
[0130]
Testing compounds of the invention
The antiviral activity of the compounds of the present invention can be measured using pharmacological models well known in the art or using the tests described below.
Although many of the compounds of the present invention can exhibit activity against CMV polymerase, these compounds can be active against cytomegalovirus by this or other mechanism of action. Thus, the following description of the activity of these compounds against CMV polymerase is not intended to limit the invention to a particular mechanism of action.
[0131]
The HCMV polymerase assay is hereby incorporated by reference in its entirety. D. Cook et al., Pharmaceutical Manufacturing International, pp. 49-53 (1992); It is performed using a scintillation proximity assay (SPA) as described in several references such as Takeuchi, Laboratory Practice, September (1992); US Pat. No. 4,568,649 (1986). The reaction is performed in a 96-well plate. The assay consists of 5.4 mM HEPES (pH 7.5), 11.7 mM KCl, 4.5 mM MgCl. ₂ 0.36 mg / ml BSA and 90 nM ³ Performed in a 100 μL volume containing H-dTTP. The assay is performed with or without a final concentration of 2 mM CHAPS, (3-[(3-Colamidopropyl) -dimethylammonio] -1-propane-sulfonate). HCMV polymerase is diluted in enzyme dilution buffer containing 50% glycerol, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 μg / ml BSA and 0.01% sodium azide. Expressed in recombinant-baculovirus-infected SF-9 cells according to literature procedures and purified HCMV polymerase is added in a final reaction volume of 10% (or 10 μl), ie 100 μl. Compounds are diluted in 50% DMSO and 10 μl is added to each well. Control wells contain equivalent concentrations of DMSO. Unless otherwise noted, reactions are initiated through the addition of 6 nM biotinylated poly (dA) -oligo (dT) template / primer to the reaction mixture containing enzyme, substrate and compound of interest. Plates are incubated in a 25 ° C. or 37 ° C. water bath and stopped by adding 40 μl / reaction of 0.5 M EDTA (pH 8) per well. The reaction is stopped during the time frame during which substrate uptake is linear and varies depending on the enzyme and conditions used, ie 30 minutes for HCMV polymerase. After stopping the reaction, 10 μl of streptavidin-SPA beads (20 mg / ml in PBS / 10% glycerol) is added. Plates are incubated at 37 ° C. for 10 minutes, then equilibrated to room temperature and counted on a Packard Topcount. Perform linear regression using computer software, IC ₅₀ Calculate
[0132]
A modified version of the HCMV polymerase assay is performed as described above except for making the following changes: Compounds are diluted in 100% DMSO until final dilution in assay buffer. In previous assays, compounds are diluted in 50% DMSO. 4.5 mM dithiothreitol (DTT) is added to the polymerase buffer. Also, different lots of CMV polymerase were used, which appeared to be more active, resulting in a faster polymerase reaction.
[0133]
Although the invention has been described in detail with reference to preferred embodiments thereof, it will be apparent that modifications and variations are possible without departing from the scope of the appended claims.

Claims (59)

Formula I:

[Wherein X is Cl, Br, F, CN or NO ₂ ;
G is
(A) C _1-7 alkyl which may be partially unsaturated and substituted by hydroxy, or (b) C _1-4 alkyl substituted by NR ¹ R ² or 4-tetrahydropyran;
R ¹ is C _2-7 alkyl substituted by hydroxy, C _1-4 alkoxy, aryl or heteroaryl;
R ² is hydrogen or C _1-7 alkyl;
Alternatively, R ¹ and R ² together with the nitrogen to which they are attached form a morpholine optionally substituted by aryl or C _1-7 alkyl;
W is formula W1, W3 or W4:

A heterocycle of
A is CR ⁴ or nitrogen;
B is CR ⁵ or nitrogen;
C is CR ⁶ or nitrogen;
E and F are: (a) one is oxygen and the other is C (= O); or (b) E is C (= O) and F is NR ⁷ ;
J and K are: (a) J is nitrogen and K is CR ⁸ ; or (b) J is CR ⁶ and K is nitrogen;
Provided that when W is of formula W3 and J is nitrogen, at least one of A and B is nitrogen;
R ⁴ is H, halogen, or C _1-4 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogens;
R ⁵ is
(A) H,
(B) Halo,
(C) OR ¹² ,
(D) SR ¹² ,
(E) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(F) C _3-8 cycloalkyl which may be partially unsaturated and optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(G) (C = O) R ⁹ ,
(H) S (O) _m R ⁹ ,
(I) (C = O) OR ² ,
