【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する強力な作動（アゴニスト）作用を有する新規な１，４−ジ置換ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記特許文献１には、１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジン誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【０００３】
【化７】
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【０００４】
【化８】
【０００５】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子等を意味し、Ｒ３は水素原子等を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎは１等を意味する）を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）等を意味する。
【０００６】
【化９】
【０００７】
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、
Ｑ１およびＱ２は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基を意味するか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい）］
【０００８】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献１に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【０００９】
また、下記特許文献２には、下記式で表されるベンズアミド誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【００１０】
【化１０】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２及びＲ３は水素原子等であり、Ｒ４は低級アルコキシ基であり、ａ及びｉは１または２であり、ｂ及びｊは２または３であり、ｋは０、１または２であり、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−等であり、ｍは１または２であり、Ａは下記式［ａ］または［ｂ］
【００１１】
【化１１】
【００１２】
（式中、Ｒ５ａとＲ６は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、Ｒ５ｂは水素原子等であり、Ｒ６は水素原子等であり、Ｒ７は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。）を意味する。］
【００１３】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献２に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【００１４】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進作用に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド［シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド］のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、下記非特許文献１及び非特許文献２において記載されているように５−ＨＴ４受容体を刺激することに起因することが明らかとなった。
【００１５】
【特許文献１】
国際公開第９９／５５６７４号パンフレット
【特許文献２】
特開平１１−１４７２号公報
【非特許文献１】
ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献２】
Ｎ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ４受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。しかし、メトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ２受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用が現れ、さらに、心臓への重篤な副作用が臨床の場で認められたシサプリドは、大きな問題となった。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−ＨＴ４受容体に作用する１，４−ジ置換ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ピペリジン環の４位において４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシベンズアミドまたは４−アミノ−５−ハロゲノ−２，３−ジヒドロ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを形成し、更に請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＡが、置換されていてもよい環状のアミノ基または不飽和炭化水素基で置換されていてもよい２級もしくは３級のアミノ基を有することを構造上の特徴とし、本願発明に属する化合物群が５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつ排便誘発作用も強く、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見い出し、本発明を為すに至った。本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩、
【００１７】
【化１２】
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【化１３】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、
Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）または（Ａ−２）で表される基を意味する。
【化１４】
（式中、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。ただし、Ｒ７が低級アルキル基およびＲ８が水素原子または低級アルキル基の場合は除く。）
【化１５】
（式中、ｐとｑの合計は１〜７の整数を意味し、ＱはＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、またはモノまたはジ置換低級アルキルアミノ基を意味し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキル基を意味する。但し、ｐとｑの合計が３〜５の整数であり、かつ、ＱがＣＨ２でありＲ９とＲ１０の双方が水素原子の場合を除く。）］、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸などの有機酸塩が挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【００２１】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２２】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。
【００２３】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００２４】
「低級アルケニル基」とは、炭素数が２〜６であり、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれかでもよく、二重結合が少なくとも１ヶ所存在する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル、１−または２−メチル−ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−アリル、イソプロペニル、１−、２−または３−ブテニル、１−または２−シクロペンテニルおよび１−または３−シクロヘキセニルが挙げられる。
【００２５】
「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６であり、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれかでもよく、三重結合が少なくとも１ヶ所存在する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル、１−または２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルおよび１−、２−、３−または４−ペンチニルが挙げられる。
【００２６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、Ｒ１においては塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００２７】
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が炭素数１〜６の飽和炭化水素基が酸素原子と結合した置換基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２８】
「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基がカルボニル基と結合した置換基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびピバロイルが挙げられる。
【００２９】
「モノまたはジ置換低級アルキルアミノ基」の具体例として、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、メチルエチルアミン、プロピルアミンおよびジプロピルアミンが挙げられる。
【００３０】
「置換されてもよい低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびモノまたはジ置換低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、クロロメチル、２，２−ジクロロブチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、２−シアノエチル、３−カルボキシルプロピル、メトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび２−ニトロエチルが挙げられる。
【００３１】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部分が炭素数１〜６を有する低級アルコキシ基がカルボニル基と結合した置換基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物のうちで好適なものとしては、式（Ｉ）において、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−であり、ＡｒおよびＡが直前で定義したものと同じ化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３３】
本発明化合物において一層好適な化合物は、Ａｒが式（Ａｒ−１）であり、Ａが下記式（Ａ１−１）または（Ａ１−２）で表され、式（Ａｒ−１）およびＺが前掲で定義したものと同じ化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３４】
【化１６】
【００３５】
（式中、Ｒ７１は低級アルケニル基、低級アルキニル基を意味し、Ｒ８１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基を意味する。）
【００３６】
【化１７】
【００３７】
（式中、ｐ１とｑ１の合計は２〜６の整数を意味し、Ｒ９１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基または低級アルコキシを意味し、Ｒ１０１は水素原子を意味し、Ｑの定義は前掲と同じものを意味する。ただし、ｐ１とｑ１の合計が３〜５の整数であり、かつ、Ｑ１がＣＨ２であり、Ｒ９１が水素原子の場合を除く。）
【００３８】
一層好適な化合物に含まれる具体的な化合物としては、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００４０】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４１】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４２】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４３】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４４】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４５】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［（（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４６】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００４７】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンスルフォニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、及び
【００４８】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド。
【００４９】
一層好適な化合物に含まれる具体的な化合物において、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩がより一層好ましい。
【００５０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、及び
【００５１】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド。
【００５２】
後記実施例の化合物に加え、式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物として、例えば以下に示す化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５３】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５４】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５５】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５６】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−１−プロペニル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５７】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５８】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−ブロモ−２−エトキシベンズアミド
【００５９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−エトキシベンズアミド、
【００６０】
４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００６１】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００６２】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６３】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［１−［１−［１−（（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン））−１−イル−カルボニル］］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００６４】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−［１−（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジン）−１−イル−カルボニル）］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００６５】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−エトキシピペリジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６６】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノピペリジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６７】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（４−アミノピペリジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、
【００６８】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（ジアリルスルファモイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノチオカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００７０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルアリル）アミノチオカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００７１】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、及び
【００７２】
４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００７４】
製法（ａ）
