JP2004217653A - Aqueous preparation containing shark-derived iron chondroitin sulfate colloid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、必須微量元素が不足することに由来する各種欠乏症状を予防・治療する高カロリー静脈栄養輸液用必須微量元素含有製剤に関する。詳しくは輸液療法に用いられる、例えば鉄イオン、セレンイオン、亜鉛イオン、銅イオン、ヨウ素イオンまたは／及びマンガンイオン等の必須微量元素を含有する、薬剤安全性と製剤学的安定性に優れた高カロリー静脈栄養輸液用水性製剤に関する。 The present invention relates to an essential trace element-containing preparation for high caloric parenteral nutrition transfusion, which prevents and treats various deficiency symptoms caused by a lack of essential trace elements. Specifically, it contains essential trace elements such as iron ion, selenium ion, zinc ion, copper ion, iodine ion and / or manganese ion used for infusion therapy, and has excellent drug safety and pharmaceutical stability. The present invention relates to an aqueous preparation for intravenous caloric nutrition.
従来から、経口、経腸管栄養補給が不能又は不十分な患者には、通常、高カロリー静脈栄養輸液療法が施行され、広く普及している。高カロリー静脈栄養輸液療法では、一般的に熱源として糖質等、蛋白源としてアミノ酸、その他電解質及びビタミン類等が経静脈から投与される。しかしながら、長期間、これらの成分を含む高カロリー静脈栄養輸液療法を施行すると、ヒトに必須な微量元素、すなわち鉄、セレン、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、モリブデン及びクロムの不足に伴う欠乏症状が発現する。
鉄を非経口的に補給する場合、イオン性鉄化合物はトランスフェリンとの飽和結合から、更に、血漿タンパクとの結合によるショックを引き起こすなど毒性の面で問題があり、副作用の少ないコロイド性の鉄で補給するなど工夫を必要とする。ヒトへ非経口的に補給される鉄イオンは、一般に塩化第二鉄が使用されるが、この塩化第二鉄は水溶液中では水酸化第二鉄コロイド粒子として存在する。このコロイド粒子は酸化第二鉄（Fe2O3）と水のほか、オキシ塩化物（FeOCl）を含み、これがFeO＋とCl−との解離により正に帯電した疎水コロイドであり、凝集しやすく、そのｐＨ値が約3以上になると凝集により沈殿を生じる（例えば、非特許文献１参照）。
2. Description of the Related Art Conventionally, high calorie parenteral nutritional infusion therapy has been usually performed for patients who are unable or inadequate for oral and enteral nutritional supplementation, and are widely used. In high-calorie parenteral nutritional infusion therapy, saccharides and the like are generally administered intravenously as a heat source and amino acids, other electrolytes and vitamins as a protein source. However, long-term administration of high-calorie parenteral infusions containing these components may result in deficiency symptoms associated with a deficiency of human essential trace elements: iron, selenium, zinc, copper, iodine, manganese, molybdenum and chromium. Express.
When iron is supplemented parenterally, ionic iron compounds have toxic problems such as saturating bonds with transferrin and causing shock due to binding to plasma proteins. It requires some means such as replenishment. Ferric chloride is generally used as the iron ion to be supplied parenterally to humans, and this ferric chloride is present as ferric hydroxide colloid particles in an aqueous solution. These colloid particles contain ferric oxide (Fe 2 O 3 ), water and oxychloride (FeOCl), which are positively charged hydrophobic colloids due to the dissociation of FeO + and Cl −, and are easily aggregated. When the pH value is about 3 or more, precipitation occurs due to aggregation (for example, see Non-Patent Document 1).
日本では副作用が少なく鉄利用率が高いコンドロイチン硫酸塩を保護コロイドとする鉄コロイド溶液が用いられている。例えば、コンドロイチン硫酸鉄コロイドが静注用鉄欠乏性貧血製剤 ブルタール（商品名、大日本製薬株式会社）として市販され、また高カロリー静脈栄養の必須微量元素補給としてコンドロイチン硫酸鉄コロイドを含む製剤が、エレメンミック注、エレメイト注（商品名、味の素ファルマ株式会社）及びミネラリン注、パルミリン注（商品名、日本製薬株式会社/武田薬品工業株式会社）等として市販されている。
従来から市販されているこれらのコンドロイチン硫酸鉄コロイド含有製剤はいずれも牛由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを保護コロイドとして使用し製剤化されたものである。1996年に英国では、バリアント・クロイツフェルト・ヤコブ病(v CJD)の患者の発症と狂牛病すなわち伝染性海綿状脳症（BSE）とに因果関係があると発表された。BSEの原因とされる異常プリオンタンパクは、熱に安定であり、高温高圧処理並びにアルカリ処理が完全な不活化にはならないと考えられている。
日本では、欧州におけるウシBSEの発生動向を踏まえ、ウシ等に由来する原料を用いて製造される医薬品等については、製造業者等における品質及び安全性確保対策を講ずる必要性から、平成12年12月12日付厚生省医薬安全局長通知「ウシ等由来物を原料として製造される医薬品等の品質及び安全性確保について」医薬発第1226号が通知され、医薬品製造業者等による自主点検及び承認書の整備等が指導されてきた。
ウシ由来のコンドロイチン硫酸塩は牛気管から単離精製されるが、ウシ由来物に代わる安全性の高いコンドロイチン硫酸塩を使用することが望まれている。
In Japan, an iron colloid solution using chondroitin sulfate as a protective colloid with little side effects and high iron utilization is used. For example, a colloidal chondroitin sulfate iron colloid is commercially available as an intravenous iron deficiency anemia preparation, Blutar (trade name, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) It is commercially available as Elementenmic Injection, Elemate Injection (trade name, Ajinomoto Pharma Co., Ltd.) and Mineralin Injection, Palmyrin Injection (trade name, Nippon Pharmaceutical Co., Ltd./Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.).
