JP2004501888A - ホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有する薬剤の調製に有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
基が明細書中に規定するものである、式（Ｉ）の化合物、ならびにその調製法、および薬剤としての、特に選択的ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとしてのその使用を開示する。
【化１】
【化１】
Description
【０００１】
本明細書中に開示する発明は、薬剤としての使用のための化合物、その調製法、それらを含む医薬組成物、および薬剤の調製のための、より詳細には選択的ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとして有用な薬剤の調製ためのその使用に関する。
ホスホジエステラーゼは、代謝調節に関する広い領域で、種々の基質に作用する酵素の大きなファミリーである。該対象の概説として、Ｃ． Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ． ＴｉＰＳ−Ｊａｎｕａｒｙ １９９１ （ｖｏｌ． １２）； １９−２７を参照されたい。
【０００２】
ホスホジエステラーゼイソ酵素（簡単にはＰＥＤ Ｉ−Ｖ）の少なくとも５つの別個のファミリーが存在することがよく知られている（Ｂｅａｖｏ ＆ Ｈｏｕｓｌａｙ， Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ． Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ： Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ− １９９０を参照されたい。）。
それゆえ、選択的ホスホジエステラーゼインヒビターが依然として必要とされる。
特に、本明細書に開示される発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（簡単には、ＰＤＥ ＩＶとも呼ばれる。）の選択的インヒビターの提供に関する問題にも取り組むものである。
【０００３】
ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、呼吸器管の疾患の治療における薬剤、特に抗炎症剤および気管支拡張剤として有用であることも知られている。
研究されているほとんどのＰＤＥ ＩＶインヒビターの中で、本明細書においては、その気管支拡張特性のために喘息の治療に有用な薬剤として、ロリプラム（Ｒｅｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．， ２４１， ５３５−５４１（１９８７）， ＵＳ ４１９３９２６およびＵＳ ５０５９６１２）およびデンブフィルライン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ９７， ８８９−８９７ （１９８９））について言及する。
【０００４】
２−アミノテトララインが、例えば、イタリア特許ＩＴ１２３２３５９に抗高血圧剤として、ＵＳ特許５６３７６１４に免疫調整剤として、およびＵＳ５５９１７７７、ＷＯ９８／３３７６２およびＷＯ９９／１５４９４に敗血症性ショックの治療および予防に有用な薬剤として開示されている。
ＷＯ９７０４７７５は、ＰＥＤ ＩＶの選択的インヒビターとしての置換ジヒドロピリドピリミジンを開示する。
【０００５】
６，７−二置換２−アミノテトラリンがホスホジエステラーゼＩＶの選択的インヒビターであることが今回見出された。
以下の一般式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてよく、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルコキシである；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは１または２、またはＸは−ＣＨ＝；
Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
ＹはＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、ここで、Ｒ４は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ５はＨ、ハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルカノイル；
ｎは１以上４以下の整数である）、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物およびその医薬上許容される塩が、本明細書中に開示する発明の主要物質である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の第一の好ましい群は、Ｒ１がハロゲンであり、およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシであるものであり、特にこの群の中で好ましいのはＲ２がシクロペンチルオキシである化合物である。
式（Ｉ）の化合物の第二の好ましい群は、Ｒ３が−ＮＨＯＨであるものである。
式（Ｉ）の化合物の第三の好ましい群は、Ｘが−ＣＨ＝であるものである。
式（Ｉ）の化合物の第四の好ましい群は、Ｒ３が−ＯＨであるものである。
式（Ｉ）の化合物の第五の好ましい群は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは１、およびＲ４は−ＮＨＯＨ、であるものである。
式（Ｉ）の化合物の第六の好ましい群は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは２、およびＲ４は−ＯＨ、であるものである。
式（Ｉ）の化合物の第七の好ましい群は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは１、およびＲ４は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、特に−ＣＨ３、であるものである。
【０００８】
以下の化合物が好ましい。
−（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４７１）；
−（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４９６）；
−（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノイックアシッド（ＳＴ１５０３）；
−（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ブタノイックアシッド（ＳＴ１５０４）；
−４−オキソ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタノックアシッド（ＳＴ１６８９）；
−メチル（２Ｅ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−プロペノエート（ＳＴ１７０１）；
−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−［（トリフルオロアセチル）−アミノ］−ブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）；
−（２Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−［（トリフルオロ−アセチル）アミノ］ブタノイックアシッド（ＳＴ１７３９）；−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−ブタノイックアシッド（ＳＴ１７４１）；
−（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１５０５）；
−メチル（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノエート（ＳＴ１９４５）；
−（４Ｅ）−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ペンテノイックアシッド（ＳＴ１９７７）。
【０００９】
本明細書中に開示する発明による化合物は、公知の方法に従い調製することができる。
特に、Ｒ３が−ＮＨＯＨ、基Ｒ１およびＲ２がハロゲンおよびヒドロキシまたはアルコキシもしくはシクロアルコキシ、Ｙが−ＮＨＲ４、およびＸが−（ＣＨ２）ｎ−である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは専ら例としてＳＴ１４７１およびＳＴ１４９６に関して記載する方法であって、以下に示す反応ダイアグラム記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１０】
【化３】
【００１１】
当該分野の専門家が、Ｒ１およびＲ２が一般的記載に示すようなものである全ての式（Ｉ）の化合物を、適当な出発化合物を選択して調製することができることは理解されよう。例として、適当な出発化合物は、前記の基Ｒ１およびＲ２で置換されたベンゼン１，２−置換体、例えば、２−ハロフェノール（２−クロロフェノール、２−フルオロフェノール、２−ブロモフェノール、２−ヨードフェノール）、２−アルコキシフェノールのＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルとのエーテル（２−クロロフェノールメチルエーテル、２−フルオロフェノールメチルエーテル、２−ブロモフェノールメチルエーテル、２−ヨードフェノールメチルエーテルおよびより高級なエーテル）から成る群から選択される。これらの化合物は市場入手可能であり、または文献にて公知の方法を用いて調製することができる。
【００１２】
Ｒ３が−ＯＨ、基Ｒ１およびＲ２が共にアルコキシまたはシクロアルコキシ、Ｙが−Ｈ、およびＸが−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは好ましくは、専ら例として化合物ＳＴ１６８９に関して記載する、以下のダイアグラム２記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１３】
【化４】
【００１４】
当該分野の専門家が、Ｒ１およびＲ２が一般的記載に示すものである全ての式（Ｉ）の化合物を、適当な出発化合物を選択して調製できることが理解されよう。例として、適当な出発化合物は、前記の基Ｒ１およびＲ２で置換されたベンゼン１，２−置換体、例えば２，３−ジメトキシベンゼン、２，３−ジエトキシベンゼン、２，３−ジプロポキシベンゼン、２，３−ジブトキシベンゼン、および分枝した異性体の類似体、または２，３−ジシクロペンチルオキシベンゼン、２，３−ジシクロヘキシルオキシベンゼンから成る群から選択される。別個のＲ１およびＲ２基を有する出発化合物も包含される。これらの化合物は市場入手可能であり、または文献にて公知の方法を用いて調製することができる。
【００１５】
特に、Ｒ３が−ＯＨ、基Ｒ１およびＲ２がハロゲンおよびヒドロキシまたはアルコキシもしくはシクロアルコキシ、Ｙが−ＮＨＲ４、およびＸが−（ＣＨ２）ｎ−である式（Ｉ）の場合、これらは専ら例として、化合物ＳＴ１７３８およびＳＴ１７４１に関して記載する、以下に示す反応ダイアグラム記載の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１６】
【化５】
【００１７】
もちろん、当該化学分野の専門家は、前記の式（Ｉ）の構造の範囲内で所望される、種々の基に関して可能な組み合わせを有する化合物を得るのに、どの変法が可能であるかを判断することができるであろう。
特に、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＯＲ４、およびＸが−（ＣＨ２）ｎ−またはＸが−ＣＨ２＝である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは好ましくは、専ら例として、化合物ＳＴ１５０３、ＳＴ１５０４、ＳＴ１５０５、ＳＴ１７０１およびＳＴ１９４５に関して記載する、以下に示すダイアグラム記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１８】
【化６】
【００１９】
もちろん、当該化学分野の専門家は、前記の式（Ｉ）の構造の範囲内で所望される、種々の基に関して可能な組み合わせを有する化合物を得るのに、どの変法が可能かどうかを判断することができるであろう。
【００２０】
特に、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ１およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシ、Ｙが−（ＣＨ２）ＣＯＲ４、およびＸが−ＣＨ２＝である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは好ましくは専ら例として、化合物ＳＴ１９７７に関して記載する、以下に示すダイアグラムに記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００２１】
【化７】
【００２２】
もちろん、当該化学分野の専門家は、前記の式（Ｉ）の構造の範囲内で所望される、種々の基に関して可能な組み合わせを有する化合物を得るのに、どの変法が可能であるかを判断することができるであろう。
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００２３】
実施例１（ダイアグラム１）
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−アミノ−ブタノイックアシッド（ＳＴ１４９６）の調製
（Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−アスパラギン酸無水物（１）の調製
アスパラギン酸（１００ｇ：０．７５モル）を、機械による攪拌の下、トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）中に懸濁し、次いで氷および塩浴で冷却した。トリフルオロ酢酸は、温度が１０℃を越えないような方法で添加を調整しながら滴下した（３００ｍｌ：２．１６モル）。添加完了時、懸濁液を激しく１時間半１０℃未満の温度にて、その後は、温度をゆっくりと上げて攪拌した。懸濁液を２時間４５℃にて、次いで一晩室温にて反応させた。アセトン（３００ｍｌ）を用い冷却しながら抽出を行い、非常に堅いコンシステンシーの塊が溶解し、次いで溶液を乾燥状態まで濃縮した。得られた固体を２回、５００ｃｃのｎ−ヘキサンで、次いで１リットルの４：１の比率のｎ−ヘキサン／エチルエーテルで再び洗浄し、粉砕、次いで真空濾過した。１３５ｇの生成物を得、これは分析がコンプライアントである場合、それ自体で用いることができた。ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃによる結晶化を行い、４０℃にて完全に真空乾燥した１１９ｇの生成物を得た。収率７５％