式（Ｉ）においてＡがＡｒで表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００７５】
【化１８】
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｈの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）：
【００７７】
【化１９】
【００７８】
（式中、Ｘは脱離基を意味し、ＺおよびＡの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００７９】
記号Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００８１】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。
【００８２】
また、式（Ｉ）においてＺが−ＣＯ−である化合物は、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９６， ２６， ４２５３に記載の方法に従いクロル炭酸クロロメチルとＡ−Ｈを反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式（ＩＩ）の化合物とを、上記の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。
【００８３】
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記化２０および化２１で示される方法により製造することができる。
【００８５】
【化２０】
【００８６】
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは前掲で定義したものと同じもの意味する。）
【００８７】
【化２１】
【００８８】
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３およびＭは前掲と同じものを意味する。）
【００８９】
脱保護反応：
化２０と化２１において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基などが挙げられる。
【００９０】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００９１】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセンなどの水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【００９２】
一方、Ｌ１で表される保護基としては、上記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【００９３】
還元反応：
上記化２０の工程３および化２１の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類などにより異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
【００９４】
アルキル化反応：
上記化２０の工程２ｂおよび化２１の工程３ｂにおける式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００９５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【００９６】
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【００９７】
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００９８】
また、上記化２０の工程２ｂおよび化２１の工程３ｂにおける式（Ｃ２ｂ）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
【００９９】
アミド化反応：
上記化２０の工程２ａおよび工程５並びに化２１の工程１および工程３ａにおけるアミド化反応は、後記製法（ｄ）に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方により製造することができる。
【０１００】
製法（ｂ）
式（Ｉ）においてＡがＡｒで表される基であり、Ｒ８が水素原子であり、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
（式中、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
（上記式中、Ｒ７の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。
【０１０６】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１０７】
製法（ｃ）
式（Ｉ）である化合物はまた、下記式（Ｖ）：
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
（式中、Ｚ１は−ＣＯ−または−ＣＳ−，Ｌ４は脱離基を意味し、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、
【化２５】
【０１１０】
（Ａは前掲と同じものを意味する。）
を反応させることにより製造することができる。
【０１１１】
式（Ｖ）の化合物とＡ−Ｈとの反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃〜約２５０℃、好ましくは約２５℃〜約２００℃である。
【０１１２】
また、式（Ｖ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合物に、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化スルフリル、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２，４，５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１，２，２，２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジルなどを反応させることにより製造することができる。本反応は前記製法（ａ）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。
【０１１３】
製法（ｄ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＶＩ）
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
（式中、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（ＶＩＩ）
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
（式中、ＺまたはＡの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１１９】
式（ＶＩ）の化合物自体を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドなどを添加して反応させてもよい。
【０１２０】
式（ＶＩ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【０１２１】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＶＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【０１２２】
反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１２３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば下記（化２８）で示される方法により製造することができる。
【０１２４】
【化２８】
【０１２５】
（式中、Ｌ１、Ｌ３、ＺおよびＡの定義は前掲と同じものを意味する。）
上記（化２８）の工程２は、前記製法（ａ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【０１２６】
（Ｄ２）の化合物は、後記参考例１に示す方法により製造することができる。
【０１２７】
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１２８】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱などの常法により単離、精製される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件などにより、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１３０】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【０１３１】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， １０９， ６１８参照］に準拠して行った。
【０１３２】
Ｓｔｄ−Ｈａｒｔｌｅｙ 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ ｘ ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【０１３３】
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４、４（Ｃ）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳ ＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１３４】
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表１に示す。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
＊：実施例１の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。）。
試験例２：マウス排便試験
Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【０１３７】
マウス１群２５匹を５グループに分け、絶食ケージ内に移し、約１時間新しい環境に順応させた。各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。
【０１３８】
実施例１、３、４、５、７及び２１の化合物はマウス排便試験において顕著な排便促進効果を示した。
【０１３９】
上記試験から明らかなように、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、更に動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有するので、５−ＨＴ４受容体作動薬として５−ＨＴ４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬などの薬剤誘発による便秘の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気などの治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【０１４０】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【０１４２】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じてなど張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１４３】
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【０１４４】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルなどを用いることで行った。
【０１４５】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【０１４６】
［置換基］
Ｍｅ ：メチル基。
【０１４７】
［再結晶溶媒］
Ｅ ：エタノール、
ＡＣ ：アセトン、
ＥＡ ：酢酸エチル、
Ｍ ：メタノール。
【０１４８】
［１Ｈ−ＮＭＲ］
ｓ ：単一線、
ｄ ：二重線、
ｔ ：三重線、
ｑ ：四重線、
ｄｄ ：二個の二重線、
ｍ ：多重線、
ｂｒ． ：幅広い線、
Ｊ ：結合定数。
【０１４９】
参考例１：
１−［（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
【０１５０】
（１） ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
【０１５１】
（２） 上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８．６ｇを固体として得た。融点 １５５〜１５８℃
【０１５２】
（３） １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４．４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。 融点１５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１５３】
（４） 上記生成物１６．５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。 融点１３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１５４】
参考例２：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
【０１５５】
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７．８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６．０ｇを油状物として得た。
【０１５６】
実施例１：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１５７】
ジホスゲン０．６２ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液中に氷冷下、Ｎ−メチルプロパルギルアミン０．４４ｇを滴下した。反応温度を室温に昇温した後、９０分攪拌した。この反応液を、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．０ｇおよびトリエチルアミン０．６４ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液中に氷冷下、２０分かけて滴下した後、室温で１５時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物０．６ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点１８６−１８８℃（エタノールから再結晶）
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．９２−１．１５（２Ｈ， ｍ），１．４５−１．９（７Ｈ， ｍ），２．０５−２．３（４Ｈ， ｍ），２．６−２．８５（４Ｈ， ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ， ｓ），３．５−３．６２（２Ｈ， ｍ），３．８４（３Ｈ， ｓ），３．７−３．９（３Ｈ， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４７（１Ｈ， ｓ），６．６０（２Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）．
【０１５９】
実施例２〜１４：
実施例１におけるＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりに対応するアミンを用い、実施例１と同様に反応・処理して下記化２９で表される表２の化合物を得た。
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
実施例１５：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（４−アミノ−１−ピペリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１６３】
（１）実施例１におけるＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピペリジンカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを淡黄色油状物として得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、 δ ｐｐｍ）： １．０５−１．８２（９Ｈ， ｍ），１．４５（９Ｈ， ｓ），１．８５−２．０５（４Ｈ， ｍ），２．０８−２．２８（４Ｈ， ｍ），２．６５−２．９５（６Ｈ， ｍ），３．５−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ， ｓ），４．００（１Ｈ， ｍ），４．３８（２Ｈ， ｓ），４．４３（１Ｈ， ｍ），６．２９（１Ｈ， ｓ），７．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ），８．１０（１Ｈ， ｓ）．
【０１６５】
（２）上記生成物０．８７ｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液中に、トリフルオロ酢酸２ｍｌを室温で加え、そのまま２時間攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣をトルエンに溶解した後、再度減圧留去した。残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると目的物０．８ｇが淡黄色油状物として得られた。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩１／２水和物を得た。融点１８０−１８２℃（エタノールから再結晶）
【０１６６】
実施例１６：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノ−１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１６７】
（１）実施例１におけるＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジンカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを淡黄色油状物として得た。
【０１６８】