Conventionally, these colloid-containing chondroitin sulfate colloid-containing preparations which have been commercially available are prepared using bovine-derived sodium chondroitin sulfate as a protective colloid. In 1996, the United Kingdom announced a causal link between the onset of patients with variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) and mad cow disease, or infectious spongiform encephalopathy (BSE). The abnormal prion protein that causes BSE is stable to heat, and it is considered that high-temperature, high-pressure treatment and alkali treatment do not completely inactivate.
In Japan, taking into account the trends in the occurrence of bovine BSE in Europe, for pharmaceuticals manufactured using raw materials derived from cattle, etc., it is necessary to take measures to ensure the quality and safety of manufacturers, etc. Notice of the Ministry of Health and Welfare of the Ministry of Health and Welfare on May 12, `` Ensuring the quality and safety of pharmaceuticals manufactured from bovine and other materials '' No. 1226 was announced, and the pharmaceutical manufacturers and others prepared voluntary inspections and approval documents Etc. have been instructed.
Bovine chondroitin sulfate is isolated and purified from bovine trachea, and it is desired to use a highly safe chondroitin sulfate instead of bovine one.
本発明はＢＳＥの原因物質を含まず安全で、製剤学的安定性に優れ、しかも高カロリー静脈栄養輸液等の輸液への配合においても安定な鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイド含有水性製剤を提供することにある。
すなわち、本発明はウシ由来コンドロイチン硫酸ナトリウムに変えて、ＢＳＥの原因物質を含まず安全な鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムを用いて調製される鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイド含有水性製剤の滅菌後のｐＨ低下を抑制し、熱に対する安定性を向上させる。
The present invention provides an aqueous preparation containing a chondroitin iron sulfate colloid derived from a shark which is safe, has excellent pharmaceutical stability and does not contain a causative substance of BSE, and is stable even when incorporated into an infusion such as a high caloric parenteral nutrition infusion. It is in.
That is, the present invention replaces bovine-derived sodium chondroitin sulfate with reducing the pH drop after sterilization of a shark-derived chondroitin iron sulfate colloid-containing aqueous preparation prepared using a safe shark-derived sodium chondroitin sulfate containing no causative substance of BSE. Suppresses and improves heat stability.
本発明者らは、ＢＳＥの原因物質を含まず、製剤学的安定性に優れ、しかも高カロリー静脈栄養輸液等の輸液への配合においても安定な水性製剤を得るために種々検討を重ねた。その結果、鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムを保護コロイドとする鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイドを含み、ｐＨ緩衝剤を含有する水性製剤が、滅菌後のｐＨ低下を抑制し、安定性が良好であることを見出し、これらの知見に基づき鋭意研究を続け、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
（１） 鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイド及び人体に必須の微量元素を含んでなる安定化された水性製剤、
（２） さらにｐＨ緩衝剤を含んでなる、上記（１）記載の水性製剤、
（３） 鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイドが鮫由来コンドロイチン硫酸塩から製造される上記（１）または（２）記載の水性製剤、
（４） 鮫由来コンドロイチン硫酸塩が鮫由来コンドロイチン硫酸アルカリ金属塩である上記（３）記載の水性製剤、
（５） 鮫由来コンドロイチン硫酸塩が鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムである上記（３）記載の水性製剤、
（６） 鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムが、平均分子量約10,000〜25,000、極限粘度約0.27〜0.65 dl/g及びイオウ含量約6.4〜7.0 重量／重量%である上記（５）記載の水性製剤、
（７） ｐＨ緩衝剤がグリシン、L-バリン、L-アルギニン、L-ヒスチジン、酢酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、L-グルタミン酸ナトリウム、フタル酸二ナトリウム及びフマル酸二ナトリウムから選択される上記（２）記載の水性製剤、
（８） ｐＨ緩衝剤がグリシン、リンゴ酸、クエン酸、またはＬ−グルタミン酸ナトリウムを含む、上記（７）記載の水性製剤、
（９） 微量元素がセレン、亜鉛、銅、ヨウ素及びマンガンから選択される上記（１）または（２）記載の水性製剤、
（１０） 微量元素が亜鉛、銅及びヨウ素からなる上記（９）記載の水性製剤、
（１１） 微量元素が亜鉛、銅、ヨウ素及びマンガンから選択される上記（９）記載の水性製剤、
（１２） 微量元素がセレン、亜鉛、銅、ヨウ素及びマンガンからなる上記（９）記載の水性製剤、
（１３） 鉄：鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムの重量比が約1：4乃至約1：6である上記（１）または（２）記載の水性製剤、
（１４） 鉄：鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムの重量比が約1：5である上記（１３）記載の水性製剤、
（１５） ｐＨ緩衝剤の濃度が約0.01〜1.0重量／容量%である上記（２）記載の水性製剤、
（１６） 鮫由来コンドロイチン硫酸塩水溶液に、第二鉄塩水溶液と水酸化アルカリ金属塩水溶液とを、混合液のpH値が約5.5〜7.5の範囲の任意のｐＨ値になるように制御下添加して製造される鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイドを含む上記（１）または（２）記載の水性製剤、
（１７） 鮫由来コンドロイチン硫酸塩水溶液に、第二鉄塩水溶液と水酸化アルカリ金属水溶液とを、混合液のｐＨ値が約5.5〜7.5の範囲の任意のｐＨ値になるように制御下添加し、加熱した後、ｐＨ緩衝剤、及び微量元素を添加することを特徴とする鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイド含有水性製剤の製造方法、及び
（１８） 鮫由来コンドロイチン硫酸塩が鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムであり、水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである上記（１７）記載の製造方法に関する。
The present inventors have conducted various studies in order to obtain an aqueous preparation which does not contain a causative substance of BSE, has excellent pharmaceutical stability, and is stable even when incorporated into an infusion such as a high-calorie parenteral nutrition infusion. As a result, they found that an aqueous preparation containing a shark-derived chondroitin sulfate iron colloid using a shark-derived sodium chondroitin sulfate as a protective colloid and containing a pH buffer agent suppressed the decrease in pH after sterilization and had good stability. Based on these findings, intensive studies were conducted, and the present invention was completed.