(J) NHSO ₂ R ⁹ ,
(K) nitro, or (l) cyano;
R ⁶ is
(A) H,
(B) Halo,
(C) aryl,
(D) het,
(E) OR ¹² ,
(F) SR ¹² ,
(G) C _3-8 cycloalkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , aryl, halo, optionally with OR ¹² , or C _1-7 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from het bonded through a carbon atom,
(H) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(I) C _3-8 cycloalkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(J) (C = O) R ⁹ ,
(K) S (O) _m R ⁹ ,
(L) (C = O) OR ² ,
(M) NHSO ₂ R ⁹ ,
(N) nitro, or (o) cyano;
R ⁷ is
(A) H,
(B) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(C) C _3-8 cycloalkyl that may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(D) aryl, or (e) het;
R ⁸ is
(A) H,
(B) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(C) OR ¹² or (d) SR ¹² ;
R ⁹ is
(A) C _1-7 alkyl,
(B) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(C) aryl, or (d) het, wherein the het is attached via a carbon atom;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently
(A) H,
(B) aryl,
(C) may be partially unsaturated, optionally _{^{CONR 2 R 2, CO 2 R}} 2, het, aryl, cyano or optionally substituted by one or more substituents selected from halo _{C 1 -7} alkyl,
(D) C _2-7 alkyl, which may be partially unsaturated and substituted by one or more substituents selected from NR ² R ² , OR ² or SR ² ,
(E) partly it may be unsaturated, and optionally substituted by ^halogen, OR 2, SR ² or ^NR 2 ^R may be substituted by ² one or more substituents selected from _{C 3-8,} cycloalkyl Or (f) R ¹⁰ and R ¹¹ together with the nitrogen to which they are attached form het;
R ¹² is
(A) H,
(B) aryl,
(C) het,
(D) C _1-7 alkyl optionally substituted by aryl, het or halogen,
_{^{(E) OR 2, SR C}} 2-7 alkyl substituted by ² or ^NR 2 ^{R 2,} or (f) may be partially unsaturated and optionally substituted by ^halogen, OR 2, SR ² or NR ² C _3-8 cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from R ² ;
Each m is independently 1 or 2;
Aryl is phenyl group or at least one ring is aromatic ortho, - a fused bicyclic carbocyclic groups, aryl halo optionally, OH, _{^{cyano, NR 2 R 2, CO 2}} R 2, CF 3 , _{C 1-6} alkoxy, and further one to ^three SR ^2, NR ² R 2, oR ² or _CO 2 ^R 1 or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl optionally substituted by ² groups Optionally substituted with a group;
het has optionally a benzene ring, or any bicyclic heterocycle may be fused to the group, an oxygen, 2 or 3 heteroatoms selected from sulfur or nitrogen, 4-, 5- a saturated or unsaturated heterocyclic 6- or 7-membered, het is optionally halo, OH, cyano, _{^{phenyl, CO 2 R 2, CF 3}} , C 1-6 alkoxy, oxo, oxime, and further 1 to be substituted by ^{three SR 2, NR 2 R 2,} 1 or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl optionally substituted by oR ² or _CO 2 ^{R 2} groups;
Halo or halogen is F, Cl, Br, I;
1 represents the point of attachment between W and G;
2 represents the point of attachment between W and the carbonyl group of formula (I)]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. W is The compound of claim 1 wherein of the formula W1. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.1. 3. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.2. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.3. 3. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.4. 3. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.5. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.6. 3. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.7. 3. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.8. 3. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.9. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.10. 3. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.11. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.12. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.13. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.14. The compound of claim 2 wherein W is of formula W1.15. 3. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.16. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.17. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.18. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.19. 3. A compound according to claim 2, wherein W is of formula W1.20. A compound according to claim 2 wherein W is of formula W1.21. The compound of claim 2 wherein W is of formula W1.22. The compound of claim 2 wherein W is of formula W1.23. W is The compound of claim 1 wherein of the formula W3. 