（２）実施例１５（２）における４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピペリジンカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの代わりに上記生成物を用い、実施例１５（２）と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の３フマル酸塩を得た。融点１６３−１６５℃（エタノールから再結晶）
【０１６９】
実施例１７：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノ−１−アゼチジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７０】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．６ｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．６８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した後、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアゼチジン０．７２ｇを加え、９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化メチレン１０ｍｌとトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣をトルエンに溶解した。再度、溶媒などを減圧留去し、残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物１．６ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩１／４水和物を得た。融点１５６−１５８℃（メタノール／エタノールから再結晶）
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．８５−１．０５（２Ｈ， ｍ），１．４２−１．８７（７Ｈ， ｍ），２．０−２．２２（４Ｈ， ｍ），２．６−２．８（４Ｈ， ｍ）， ３．６５−４．０（６Ｈ， ｍ），３．８４（３Ｈ， ｓ），４．０３（２Ｈ， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４７（１Ｈ， ｓ），６．５５（４Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
【０１７２】
実施例１８：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７３】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド２．０ｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８５ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した後、３−ヒドロキシアゼチジン０．７７ｇを加え、５０℃で１６時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１〜４／１）で精製し、目的物２．５ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２２１−２２２℃（エタノールから再結晶）
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．８５−１．０５（２Ｈ， ｍ），１．４５−１．９（７Ｈ， ｍ），２．０５−２．３（４Ｈ， ｍ），２．６０−２．９（４Ｈ， ｍ）， ３．６２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ），３．６−３．９（３Ｈ， ｍ），３．８４（３Ｈ， ｓ），４．０１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ），４．３５（１， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４７（１Ｈ， ｓ），６．６０（２Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）．
【０１７５】
実施例１９：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７６】
実施例１８における３−ヒドロキシアゼチジンの代わりに３−ヒドロキシメチルアゼチジンを用い、実施例１８と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２２３−２２４℃（エタノールから再結晶）
【０１７７】
実施例２０：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７８】
実施例１８における３−ヒドロキシアゼチジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを用い、実施例１８と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／２水和物を得た。融点１９９−２０１℃（エタノールから再結晶）
【０１７９】
実施例２１：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８０】
実施例１におけるジホスゲンの代わりにチオホスゲンおよびＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりにアゼチジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点２０７−２０９℃（エタノールから再結晶）
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．９５−１．１５（２Ｈ， ｍ），１．４５−１．６２（２Ｈ， ｍ），１．６５−１．９（５Ｈ， ｍ），２．０５−２．３（６Ｈ， ｍ），２．７−３．０（４Ｈ， ｍ），３．７７（１Ｈ， ｍ），３．８２（３Ｈ， ｓ），４．１１（４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ），４．１８−４．３２（２Ｈ， ｍ），５．９２（２Ｈ， ｓ），６．４６（１Ｈ， ｓ），６．５９（２Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）．
【０１８２】
実施例２２：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（１−アゼチジンスルホニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８３】
実施例２１におけるチオホスゲンの代わりに塩化スルホニルを用い、実施例２１と同様に反応・処理して目的物を固体として得た。融点２２３−２２４℃（酢酸エチル／エタノール／クロロホルムから再結晶）
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．９５−１．１２（２Ｈ， ｍ），１．４−１．８５（７Ｈ， ｍ），１．９５−２．２４（６Ｈ， ｍ），２．６−２．８０（４Ｈ， ｍ），３．４５−３．６（２Ｈ， ｍ），３．７５（４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．８３（３Ｈ， ｓ），３．８（１Ｈ， ｍ），５．９２（２Ｈ， ｓ），６．４６（１Ｈ， ｓ），７．６５（１Ｈ， ｓ），７．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）．
【０１８５】
実施例２３：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８６】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド０．６ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液中に、イソシアネート酢酸エチル０．２ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷却下滴下し、室温で５．５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物０．７ｇを無色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点１８６−１８８℃（エタノールから再結晶）
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．８５−１．１０（２Ｈ， ｍ），１．１８（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．４５−１．９（７Ｈ， ｍ），２．１５−２．４（４Ｈ， ｍ），２．６−２．７５（２Ｈ， ｍ），２．７５−２．９（２Ｈ， ｍ），３．６９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ），３．７−４．０（３Ｈ， ｍ）， ３．８４（３Ｈ， ｓ），４．０６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ） ，５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４８（１Ｈ， ｓ），６．６０（２Ｈ， ｓ），６．８９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ），７．６７（１Ｈ， ｓ），７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
【０１８８】
実施例２４：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド０．７ｇのエタノール２０ｍｌ溶液中に、水素化ホウ素ナトリウム０．２１ｇを氷冷却下、少しずつ加えていった。反応液は室温で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、目的物０．５２ｇを無色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点１９８−２００℃（エタノールから再結晶）
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｐｐｍ）： ０．８５−１．０５（２Ｈ， ｍ），１．４５−１．９（７Ｈ， ｍ），２．１−２．３（４Ｈ， ｍ），２．５５−２．７（２Ｈ， ｍ），２．７−２．９（２Ｈ， ｍ），３．０７（２Ｈ， ｍ），３．３７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ），３．７９（１Ｈ， ｂｒ．）， ３．８４（３Ｈ， ｓ），３．８５−４．０（２Ｈ， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．３９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ），６．４７（１Ｈ， ｓ），６．６０（２Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）．
【０１９１】
製剤例１：錠剤の製造
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
上記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠、１０００錠を製する。
【０１９４】
製剤例２：カプセル剤の製造
【０１９５】
【表４】
【０１９６】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
【０１９７】
製剤例３：散剤の製造
【０１９８】
【表５】
【０１９９】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０２００】
製剤例４：注射剤の製造（１０００アンプルあたり）
【０２０１】
【表６】
【０２０２】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・フマル酸塩・１／４水和物およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０２０３】
【発明の効果】
本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬などの薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a serotonin 4 receptor (hereinafter referred to as 5-HT).4A novel 1,4-disubstituted piperidine derivative having a potent agonistic (agonist) action on the receptor, and a pharmaceutical composition containing the same.
[0002]
[Prior art]
Patent Document 1 listed below discloses that a 1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) -4-piperidine derivative has a selective 5-HT4It discloses that it has a receptor agonistic action and is useful as a medicament for prevention and treatment of various digestive diseases.
[0003]
Embedded image
[Wherein, Ar represents the following formula (Ar-1) or (Ar-2)
[0004]
Embedded image
[0005]
(Where R1Represents a halogen atom, and R2Represents a hydrogen atom or the like;3Represents a hydrogen atom or the like;4Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;5And R6Are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, n represents 1 or the like), and A represents the following formula (A-1) or the like.
[0006]
Embedded image
[0007]
(Where Z is -CO-, -CS- or -SO2Means-
Q1And Q2Is the same or different and represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenyl (lower) alkyl group, or Q1And Q2Forms a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a hexahydroazepine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring or a piperazine ring in which one nitrogen atom may be substituted with lower alkyl or benzyl together with the nitrogen atom to which it is bonded. Is fine)]
[0008]
The compound of the present invention described below is different from the above compound described in Patent Document 1 in that the 1-position substituent of the (1-substituted-4-piperidinylmethyl) group bonded to the 1-position of the piperidine ring is different. And obviously different.
[0009]
Patent Document 2 below discloses that a benzamide derivative represented by the following formula is selectively 5-HT.4It discloses that it has a receptor agonistic action and is useful as a medicament for prevention and treatment of various digestive diseases.
[0010]
Embedded image
[Wherein, R1Represents a halogen atom, and R2And R3Is a hydrogen atom or the like;4Is a lower alkoxy group, a and i are 1 or 2, b and j are 2 or 3, k is 0, 1 or 2, and X is-(CH2)mAnd m is 1 or 2, and A represents the following formula [a] or [b]
[0011]
Embedded image
[0012]
(Where R5aAnd R6May together form a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a hexahydroazepine ring or a morpholine ring;5bIs a hydrogen atom or the like;6Is a hydrogen atom or the like;7Represents a hydrogen atom or the like. The definition of each substituent is omitted. ). ]
[0013]
The compound of the present invention described below is different from the above compound described in Patent Document 2 in that the 1-position substituent of the (1-substituted-4-piperidinylmethyl) group bonded to the 1-position of the piperidine ring is different. And obviously different.