That is, the present invention provides (1) a stabilized aqueous preparation containing a chondroitin iron sulfate colloid derived from shark and a trace element essential for a human body,
(2) The aqueous preparation according to the above (1), further comprising a pH buffer;
(3) The aqueous preparation according to the above (1) or (2), wherein the shark-derived chondroitin sulfate iron colloid is produced from a shark-derived chondroitin sulfate.
(4) The aqueous preparation according to the above (3), wherein the shark-derived chondroitin sulfate is a shark-derived chondroitin sulfate alkali metal salt.
(5) The aqueous preparation according to the above (3), wherein the shark-derived chondroitin sulfate is shark-derived sodium chondroitin sulfate.
(6) The aqueous preparation according to the above (5), wherein the shark-derived sodium chondroitin sulfate has an average molecular weight of about 10,000 to 25,000, an intrinsic viscosity of about 0.27 to 0.65 dl / g, and a sulfur content of about 6.4 to 7.0 wt / wt%.
(7) The pH buffer is glycine, L-valine, L-arginine, L-histidine, acetic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, sodium L-glutamate, disodium phthalate and The aqueous preparation according to the above (2), which is selected from disodium fumarate;
(8) The aqueous preparation according to (7) above, wherein the pH buffer comprises glycine, malic acid, citric acid, or sodium L-glutamate.
(9) The aqueous preparation according to the above (1) or (2), wherein the trace element is selected from selenium, zinc, copper, iodine, and manganese;
(10) The aqueous preparation according to the above (9), wherein the trace element comprises zinc, copper and iodine;
(11) The aqueous preparation according to the above (9), wherein the trace element is selected from zinc, copper, iodine and manganese;
(12) The aqueous preparation according to the above (9), wherein the trace element comprises selenium, zinc, copper, iodine, and manganese;
(13) The aqueous preparation according to the above (1) or (2), wherein the weight ratio of iron: shark-derived sodium chondroitin sulfate is about 1: 4 to about 1: 6.
(14) The aqueous preparation according to the above (13), wherein the weight ratio of iron: shark-derived sodium chondroitin sulfate is about 1: 5,
(15) The aqueous preparation according to the above (2), wherein the pH buffer has a concentration of about 0.01 to 1.0% by weight / volume,
(16) An aqueous solution of a ferric salt and an aqueous solution of an alkali metal hydroxide are added to an aqueous solution of chondroitin sulfate derived from shark under control so that the pH value of the mixture becomes an arbitrary pH value in the range of about 5.5 to 7.5. The aqueous preparation according to the above (1) or (2), comprising a shark-derived chondroitin sulfate iron colloid produced by
(17) To a shark-derived chondroitin sulfate aqueous solution, a ferric salt aqueous solution and an alkali metal hydroxide aqueous solution are added in a controlled manner so that the mixed solution has an arbitrary pH value in the range of about 5.5 to 7.5. A method for producing an aqueous preparation containing an iron-containing chondroitin sulfate colloid, comprising: adding a pH buffering agent and a trace element after heating; and (18) the chondroitin sulfate from shark is sodium chondroitin sulfate from shark. , Wherein the alkali metal hydroxide is sodium hydroxide.
本発明の水性製剤は、BSE感染の心配のない安全な臨床使用が可能であり、製剤学的安定性に優れ、かつ高カロリー静脈栄養輸液等の輸液中においても安定性に優れる。 The aqueous preparation of the present invention can be used safely and clinically without worrying about BSE infection, has excellent pharmaceutical stability, and has excellent stability even during infusion such as high caloric parenteral nutrition infusion.
本発明の鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイド、微量元素及びｐＨ緩衝剤を含有する水性製剤（以下本発明水性製剤と略記することがある）は、鮫由来コンドロイチン硫酸塩水溶液に、第二鉄塩水溶液と水酸化アルカリ金属水溶液とを、混合液のｐＨ値が約5.5〜7.5の範囲の任意のｐＨ値になるように制御下添加し、加熱した後、ｐＨ緩衝剤及び微量元素を添加することにより製造することができる。
鮫由来コンドロイチン硫酸塩は、たとえば、鮫由来コンドロイチン硫酸のナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、好ましくは、鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムが挙げられる。鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムは例えば、鮫軟骨に由来する平均分子量約10,000〜25,000、極限粘度約0.27〜0.65 dl/g（毛細管粘度計法による測定）、イオウ含量約6.4〜7.0 重量／重量%の物性を有するものが挙げられる。また鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムは好ましくは、コンドロイチン４−硫酸（コンドロイチン硫酸Ａ）：コンドロイチン６−硫酸（コンドロイチン硫酸Ｃ）が約１：3の組成比を有するものである。
The aqueous preparation containing a shark-derived chondroitin sulfate colloid, a trace element and a pH buffer of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the aqueous preparation of the present invention) is obtained by adding a shark-derived chondroitin sulfate aqueous solution to a ferric salt aqueous solution. An aqueous alkali metal hydroxide solution is added under control so that the pH value of the mixture becomes an arbitrary pH value in the range of about 5.5 to 7.5, heated, and then added by adding a pH buffer and a trace element. can do.
Examples of the shark-derived chondroitin sulfate include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt of shark-derived chondroitin sulfate, and preferably, shark-derived chondroitin sulfate. Sodium chondroitin sulfate derived from shark is, for example, a material derived from shark cartilage having an average molecular weight of about 10,000 to 25,000, an intrinsic viscosity of about 0.27 to 0.65 dl / g (measured by a capillary viscometer method), and a sulfur content of about 6.4 to 7.0 weight / weight%. And the like. The shark-derived sodium chondroitin sulfate preferably has a composition ratio of chondroitin 4-sulfate (chondroitin sulfate A): chondroitin 6-sulfate (chondroitin sulfate C) of about 1: 3.