27. A compound according to claim 26, wherein W is of formula W3.1. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.2. 27. A compound according to claim 26, wherein W is of formula W3.3. 27. A compound according to claim 26, wherein W is of formula W3.4. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.5. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.6. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.7. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.8. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.9. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.10. 27. A compound according to claim 26, wherein W is of formula W3.11. 27. A compound according to claim 26, wherein W is of formula W3.12. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.13. 27. The compound of claim 26, wherein W is of formula W3.14. W is The compound of claim 1 wherein of the formula W4. 2. A compound according to claim 1 wherein X is Cl. A compound according to claim 1 wherein G is 4-morpholinylmethyl. The compound according to claim 1, wherein G is 3-hydroxy-1-propynyl. A compound according to claim 1 wherein G is tetrahydro-2-Hpyran-4-ylmethyl. N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -2-oxo-2H-pyrano [2,3-c] pyridine-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-oxo -1H- isochromene-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-1-oxo-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-isochromene-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -1-oxo -1H- isochromene-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-propynyl) -8-oxo-7,8-dihydro [1,7] -naphthyridine-6-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -8-ethoxy-4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -8-ethoxy-4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) [1,7] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-tetrahydro -2H- pyran-ylmethyl) [1,5] naphthyridine-3-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -8-hydroxy-2- (3-hydroxy-1-propynyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -8-hydroxy-2- (4-morpholinylmethyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-7-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (4-morpholinylmethyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-propynyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) [1,7] naphthyridine-6-carboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (4-morpholinylmethyl) -3-quinolinecarboxamide;
N-(4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -3-quinolinecarboxamide;
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -3-isoquinolinecarboxamide;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 47. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-46 and a pharmaceutically acceptable carrier. A compound according to claim 1 for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of viral infections in mammals:

[Wherein X is Cl, Br, F, CN or NO ₂ ;
G is
(A) a C _3-7 alkyl which may be partially unsaturated and substituted by hydroxy;
(B) fully saturated and C _1-7 alkyl substituted by hydroxy, or (c) C _1-4 alkyl substituted by NR ¹ R ² or 4-tetrahydropyran;
R ¹ is C _2-7 alkyl substituted by hydroxy, C _1-4 alkoxy, aryl or heteroaryl;
R ² is hydrogen or C _1-7 alkyl;
Alternatively, R ¹ and R ² together with the nitrogen to which they are attached form a morpholine optionally substituted by aryl or C _1-7 alkyl;
W is formula W1, W3 or W4:

A heterocycle of
A is CR ⁴ or nitrogen;
B is CR ⁵ or nitrogen;
C is CR ⁶ or nitrogen;
E and F are: (a) one is oxygen and the other is C (= O); or (b) E is C (= O) and F is NR ⁷ ;
J and K are: (a) J is nitrogen and K is CR ⁸ ; or (b) J is CR ⁶ and K is nitrogen;
Provided that when W is of formula W3 and J is nitrogen, at least one of A and B is nitrogen;
R ⁴ is H, halogen, or C _1-4 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogens;
R ⁵ is
(A) H,
(B) Halo,
(C) OR ¹² ,
(D) SR ¹² ,
(E) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(F) C _3-8 cycloalkyl which may be partially unsaturated and optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(G) (C = O) R ⁹ ,
(H) S (O) _m R ⁹ ,
(I) (C = O) OR ² ,
(J) NHSO ₂ R ⁹ ,
(K) nitro, or (l) cyano;
R ⁶ is
(A) H,
(B) Halo,
(C) aryl,
(D) het,
(E) OR ¹² ,
(F) SR ¹² ,