[0014]
Gastrointestinal motility of metoclopramide [4-amino-5-chloro-N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxybenzamide], which is a gastrointestinal motility promoter or gastrointestinal tract function improving agent widely used in recent years in clinical practice Recent studies on serotonin receptors involved in the promoting action suggest that the subtype 5-HT4The receptor was found. Then, such as metoclopramide or cisapride [cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide] The gastrointestinal motility-promoting action of the benzamide derivative is determined by 5-HT as described in Non-Patent Documents 1 and 2 below.4It was found to be caused by stimulating the receptor.
[0015]
[Patent Document 1]
WO 99/55674 Pamphlet
[Patent Document 2]
JP-A-11-1472
[Non-patent document 1]
DOUGLAS. A. CRAIG, and one other, "J. Pharmacol. Exp. Ther", USA, 1990, Vol. 252, p. 1378-1386
[Non-patent document 2]
N. YOSHIDA, 3 others, "J. Pharmacol. Exp. Ther", USA, 1991, Vol. 257, p. 781-787
[0016]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, 5-HT widely distributed in the digestive tract4Compounds that stimulate receptors are expected to promote gastrointestinal motility. However, metoclopramide and cisapride are 5-HT4Dopamine D contributes to side effects in addition to receptor agonist action2Cisapride, which exhibits a receptor antagonism, exerts a central inhibitory effect based on this effect, and furthermore has a serious problem with cisapride, in which serious side effects on the heart are recognized in clinical settings. On the other hand, as the number of patients suffering from unidentified complaints of the digestive system tends to increase due to the complication of social life and the advent of an aging society, the development of superior gastrointestinal motility promoters or drugs for improving gastrointestinal tract function with fewer side effects has been developed. It is strongly desired.
[Means for Solving the Problems]
We have proposed 5-HT4As a result of intensive studies on the 1,4-disubstituted piperidine derivative acting on the receptor, 4-amino-5-halogeno-2-alkoxybenzamide or 4-amino-5-halogeno-2, 3. A 3-dihydro [b] furan-7-carboxamide is formed, and A in the general formula (I) according to claim 1 is further substituted with an optionally substituted cyclic amino group or unsaturated hydrocarbon group. Having a secondary or tertiary amino group which may be a structural group, and a compound group belonging to the present invention is 5-HT4The present invention has been found to have a strong agonistic activity on a receptor and a strong defecation-inducing effect, and to be useful as an excellent gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving agent, and have accomplished the present invention. According to the present invention, a 1,4-disubstituted piperidine derivative represented by the following general formula (I) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof,
[0017]
Embedded image
[Wherein, Ar represents the following formula (Ar-1) or (Ar-2)
Embedded image
(Where R1Represents a halogen atom, and R2Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;3Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group;4Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;5And R6Are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and h represents 1, 2 or 3. ) Means
Z is -CO-, -CS- or -SO2And A represents a group represented by the following formula (A-1) or (A-2).
Embedded image
(Where R7Represents an optionally substituted lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group or lower alkoxy group;8Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group. Where R7Is a lower alkyl group and R8Is not a hydrogen atom or a lower alkyl group. )
Embedded image
(Wherein the sum of p and q represents an integer of 1 to 7, and Q is CH2Or -CH = CH-;9Represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, or a mono- or di-substituted lower alkylamino group;10Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, the sum of p and q is an integer of 3 to 5, and Q is CH2And R9And R10Except when both are hydrogen atoms. )], And a pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I).
[0018]
Physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate, and oxalic acid Organic salts such as salts, maleate, fumarate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, succinic acid and the like can be mentioned.
[0019]
Since the compounds of formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts may exist as hydrates or solvates, these hydrates and / or solvates are also compounds of the present invention. Is included.
[0020]
The compounds of formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms, and thus the compounds of formula (I) may optionally exist in two or more stereoisomeric forms. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds of the present invention.
[0021]
The terms used in this specification are described below.
[0022]
The lower alkyl group or the lower alkyl moiety means a saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified, and may be any of linear, branched or cyclic.
[0023]
Specific examples of the “lower alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, and hexyl.
[0024]
“Lower alkenyl group” means an unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, which may be linear, branched or cyclic, and having at least one double bond. E.g., vinyl, 1- or 2-methyl-vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-methyl-allyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 1- or 2-cyclopentenyl and 1- or 3 -Cyclohexenyl.
[0025]
The “lower alkynyl group” means an unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, which may be linear, branched or cyclic, and having at least one triple bond. Examples include ethynyl, 1- or 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl and 1-, 2-, 3- or 4-pentynyl.
[0026]
“Halogen atom” means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,1Is preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom.
[0027]
The “lower alkoxy group” means a substituent in which an alkyl moiety has a saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms bonded to an oxygen atom, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- Butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
[0028]
"Lower alkanoyl group" means a substituent in which a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl and pivaloyl.
[0029]
Specific examples of the “mono- or di-substituted lower alkylamino group” include, for example, methylamine, dimethylamine, ethylamine, methylethylamine, propylamine and dipropylamine.
[0030]
"A lower alkyl group which may be substituted" is a halogen atom, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an amino group and a mono- or di-substituted lower alkylamino group. The lower alkyl group which may be substituted with the selected 1 to 3 substituents means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, chloromethyl, 2,2-dichlorobutyl, methoxymethyl, Examples include hydroxymethyl, 2-cyanoethyl, 3-carboxylpropyl, methoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-aminoethyl, 3-dimethylaminopropyl and 2-nitroethyl.
[0031]
"Lower alkoxycarbonyl group" means a substituent in which a lower alkoxy moiety having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl are specific examples. No.
[0032]
Preferred among the compounds of the present invention are compounds of formula (I) wherein Z is -CO- or -CS-, wherein Ar and A are the same as defined immediately above and their physiologically acceptable Acid addition salts.
[0033]
In a more preferred compound of the present invention, Ar is the formula (Ar-1) and A is the following formula (A1-1) or (A1-2) wherein the compounds represented by the formulas (Ar-1) and Z are the same as those defined above, or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
[0034]
Embedded image
[0035]
(Where R71Represents a lower alkenyl group or a lower alkynyl group;81Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group. )
[0036]
Embedded image
[0037]
(Where p1And q1Represents an integer of 2 to 6, and R91Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group or a lower alkoxy;101Represents a hydrogen atom, and the definition of Q has the same meaning as described above. Where p1And q1Is an integer of 3 to 5, and Q1Is CH2And R91Excluding the case where is a hydrogen atom. )
[0038]
Specific compounds included in more preferable compounds include the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[0039]
N- [1- [1- (N-allyl-N-methylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide;
[0040]
4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide;
[0041]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- [N-ethyl-N- (2-methyl-allyl) aminocarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy Benzamide,
[0042]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (N, N-diallylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide;
[0043]
4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1-[(3-methoxyazetidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide;
[0044]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1-[(3-hydroxyazetidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide;
[0045]
4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1-[((1,2,3,6-tetrahydropyridin) -1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl]- 4-piperidinyl] benzamide,
[0046]
4-amino-N- [1- (1-azetidinecarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide;
[0047]
4-amino-N- [1- (1-azetidinesulfonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide; and
[0048]
4-Amino-N- [1- (1-azetidinethiocarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide.