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐｐｍ）： ３．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＮＨ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３）； ４．８８−５．０１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ７．１８−７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ａｒ）； ７．７−７．８（１Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．８２−７．９（１ｈ， ｂｄ， ＮＨ）
【００２４】
ｂ）（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド （ ＳＴ１７３９）の調製
Ｎ−トリフルオロアセチルアスパラギン酸無水物（１）（５８ｇ：０．２７５モル）を１００ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、２−フルオロアニソール（７７ｍｌ；０．６８モル）を次いで室温で、および窒素雰囲気中で、機械的に攪拌しながら添加した。温度を次いで、氷浴を用いて＋１０℃へと下げ、次いでＡｌＣｌ３（８２ｇ、０．６１６モル）を２回に分けて添加した。氷浴を外し、次いで懸濁液を室温にて反応させた。反応液を室温にて２日間機械的攪拌下に置いた。約５時間後、反応液が赤色を帯び、かつ流動性が低下し始めたとき、さらに１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応が完了したとき、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合液を激しく攪拌しながら固体を粉砕し、次いで真空濾過した。乾燥固体を２リットルの６ＮのＨＣｌを含むビーカー中に激しく攪拌しながら、および氷で冷却しながら移した。薄片状の沈殿を得、その全部を数回、トータルで１リットルのＡｃＯＥｔまたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水後、乾燥状態とした。ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ７：５により結晶化したきれいな固体または、オイルを得た。母液を濃縮することにより濾過を行い、これから再結晶化したさらなる生成物を回収し、次いでＴＬＣコントロール後、最初の結晶生成物に加えた。４３ｇの生成物を得た。収率４７％。
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２ＯＣ） Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ， δ（ｐｐｍ）： ３．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＮＨ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３）； ４．８８−５．０１（１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ７．１８−７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ａｒ）； ７．７−７．８（１Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．８２−７．９（１ｈ， ｂｄ， ＮＨ）．
【００２５】
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（２）の調製
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）（２８．８ｇ、０．０８７モル）を１５０ｍｌまたはより少量のＣＦ３ＣＯＯＨに窒素雰囲気下で溶解し、トリエチルシラン（５４．９ｇ、０．３４８モル）を添加した。溶液を８時間、次いで一晩室温で弱く還流した。トリフルオロ酢酸を可能な限りの最低の温度で真空蒸発により完全に除いた。次いで残っているオイルを氷および塩浴で冷却し、次いでビーカー中で攪拌しながらＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、次いで固体のＮａＨＣＯ３を激しく攪拌しながら用いて、過剰の泡立ちを回避するために時々エーテルを添加しながら処理した。水相をエチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３へと注意深く完全に酸性化した。生成物が沈殿し、次いで数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、次いで真空乾燥させた。得られた固体またはオイルをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化し、白色固体を得、これをオーブン中で真空乾燥した。２１ｇの生成物を得た。収率７５％。
Ｍ．Ｐ．：１０７−１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．０−２．１８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．２２−２．３６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．６−２．７ （２Ｈ， ｔ， ＰｈＣＨ ２ＣＨ２）； ３．８４ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ３）； ４．６−４．７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）； ６．８−６．９２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００２６】
ｄ）（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４７１）の調製
４．８ｇ（０．０１５モル）の（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（２）を１００ｍの無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、１．１５ｍｌの無水ＤＭＦを添加し、次いで０℃にて冷却後、３ｍｌ（０．０３５モル）のオキサリルクロライドを滴下した。懸濁液を室温とし、次いで１時間攪拌下で反応させた。反応混合液を再び０℃へと冷却し、次いで２５ｍｌの５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（０．３７４モル）と５０ｍｌのＴＨＦを滴下し、溶液を室温にてさらに２時間反応させた。反応混合液に２００ｍｌの２ＮのＨＣｌを添加し、次いで数回ＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を次いで水で洗浄し、乾燥状態へと濃縮し、３．９ｇの粗生成物を得、これを数回、溶媒の混合物に関して結晶化して、２．８ｇの生成物を得た。収率５５％。
Ｍ．Ｐ．： １４４−１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．９−２．１５（２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨＮＨ）； ２．４５−２．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨ２）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ４．１−４．２ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）， ４．５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）； ６．８−７．１ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００２７】
ｅ）（ Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１４９６）の調製
２．２ｇ（０．００６８モル）の（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４７１）を１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ついで少量の窒素流下に添加し、２．４ｇのＮａＢＨ４を反応が完了するまで０．８ｇずつ添加し、溶液をトータル７時間、室温で攪拌しながら反応させた。溶液を６ＮのＨＣｌで酸性化し、冷却後、形成した塩を濾過除去し、次いで水溶液を濃縮してエタノールを除き、さらに水を添加し、次いでＣＨＣｌ３で洗浄した。溶液を次いで冷却下飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液にてｐＨ８へとアルカリ化して固体を得、これを濾過し、次いでオーブンにて乾燥し、１．１ｇの生成物を得た。収率６８％。
Ｍ．Ｐ．： １６４−１６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）， Ｖａｒｉａｎ ２００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．９（２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨＮＨ）； ２．４５−２．６５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨ２）； ２．９−３．０５ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ６．９−７．１ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００２８】
実施例２（ダイアグラム２）
４− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＳＴ１６８９）の調製
４−（３ ， ４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ブタノイックアシッド（１）の調製
１１．４ｇ（０．０９モル）の１，２−ジメトキシベンゼンを３ｇ（０．０３モル）の無水琥珀酸と混合し、次いで攪拌下、半固体の塊を７．８ｇ（０．０６モル）のＡｌＣｌ３と共に、少量の窒素流下に添加した。室温にて、窒素雰囲気下、２４時間後、３００ｍｌのエチルエーテルを添加した。沈殿が生じ、これを濾過し、１００ｍｌの６ＮのＨＣｌで冷却しながら処理し、数回、ＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し、次いで水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した有機溶液を乾燥状態へと濃縮し、黄色固体を得、これをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化させて、３ｇの生成物を得た。収率５０％。
Ｍ．Ｐ．： １６０−１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ２００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．２−３．４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．９３ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ３．９５ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ６．８−６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）； ７．５−７．６（１Ｈ， ｓ， Ａｒ）； ７．５−７．７ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）．
【００２９】
４− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＳＴ１６８９）の調製
４．７ｇ（０．０１９モル）の４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＦＮ５４９）を５０ｍｌの４７％ＨＢｒ水溶液に溶解し、加熱して１時間反応化合物が消えるまで還流した。反応溶液を乾燥状態まで濃縮し、数回、アセトニトリルを添加し、次いで、暗色のピッチを高温で数回、エチルエーテルで抽出した。有機溶液を乾燥状態ヘと濃縮し、３．３ｇの粗生成物を得、これはそのまま次の反応に用いることができた。３．３ｇ（０．０１５モル）の粗４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＦＮ５５１）を６．２ｇ（０．０４５モル）のＫ２ＣＯ３を含む３０ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁し、３０分下攪拌下に置き、次いで２．４ｍｌ（０．０２２５モル）のブロモシクロペンタンを添加し、次いで７０℃にて４時間窒素雰囲気下で加熱した。一晩室温に置いた後、反応混合物を減圧下で乾燥させ、次いで得られた残存物を２ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配し、有機相を水で洗浄した。反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、乾燥状態へと蒸発させ、暗色オイルを得、これをシリカゲルカラム上、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーにかけた。結晶化の後、同溶媒混合物から乾燥生成物を含むフラクションを得た。０．６３ｇの生成物を得た。収率１４％。Ｍ．Ｐ．：１１１−１１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．４−１．８ （８Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ２．５−２．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．１−３．２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ４．９−５．１ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ７．０ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）； ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）； ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）．