(G) C _3-8 cycloalkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , aryl, halo, optionally with OR ¹² , or C _1-7 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from het bonded through a carbon atom,
(H) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(I) C _3-8 cycloalkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(J) (C = O) R ⁹ ,
(K) S (O) _m R ⁹ ,
(L) (C = O) OR ² ,
(M) NHSO ₂ R ⁹ ,
(N) nitro, or (o) cyano;
R ⁷ is
(A) H,
(B) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(C) C _3-8 cycloalkyl that may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(D) aryl, or (e) het;
R ⁸ is
(A) H,
(B) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(C) OR ¹² or (d) SR ¹² ;
R ⁹ is
(A) C _1-7 alkyl,
(B) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(C) aryl, or (d) het, wherein the het is attached via a carbon atom;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently
(A) H,
(B) aryl,
(C) may be partially unsaturated, optionally _{^{CONR 2 R 2, CO 2 R}} 2, het, aryl, cyano or optionally substituted by one or more substituents selected from halo _{C 1 -7} alkyl,
(D) C _2-7 alkyl, which may be partially unsaturated and substituted by one or more substituents selected from NR ² R ² , OR ² or SR ² ,
(E) partly it may be unsaturated, and optionally substituted by ^halogen, OR 2, SR ² or ^NR 2 ^R may be substituted by ² one or more substituents selected from _{C 3-8,} cycloalkyl Or (f) R ¹⁰ and R ₁₁ together with the nitrogen to which they are attached form het;
R ¹² is
(A) H,
(B) aryl,
(C) het,
(D) C _1-7 alkyl optionally substituted by aryl, het or halogen,
_{^{(E) OR 2, SR C}} 2-7 alkyl substituted by ² or ^NR 2 ^{R 2,} or (f) may be partially unsaturated and optionally substituted by ^halogen, OR 2, SR ² or NR ² C _3-8 cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from R ² ;
Each m is independently 1 or 2;
Aryl is phenyl group or at least one ring is aromatic ortho, - a fused bicyclic carbocyclic groups, aryl halo optionally, OH, _{^{cyano, NR 2 R 2, CO 2}} R 2, CF 3 , _{C 1-6} alkoxy, and further one to ^three SR ^2, NR ² R 2, oR ² or _CO 2 ^R 1 or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl optionally substituted by ² groups Optionally substituted with a group;
het has optionally a benzene ring, or any bicyclic heterocycle may be fused to the group, an oxygen, 2 or 3 heteroatoms selected from sulfur or nitrogen, 4-, 5- a saturated or unsaturated heterocyclic 6- or 7-membered, het is optionally halo, OH, cyano, _{^{phenyl, CO 2 R 2, CF 3}} , C 1-6 alkoxy, oxo, oxime, and further 1 to be substituted by ^{three SR 2, NR 2 R 2,} 1 or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl optionally substituted by oR ² or _CO 2 ^{R 2} groups;
Halo or halogen is F, Cl, Br, I;
1 represents the point of attachment between W and G;
2 represents the point of attachment between W and the carbonyl group of formula (I)]
Or use of a pharmaceutically acceptable salt thereof. 49. Use according to claim 48, wherein the viral infection is a herpesvirus infection. Use according to claim 48, wherein the mammal is a human. 49. The use according to claim 48, wherein the mammal is a food animal or an accompanying animal. 49. Use according to claim 48, wherein the infection is herpes simplex virus type 1 or 2, human herpes virus type 6, 7 or 8, varicella-zoster virus, human cytomegalovirus or Epstein-Barr virus. 49. Use according to claim 48, wherein the infection is herpes simplex virus type 1 or 2, human herpesvirus type 8, varicella zoster virus, human cytomegalovirus or Epstein-Barr virus. 49. The use of claim 48, wherein the amount administered is from about 0.1 to about 300 mg / kg body weight. 49. The use of claim 48, wherein the amount administered is from about 1 to about 30 mg / kg body weight. 49. Use according to claim 48, wherein the compound is administered parenterally, topically, orally, vaginally or rectally. Inhibitory effective amount of formula (I):

[Wherein X is Cl, Br, F, CN or NO ₂ ;
G is
(A) a C _3-7 alkyl which may be partially unsaturated and substituted by hydroxy;
(B) fully saturated, and be a _{C 1-4} alkyl substituted by _{C 1-7} alkyl or (c) ^NR 1 ^{R 2} or 4-tetrahydropyran, substituted by hydroxy;
R ¹ is C _2-7 alkyl substituted by hydroxy, C _1-4 alkoxy, aryl or heteroaryl;
R ² is hydrogen or C _1-7 alkyl;
Alternatively, R ¹ and R ² together with the nitrogen to which they are attached form a morpholine optionally substituted by aryl or C _1-7 alkyl;