[0049]
Among the specific compounds included in the more preferable compounds, the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof are more preferable.
[0050]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (N, N-diallylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide; and
[0051]
4-Amino-N- [1- (1-azetidinethiocarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide.
[0052]
In addition to the compounds of the Examples described later, the compounds contained in the compound of the formula (I) include, for example, the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[0053]
N- [1- [1- (N-allyl-N-methylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] Furan-7-carboxamide,
[0054]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [ b] furan-7-carboxamide,
[0055]
4-Amino-5-bromo-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [ b] furan-7-carboxamide,
[0056]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- [N-ethyl-N- (2-methyl-1-propenyl) aminocarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2 , 3-Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide,
[0057]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (N, N-diallylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan- 7-carboxamide,
[0058]
4-amino-N- [1- (1-azetidinethiocarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-bromo-2-ethoxybenzamide
[0059]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1-[(3-methoxyazetidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-ethoxybenzamide;
[0060]
4-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1-[(3-methoxyazetidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide,
[0061]
4-amino-5-bromo-N- [1- [1- (3-hydroxyazetidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide;
[0062]
4-Amino-N- [1- [1- (3-aminoazetidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2,3-dihydrobenzo [ b] furan-7-carboxamide,
[0063]
4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N- [1- [1- [1-((1,2,3,6-tetrahydropyridine))-1-yl-carbonyl]]-4-piperidi Nylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide;
[0064]
4-Amino-5-bromo-N- [1- [1- [1-((1,2,3,4-tetrahydropyridin) -1-yl-carbonyl)]-4-piperidinylmethyl] -4 -Piperidinyl] -2-methoxybenzamide,
[0065]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-ethoxypiperidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b Furan-7-carboxamide,
[0066]
4-amino-N- [1- [1- (3-aminopiperidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b Furan-7-carboxamide,
[0067]
4-amino-N- [1- [1- (4-aminopiperidin-1-yl-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-ethoxybenzamide;
[0068]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- (diallylsulfamoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide ,
[0069]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (N, N-diallylaminothiocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide;
[0070]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- [N-ethyl-N- (2-methylallyl) aminothiocarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3- Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide,
[0071]
N- [1- [1- (N-allyl-N-methylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamide;
[0072]
4-Amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide.
[0073]
The compound of the formula (I) can be produced, for example, by the following method.
[0074]
Production method (a)
In the formula (I), the compound wherein A is a group represented by Ar is represented by the following formula (II):
[0075]
Embedded image
[0076]
(Where R1, R2, R3, R4, R5, R6The definitions of and h mean the same as above. )
Has the following formula (III):
[0077]
Embedded image
[0078]
(In the formula, X means a leaving group, and the definitions of Z and A mean the same as those described above.)
Can be produced by reacting the compound represented by
[0079]
Examples of the halogen atom represented by the symbol X include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom is preferable.
[0080]
The reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and these solvents are used alone or in combination of two or more. .
[0081]
This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium bicarbonate. And an alkali base such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, but can also serve as an excess of the compound of the formula (II). . The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about -20 ° C to about 150 ° C, preferably about -10 ° C to about 80 ° C.
[0082]
Compounds of the formula (I) wherein Z is -CO- are described in Synth. Commun. , 1996,26And chloromethyl carbamate compounds obtained by reacting chloromethyl chlorocarbonate with A-H according to the method described in JP-A-4,4253, and a compound of formula (II) under the same conditions as in the above-mentioned production method. Obtainable. In this reaction, alcohols such as ethanol can be used as a solvent.
[0083]
Hereinafter, a method for producing the compound of the formula (II) which is an intermediate will be described.
[0084]
The compound of the formula (II) can be produced, for example, by the methods shown in the following chemical formulas (20) and (21).
[0085]
Embedded image
[0086]
(Where L1, L2And L3Represents a protecting group, but L1And L2And L1And L3Is a protecting group that is deprotected under different conditions, M represents a reactive ester residue of an alcohol, and Ar has the same meaning as defined above. )
[0087]
Embedded image
[0088]
(Where Ar, L2, L3And M have the same meaning as described above. )
[0089]
Deprotection reaction:
In Chemical Formulas 20 and 21, L2And L3The protecting group represented by means a protecting group that can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and examples of the protecting group that can be eliminated by hydrolysis include an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an acetyl group, Benzoyl group, trifluoroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group and the like, which can be eliminated by hydrogenolysis Examples of the protecting group include a benzyloxycarbonyl group, a 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, a benzylsulfonyl group, and the like.
[0090]
Deprotection by hydrolysis can be performed according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. As the solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, acetonitrile, dioxane, water, or a mixture thereof is used. Specific examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. It is. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C.
[0091]
The deprotection by hydrogenolysis can be carried out according to a conventional method.For example, the reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel, in the presence of hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene. It is done by doing. As the solvent, for example, alcohols such as ethanol and methanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide and the like are used. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction is carried out at normal pressure or under pressure.
[0092]
On the other hand, L1As the protecting group represented by2And L3The protecting groups mentioned in the above can be used.1And L2Is a protecting group that is deprotected under different conditions;1And L3Is also a protecting group that is similarly deprotected under different conditions.
[0093]
Reduction reaction:
The reduction reactions in Step 3 of Chemical Formula 20 and Step 4 of Chemical Formula 21 are carried out in a solvent using a suitable reducing agent. That is, as the reducing agent used in this reaction, for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride, or carboxylic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) And sodium borohydride to which is added. This reduction reaction is carried out in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, diglyme, or a solvent such as toluene, chloroform or methylene chloride, and is appropriately selected depending on the type of reducing agent used. The reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent and the like, but is usually about 0 ° C to about 160 ° C, preferably about 10 ° C to 80 ° C.
[0094]
Alkylation reaction:
Formula (C) in step 2b of the above chemical formula 20 and step 3b of the chemical formula 212aThe alkylation using the compound of the above) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethanol, alcohols such as isopropanol, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, and the like. They may be used alone or in combination of two or more.
[0095]
This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, alkali carbonates such as potassium carbonate, and sodium bicarbonate. Alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, or N-methylmorpholine, but can also serve as an excess amount of an amine serving as a substrate for alkylation. is there.
[0096]
Examples of the reactive ester residue of the alcohol represented by the symbol M include a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. Such arylsulfonyloxy groups are mentioned, but halogen atoms, especially chlorine and bromine, or methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy are preferred.