コンドロイチン硫酸塩は、［→4 グルクロン酸β1→3 N-アセチル-Ｄ-ガラクトサミンβ1→］の二糖単位の繰り返し構造からなる直鎖状の高分子多糖で、この二糖単位に結合した硫酸基の数とその結合位置により異性体が存在する高い負電荷をもつポリアニオンである。表１に鮫軟骨由来と牛気管由来のコンドロイチン硫酸ナトリウム（平均分子量20,000〜25,000）の各異性体組成比を対比して示す。 Chondroitin sulfate is a linear high-molecular polysaccharide consisting of a repeating structure of a disaccharide unit of [→ 4 glucuronic acid β1 → 3 N-acetyl-D-galactosamine β1 →], and a sulfate group bonded to this disaccharide unit. Is a polyanion having a high negative charge and an isomer depending on the number and the bonding position. Table 1 shows the composition ratio of each isomer of sodium chondroitin sulfate (average molecular weight 20,000 to 25,000) derived from shark cartilage and bovine trachea.
注）Chs：コンドロイチン硫酸ナトリウム
ΔDi−0S：硫酸基の結合なし
ΔDi−4S：Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ−４位に硫酸基が結合
ΔDi−6S：Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ−６位に硫酸基が結合
ΔDi−diSD：Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ−６位及びＤ−グルクロン酸のＣ−２位に硫酸基が結合
ΔDi−diSE：Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ−４位及びＣ−６位に硫酸基が結合
Note) Chs: sodium chondroitin sulfate ΔDi-0S: no sulfate group bound ΔDi-4S: sulfate group bound to C-4 position of N-acetyl-D-galactosamine ΔDi-6S: C of N-acetyl-D-galactosamine -6-position binding sulfate group ΔDi-diS D: N- acetyl -D- galactosamine C-6 position and D-C-2 position on the sulfate group glucuronic acid bound ΔDi-diS E: N- acetyl -D -A sulfate group is bonded to the C-4 and C-6 positions of galactosamine.
第二鉄塩は、体内で利用可能な第二鉄を含有する化合物、例えば、塩化第二鉄六水和物（FeCl3・6H2O）の他、クエン酸鉄（FeC6H5O7）、酸化水酸化鉄（FeO(OH)）、硝酸鉄（Fe(NO3)3・9H2O）、酸化鉄（Fe2O3）、硫酸鉄（Fe2(SO4)3・nH2O）及びリン酸鉄（FePO4・nH2O）などが例示される。第二鉄塩は、水溶液中で水酸化第二鉄となり、鮫由来のコンドロイチン硫酸塩を、この水酸化第二鉄の疎水コロイド液の保護コロイドとして用いる。このうち好ましくは、塩化第二鉄六水和物（FeCl3・6H2O）などの塩化第二鉄が挙げられる。鉄：鮫由来コンドロイチン硫酸ナトリウムの重量比は約1：4乃至約1：6、好ましくは約1：5が用いられる。
水酸化アルカリ金属は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。
ｐＨ緩衝剤は、ｐＨ値を緩衝する作用を有する化合物であれば、いずれも用いることができる。このうち、好ましくは、グリシン、L-バリン、L-アルギニン、L-ヒスチジン、酢酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、L-グルタミン酸ナトリウム、フタル酸二ナトリウムまたはフマル酸二ナトリウムであり、これらの化合物から１種または２種以上を選択し用いることができる。
人体に必須の微量元素は 例えばセレン、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガンなどが挙げられ、通常これらの金属元素はイオンの形で製剤中に存在する。本発明において微量元素は、亜鉛、銅およびヨウ素の３元素、亜鉛、銅、マンガンおよびヨウ素の４元素、あるいは、亜鉛、銅、マンガン、セレンおよびヨウ素の５元素からなることが好ましい。
セレンは、例えば亜セレン酸、亜セレン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウムなどの化合物が用いられる。亜鉛は、硫酸塩、塩酸塩などの塩が用いられ、例えば、硫酸亜鉛・7水和物、塩化亜鉛などが例示される。銅は、硫酸塩、塩酸塩等の塩が用いられ、例えば、硫酸銅・5水和物、塩化第一銅、塩化第二銅などが例示される。ヨウ素は、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの化合物が例示される。マンガンは、硫酸塩、塩酸塩等の塩が用いられ、例えば、硫酸マンガン5水和物、塩化マンガン・4水和物などが例示される。
さらに具体的には、本発明水性製剤は、鮫由来コンドロイチン硫酸塩水溶液に、第二鉄塩水溶液と水酸化アルカリ金属水溶液とを、混合液のpH値が約5.5〜7.5の範囲の任意のｐＨ値になるように制御下添加し、加熱後、ｐＨ緩衝剤を加え、ついで、セレン化合物、亜鉛塩、銅塩、ヨウ化物及びマンガン塩のうち1種又は2種以上を添加し、ｐＨ値を約5.8に調整して高圧蒸気滅菌することにより製造することができる。加熱温度は、好ましくは、約１００〜１２１℃である。加熱時間は好ましくは、約１０〜３０分である。
本製造工程においてｐＨ緩衝剤を加えずに、微量元素化合物を添加した後、水酸化アルカリ（好ましくは水酸化ナトリウム）などの塩基をそのまま、または水溶液として加えることにより最終水性製剤のｐＨ値を約5.8に調整して得られる、鮫由来コンドロイチン硫酸鉄コロイド及び微量元素を含有する水性製剤も、本発明水性製剤と同様に用いることができる。
また、微量元素の添加工程においては、セレン化合物、亜鉛塩、銅塩及びマンガン塩のうち１種または２種以上を添加した後、混合液のｐＨ値を約５．３〜６．３、好ましくは約５．６〜６．０、さらに好ましくは約５．８に調整してから、ヨウ化物を添加することが望ましい。
本製造方法において、第二鉄塩（例えば、塩化第二鉄六水和物）を注射用水に溶解した溶液と水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム）の水溶液の適量とを、鉄に対する上記重量比に相当する量の鮫由来コンドロイチン硫酸塩（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム）を注射用水に溶解した溶液に、攪拌しながら加え、反応混合液のｐＨ値が約5.5〜7.5の範囲の任意の一定のｐＨ値になるように制御するのが好ましい。
Ferric salt is a compound containing ferric available in the body, for example, other ferric chloride hexahydrate (FeCl 3 · 6H 2 O) , iron citrate (FeC 6 H 5 O 7 ), iron oxide hydroxide (FeO (OH)), iron nitrate (Fe (NO 3) 3 · 9H 2 O), iron oxide (Fe 2 O 3), iron sulfate (Fe 2 (SO 4) 3 · nH 2 O) and iron phosphate (FePO 4 .nH 2 O). The ferric salt becomes ferric hydroxide in an aqueous solution, and chondroitin sulfate derived from shark is used as a protective colloid of the hydrophobic colloid solution of ferric hydroxide. Among preferable example ferric chloride such as ferric chloride hexahydrate (FeCl 3 · 6H 2 O) is. The weight ratio of iron: shark-derived sodium chondroitin sulfate is from about 1: 4 to about 1: 6, preferably about 1: 5.
Examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide and potassium hydroxide, and preferably sodium hydroxide.
Any pH buffering agent can be used as long as it has a function of buffering the pH value. Of these, glycine, L-valine, L-arginine, L-histidine, acetic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, sodium L-glutamate, disodium phthalate or fumarate are preferred. Disodium acid, and one or more of these compounds can be selected and used.
Trace elements essential for the human body include, for example, selenium, zinc, copper, iodine, manganese and the like, and these metal elements are usually present in the preparation in the form of ions. In the present invention, the trace element preferably comprises three elements of zinc, copper and iodine, four elements of zinc, copper, manganese and iodine, or five elements of zinc, copper, manganese, selenium and iodine.
As selenium, for example, compounds such as selenous acid, sodium selenite, and sodium selenite are used. As zinc, salts such as sulfate and hydrochloride are used, and examples thereof include zinc sulfate heptahydrate and zinc chloride. As copper, salts such as sulfates and hydrochlorides are used, and examples thereof include copper sulfate pentahydrate, cuprous chloride, and cupric chloride. Examples of iodine include compounds such as potassium iodide and sodium iodide. As manganese, salts such as sulfate and hydrochloride are used, and examples thereof include manganese sulfate pentahydrate and manganese chloride tetrahydrate.
More specifically, the aqueous preparation of the present invention comprises a shark-derived chondroitin sulfate aqueous solution, a ferric salt aqueous solution and an alkali metal hydroxide aqueous solution, and a mixed solution having a pH value of about 5.5 to 7.5. Value, and after heating, add a pH buffer, then add one or more of selenium compounds, zinc salts, copper salts, iodides and manganese salts, and adjust the pH value. It can be manufactured by adjusting to about 5.8 and sterilizing by high pressure steam. The heating temperature is preferably about 100-121 ° C. The heating time is preferably about 10 to 30 minutes.
In this production step, after adding a trace element compound without adding a pH buffer, a base such as an alkali hydroxide (preferably sodium hydroxide) is added as it is or as an aqueous solution to reduce the pH value of the final aqueous preparation to about Aqueous preparations containing shark-derived chondroitin iron sulfate colloid and trace elements obtained by adjusting to 5.8 can be used in the same manner as the aqueous preparation of the present invention.
In addition, in the step of adding a trace element, after adding one or more of selenium compounds, zinc salts, copper salts, and manganese salts, the pH value of the mixed solution is preferably about 5.3 to 6.3, preferably. Is adjusted to about 5.6 to 6.0, more preferably about 5.8, and then it is desirable to add iodide.
In the present production method, a solution obtained by dissolving a ferric salt (for example, ferric chloride hexahydrate) in water for injection and an appropriate amount of an aqueous solution of an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide) are mixed with the above iron A shark-derived chondroitin sulfate (e.g., sodium chondroitin sulfate) in an amount corresponding to the weight ratio is added to a solution of the chondroitin sulfate dissolved in water for injection with stirring, and the pH value of the reaction mixture is any constant within a range of about 5.5 to 7.5. It is preferable to control the pH value so that
添加する第二鉄塩（例えば、塩化第二鉄六水和物）水溶液の濃度は、通常、約3〜62重量／容量%、好ましくは約13〜32 重量／容量%が用いられる。
添加する水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム）水溶液は、通常、約1〜28重量／容量%、好ましくは約2〜 7 重量／容量%が用いられる。
コンドロイチン硫酸塩水溶液は、通常、約3〜30 重量／容量%、好ましくは約4 〜20重量／容量%が用いられる。
ｐＨ緩衝剤は、通常、約1重量／容量%以下、好ましくは約0.01〜1 重量／容量%が用いられる。
第二鉄塩、水酸化アルカリ金属及びコンドロイチン硫酸塩の反応混合液は混合液のｐＨ値が一定の値に維持されるよう十分に攪拌する。
反応時間は、当業者により適宜設定できるが、通常、1時間から6時間程度である。反応温度は、当業者において適宜選ぶことができ、好ましくは5℃から25℃程度である。
このようにして得られる本発明水性製剤は、必要に応じて滅菌後、注射剤として用いてもよく、また、少量ずつ（例えば1、2または4ｍＬずつ等）容器に充填し、密閉し、滅菌（例えば、高圧蒸気滅菌等）を施して用いてもよい。本発明水性製剤では、ｐＨ値が4.5〜6.0であることが望ましい。
本発明水性製剤を封入する容器としては、例えば、ガラス容器（アンプル等）やプレフィルドタイプシリンジを含むポリプロピレンなどのプラスチック製容器などを用いることができる。
The concentration of the aqueous ferric salt (eg, ferric chloride hexahydrate) solution to be added is usually about 3 to 62% by weight / volume, preferably about 13 to 32% by weight / volume.
The aqueous alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide) solution to be added is usually used in an amount of about 1 to 28% by weight / volume, preferably about 2 to 7% by weight / volume.
The chondroitin sulfate aqueous solution is usually used in an amount of about 3 to 30% by weight / volume, preferably about 4 to 20% by weight / volume.
The pH buffer is usually used in an amount of about 1% by weight or less, preferably about 0.01 to 1% by weight / volume.
The reaction mixture of ferric salt, alkali metal hydroxide and chondroitin sulfate is sufficiently stirred so that the pH value of the mixture is maintained at a constant value.