【００３０】
実施例３（ダイアグラム３）
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）の調製
Ｎ−トリフルオロアセチル−アスパラギン酸無水物（１）の調製
アスパラギン酸（１００ｇ：０．７５モル）をトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）に懸濁し、次いで機械による攪拌下、氷および塩浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ；２．１６モル）は、温度が１０℃を越えないように添加を調整しながら滴下した。添加完了時、懸濁液を３０分間、激しく攪拌しながら１０℃未満の温度に置き、その後、温度をゆっくりと室温まで上昇させた。溶液を２時間４５℃にて反応させ、次いで一晩室温で反応させた。アセトン（３００ｍｌ）にて抽出を行い、冷却し、非常に堅いコンシステンシーの塊が溶解し、ついで溶液を乾燥状態へと濃縮した。得られた固体を５００ｃｃのｎ−ヘキサン、次いで１リットルの４：１の割合のｎ−ヘキサン／エチルエーテルで２回洗浄し、粉砕し、次いで真空濾過した。１３５ｇの生成物を得、分析がコンプライアントである場合、これはそのまま用いることができた。生成物をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化し、４０℃にて完全に真空乾燥した１１９ｇの生成物を得た。収率７５％。
Ｍ．Ｐ．：１３４−１３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．８５−３．３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ４．９５−５．１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮＨ）； ９．６−９．８ （１Ｈ， ｂｄ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）．
【００３１】
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）の調製
Ｎ−トリフルオロアセチルアスパラギン酸無水物（１）（５８ｇ：０．２７５モル）を１００ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、２−フルオロアニソール（７７ｍｌ、０．６８モル）を次いで室温にて、および窒素雰囲気中、機械により攪拌しながら添加した。温度を次いで＋１０℃へと氷浴を用いて下げ、次いでＡｌＣｌ３（８２ｇ：０．６１６モル）を２回に分けて添加した。氷浴を除き、懸濁液を室温にて反応させた。反応液を室温にて２日間、機械による攪拌下に置いた。約５時間後、反応液が赤色を帯びはじめ、かつ流動性が低下し始めたとき、さらに１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応が完了した時、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合液を激しく攪拌し、固体を粉砕し、次いで真空ろ過した。乾燥固体を、２リットルの６ＮのＨＣｌを含むビーカー中に激しく攪拌しながら、および氷で冷却しながら移した。薄片状の沈殿が生じ、その全部を数回、トータルで１リットルのＡｃＯＥｔまたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上での脱水後に乾燥させた。ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ７：５により結晶化したきれいな固体またはオイルを得た。母液を濃縮することにより濾過を行い、これより、再結晶化したさらなる生成物を回収し、ＴＬＣコントロールの後で最初の結晶化生成物に加えた。４３ｇの生成物を得た。収率４７％。
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐｐｍ）： ３．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＣＨＮＨ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３）； ４．８８−５．０１（１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ７．１８−７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ａｒ）； ７．７−７．８ （１Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．８２−７．９ （１Ｈ， ｂｄ， ＮＨ）．
【００３２】
実施例４
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７４１）の調製
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）（２８．８ｇ、０．０８７モル）を１５０ｍｌ以下のＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、ついで窒素雰囲気下でトリエチルシラン（５４．９ｇ、０．３４８モル）を添加した。溶液を８時間次いで一晩、室温にて軽く還流した。トリフルオロ酢酸を、可能な限り低温で完全に真空蒸発により除去した。残存オイルを氷および塩浴で冷却し、次いで攪拌下、ビーカー中で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、次いで固体のＮａＨＣＯ３を激しく攪拌しながら用いて、過剰に泡立つのを避けるために時々エーテルを添加しながら処理した。水相をエチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌを用いて常温で注意深くｐＨ３へと酸性化した。生成物が沈殿し、次いでＣＨ２Ｃｌ２にて数回抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空乾燥した。得られた固体またはオイルをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化し、白色固体を得、オーブン中で真空乾燥した。２１ｇの生成物を得た。収率７５％。
Ｍ．Ｐ．：１０７−１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）、Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．０−２．１８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．２２−２．３６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．６−２．７ （２Ｈ， ｔ， ＰｈＣＨ ２ＣＨ２）； ３．８４ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ３）； ４．６−４．７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）； ６．８−６．９２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００３３】
実施例５（ダイアグラム４）
（３Ｅ）−４− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −３−（メトキシカルボニル）−３−ブテノイックアシッド（ＳＴ１５０３）の調製
４ｇ（０．１７４モル）のナトリウムメチレートを１００ｍｌのメタノールに溶解することにより調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に、窒素雰囲気下で３２．５ｇ（０．１４７モル）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１）および１９．８ｍｌ（０．１５モル）のジメチルスクシネートの溶液を滴下した。溶液を次いで攪拌下に４時間加熱して還流し、次いで冷却後、乾燥状態へと濃縮し、油性の生成物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリｐＨにて処理した後、数回エチルエーテルで洗浄した。水溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ４にて酸性化し、次いで生成物を数回エチルエーテルで抽出し、中性のｐＨが得られるまで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥状態へと濃縮した。得られた粗固体をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔにより結晶化し、２０ｇの生成物を生じた。収率４１％。
Ｍ．Ｐ．：１１９−１２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； １．７−２．０ （６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ３．６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３）； ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３）； ４．７５−４．８２ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．８５−７．０ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ７．２６ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ＝）．
【００３４】
実施例６（ダイアグラム４）
３− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル ］ −４−メトキシ−４−オキソブタノイックアシッド（ＳＴ１５０４）の調製
１６．５ｇ（０．０４９モル）の（３Ｅ）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキフェニル］−３−（メトキシカルボニル）−３−ブテノイックアシッド（ＳＴ１５０３）を４５０ｍｌのＡｃＯＥｔに、弱く加熱しながら溶解した。１．８ｇのＰｄ／Ｃを添加し、次いで溶液をＰａｒｒ中で５２ｐ．ｓ．にて３時間水素化した。懸濁液をセライトベッド上で濃縮し、次いで乾燥状態へと濃縮し、オイルを得、これはペトロレウムエーテルで洗浄後、固まった。粗生成物を得、これはｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔにより結晶化したとき、１２ｇの生成物を生じた。収率７３％。
Ｐ．Ｆ．：６８−７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ， シクロペンチル； １．７−２．０ （６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ２．３８−２．５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ２．６−２．８（２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ， ＣＨ ２Ａｒ）； ２．９−３．１３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨＣＯＯＣＨ３， ＣＨ ２Ａｒ）； ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ３）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３ ）； ４．６８−４．８ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．６−６．８２ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００３５】
実施例７（ダイアグラム４）
（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１５０５）の調製
１．８ｇ（０．００５３モル）のＳＴ１５０４を４０ｍｌのメチレンクロライドに溶解した。０．３９ｍｌのＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．００５３５モル）を室温にて攪拌下に添加し、溶液を０℃へと冷却し、次いで１．０５ｍｌのオキサリルクロライド（０．０１２３モル）を添加した。溶液を１時間室温に維持し、次いで再び０℃へと冷却し、次いで８．１４ｍｌ（０．１３３モル）の５０％ヒドロキシルアミン水溶液を滴下し、１６ｍｌのＴＨＦで希釈した。溶液を２時間室温に攪拌下におき、２ＮのＨＣｌ５０ｍｌで完全に酸性化し、次いで溶液を２回ＣＨＣｌ３で抽出した。中性のｐＨが達成されるまでＨ２Ｏで洗浄したＣＨＣｌ３を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。１．９ｇの油性の生成物を得、これをエチルエーテル２０ｍｌとＡｃＯＥｔ５ｍｌ−ヘキサン１０ｍｌの混合物により結晶化した。
Ｍ．Ｐ．：１１４℃−１１７℃
【００３６】
実施例８（ダイアグラム４）
メチル（２Ｅ）−３− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −２− ［ ２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル ］ −２−プロペノエート（ＳＴ１７０１）の調製
１．４ｇ（０．００４２モル）のＳＴ１５０３を３．５ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、０．３１ｍｌのＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．００４２モル）を攪拌下、室温にて添加し、溶液を０℃へと冷却し、０．８５ｍｌ（０．００９７モル）のオキサリルクロライドを添加した。
溶液を１時間室温に維持し、次いで再び０℃へと冷却し、７ｍｌ（０．１０５モル）の５０％ヒドロキシルアミン水溶液を滴下し、１４ｍｌのＴＨＦで希釈した。
【００３７】
溶液を２時間室温にて攪拌下に維持し、２ＮのＨＣｌ５５ｍｌで酸性化し、溶液を２回ＣＨＣｌ３で抽出した。中性のｐＨが達成されるまで水で洗浄したＣＨＣｌ３を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。１ｇの油性の黄色生成物を得、これをイソプロピルエーテルおよびＡｃＯＥｔの混合液により結晶化した。収率６８％。