[0097]
When M is chlorine or bromine, the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
[0098]
In addition, the formula (C) in step 2b of the above formula 20 and step 3b of the formula 212bThe reductive alkylation using the compound is carried out in the presence of a catalytic amount of an acid in the presence of a catalytic reduction catalyzed by platinum dioxide, or in the presence of a borane complex such as pyridine borane, triethyl borane or sodium cyanoborohydride. . The solvent used is represented by the above formula (C2aThe solvent used in the alkylation using the compound of the above) is used. As the acid to be used, p-toluenesulfonic acid or the like is used. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 20 ° C to about 80 ° C.
[0099]
Amidation reaction:
The amidation reaction in Step 2a and Step 5 of Chemical Formula 20 and Step 1 and Step 3a of Chemical Formula 21 can be carried out by using the method described in Production Method (d) described below. The compound represented by Ar-COOH used in the above step can be produced, for example, by the methods described in JP-A-11-209347, JP-A-11-217372 and JP-A-11-228541.
[0100]
Production method (b)
In the formula (I), A is a group represented by Ar;8Is a hydrogen atom, and Z is -CO- or -CS-, a compound represented by the following formula (II):
[0101]
Embedded image
[0102]
(In the formula, the definition of Ar means the same as described above.)
Has the following formula (IVa) or (IVb):
[0103]
Embedded image
[0104]
(In the above formula, R7Has the same meaning as above. )
Can be produced by reacting the compound represented by
[0105]
The reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (IVa) or (IVb) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, and for example, the solvent described in the above-mentioned production method (a) can be used.
[0106]
Compounds of formulas (IVa) and (IVb) are commercially available or can be prepared by known methods.
[0107]
Production method (c)
Compounds of formula (I) may also have the formula (V):
[0108]
Embedded image
[0109]
(Where Z1Is -CO- or -CS-, L4Represents a leaving group, and the definition of Ar has the same meaning as described above. )
In the compound represented by
Embedded image
[0110]
(A means the same as above.)
Can be produced by reacting
[0111]
The reaction of the compound of the formula (V) with AH is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, and for example, the solvent described in the above-mentioned production method (a) can be used. The reaction temperature varies depending on the kind of the starting compound used and the like, but is usually about 0 ° C to about 250 ° C, preferably about 25 ° C to about 200 ° C.
[0112]
The compound of the formula (V) is obtained by adding N, N′-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, thiophosgene, sulfuryl chloride, di (2-pyridyl carbonate) to the compound of the formula (II) in the presence of a base. ), N, N'-disuccinimidyl carbonate, bis (4-nitrophenyl) carbonate, bis (trichloromethyl) carbonate, phenoxycarbonyltetrazole, phenylchlorocarbonate, chloromethylchlorocarbonate, 2,4,5-chlorocarbonate Manufactured by reacting trichlorophenyl, trichloromethyl chlorocarbonate, 1-chloroethyl chlorocarbonate, 1,2,2,2-tetrachloroethyl chlorocarbonate, norborn-5-ene-2,3-dicarboxyimidyl chlorocarbonate, and the like. can do. This reaction can be performed under the solvent and reaction conditions described in the above-mentioned production method (a).
[0113]
Production method (d)
The compound of the formula (I) is represented by the following formula (VI)
[0114]
Embedded image
[0115]
(In the formula, the definition of Ar means the same as described above.)
And a reactive derivative thereof represented by the following formula (VII):
[0116]
Embedded image
[0117]
(In the formula, the definition of Z or A means the same as described above.)
By reacting with a compound represented by the formula:
[0118]
Examples of the reactive derivative of the compound of the formula (VI) include lower alkyl esters (especially methyl esters), active esters, acid anhydrides, acid halides (especially acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, -Hydroxyphenyl ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include a mixed acid anhydride with an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate, and chlorinated acid anhydride. Mixed anhydride with aralkyl chlorocarbonate such as benzyl carbonate, mixed anhydride with aryl chlorocarbonate such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydride with alkanoic acid such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.
[0119]
When using the compound of the formula (VI) itself, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1 -Yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldisuccinimide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as a product. When 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide and the like may be added and reacted.
[0120]
The reaction of the compound of the formula (VI) or a reactive derivative thereof with the compound of the formula (VII) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more.
[0121]
This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, alkali carbonates such as potassium carbonate, and sodium bicarbonate. And an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, but it can also serve as an excess of the compound of the formula (VII).
[0122]
The reaction temperature varies depending on the kind of the starting compound used and the like, but is usually about -30 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 150 ° C.
[0123]
The compound of the formula (VII) can be produced, for example, by the method shown in the following (Formula 28).
[0124]
Embedded image
[0125]
(Where L1, L3, Z and A have the same meanings as described above. )
The step 2 of the above (Chemical formula 28) can be carried out by using the method described in the production method (a), and the steps 1 and 3 can be carried out by using the above-mentioned deprotection reaction.
[0126]
(D2Can be produced by the method described in Reference Example 1 below.
[0127]
On the other hand, the compound of the formula (III) is commercially available or can be produced by a known method.
[0128]
The compound produced by each of the above production methods is isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
[0129]
The compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of the starting compounds, reaction and treatment conditions, and the like. The acid addition salt can be converted into a free base by a conventional method, for example, by treating with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, the free base can be converted to an acid addition salt by treating it with various acids according to a conventional method.
[0130]
The test results of the pharmacological action of the representative compounds of the present invention are shown below.
[0131]
Test example 1: Serotonin 4 (5-HT4) Receptor binding test
5-HT4Receptor binding studies and preparation of receptor membrane preparations were performed according to the method of Grossman et al. [British J. et al. Pharmacol. , 1993,109, 618].
[0132]
After decapitation of a Std-Hartley guinea pig (body weight 300 to 400 g), the brain was immediately taken out and the striatum was separated. A 15-fold amount of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) was added to the obtained tissue, homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and then diluted with 48,000 × g (4 ° C.). Centrifuged for minutes. To the obtained sediment, a Hepes buffer solution was added at a ratio of 1 ml to a wet weight of the tissue of 30 mg and suspended to prepare a receptor sample.
[0133]
Assay tubes contain 0.1 nM [3H] -GR113808 (chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate), receptor sample, and test compound or 30 μM serotonin 1 ml of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 (C)) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by a Whatman GF / B filter soaked in 0.1% polyethyleneimine for 1 hour. Rapid filtration was performed using a Brandel cell harvester, followed by washing three times with 4 ml of ice-cold 50 mM Tris-HCl (pH 7.7) .The radioactivity on the filter was determined by adding ACS II scintillator, It was measured with a liquid scintillation counter.
[0134]
[3H] -GR113808, the 50% inhibitory concentration (IC50). Table 1 shows the results.
[0135]
[Table 1]
[0136]
*: It means the compound (fumarate) of Example 1 (hereinafter, it means the fumarate of the compound of Example No.).
Test example 2: Mouse defecation test
Std-ddy male mice (body weight 25-30 g) were used, and food and water were allowed to be taken freely until the start of the experiment.
[0137]
Twenty-five groups of mice were divided into five groups, transferred into fasting cages, and adapted to the new environment for about one hour. Five mice in each group were individually transferred to a fasting gauge and acclimated to the new environment for about one hour. The test compound suspended in a 0.5% tragacanth solution was orally administered, and the stool weight was measured 30, 60 and 120 minutes later.