The reaction time can be appropriately set by those skilled in the art, but is usually about 1 hour to 6 hours. The reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art, and is preferably about 5 ° C. to 25 ° C.
The aqueous preparation of the present invention thus obtained may be used as an injection after sterilization as necessary. Alternatively, the preparation may be filled in small quantities (eg, 1, 2 or 4 mL, etc.), sealed, and sterilized. (For example, high-pressure steam sterilization). In the aqueous preparation of the present invention, the pH value is desirably 4.5 to 6.0.
As a container for enclosing the aqueous preparation of the present invention, for example, a glass container (ampoule or the like) or a plastic container such as polypropylene including a prefilled type syringe can be used.
本発明の注射剤は、副作用もほとんどなく、安全であり、自体公知の方法に従って、人に投与することができる。投与される本発明水性製剤に含まれる量は、成人一人あたりの一日量として鉄約0.9〜720μmol、セレン約0.025〜5.0μmol 、亜鉛約3.85〜210μmol、銅約0.9〜55μmol 、ヨウ素約0〜11μmol及びマンガン約0〜51μmolであり、好ましくは鉄約9〜720μmol、セレン約0.25〜2.5μmol、亜鉛約38.5〜61.5μmol、銅約9.1〜27.3μmol、ヨウ素約0.6〜1.1μmol及びマンガン約0〜14.5μmolを含んでいることが望ましく、これらの元素が2〜20mLの水溶液に含有することが望ましい。本発明水性製剤は、必要により、その他、クロム、モリブデン、コバルト及びフッ素を含むことも可能である。 The injection of the present invention has few side effects, is safe, and can be administered to humans according to a method known per se. The amount contained in the aqueous preparation of the present invention to be administered is, as a daily dose per adult, about 0.9 to 720 μmol of iron, about 0.025 to 5.0 μmol of selenium, about 3.85 to 210 μmol of zinc, about 0.9 to 55 μmol of copper, and about 0 to about iodine. 11 μmol and about 0 to 51 μmol of manganese, preferably about 9 to 720 μmol of iron, about 0.25 to 2.5 μmol of selenium, about 38.5 to 61.5 μmol of zinc, about 9.1 to 27.3 μmol of copper, about 0.6 to 1.1 μmol of iodine and about 0 to about manganese. It is desirable to contain 14.5 μmol, and it is desirable that these elements be contained in 2 to 20 mL of an aqueous solution. The aqueous preparation of the present invention can further contain chromium, molybdenum, cobalt, and fluorine, if necessary.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
鉄（Fe）に対する重量比5倍量の鮫軟骨由来コンドロイチン硫酸ナトリウム（分子量約10,000）97.74gを精製水1480mLに溶解した溶液に、ｐＨ値を約6.5に保つように水酸化ナトリウム溶液（4.3 重量／容量%）を加えながら、塩化第二鉄94.6gを精製水390mLに溶解した溶液を送液・攪拌後、精製水を加えて5000mLとし、１１０℃２０分間の加熱処理を行い、鉄濃度4mg/mLのコンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液を製造した。この操作を２回繰り返して計１０Ｌのコンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液を得た。
硫酸亜鉛172.50gを精製水500mLに溶かし、硫酸亜鉛溶液とした。また硫酸銅12.48g及びヨウ化カリウム1.66gをそれぞれ精製水250mLに溶かし、硫酸銅溶液及びヨウ化カリウム溶液とした。
コンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液100mLに精製水を適量加え、下記の各濃度に対応するｐＨ緩衝剤を加え、必要ならばｐＨ値を約5.8に調節後、硫酸亜鉛溶液10mL及び硫酸銅溶液５mLを順に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（1 重量／容量%）を加えて、ｐＨ値5.8とした。更にヨウ化カリウム溶液5mLを添加し、精製水を適量加えてそれぞれ全量400mLとした。
この各々の液を孔径0.22μｍのメンブランフィルターでろ過した後、2mLをバリウムフリーの無色アンプル20本に充填熔閉し、高圧蒸気滅菌を行い、各種緩衝剤を含む各水性製剤を製造した。
pH緩衝剤は、試料中濃度が0、0.01、0.05、0.1、 0.2及び1.0重量／容量%となるグリシン、L-バリン、L-アルギニン、L-ヒスチジン、酢酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸ナトリウム、フタル酸二ナトリウム並びにフマル酸二ナトリウムを添加した。
それぞれの試料につき、高圧蒸気滅菌前後のｐＨを測定し、次式により緩衝作用の指標として緩衝能（%）を算出し、評価を行った。この結果を表２に示す。
172.50 g of zinc sulfate was dissolved in 500 mL of purified water to prepare a zinc sulfate solution. Further, 12.48 g of copper sulfate and 1.66 g of potassium iodide were respectively dissolved in 250 mL of purified water to obtain a copper sulfate solution and a potassium iodide solution.
Add an appropriate amount of purified water to 100 mL of chondroitin iron sulfate colloid solution, add the pH buffer corresponding to each concentration below, adjust the pH value to about 5.8 if necessary, then add 10 mL of zinc sulfate solution and 5 mL of copper sulfate solution in order. Then, an aqueous sodium hydroxide solution (1% by weight / volume) was added to adjust the pH value to 5.8. Further, 5 mL of a potassium iodide solution was added, and an appropriate amount of purified water was added to make a total of 400 mL each.
After each of these solutions was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, 2 mL of each barium-free colorless ampule was filled and sealed, and subjected to high-pressure steam sterilization to produce each aqueous preparation containing various buffers.
Glycine, L-valine, L-arginine, L-histidine, acetic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid whose concentration in the sample is 0, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2 and 1.0% w / v in the sample , Malic acid, tartaric acid, citric acid, sodium glutamate, disodium phthalate and disodium fumarate were added.
The pH of each sample was measured before and after high-pressure steam sterilization, and the buffering capacity (%) was calculated as an index of the buffering action by the following formula, and evaluated. Table 2 shows the results.