Ｍ．Ｐ．１４２−１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−２．１ （８Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ３．４５（２Ｈ， ｓ， ＣＨ ２ ）； ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３ ）； ３．９ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３ ）； ４．９５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ６．９−７．２ （２Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．４５ （１Ｈ， ｓ， Ａｒ）； ７．８２ （１Ｈ， ｓ， Ｐｈ−ＣＨ＝）； ７．６−７．９ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）； ９．２ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）．
【００３８】
実施例９（ダイアグラム４）
メチル（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノエート（ＳＴ１９４５）の調製
１．６７ｇ（０．００５モル）の（３Ｅ）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（メトキシカルボニル）−３−ブテノイックアシッドを８ｍｌのメチレンクロライドに懸濁した。０．３６ｍｌのＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．００５モル）を室温にて攪拌しながら添加し、溶液を０℃へと冷却し、０．８７ｍ（０．０１モル）のオキサリルクロライドを添加した。
溶液を１時間室温に維持し、次いで溶媒を真空蒸発により完全に除去した。得られた不定形の着色固体に６ｍｌのメタノールを０℃にて添加した。
溶液を２時間室温にて攪拌下に維持し、溶媒を真空蒸発により完全に除去した。１．２ｇの暗色の油性の生成物をシリカゲル上、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空蒸発により除去して６００ｍｇの結晶生成物をフラクションから得た。収率３４％。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； １．７−２．０ （６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ３．５８ （２Ｈ， ｓ，ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ３．７５ （３Ｈ， ｓ，ＣＨ ２ＣＯＯＣＨ３）； ３．８３ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３）； ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３）； ４．７−４．８ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．８５−７．０ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ７．８３ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ＝）．
【００３９】
実施例１０（ダイアグラム５）
（４Ｅ）−５− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −４−（メトキシカルボニル）−４−ペンテノイックアシッド（ＳＴ１９７７）の調製
０．２６ｇ（０．０１１モル）のナトリウムメチレートを８ｍｌのメタノールに溶解することにより調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に、窒素雰囲気下で２．０ｇ（０．００９０８モル）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１）および１．５ｍｌ（０．０１モル）のジメトキシグルタレート溶液を滴下した。
溶液を次いで攪拌下で２．５時間加熱して還流し、冷却後、乾燥状態へと濃縮して油性の生成物を得、これをＮａＨＣＯ３にてアルカリｐＨで処理した後、数回エチルエーテルで洗浄した。
【００４０】
水溶液を６ＮのＨＣｌにてｐＨ３にて酸性化し、生成物を数回エチルエーテルで抽出し、中性のｐＨが得られるまで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥状態へと濃縮した。得られた粗固体をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔにより結晶化し、０．４ｇの生成物を得た。収率１３％。
Ｍ．Ｐ．：９９−１０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ）； １．５−１．７（２Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； １．７−２．０（６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ２．６２ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ２．９５ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ ２ＣＨ２ＣＯＯＨ） ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３）； ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３ ）； ４．７５−４．８２ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．８５−７．０ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ７．６５ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ＝）．
【００４１】
本明細書に記載する本発明による化合物は、ＰＤＥ ＩＶインヒビターとして有用である。
Ｃｏｒｔｉｊ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０８： ５６２， １９９３またはＮｉｃｈｏｌｓｅｎ ＣＤ ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １２：１９， １９９１により記載されるような常套法を用いて行ったアッセイにより、本明細書に開示する発明の構造の範囲内の実施例中に示す化合物に関して以下の結果を得た。
【００４２】
【表１】
【００４３】
例えばＤｕｐｌａｎｔｉｅｒ Ａ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３９： １２０， １９９６により、およびＴｈｏｒｐｈｙ Ｔ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６３： １１９５， １９９２により記載される常套法を用いて行ったＰＤＥ ＩＶ活性の阻害およびロリプラムレセプターにおける競争に関するＩＣ５０の以下の測定により、本明細書に開示する発明の構造の範囲内の実施例中に示す化合物に関して以下の結果を得た。
【００４４】
【表２】
【００４５】
Ｎ．Ｃ．は最高の試験濃度で阻害が起こらないために測定できなかったことを意味するが、ロリプラムレセプターに関しては低アフィニティを意味する。
【００４６】
ＷＯ００／５１５９８、著者：Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｓ．Ｂ．， Ｂａｒｎｅｔｔｅ Ｍ．Ｓ．およびＴｈｏｒｐｈｙ Ｔ．Ｊ．に示され、かつ関連文献中に他の著者等により広範に確認されているように、化合物が、高アフィニティロリプラム結合形態（ＨＰＤＥ４）のＩＣ５０（Ｈ）を低アフィニティでロリプラムに結合する形態（ＬＰＤＥ４）のＩＣ５０（Ｌ）で割った比率として算定されるＨ／Ｌ ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上を示す場合、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を、ロリプラムなどのホスホジエステラーゼＩＶインヒビターに典型的な副作用を最少に抑えつつ治療することに関して良好な治療指数を有する。
【００４７】
ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）活性の阻害に関するこれらの化合物の他のホスホジエステラーゼに対する選択性を、例えばＮｉｃｈｏｌｓｅｎ ＣＤ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １２：９により開示されるような常套法を用いて行うアッセイにより立証した。これらのアッセイにより、本明細書に開示する発明の構造の範囲内の実施例中に示す化合物に関して、以下の結果を得た。
【００４８】
【表３】
【００４９】
本明細書中に開示する発明による化合物は、薬剤として、および特にホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとして有用である。本発明による化合物はそれゆえ、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する、特に喘息の治療のための、または慢性閉塞性肺疾患の治療のための薬剤の調製に用いることができる。
【００５０】
本発明記載の化合物は、細菌のＬＰＳ（リポポリサッカライド）により誘導されるＴＮＦ（腫瘍壊死因子）の放出にも阻害活性を示す。国際特許出願ＷＯ９８／３３７６２パンフレットに開示されるように行ったインビトロ活性試験において、本発明による化合物は、９８／３３７６２パンフレットに開示される化合物により示されるものに匹敵するＴＮＦ阻害活性を示した。
【００５１】
それゆえ、本発明による化合物は、特に敗血症ショックの治療および予防のための薬剤として有用である。
産業上の利用性に関しては、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中、活性成分として処方する。医薬組成物は通常知られるものであり、治療的有効量の活性成分を医薬上許容される賦形剤および／またはビヒクルと混合して含む。
【００５２】
本明細書中に開示する発明の主要事項には、その活性成分として少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を単独で、または１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。本明細書中に開示する発明による活性成分は、医薬技術において一般に用いられる、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋの最新版に記載されているもののような適当なビヒクルおよび／または賦形剤と混合する。本明細書に開示する発明による組成物は、治療的有効量の活性成分を含む。投与量は当該分野の専門家により、例えば、臨床医または主治医により、治療される疾患のタイプおよび患者の状態により、または他の活性成分の投与に付随して決定されるであろう。例として、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が示されてよい。
【００５３】
医薬組成物の例は、経口または非経口、静脈、筋肉内、皮下、および経皮投与ならびに鼻腔もしくは経口スプレーによる投与を許容するものである。目的に適した医薬組成物は、錠剤、軟質もしくは硬質カプセル、粉末、溶液、懸濁液、シロップ、および即時液体製剤のための固体形態である。非経口投与のための組成物には、例えば、筋肉内注射、静脈内注射および皮下注射形態、および溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で投与することができるもの全てが含まれる。リポソーム製剤も挙げられる。組成物には、経口投与の形態であっても活性成分の制御性の放出を必然的に伴う形態、種々の層でコートされた錠剤、マイクロカプセルに封入した粉末、シクロデキストリンとの複合体、および例えば皮下タイプの貯留形態または貯留注射、およびインプラントが含まれる。
本明細書中に開示する発明は、薬剤としての使用のための化合物、その調製法、それらを含む医薬組成物、および薬剤の調製のための、より詳細には選択的ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとして有用な薬剤の調製ためのその使用に関する。
ホスホジエステラーゼは、代謝調節に関する広い領域で、種々の基質に作用する酵素の大きなファミリーである。該対象の概説として、Ｃ． Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ． ＴｉＰＳ−Ｊａｎｕａｒｙ １９９１ （ｖｏｌ． １２）； １９−２７を参照されたい。
【０００２】
ホスホジエステラーゼイソ酵素（簡単にはＰＥＤ Ｉ−Ｖ）の少なくとも５つの別個のファミリーが存在することがよく知られている（Ｂｅａｖｏ ＆ Ｈｏｕｓｌａｙ， Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ． Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ： Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ− １９９０を参照されたい。）。
それゆえ、選択的ホスホジエステラーゼインヒビターが依然として必要とされる。
特に、本明細書に開示される発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（簡単には、ＰＤＥ ＩＶとも呼ばれる。）の選択的インヒビターの提供に関する問題にも取り組むものである。
【０００３】
ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、呼吸器管の疾患の治療における薬剤、特に抗炎症剤および気管支拡張剤として有用であることも知られている。
研究されているほとんどのＰＤＥ ＩＶインヒビターの中で、本明細書においては、その気管支拡張特性のために喘息の治療に有用な薬剤として、ロリプラム（Ｒｅｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．， ２４１， ５３５−５４１（１９８７）， ＵＳ ４１９３９２６およびＵＳ ５０５９６１２）およびデンブフィルライン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ９７， ８８９−８９７ （１９８９））について言及する。