[0138]
The compounds of Examples 1, 3, 4, 5, 7, and 21 showed a remarkable defecation promoting effect in a mouse defecation test.
[0139]
As is clear from the above test, the compound of the present invention represented by the formula (I) is 5-HT45-HT, which has a strong affinity for the receptor and further has a gastrointestinal motility promoting action such as a strong defecation promoting action by oral administration in animal experiments.45-HT as a receptor agonist4It can be used for the treatment and prevention of diseases or disorders caused by lack of receptor stimulation. Specifically, for the treatment and prevention of irritable bowel syndrome, digestive disorders, flaccid constipation, addictive constipation, constipation induced by drugs such as morphine and antipsychotics, acute and chronic gastritis, reflux esophagus Treatment and prevention of gastrointestinal diseases such as inflammation, gastric neurosis, postoperative paralytic ileus, senile ileus, postgastrectomy syndrome, pseudo-intestinal obstruction, and those gastrointestinal diseases and gastric / duodenal ulcers, It can be used for the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal distension, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, ambiguity and the like in diseases such as dermatosis, diabetes, esophageal and biliary tract diseases. Furthermore, it can be used for treatment and prevention of central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory disorder, anxiety, etc.) and urinary system diseases (urinary obstruction, urinary dysfunction due to prostatic hypertrophy, etc.). As described above, the compound of the present invention can be used for treatment and prevention of various digestive dysfunctions associated with the treatment of the above-mentioned various diseases, particularly digestive diseases and the above-mentioned various diseases. It is particularly useful as an enhancer or a gastrointestinal function improver.
[0140]
The administration route may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration. The dose varies depending on the type of the compound, the administration method, the symptoms and age of the patient, etc., but is usually 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably 0.05 to 10 mg / kg / day.
[0141]
When the compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used for the above-mentioned pharmaceutical applications, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier. As the carrier for the preparation, a substance which is commonly used in the field of preparation and which does not react with the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used. Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, Magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, veegum, Ruboxyl vinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, water, propylene glycol, ethanol, sodium chloride, sodium hydroxide , Hydrochloric acid, citric acid, benzyl alcohol, glutamic acid, glycine, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
[0142]
Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, nasal preparations, sublinguals, and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of an injection, the compound of the formula (I) is prepared by dissolving the compound in water, but may be dissolved using a tonicity agent or a solubilizing agent as necessary. Buffers and preservatives may be added.
[0143]
These preparations may contain the compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other components of therapeutic value.
[0144]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Examples. The compounds were identified by using elemental analysis values, mass spectra, IR spectra, NMR spectra, and the like.
[0145]
In the following Reference Examples and Examples, the following abbreviations may be used for simplification of description.
[0146]
[Substituent]
Me: methyl group.
[0147]
[Recrystallization solvent]
E: ethanol,
AC: acetone,
EA: ethyl acetate,
M: methanol.
[0148]
[1H-NMR]
s: single line,
d: double line,
t: triple line,
q: quadruple,
dd: two double lines,
m: multiple line,
br. : Broad line,
J: binding constant.
[0149]
Reference Example 1:
Preparation of 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine:
[0150]
(1) A solution of 109 g of di-tert-butyl dicarbonate in 600 ml of chloroform was added dropwise to a solution of 95 g of 4-amino-1-benzylpiperidine in 600 ml of chloroform under ice-cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was washed twice with water and with a saturated saline solution. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and petroleum ether was added to the residue obtained. The insoluble solid was collected by filtration, dried and dried to obtain 136 g of 1-benzyl-4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine. Was obtained as a solid.
[0151]
(2) 5 g of 10% palladium carbon was added to a solution of 70 g of the above product and 600 ml of ethanol, and catalytic reduction was performed at 40 ° C. under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed by filtration, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 48.6 g of 4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. 155-158 ° C
[0152]
(3) To a solution of 26 g of 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid in 200 ml of methylene chloride, 14.4 ml of thionyl chloride was added dropwise at room temperature. After heating under reflux for 1 hour, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. After adding 400 ml of methylene chloride to the residue, a mixture of 20 g of 4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine of the above product and 27 ml of triethylamine was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was washed with water, a 10% aqueous citric acid solution, water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 39 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylcarbonyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. 150-152 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
[0153]
(4) A 1M borane-tetrahydrofuran complex-tetrahydrofuran solution (100 ml) was added dropwise to a suspension of 16.5 g of the above product in 170 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 13 hours. 100 ml of methanol was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, an aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate to obtain 13 g of the desired product as a solid. 130-132 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
[0154]
Reference Example 2:
Preparation of 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine:
[0155]
To a solution of 7.8 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine in 30 ml of ethanol was added 15 ml of a 30% hydrochloric acid ethanol solution under ice-cooling. And stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, potassium carbonate was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.0 g of the desired product as an oil.
[0156]
Example 1
Preparation of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:
[0157]
0.44 g of N-methylpropargylamine was added dropwise to a solution of 0.62 g of diphosgene in 20 ml of methylene chloride under ice-cooling. After raising the reaction temperature to room temperature, the mixture was stirred for 90 minutes. This reaction solution was added to a solution of 1.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 0.64 g of triethylamine in 20 ml of methylene chloride. The mixture was added dropwise over 20 minutes under ice-cooling and then stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with water and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to obtain 0.6 g of the desired product as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate salt 1/4 hydrate. 186-188 ° C (recrystallized from ethanol)
[0158]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.92-1.15 (2H, m), 1.45-1.9 (7H, m), 2.05-2.3 (4H, m), 2.6-2. 85 (4H, m), 2.75 (3H, s), 3.19 (1H, s), 3.5-3.62 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.7 -3.9 (3H, m), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.72 ( 1H, d, J = 7.9 Hz).
[0159]
Examples 2 to 14:
Using the corresponding amine in place of N-methylpropargylamine in Example 1, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the compound shown in Table 2 below.
[0160]
Embedded image
[0161]
[Table 2]
[0162]
Example 15:
Preparation of 4-amino-N- [1- [1- (4-amino-1-piperidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
[0163]
(1) Using 4- (tert-butoxycarbonyl) aminopiperidine in place of N-methylpropargylamine in Example 1 and reacting and treating in the same manner as in Example 1, to give 4-amino-N- [1- [1 -[4- (tert-Butoxycarbonyl) amino-1-piperidinecarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide was obtained as a pale yellow oil.
[0164]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.05-1.82 (9H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.05 (4H, m), 2.08-2.28 (4H, m) m), 2.65-2.95 (6H, m), 3.5-3.75 (5H, m), 3.88 (3H, s), 4.00 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, s).
[0165]
(2) To a solution of 0.87 g of the above product in 2 ml of methylene chloride was added 2 ml of trifluoroacetic acid at room temperature, followed by stirring for 2 hours. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in toluene. A 20% aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.8 g of the desired product as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired difumarate salt hemihydrate. 180-182 ° C (recrystallized from ethanol)
[0166]
Example 16:
Preparation of 4-amino-N- [1- [1- (3-amino-1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
[0167]
(1) Using 3- (tert-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine in place of N-methylpropargylamine in Example 1, and reacting and treating in the same manner as in Example 1, 4-amino-N- [1- [1 -[3- (tert-Butoxycarbonyl) amino-1-pyrrolidinecarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide was obtained as a pale yellow oil.