注）値は緩衝能（%）を示す
表２に示したとおり、緩衝剤のL-バリン0.01 重量／容量%、L-ヒスチジン0.01 重量／容量%及びフマル酸二ナトリウム1.0重量／容量%の各濃度を除き、いずれの緩衝剤においても0.01 重量／容量%〜1 .0重量／容量%の範囲において、濃度に依存した緩衝能が認められた。 As shown in Table 2, 0.01% by weight / volume of L-valine, 0.01% by weight / volume of L-histidine, and 1.0% by weight / volume of disodium fumarate were used in all buffers. In the range of weight / volume% to 1.0 weight / volume%, a concentration-dependent buffer capacity was observed.
鉄（Fe）に対する重量比5倍量の鮫軟骨由来コンドロイチン硫酸ナトリウム（分子量約10,000）97.74gを精製水1480mLに溶解した溶液に、ｐＨ値を約6.5に保つように水酸化ナトリウム溶液（4.3 重量／容量%）を加えながら、塩化第二鉄94.6gを精製水390mLに溶解した溶液を送液・攪拌後、精製水を加えて5000mLとし、１１０℃２０分間の加熱処理を行い、鉄濃度4mg/mLのコンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液を製造した。
硫酸亜鉛8.625gを精製水100mLに溶かし、硫酸亜鉛溶液とした。また硫酸銅0.624g及びヨウ化カリウム0.083gをそれぞれ精製水25mLに溶かし、硫酸銅溶液及びヨウ化カリウム溶液とした。
コンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液250mLに精製水を適量加え、0.2 重量／容量%の濃度に対応するｐＨ緩衝剤リンゴ酸又はクエン酸を加え、ｐＨ値を約5.8に調節後、硫酸亜鉛溶液及び硫酸銅溶液を順に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（1 重量／容量%）を加えて、ｐＨ値5.8とした。更にヨウ化カリウム溶液を添加し、精製水を加えて、それぞれ全量1000mLとした。
この各々の液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ過した後、2mLをバリウムフリーの無色アンプル215本に充填熔閉し、高圧蒸気滅菌を行い、緩衝化剤としてリンゴ酸又はクエン酸を含む水性製剤を製造した。
調製した試料につき、70℃保存における安定性評価を実施した。本結果を表３に示す。
A solution of 97.74 g of sodium chondroitin sulfate derived from shark cartilage (molecular weight: about 10,000) dissolved in 1480 mL of purified water in a weight ratio of 5 times the weight of iron (Fe) was added to a sodium hydroxide solution (4.3 wt. (Volume%), a solution prepared by dissolving 94.6 g of ferric chloride in 390 mL of purified water was fed and stirred, and then purified water was added to 5000 mL, and heat treatment was performed at 110 ° C. for 20 minutes, and the iron concentration was 4 mg. / mL chondroitin iron sulfate colloid solution was prepared.
8.625 g of zinc sulfate was dissolved in 100 mL of purified water to prepare a zinc sulfate solution. Further, 0.624 g of copper sulfate and 0.083 g of potassium iodide were respectively dissolved in 25 mL of purified water to obtain a copper sulfate solution and a potassium iodide solution.
To 250 mL of the chondroitin iron sulfate colloid solution, add an appropriate amount of purified water, add a pH buffer malic acid or citric acid corresponding to a concentration of 0.2% w / v, adjust the pH value to about 5.8, and then add a zinc sulfate solution and a copper sulfate solution. Was added in order, and an aqueous sodium hydroxide solution (1% by weight / volume) was added to adjust the pH value to 5.8. Further, a potassium iodide solution was added, and purified water was added to make a total volume of 1000 mL.
After filtering each of these solutions with a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, 2 mL of barium-free colorless ampules were filled and sealed, and subjected to high-pressure steam sterilization, and an aqueous preparation containing malic acid or citric acid as a buffering agent Was manufactured.
The prepared samples were evaluated for stability at 70 ° C. storage. Table 3 shows the results.
表３に示したとおり、pHの低下はいずれの試料も緩やかであった。一方、不溶性異物検査では不溶性異物を認めず、性状及び含量においては初期値に比し、ほとんど変化を認めなかった。
リンゴ酸又はクエン酸を緩衝剤として添加した各試料は、極度な温度に対しても安定であった。
As shown in Table 3, the decrease in pH was slow in all samples. On the other hand, in the insoluble foreign matter inspection, no insoluble foreign matter was recognized, and almost no change was observed in the properties and contents as compared with the initial values.
Each sample to which malic acid or citric acid was added as a buffer was stable even at extreme temperatures.
鉄（Fe）に対する重量比5倍量の鮫軟骨由来コンドロイチン硫酸ナトリウム（分子量約10,000）97.74gを精製水1480mLに溶解した溶液に、ｐＨ値を約6.5に保つように水酸化ナトリウム溶液（4.3 重量／容量%）を加えながら、塩化第二鉄94.6gを精製水390mLに溶解した溶液を送液・攪拌後、精製水を加えて5000mLとし、１１０℃２０分間の加熱処理を行い、鉄濃度4mg/mLのコンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液を製造した。
硫酸亜鉛3.450gを精製水40mLに溶かし、硫酸亜鉛溶液とした。また塩化マンガン0.0396g、硫酸銅0.2496g、亜セレン酸0.0129g及びヨウ化カリウム0.0332gをそれぞれ精製水10mLに溶かし、各溶液を調製した。
コンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液100mLに精製水を適量加え、ｐＨ緩衝剤を加え、ｐＨ値を約5.8に調節後、塩化マンガン溶液、硫酸亜鉛溶液、硫酸銅溶液及び亜セレン酸溶液を順に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（1 重量／容量%）を加えて、ｐＨ値5.8とした。更にヨウ化カリウム溶液を添加し、精製水を加えて全量400mLとした。
この液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ過した後、2mLをバリウムフリーの無色アンプル10本に充填熔閉し、高圧蒸気滅菌を行い、水性製剤を製造した。
なお、試料は、グリシン0.1 重量／容量%、クエン酸及びグルタミン酸ナトリウム0.2 重量／容量%の濃度を含む3種の6元素（鉄、マンガン、亜鉛、銅、セレン及びヨウ素）含有水性製剤の試料を製造した。
これらの試料につき、下記の高カロリー静脈栄養輸液に該溶液2 mLを混注し、配合変化試験を実施した。
配合変化試験は、室温、混注直後及び24時間後の性状、ｐＨ値並びに不溶性異物を観察した。本結果を表４に示す。使用した輸液は「アミノトリパ2号」（商品名、大塚製薬株式会社）及び「ピーエヌツイン−3号」（商品名、味の素ファルマ株式会社）である。
A solution of 97.74 g of sodium chondroitin sulfate derived from shark cartilage (molecular weight: about 10,000) dissolved in 1480 mL of purified water in a weight ratio of 5 times the weight of iron (Fe) was added to a sodium hydroxide solution (4.3 wt. (Volume%), a solution prepared by dissolving 94.6 g of ferric chloride in 390 mL of purified water was fed and stirred, and then purified water was added to 5000 mL, and heat treatment was performed at 110 ° C. for 20 minutes, and the iron concentration was 4 mg. / mL chondroitin iron sulfate colloid solution was prepared.