【０００４】
２−アミノテトララインが、例えば、イタリア特許ＩＴ１２３２３５９に抗高血圧剤として、ＵＳ特許５６３７６１４に免疫調整剤として、およびＵＳ５５９１７７７、ＷＯ９８／３３７６２およびＷＯ９９／１５４９４に敗血症性ショックの治療および予防に有用な薬剤として開示されている。
ＷＯ９７０４７７５は、ＰＥＤ ＩＶの選択的インヒビターとしての置換ジヒドロピリドピリミジンを開示する。
【０００５】
６，７−二置換２−アミノテトラリンがホスホジエステラーゼＩＶの選択的インヒビターであることが今回見出された。
以下の一般式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化２】
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは１または２、またはＸは−ＣＨ＝；
Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
ＹはＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、ここで、Ｒ４は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ５はＨ、ハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルカノイル；
ｎは１以上４以下の整数である）、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物およびその医薬上許容される塩が、本明細書中に開示する発明の主要物質である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の第一の好ましい群は、Ｒ１がハロゲンであり、およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシであるものであり、特にこの群の中で好ましいのはＲ２がシクロペンチルオキシである化合物である。
式（Ｉ）の化合物の第二の好ましい群は、Ｒ３が−ＮＨＯＨであるものである。
式（Ｉ）の化合物の第三の好ましい群は、Ｘが−ＣＨ＝であるものである。
式（Ｉ）の化合物の第四の好ましい群は、Ｒ３が−ＯＨであるものである。
式（Ｉ）の化合物の第五の好ましい群は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは１、およびＲ４は−ＮＨＯＨ、であるものである。
式（Ｉ）の化合物の第六の好ましい群は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは２、およびＲ４は−ＯＨ、であるものである。
式（Ｉ）の化合物の第七の好ましい群は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは１、およびＲ４は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、特に−ＣＨ３、であるものである。
【０００８】
以下の化合物が好ましい。
−（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４７１）；
−（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４９６）；
−（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノイックアシッド（ＳＴ１５０３）；
−（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ブタノイックアシッド（ＳＴ１５０４）；
−４−オキソ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタノックアシッド（ＳＴ１６８９）；
−メチル（２Ｅ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−プロペノエート（ＳＴ１７０１）；
−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−［（トリフルオロアセチル）−アミノ］−ブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）；
−（２Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−［（トリフルオロ−アセチル）アミノ］ブタノイックアシッド（ＳＴ１７３９）；−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−ブタノイックアシッド（ＳＴ１７４１）；
−（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１５０５）；
−メチル（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノエート（ＳＴ１９４５）；
−（４Ｅ）−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ペンテノイックアシッド（ＳＴ１９７７）。
【０００９】
本明細書中に開示する発明による化合物は、公知の方法に従い調製することができる。
特に、Ｒ３が−ＮＨＯＨ、基Ｒ１およびＲ２がハロゲンおよびヒドロキシまたはアルコキシもしくはシクロアルコキシ、Ｙが−ＮＨＲ４、およびＸが−（ＣＨ２）ｎ−である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは専ら例としてＳＴ１４７１およびＳＴ１４９６に関して記載する方法であって、以下に示す反応ダイアグラム記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１０】
【化３】
当該分野の専門家が、Ｒ１およびＲ２が一般的記載に示すようなものである全ての式（Ｉ）の化合物を、適当な出発化合物を選択して調製することができることは理解されよう。例として、適当な出発化合物は、前記の基Ｒ１およびＲ２で置換されたベンゼン１，２−置換体、例えば、２−ハロフェノール（２−クロロフェノール、２−フルオロフェノール、２−ブロモフェノール、２−ヨードフェノール）、２−アルコキシフェノールのＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルとのエーテル（２−クロロフェノールメチルエーテル、２−フルオロフェノールメチルエーテル、２−ブロモフェノールメチルエーテル、２−ヨードフェノールメチルエーテルおよびより高級なエーテル）から成る群から選択される。これらの化合物は市場入手可能であり、または文献にて公知の方法を用いて調製することができる。
【００１２】
Ｒ３が−ＯＨ、基Ｒ１およびＲ２が共にアルコキシまたはシクロアルコキシ、Ｙが−Ｈ、およびＸが−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは好ましくは、専ら例として化合物ＳＴ１６８９に関して記載する、以下のダイアグラム２記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１３】
【化４】
当該分野の専門家が、Ｒ１およびＲ２が一般的記載に示すものである全ての式（Ｉ）の化合物を、適当な出発化合物を選択して調製できることが理解されよう。例として、適当な出発化合物は、前記の基Ｒ１およびＲ２で置換されたベンゼン１，２−置換体、例えば２，３−ジメトキシベンゼン、２，３−ジエトキシベンゼン、２，３−ジプロポキシベンゼン、２，３−ジブトキシベンゼン、および分枝した異性体の類似体、または２，３−ジシクロペンチルオキシベンゼン、２，３−ジシクロヘキシルオキシベンゼンから成る群から選択される。別個のＲ１およびＲ２基を有する出発化合物も包含される。これらの化合物は市場入手可能であり、または文献にて公知の方法を用いて調製することができる。
【００１５】
特に、Ｒ３が−ＯＨ、基Ｒ１およびＲ２がハロゲンおよびヒドロキシまたはアルコキシもしくはシクロアルコキシ、Ｙが−ＮＨＲ４、およびＸが−（ＣＨ２）ｎ−である式（Ｉ）の場合、これらは専ら例として、化合物ＳＴ１７３８およびＳＴ１７４１に関して記載する、以下に示す反応ダイアグラム記載の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１６】
【化５】
もちろん、当該化学分野の専門家は、前記の式（Ｉ）の構造の範囲内で所望される、種々の基に関して可能な組み合わせを有する化合物を得るのに、どの変法が可能であるかを判断することができるであろう。
特に、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＯＲ４、およびＸが−（ＣＨ２）ｎ−またはＸが−ＣＨ２＝である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは好ましくは、専ら例として、化合物ＳＴ１５０３、ＳＴ１５０４、ＳＴ１５０５、ＳＴ１７０１およびＳＴ１９４５に関して記載する、以下に示すダイアグラム記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００１８】
【化６】
もちろん、当該化学分野の専門家は、前記の式（Ｉ）の構造の範囲内で所望される、種々の基に関して可能な組み合わせを有する化合物を得るのに、どの変法が可能かどうかを判断することができるであろう。
【００２０】
特に、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ１およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシ、Ｙが−（ＣＨ２）ＣＯＲ４、およびＸが−ＣＨ２＝である式（Ｉ）の化合物の場合、これらは好ましくは専ら例として、化合物ＳＴ１９７７に関して記載する、以下に示すダイアグラムに記載の一連の反応が関与する方法を用いて、好ましくは調製する。
【００２１】
【化７】
もちろん、当該化学分野の専門家は、前記の式（Ｉ）の構造の範囲内で所望される、種々の基に関して可能な組み合わせを有する化合物を得るのに、どの変法が可能であるかを判断することができるであろう。
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００２３】
実施例１（ダイアグラム１）
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−アミノ−ブタノイックアシッド（ＳＴ１４９６）の調製
（Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−アスパラギン酸無水物（１）の調製
アスパラギン酸（１００ｇ：０．７５モル）を、機械による攪拌の下、トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）中に懸濁し、次いで氷および塩浴で冷却した。トリフルオロ酢酸は、温度が１０℃を越えないような方法で添加を調整しながら滴下した（３００ｍｌ：２．１６モル）。添加完了時、懸濁液を激しく１時間半１０℃未満の温度にて、その後は、温度をゆっくりと上げて攪拌した。懸濁液を２時間４５℃にて、次いで一晩室温にて反応させた。アセトン（３００ｍｌ）を用い冷却しながら抽出を行い、非常に堅いコンシステンシーの塊が溶解し、次いで溶液を乾燥状態まで濃縮した。得られた固体を２回、５００ｃｃのｎ−ヘキサンで、次いで１リットルの４：１の比率のｎ−ヘキサン／エチルエーテルで再び洗浄し、粉砕、次いで真空濾過した。１３５ｇの生成物を得、これは分析がコンプライアントである場合、それ自体で用いることができた。ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃによる結晶化を行い、４０℃にて完全に真空乾燥した１１９ｇの生成物を得た。収率７５％
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐｐｍ）： ３．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＮＨ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３）； ４．８８−５．０１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ７．１８−７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ａｒ）； ７．７−７．８（１Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．８２−７．９（１ｈ， ｂｄ， ＮＨ）
【００２４】
ｂ）（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド （ ＳＴ１７３９）の調製
Ｎ−トリフルオロアセチルアスパラギン酸無水物（１）（５８ｇ：０．２７５モル）を１００ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、２−フルオロアニソール（７７ｍｌ；０．６８モル）を次いで室温で、および窒素雰囲気中で、機械的に攪拌しながら添加した。温度を次いで、氷浴を用いて＋１０℃へと下げ、次いでＡｌＣｌ３（８２ｇ、０．６１６モル）を２回に分けて添加した。氷浴を外し、次いで懸濁液を室温にて反応させた。反応液を室温にて２日間機械的攪拌下に置いた。約５時間後、反応液が赤色を帯び、かつ流動性が低下し始めたとき、さらに１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応が完了したとき、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合液を激しく攪拌しながら固体を粉砕し、次いで真空濾過した。乾燥固体を２リットルの６ＮのＨＣｌを含むビーカー中に激しく攪拌しながら、および氷で冷却しながら移した。薄片状の沈殿を得、その全部を数回、トータルで１リットルのＡｃＯＥｔまたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水後、乾燥状態とした。ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ７：５により結晶化したきれいな固体または、オイルを得た。母液を濃縮することにより濾過を行い、これから再結晶化したさらなる生成物を回収し、次いでＴＬＣコントロール後、最初の結晶生成物に加えた。４３ｇの生成物を得た。収率４７％。