[0168]
(2) 4-amino-N- [1- [1- [4- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-piperidinecarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl in Example 15 (2) Using the above product in place of 5-chloro-2-methoxybenzamide, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 15 (2) to give the desired product as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired 3 fumarate. 163-165 ° C (recrystallized from ethanol)
[0169]
Example 17:
Preparation of 4-amino-N- [1- [1- (3-amino-1-azetidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
[0170]
1.6 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 0.68 g of N, N'-carbonyldiimidazole in 10 ml of dimethylformamide After stirring the mixture at room temperature for 3 hours, 0.72 g of 3- (tert-butoxycarbonyl) aminoazetidine was added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 16 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure, 10 ml of methylene chloride and 10 ml of trifluoroacetic acid were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in toluene. The solvent and the like were again distilled off under reduced pressure, and a 20% aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 20/1) to obtain 1.6 g of the desired product as a pale yellow oil. As obtained. This was treated with fumaric acid in a conventional manner to obtain the desired difumarate salt 1/4 hydrate. 156-158 ° C (recrystallized from methanol / ethanol)
[0171]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.85-1.05 (2H, m), 1.42-1.87 (7H, m), 2.0-2.22 (4H, m), 2.6-2. 8 (4H, m), 3.65-4.0 (6H, m), 3.84 (3H, s), 4.03 (2H, m), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.55 (4H, s), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[0172]
Example 18:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-hydroxy-1-azetidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0173]
2.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 0.85 g of N, N'-carbonyldiimidazole in 10 ml of dimethylformamide After stirring the mixture at room temperature for 3 hours, 0.77 g of 3-hydroxyazetidine was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 16 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 20/1 to 4/1) to obtain 2.5 g of the desired product as a pale yellow color Obtained as an oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate. 221-222 ° C (recrystallized from ethanol)
[0174]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.85-1.05 (2H, m), 1.45-1.9 (7H, m), 2.05-2.3 (4H, m), 2.60-2. 9 (4H, m), 3.62 (2H, dd, J = 5.0 Hz, 9.0 Hz), 3.6-3.9 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4 .01 (2H, dd, J = 7.0 Hz, 8.8 Hz), 4.35 (1, m), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0175]
Example 19:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-hydroxymethyl-1-azetidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0176]
The same procedure as in Example 18 was carried out except that 3-hydroxymethylazetidine was used in place of 3-hydroxyazetidine in Example 18, and the desired product was obtained as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate. 223-224 ° C (recrystallized from ethanol)
[0177]
Example 20:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-hydroxy-1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0178]
Using 3-hydroxypyrrolidine instead of 3-hydroxyazetidine in Example 18, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 18 to obtain the desired product as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid in a conventional manner to obtain the desired fumarate salt hemihydrate. 199-201 ° C (recrystallized from ethanol)
[0179]
Example 21:
Preparation of 4-amino-N- [1- [1- (1-azetidinethiocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
[0180]
The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1 except that thiophosgene was used instead of diphosgene and azetidine was used instead of N-methylpropargylamine in Example 1, and the target product was obtained as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate salt 1/4 hydrate. 207-209 ° C (recrystallized from ethanol)
[0181]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.95-1.15 (2H, m), 1.45-1.62 (2H, m), 1.65-1.9 (5H, m), 2.05-2. 3 (6H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.11 (4H, t, J = 7. 7 Hz), 4.18-4.32 (2H, m), 5.92 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.59 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0182]
Example 22:
Preparation of 4-amino-N- [1- [1- (1-azetidinesulfonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
[0183]
Using sulfonyl chloride in place of thiophosgene in Example 21, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 21 to obtain the desired product as a solid. 223-224 ° C (recrystallized from ethyl acetate / ethanol / chloroform)
[0184]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.95-1.12 (2H, m), 1.4-1.85 (7H, m), 1.95-2.24 (6H, m), 2.6-2. 80 (4H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.75 (4H, t, J = 7.7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.8 (1H , M), 5.92 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[0185]
Example 23:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1-[(N-ethoxycarbonylmethylamino) carbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0186]
In a solution of 0.6 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide in 30 ml of methylene chloride, 0.2 g of ethyl isocyanate acetate was chlorided. A 5 ml solution of methylene was added dropwise under cooling with ice, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 20/1) to obtain 0.7 g of the desired product as a colorless oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate salt 1/4 hydrate. 186-188 ° C (recrystallized from ethanol)
[0187]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.85-1.10 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.9 (7H, m), 2.15 -2.4 (4H, m), 2.6-2.75 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.69 (2H, d, J = 5.7 Hz) ), 3.7-4.0 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.94 (2H, s), 6 .48 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.89 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[0188]
Example 24:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1-[(2-hydroxyethylamino) carbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0189]
0.7 g of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1-[(N-ethoxycarbonylmethylamino) carbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide in ethanol 0.21 g of sodium borohydride was gradually added to a 20 ml solution under ice cooling. After the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 15/1) to obtain 0.52 g of the desired product as a colorless oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate. 198-200 ° C (recrystallized from ethanol)
[0190]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.85-1.05 (2H, m), 1.45-1.9 (7H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 2.55-2. 7 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.79 (1H , Br.), 3.84 (3H, s), 3.85-4.0 (2H, m), 5.94 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 5.5 Hz) ), 6.47 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0191]
Formulation Example 1： Manufacture of tablets
[0192]
[Table 3]
[0193]
The above components are mixed and granulated by a conventional method, and tableting is performed at 145 mg per tablet to produce 1,000 tablets.
[0194]
Formulation Example 2： Manufacture of capsules
[0195]
[Table 4]
[0196]
The above components are mixed and granulated by a conventional method, and 200 mg of the granules are filled into capsules to produce 1,000 capsules.
[0197]
Formulation Example 3： Production of powder
[0198]
[Table 5]
[0199]
After mixing the above components by a conventional method, a powder is prepared.
[0200]
Formulation Example 4: Production of injections (per 1000 ampules)
[0201]
[Table 6]
[0202]
4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide fumaric acid After dissolving the salt 1/4 hydrate and sorbitol in a part of the water for injection, the remaining amount of water for injection is added to prepare the whole amount. The solution is filtered through a membrane filter (0.22 μm), the filtrate is filled into 2 ml ampules, which are then sterilized at 121 ° C. for 20 minutes.
[0203]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is 5-HT4Shows strong affinity for receptors, digestive disorders (such as irritable bowel syndrome, flaccid constipation, addictive constipation, drug-induced constipation such as morphine and antipsychotics), central nervous system disorders (psychiatric disorders) Schizophrenia, depression, memory impairment, anxiety, etc.), urinary system disorders (urinary obstruction, urinary dysfunction due to prostatic hypertrophy, etc.) and various digestive dysfunctions accompanying treatment of various diseases (eg, It can be used for the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal bloating, etc., and is particularly useful as a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal function improving drug.