W is formula W1, W3 or W4:

A heterocycle of
A is CR ⁴ or nitrogen;
B is CR ⁵ or nitrogen;
C is CR ⁶ or nitrogen;
E and F are: (a) one is oxygen and the other is C (= O); or (b) E is C (= O) and F is NR ⁷ ;
J and K are: (a) J is nitrogen and K is CR ⁸ ; or (b) J is CR ⁶ and K is nitrogen;
Provided that when W is of formula W3 and J is nitrogen, at least one of A and B is nitrogen;
R ⁴ is H, halogen, or C _1-4 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogens;
R ⁵ is
(A) H,
(B) Halo,
(C) OR ¹² ,
(D) SR ¹² ,
(E) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(F) C _3-8 cycloalkyl which may be partially unsaturated and optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(G) (C = O) R ⁹ ,
(H) S (O) _m R ⁹ ,
(I) (C = O) OR ² ,
(J) NHSO ₂ R ⁹ ,
(K) nitro, or (l) cyano;
R ⁶ is
(A) H,
(B) Halo,
(C) aryl,
(D) het,
(E) OR ¹² ,
(F) SR ¹² ,
(G) C _3-8 cycloalkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , aryl, halo, optionally with OR ¹² , or C _1-7 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from het bonded through a carbon atom,
(H) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(I) C _3-8 cycloalkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(J) (C = O) R ⁹ ,
(K) S (O) _m R ⁹ ,
(L) (C = O) OR ² ,
(M) NHSO ₂ R ⁹ ,
(N) nitro, or (o) cyano;
R ⁷ is
(A) H,
(B) C _1-7 alkyl, which may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from OR ¹² , SR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ or halo,
(C) C _3-8 cycloalkyl that may be partially unsaturated and optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OR ¹² , SR ¹² or NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(D) aryl, or (e) het;
R ⁸ is
(A) H,
(B) partly may be unsaturated, and optionally ^{OR 12, SR 12, NR 10} R 11 or one or more _{C 1-7} optionally substituted by a substituent of _A alkyl selected from halo ,
(C) OR ¹² or (d) SR ¹² ;
R ⁹ is
(A) C _1-7 alkyl,
(B) NR ¹⁰ R ¹¹ ,
(C) aryl, or (d) het, wherein the het is attached via a carbon atom;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently
(A) H,
(B) aryl,
(C) may be partially unsaturated, optionally _{^{CONR 2 R 2, CO 2 R}} 2, het, aryl, cyano or optionally substituted by one or more substituents selected from halo _{C 1 -7} alkyl,
(D) C _2-7 alkyl, which may be partially unsaturated and substituted by one or more substituents selected from NR ² R ² , OR ² or SR ² ,
(E) partly it may be unsaturated, and optionally substituted by ^halogen, OR 2, SR ² or ^NR 2 ^R may be substituted by ² one or more substituents selected from _{C 3-8,} cycloalkyl Or (f) R ¹⁰ and R ¹¹ together with the nitrogen to which they are attached form het;
R ¹² is
(A) H,
(B) aryl,
(C) het,
(D) C _1-7 alkyl optionally substituted by aryl, het or halogen,
_{^{(E) OR 2, SR C}} 2-7 alkyl substituted by ² or ^NR 2 ^{R 2,} or (f) may be partially unsaturated and optionally substituted by ^halogen, OR 2, SR ² or NR ² C _3-8 cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from R ² ;
Each m is independently 1 or 2;
Aryl is phenyl group or at least one ring is aromatic ortho, - a fused bicyclic carbocyclic groups, aryl halo optionally, OH, ^{cyano, NR 2 R 2, CO 2} R 2, CF 3 , _{C 1-6} alkoxy, and further one to ^three SR ^2, NR ² R 2, oR ² or _CO 2 ^R 1 or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl optionally substituted by ² groups Optionally substituted with a group;
het has optionally a benzene ring, or any bicyclic heterocycle may be fused to the group, an oxygen, 2 or 3 heteroatoms selected from sulfur or nitrogen, 4-, 5- a saturated or unsaturated heterocyclic 6- or 7-membered, het is optionally halo, OH, cyano, _{^{phenyl, CO 2 R 2, CF 3}} , C 1-6 alkoxy, oxo, oxime, and further 1 to be substituted by ^{three SR 2, NR 2 R 2,} 1 or more substituents selected from _{C 1-6} alkyl optionally substituted by oR ² or _CO 2 ^{R 2} groups;
Halo or halogen is F, Cl, Br, I;
1 represents the point of attachment between W and G;
2 represents the point of attachment between W and the carbonyl group of formula (I)]
Use for inhibiting a viral DNA polymerase, characterized in that the viral DNA polymerase is contacted with a compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 49. Use according to claim 48, wherein the polymerase and the compound are contacted in vitro. 49. The use of claim 48, wherein the polymerase and the compound are contacted in vivo.