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２ＯＣ） Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ， δ（ｐｐｍ）： ３．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＮＨ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３）； ４．８８−５．０１（１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ７．１８−７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ａｒ）； ７．７−７．８（１Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．８２−７．９（１ｈ， ｂｄ， ＮＨ）．
【００２５】
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（２）の調製
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）（２８．８ｇ、０．０８７モル）を１５０ｍｌまたはより少量のＣＦ３ＣＯＯＨに窒素雰囲気下で溶解し、トリエチルシラン（５４．９ｇ、０．３４８モル）を添加した。溶液を８時間、次いで一晩室温で弱く還流した。トリフルオロ酢酸を可能な限りの最低の温度で真空蒸発により完全に除いた。次いで残っているオイルを氷および塩浴で冷却し、次いでビーカー中で攪拌しながらＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、次いで固体のＮａＨＣＯ３を激しく攪拌しながら用いて、過剰の泡立ちを回避するために時々エーテルを添加しながら処理した。水相をエチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３へと注意深く完全に酸性化した。生成物が沈殿し、次いで数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、次いで真空乾燥させた。得られた固体またはオイルをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化し、白色固体を得、これをオーブン中で真空乾燥した。２１ｇの生成物を得た。収率７５％。
Ｍ．Ｐ．：１０７−１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．０−２．１８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．２２−２．３６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．６−２．７ （２Ｈ， ｔ， ＰｈＣＨ ２ＣＨ２）； ３．８４ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ３）； ４．６−４．７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）； ６．８−６．９２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００２６】
ｄ）（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４７１）の調製
４．８ｇ（０．０１５モル）の（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（２）を１００ｍの無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、１．１５ｍｌの無水ＤＭＦを添加し、次いで０℃にて冷却後、３ｍｌ（０．０３５モル）のオキサリルクロライドを滴下した。懸濁液を室温とし、次いで１時間攪拌下で反応させた。反応混合液を再び０℃へと冷却し、次いで２５ｍｌの５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（０．３７４モル）と５０ｍｌのＴＨＦを滴下し、溶液を室温にてさらに２時間反応させた。反応混合液に２００ｍｌの２ＮのＨＣｌを添加し、次いで数回ＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を次いで水で洗浄し、乾燥状態へと濃縮し、３．９ｇの粗生成物を得、これを数回、溶媒の混合物に関して結晶化して、２．８ｇの生成物を得た。収率５５％。
Ｍ．Ｐ．： １４４−１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．９−２．１５（２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨＮＨ）； ２．４５−２．７５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨ２）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ４．１−４．２ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）， ４．５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）； ６．８−７．１ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００２７】
ｅ）（ Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１４９６）の調製
２．２ｇ（０．００６８モル）の（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１４７１）を１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ついで少量の窒素流下に添加し、２．４ｇのＮａＢＨ４を反応が完了するまで０．８ｇずつ添加し、溶液をトータル７時間、室温で攪拌しながら反応させた。溶液を６ＮのＨＣｌで酸性化し、冷却後、形成した塩を濾過除去し、次いで水溶液を濃縮してエタノールを除き、さらに水を添加し、次いでＣＨＣｌ３で洗浄した。溶液を次いで冷却下飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液にてｐＨ８へとアルカリ化して固体を得、これを濾過し、次いでオーブンにて乾燥し、１．１ｇの生成物を得た。収率６８％。
Ｍ．Ｐ．： １６４−１６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）， Ｖａｒｉａｎ ２００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．９（２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨＮＨ）； ２．４５−２．６５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ＣＨ２）； ２．９−３．０５ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ６．９−７．１ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００２８】
実施例２（ダイアグラム２）
４− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＳＴ１６８９）の調製
４−（３ ， ４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ブタノイックアシッド（１）の調製
１１．４ｇ（０．０９モル）の１，２−ジメトキシベンゼンを３ｇ（０．０３モル）の無水琥珀酸と混合し、次いで攪拌下、半固体の塊を７．８ｇ（０．０６モル）のＡｌＣｌ３と共に、少量の窒素流下に添加した。室温にて、窒素雰囲気下、２４時間後、３００ｍｌのエチルエーテルを添加した。沈殿が生じ、これを濾過し、１００ｍｌの６ＮのＨＣｌで冷却しながら処理し、数回、ＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し、次いで水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した有機溶液を乾燥状態へと濃縮し、黄色固体を得、これをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化させて、３ｇの生成物を得た。収率５０％。
Ｍ．Ｐ．： １６０−１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ２００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．２−３．４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．９３ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ３．９５ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ６．８−６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）； ７．５−７．６（１Ｈ， ｓ， Ａｒ）； ７．５−７．７ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）．
【００２９】
４− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＳＴ１６８９）の調製
４．７ｇ（０．０１９モル）の４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＦＮ５４９）を５０ｍｌの４７％ＨＢｒ水溶液に溶解し、加熱して１時間反応化合物が消えるまで還流した。反応溶液を乾燥状態まで濃縮し、数回、アセトニトリルを添加し、次いで、暗色のピッチを高温で数回、エチルエーテルで抽出した。有機溶液を乾燥状態ヘと濃縮し、３．３ｇの粗生成物を得、これはそのまま次の反応に用いることができた。３．３ｇ（０．０１５モル）の粗４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−ブタノイックアシッド（ＦＮ５５１）を６．２ｇ（０．０４５モル）のＫ２ＣＯ３を含む３０ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁し、３０分下攪拌下に置き、次いで２．４ｍｌ（０．０２２５モル）のブロモシクロペンタンを添加し、次いで７０℃にて４時間窒素雰囲気下で加熱した。一晩室温に置いた後、反応混合物を減圧下で乾燥させ、次いで得られた残存物を２ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配し、有機相を水で洗浄した。反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、乾燥状態へと蒸発させ、暗色オイルを得、これをシリカゲルカラム上、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーにかけた。結晶化の後、同溶媒混合物から乾燥生成物を含むフラクションを得た。０．６３ｇの生成物を得た。収率１４％。Ｍ．Ｐ．：１１１−１１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．４−１．８ （８Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ２．５−２．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．１−３．２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ ）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３ ）； ４．９−５．１ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ７．０ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）； ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）； ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ａｒ）．
【００３０】
実施例３（ダイアグラム３）
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）の調製
Ｎ−トリフルオロアセチル−アスパラギン酸無水物（１）の調製
アスパラギン酸（１００ｇ：０．７５モル）をトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）に懸濁し、次いで機械による攪拌下、氷および塩浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ；２．１６モル）は、温度が１０℃を越えないように添加を調整しながら滴下した。添加完了時、懸濁液を３０分間、激しく攪拌しながら１０℃未満の温度に置き、その後、温度をゆっくりと室温まで上昇させた。溶液を２時間４５℃にて反応させ、次いで一晩室温で反応させた。アセトン（３００ｍｌ）にて抽出を行い、冷却し、非常に堅いコンシステンシーの塊が溶解し、ついで溶液を乾燥状態へと濃縮した。得られた固体を５００ｃｃのｎ−ヘキサン、次いで１リットルの４：１の割合のｎ−ヘキサン／エチルエーテルで２回洗浄し、粉砕し、次いで真空濾過した。１３５ｇの生成物を得、分析がコンプライアントである場合、これはそのまま用いることができた。生成物をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化し、４０℃にて完全に真空乾燥した１１９ｇの生成物を得た。収率７５％。
Ｍ．Ｐ．：１３４−１３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．８５−３．３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ４．９５−５．１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮＨ）； ９．６−９．８ （１Ｈ， ｂｄ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）．
【００３１】
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）の調製