3.450 g of zinc sulfate was dissolved in 40 mL of purified water to obtain a zinc sulfate solution. In addition, 0.0396 g of manganese chloride, 0.2496 g of copper sulfate, 0.0129 g of selenous acid and 0.0332 g of potassium iodide were each dissolved in 10 mL of purified water to prepare respective solutions.
An appropriate amount of purified water is added to 100 mL of the chondroitin iron sulfate colloid solution, a pH buffer is added to adjust the pH value to about 5.8, and a manganese chloride solution, a zinc sulfate solution, a copper sulfate solution, and a selenite solution are sequentially added, and water is added. An aqueous sodium oxide solution (1% w / v) was added to adjust the pH value to 5.8. Further, a potassium iodide solution was added, and purified water was added to make a total volume of 400 mL.
After this solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, 2 mL of 10 barium-free colorless ampoules were sealed and subjected to high-pressure steam sterilization to produce an aqueous preparation.
The sample was an aqueous preparation containing three types of six elements (iron, manganese, zinc, copper, selenium and iodine) containing a concentration of glycine 0.1% by weight / volume and citric acid and sodium glutamate 0.2% by weight / volume%. Manufactured.
With respect to these samples, 2 mL of the solution was co-injected into the following high-calorie parenteral nutrition solution, and a composition change test was performed.
In the compounding change test, properties, pH values, and insoluble foreign substances were observed at room temperature, immediately after co-injection, and 24 hours later. Table 4 shows the results. The infusions used were "Aminotripa No. 2" (trade name, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) and "PN Twin-3" (trade name, Ajinomoto Pharma Co., Ltd.).
上記実施例と同様に、鉄（Fe）に対する重量比5倍量の鮫軟骨由来コンドロイチン硫酸ナトリウム（分子量約10,000）97.74gを精製水1480mLに溶解した溶液に、ｐＨ値を約6.5に保つように水酸化ナトリウム溶液（4.3 重量／容量%）を加えながら、塩化第二鉄94.6gを精製水390mLに溶解した溶液を送液・攪拌後、精製水を加えて5000mLとし、１１０℃２０分間の加熱処理を行い、鉄濃度4mg/mLのコンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液を製造した。
硫酸亜鉛172.50gを精製水2000mLに溶かし、硫酸亜鉛溶液とした。また硫酸銅12.48g及びヨウ化カリウム1.66gをそれぞれ精製水500mLに溶かし、各溶液を調製した。
コンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液5000mLに精製水を適量加え、ｐＨ値を約6に調節後、硫酸亜鉛溶液、硫酸銅溶液を順に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（1 重量／容量%）を加えて、ｐＨ値約5.8とした。更にヨウ化カリウム水溶液を添加し、精製水を加えて全量20000mLとした。
この液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ過した後、2mLをバリウムフリーの無色アンプル445本に充填熔閉し、高圧蒸気滅菌を行い、水性製剤を製造した。
製造した製剤は、40℃、6ヶ月間の安定性評価を実施した結果、性状、pH値、不溶性異物検査、不溶性微粒子試験及び含量において、安定であることが確認された。
In the same manner as in the above example, 97.74 g of sodium chondroitin sulfate (molecular weight of about 10,000) derived from shark cartilage in a weight ratio to iron (Fe) of 5 times was dissolved in 1480 mL of purified water so that the pH value was maintained at about 6.5. A solution prepared by dissolving 94.6 g of ferric chloride in 390 mL of purified water was added to the solution while adding a sodium hydroxide solution (4.3% by weight / volume). After sending and stirring, the solution was made up to 5000 mL with purified water, and heated at 110 ° C for 20 minutes. The treatment was performed to produce a chondroitin iron sulfate colloid solution having an iron concentration of 4 mg / mL.
172.50 g of zinc sulfate was dissolved in 2000 mL of purified water to prepare a zinc sulfate solution. 12.48 g of copper sulfate and 1.66 g of potassium iodide were each dissolved in 500 mL of purified water to prepare each solution.
After adding an appropriate amount of purified water to 5000 mL of the chondroitin iron sulfate colloid solution, adjusting the pH value to about 6, adding a zinc sulfate solution and a copper sulfate solution in order, and adding an aqueous sodium hydroxide solution (1% w / v) to obtain a pH value. The value was about 5.8. Further, an aqueous solution of potassium iodide was added thereto, and purified water was added to adjust the total amount to 20,000 mL.
After this solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, 2 mL of 445 barium-free colorless ampoules were sealed and subjected to high-pressure steam sterilization to produce an aqueous preparation.
The prepared formulation was evaluated for stability at 40 ° C. for 6 months. As a result, it was confirmed that the formulation was stable in properties, pH value, insoluble foreign matter inspection, insoluble fine particle test, and content.
Claims (18)
The method according to claim 17, wherein the shark-derived chondroitin sulfate is shark-derived sodium chondroitin sulfate, and the alkali metal hydroxide is sodium hydroxide.
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