Ｎ−トリフルオロアセチルアスパラギン酸無水物（１）（５８ｇ：０．２７５モル）を１００ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、２−フルオロアニソール（７７ｍｌ、０．６８モル）を次いで室温にて、および窒素雰囲気中、機械により攪拌しながら添加した。温度を次いで＋１０℃へと氷浴を用いて下げ、次いでＡｌＣｌ３（８２ｇ：０．６１６モル）を２回に分けて添加した。氷浴を除き、懸濁液を室温にて反応させた。反応液を室温にて２日間、機械による攪拌下に置いた。約５時間後、反応液が赤色を帯びはじめ、かつ流動性が低下し始めたとき、さらに１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応が完了した時、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合液を激しく攪拌し、固体を粉砕し、次いで真空ろ過した。乾燥固体を、２リットルの６ＮのＨＣｌを含むビーカー中に激しく攪拌しながら、および氷で冷却しながら移した。薄片状の沈殿が生じ、その全部を数回、トータルで１リットルのＡｃＯＥｔまたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上での脱水後に乾燥させた。ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ７：５により結晶化したきれいな固体またはオイルを得た。母液を濃縮することにより濾過を行い、これより、再結晶化したさらなる生成物を回収し、ＴＬＣコントロールの後で最初の結晶化生成物に加えた。４３ｇの生成物を得た。収率４７％。
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐｐｍ）： ３．６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＣＨＮＨ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ ３）； ４．８８−５．０１（１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）； ７．１８−７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ａｒ）； ７．７−７．８ （１Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．８２−７．９ （１Ｈ， ｂｄ， ＮＨ）．
【００３２】
実施例４
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７４１）の調製
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−４−オキソ−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノブタノイックアシッド（ＳＴ１７３８）（２８．８ｇ、０．０８７モル）を１５０ｍｌ以下のＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、ついで窒素雰囲気下でトリエチルシラン（５４．９ｇ、０．３４８モル）を添加した。溶液を８時間次いで一晩、室温にて軽く還流した。トリフルオロ酢酸を、可能な限り低温で完全に真空蒸発により除去した。残存オイルを氷および塩浴で冷却し、次いで攪拌下、ビーカー中で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、次いで固体のＮａＨＣＯ３を激しく攪拌しながら用いて、過剰に泡立つのを避けるために時々エーテルを添加しながら処理した。水相をエチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌを用いて常温で注意深くｐＨ３へと酸性化した。生成物が沈殿し、次いでＣＨ２Ｃｌ２にて数回抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空乾燥した。得られた固体またはオイルをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより結晶化し、白色固体を得、オーブン中で真空乾燥した。２１ｇの生成物を得た。収率７５％。
Ｍ．Ｐ．：１０７−１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）、Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： ２．０−２．１８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．２２−２．３６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＨＣＨＮＨ）； ２．６−２．７ （２Ｈ， ｔ， ＰｈＣＨ ２ＣＨ２）； ３．８４ （３Ｈ， ｓ， ＰｈＯＣＨ３）； ４．６−４．７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨＮＨ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨＮＨＣＯＣＦ３）； ６．８−６．９２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００３３】
実施例５（ダイアグラム４）
（３Ｅ）−４− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −３−（メトキシカルボニル）−３−ブテノイックアシッド（ＳＴ１５０３）の調製
４ｇ（０．１７４モル）のナトリウムメチレートを１００ｍｌのメタノールに溶解することにより調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に、窒素雰囲気下で３２．５ｇ（０．１４７モル）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１）および１９．８ｍｌ（０．１５モル）のジメチルスクシネートの溶液を滴下した。溶液を次いで攪拌下に４時間加熱して還流し、次いで冷却後、乾燥状態へと濃縮し、油性の生成物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリｐＨにて処理した後、数回エチルエーテルで洗浄した。水溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ４にて酸性化し、次いで生成物を数回エチルエーテルで抽出し、中性のｐＨが得られるまで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥状態へと濃縮した。得られた粗固体をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔにより結晶化し、２０ｇの生成物を生じた。収率４１％。
Ｍ．Ｐ．：１１９−１２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； １．７−２．０ （６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ３．６ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３）； ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３）； ４．７５−４．８２ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．８５−７．０ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ７．２６ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ＝）．
【００３４】
実施例６（ダイアグラム４）
３− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル ］ −４−メトキシ−４−オキソブタノイックアシッド（ＳＴ１５０４）の調製
１６．５ｇ（０．０４９モル）の（３Ｅ）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキフェニル］−３−（メトキシカルボニル）−３−ブテノイックアシッド（ＳＴ１５０３）を４５０ｍｌのＡｃＯＥｔに、弱く加熱しながら溶解した。１．８ｇのＰｄ／Ｃを添加し、次いで溶液をＰａｒｒ中で５２ｐ．ｓ．にて３時間水素化した。懸濁液をセライトベッド上で濃縮し、次いで乾燥状態へと濃縮し、オイルを得、これはペトロレウムエーテルで洗浄後、固まった。粗生成物を得、これはｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔにより結晶化したとき、１２ｇの生成物を生じた。収率７３％。
Ｐ．Ｆ．：６８−７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ， シクロペンチル； １．７−２．０ （６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ２．３８−２．５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ２．６−２．８（２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ， ＣＨ ２Ａｒ）； ２．９−３．１３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨＣＯＯＣＨ３， ＣＨ ２Ａｒ）； ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ３）； ３．８ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３ ）； ４．６８−４．８ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．６−６．８２ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）．
【００３５】
実施例７（ダイアグラム４）
（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸（ＳＴ１５０５）の調製
１．８ｇ（０．００５３モル）のＳＴ１５０４を４０ｍｌのメチレンクロライドに溶解した。０．３９ｍｌのＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．００５３５モル）を室温にて攪拌下に添加し、溶液を０℃へと冷却し、次いで１．０５ｍｌのオキサリルクロライド（０．０１２３モル）を添加した。溶液を１時間室温に維持し、次いで再び０℃へと冷却し、次いで８．１４ｍｌ（０．１３３モル）の５０％ヒドロキシルアミン水溶液を滴下し、１６ｍｌのＴＨＦで希釈した。溶液を２時間室温に攪拌下におき、２ＮのＨＣｌ５０ｍｌで完全に酸性化し、次いで溶液を２回ＣＨＣｌ３で抽出した。中性のｐＨが達成されるまでＨ２Ｏで洗浄したＣＨＣｌ３を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。１．９ｇの油性の生成物を得、これをエチルエーテル２０ｍｌとＡｃＯＥｔ５ｍｌ−ヘキサン１０ｍｌの混合物により結晶化した。
Ｍ．Ｐ．：１１４℃−１１７℃
【００３６】
実施例８（ダイアグラム４）
メチル（２Ｅ）−３− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −２− ［ ２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル ］ −２−プロペノエート（ＳＴ１７０１）の調製
１．４ｇ（０．００４２モル）のＳＴ１５０３を３．５ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、０．３１ｍｌのＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．００４２モル）を攪拌下、室温にて添加し、溶液を０℃へと冷却し、０．８５ｍｌ（０．００９７モル）のオキサリルクロライドを添加した。
溶液を１時間室温に維持し、次いで再び０℃へと冷却し、７ｍｌ（０．１０５モル）の５０％ヒドロキシルアミン水溶液を滴下し、１４ｍｌのＴＨＦで希釈した。
【００３７】
溶液を２時間室温にて攪拌下に維持し、２ＮのＨＣｌ５５ｍｌで酸性化し、溶液を２回ＣＨＣｌ３で抽出した。中性のｐＨが達成されるまで水で洗浄したＣＨＣｌ３を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。１ｇの油性の黄色生成物を得、これをイソプロピルエーテルおよびＡｃＯＥｔの混合液により結晶化した。収率６８％。
Ｍ．Ｐ．１４２−１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−２．１ （８Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ３．４５（２Ｈ， ｓ， ＣＨ ２ ）； ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３ ）； ３．９ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３ ）； ４．９５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ６．９−７．２ （２Ｈ， ｄｄ， Ａｒ）； ７．４５ （１Ｈ， ｓ， Ａｒ）； ７．８２ （１Ｈ， ｓ， Ｐｈ−ＣＨ＝）； ７．６−７．９ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）； ９．２ （１Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）．
【００３８】
実施例９（ダイアグラム４）
メチル（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノエート（ＳＴ１９４５）の調製
１．６７ｇ（０．００５モル）の（３Ｅ）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（メトキシカルボニル）−３−ブテノイックアシッドを８ｍｌのメチレンクロライドに懸濁した。０．３６ｍｌのＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．００５モル）を室温にて攪拌しながら添加し、溶液を０℃へと冷却し、０．８７ｍ（０．０１モル）のオキサリルクロライドを添加した。
溶液を１時間室温に維持し、次いで溶媒を真空蒸発により完全に除去した。得られた不定形の着色固体に６ｍｌのメタノールを０℃にて添加した。
溶液を２時間室温にて攪拌下に維持し、溶媒を真空蒸発により完全に除去した。１．２ｇの暗色の油性の生成物をシリカゲル上、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空蒸発により除去して６００ｍｇの結晶生成物をフラクションから得た。収率３４％。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ．）： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； １．７−２．０ （６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ３．５８ （２Ｈ， ｓ，ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ３．７５ （３Ｈ， ｓ，ＣＨ ２ＣＯＯＣＨ３）； ３．８３ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３）； ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３）； ４．７−４．８ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．８５−７．０ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ７．８３ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ＝）．
【００３９】
実施例１０（ダイアグラム５）
（４Ｅ）−５− ［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル ］ −４−（メトキシカルボニル）−４−ペンテノイックアシッド（ＳＴ１９７７）の調製
０．２６ｇ（０．０１１モル）のナトリウムメチレートを８ｍｌのメタノールに溶解することにより調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に、窒素雰囲気下で２．０ｇ（０．００９０８モル）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１）および１．５ｍｌ（０．０１モル）のジメトキシグルタレート溶液を滴下した。
溶液を次いで攪拌下で２．５時間加熱して還流し、冷却後、乾燥状態へと濃縮して油性の生成物を得、これをＮａＨＣＯ３にてアルカリｐＨで処理した後、数回エチルエーテルで洗浄した。
【００４０】
水溶液を６ＮのＨＣｌにてｐＨ３にて酸性化し、生成物を数回エチルエーテルで抽出し、中性のｐＨが得られるまで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥状態へと濃縮した。得られた粗固体をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔにより結晶化し、０．４ｇの生成物を得た。収率１３％。
Ｍ．Ｐ．：９９−１０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ， δ（ｐ．ｐ．ｍ）； １．５−１．７（２Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； １．７−２．０（６Ｈ， ｍ， シクロペンチル）； ２．６２ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ ２ＣＯＯＨ）； ２．９５ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ ２ＣＨ２ＣＯＯＨ） ３．８５ （３Ｈ， ｓ， ＣＯＯＣＨ ３）； ３．８７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ ３ ）； ４．７５−４．８２ （１Ｈ， ｍ， ＯＣＨ）； ６．８５−７．０ （３Ｈ， ｍ， Ａｒ）； ７．６５ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＣＨ＝）．
【００４１】
本明細書に記載する本発明による化合物は、ＰＤＥ ＩＶインヒビターとして有用である。
Ｃｏｒｔｉｊ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０８： ５６２， １９９３またはＮｉｃｈｏｌｓｅｎ ＣＤ ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １２：１９， １９９１により記載されるような常套法を用いて行ったアッセイにより、本明細書に開示する発明の構造の範囲内の実施例中に示す化合物に関して以下の結果を得た。
【００４２】
【表１】
例えばＤｕｐｌａｎｔｉｅｒ Ａ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３９： １２０， １９９６により、およびＴｈｏｒｐｈｙ Ｔ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６３： １１９５， １９９２により記載される常套法を用いて行ったＰＤＥ ＩＶ活性の阻害およびロリプラムレセプターにおける競争に関するＩＣ５０の以下の測定により、本明細書に開示する発明の構造の範囲内の実施例中に示す化合物に関して以下の結果を得た。
【００４４】
【表２】
Ｎ．Ｃ．は最高の試験濃度で阻害が起こらないために測定できなかったことを意味するが、ロリプラムレセプターに関しては低アフィニティを意味する。
【００４６】
ＷＯ００／５１５９８、著者：Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｓ．Ｂ．， Ｂａｒｎｅｔｔｅ Ｍ．Ｓ．およびＴｈｏｒｐｈｙ Ｔ．Ｊ．に示され、かつ関連文献中に他の著者等により広範に確認されているように、化合物が、高アフィニティロリプラム結合形態（ＨＰＤＥ４）のＩＣ５０（Ｈ）を低アフィニティでロリプラムに結合する形態（ＬＰＤＥ４）のＩＣ５０（Ｌ）で割った比率として算定されるＨ／Ｌ ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上を示す場合、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を、ロリプラムなどのホスホジエステラーゼＩＶインヒビターに典型的な副作用を最少に抑えつつ治療することに関して良好な治療指数を有する。
【００４７】
ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）活性の阻害に関するこれらの化合物の他のホスホジエステラーゼに対する選択性を、例えばＮｉｃｈｏｌｓｅｎ ＣＤ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １２：９により開示されるような常套法を用いて行うアッセイにより立証した。これらのアッセイにより、本明細書に開示する発明の構造の範囲内の実施例中に示す化合物に関して、以下の結果を得た。
【００４８】
【表３】
本明細書中に開示する発明による化合物は、薬剤として、および特にホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとして有用である。本発明による化合物はそれゆえ、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する、特に喘息の治療のための、または慢性閉塞性肺疾患の治療のための薬剤の調製に用いることができる。
【００５０】
本発明記載の化合物は、細菌のＬＰＳ（リポポリサッカライド）により誘導されるＴＮＦ（腫瘍壊死因子）の放出にも阻害活性を示す。国際特許出願ＷＯ９８／３３７６２パンフレットに開示されるように行ったインビトロ活性試験において、本発明による化合物は、９８／３３７６２パンフレットに開示される化合物により示されるものに匹敵するＴＮＦ阻害活性を示した。
【００５１】
それゆえ、本発明による化合物は、特に敗血症ショックの治療および予防のための薬剤として有用である。
産業上の利用性に関しては、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中、活性成分として処方する。医薬組成物は通常知られるものであり、治療的有効量の活性成分を医薬上許容される賦形剤および／またはビヒクルと混合して含む。
【００５２】
本明細書中に開示する発明の主要事項には、その活性成分として少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を単独で、または１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。本明細書中に開示する発明による活性成分は、医薬技術において一般に用いられる、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋの最新版に記載されているもののような適当なビヒクルおよび／または賦形剤と混合する。本明細書に開示する発明による組成物は、治療的有効量の活性成分を含む。投与量は当該分野の専門家により、例えば、臨床医または主治医により、治療される疾患のタイプおよび患者の状態により、または他の活性成分の投与に付随して決定されるであろう。例として、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が示されてよい。
【００５３】
医薬組成物の例は、経口または非経口、静脈、筋肉内、皮下、および経皮投与ならびに鼻腔もしくは経口スプレーによる投与を許容するものである。目的に適した医薬組成物は、錠剤、軟質もしくは硬質カプセル、粉末、溶液、懸濁液、シロップ、および即時液体製剤のための固体形態である。非経口投与のための組成物には、例えば、筋肉内注射、静脈内注射および皮下注射形態、および溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で投与することができるもの全てが含まれる。リポソーム製剤も挙げられる。組成物には、経口投与の形態であっても活性成分の制御性の放出を必然的に伴う形態、種々の層でコートされた錠剤、マイクロカプセルに封入した粉末、シクロデキストリンとの複合体、および例えば皮下タイプの貯留形態または貯留注射、およびインプラントが含まれる。
Claims (15)
- 式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてよく、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルコキシ；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは１または２、またはＸは−ＣＨ＝；
Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
ＹはＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、ここで、Ｒ４は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ５はＨ、ハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルカノイル；
ｎは１以上４以下の整数である）、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物およびその医薬上許容される塩。 - Ｒ１がハロゲン、およびＲ２がアルコキシまたはシクロアルコキシである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ３が−ＮＨＯＨである、請求項１記載の化合物。
- Ｘが−ＣＨ＝である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ３が−ＯＨである、請求項１記載の化合物。
- Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでＲ４は−ＮＨＯＨ、である請求項１記載の化合物。
- Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは２およびＲ４は−ＯＨ、である請求項１記載の化合物。
- Ｙが−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここでｎは１およびＲ４は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、である請求項１記載の化合物。
- −（Ｓ）−２−（Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸）；
−（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ブタン−ヒドロキサム酸；
−（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブテノイックアシッド；
−（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ブタノイックアシッド；
−４−オキソ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ブタノイックアシッド；
−メチル（２Ｅ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−プロペノエート；
−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−［（トリフルオロアセチル）−アミノ］ブタノイックアシッド；
−（２Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−［（トリフルオロ−アセチル）アミノ］ブタノイックアシッド；
−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−ブタノイックアシッド；
−（Ｒ，Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−メトキシフェニル）ブタン−ヒドロキサム酸；
−メチル（３Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−ブタノエート；
−（４Ｅ）−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ペンテノイックアシッド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。 - 薬剤としての使用のための、請求項１記載の化合物。
- ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する薬剤の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
- 喘息の治療に有用な薬剤の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療に有用な薬剤の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
- 敗血症性ショックの予防および／または治療に有用な薬剤の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
- 少なくとも一つの医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤と混合して少なくとも一つの請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
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