JP2004244362A - Method for producing 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗ウィルス活性を有する１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］
【０００３】
【化７】
（式中、Ｒ１は独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＮＯ２、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジノ、モルフォリノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオモルフォリノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトキシ、アルコキシカルボニルオキシ、およびアルコキシカルボニルメトキシから選ばれた基を表し、ｎは１，２または３を意味する。
Ｒ２はアルキル、ピリジル、ピラジル、フリル、Ｎ−アルキルピロリル、アルキルもしくは、ハロゲンで置換されていることもあるチエニル、チアゾリル、またはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）から選ばれた基を意味する。
Ｒ３は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはアセチルを意味する。
Ｒ４はアルキル、アルケニル、ベンジル、またはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。）
で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を含む組成物は、ヒトに対して病原性を示す複数のウィルスに対して強力な抗ウィルス活性を有することが知られている（特許文献１）。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００１−０６４２５９号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１には、一般式［１］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を製造する方法として、次のＡ法およびＢ法が開示されている。
【０００７】
Ａ法：一般式［２］
【０００８】
【化８】
（式［２］中、Ｒ１とｎの意味は前記に同じ。）
で表される置換アニリンと、一般式［３］
【００１０】
【化９】
（式［３］中、Ｒ２とＲ３の意味は前記に同じ。Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基（ハロゲン、アルキル、アルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）の何れかを表す。）
で表されるベンゾイルカルボン酸エステルとをポリリン酸中で縮合させ、一般式［４］
【００１２】
【化１０】
（式［４］中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの意味は前記に同じ。）
で表される４−オキソキノリンを合成し、次いでこの化合物に、水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下、Ｒ４Ｉ（式中、Ｒ４の意味は前記に同じ。）等のハロゲン化合物を作用させることで、１位にＲ４基を導入し、一般式［１］の目的化合物を得る（スキーム１）。
【００１４】
【化１１】
（スキーム１中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、前記と同じである。）Ｂ法：一般式［２］で表される置換アニリンに抱水クロラールとヒドロキシルアミンを反応させて、一般式［５］で表されるニトロソアセトアニリドを合成し、次いで硫酸で処理し、一般式［６］で表されるイサチン誘導体を得る。次いで該イサチン誘導体に、Ｒ４Ｂｒ等のハロゲン化合物を作用させ、１位にＲ４を導入し、一般式［７］で表される１位置換イサチン誘導体を得る。次いで、該１位置換イサチン誘導体をメタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で処理し、一般式［８］で表される１位置換無水イサト酸を得る。次いで、該１位置換無水イサト酸を、ｎ−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミンの存在下、一般式［９］で表されるケトンと反応させることにより、目的とする、一般式［１］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を得る（スキーム２）。
【００１６】
【化１２】
（スキーム２中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味は、前記と同じである。）上記２つの製造方法のうち、Ｂ法は工程数が多く、一般式［１］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を得るためには、多大な労力を要するのみならず低収率である。一方、Ａ法は、同じ化合物を出発原料として、２工程で目的とする１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を得ることができるため、工業的な製造を行なう上で有利と考えられる。
【００１８】
しかしながら、従来、このＡ法が有効に用い得るのは、目的化合物の２位の置換基Ｒ２がアリール基でない場合に限られていた。事実、特許文献１において開示されている、Ａ法による合成例は、目的化合物の２位の置換基Ｒ２がアリール基ではない化合物についてのみであった。
【００１９】
置換基Ｒ２がアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）である場合、特許文献１のＡ法をそのまま実施すると、満足のいく収率で目的物を得ることはできなかった。本明細書では、便宜のために、置換基Ｒ２がアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）である場合、これを特にＲ２ａと呼ぶ。
【００２０】
すなわち置換基Ｒ２がＲ２ａである場合には、Ａ法の第２番目の反応、すなわち一般式［４］で表される４−オキソキノリンを水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下、一般式［１０］
Ｒ４Ｘ ［１０］
（式中、Ｒ４の意味は前記に同じ。Ｘは臭素、ヨウ素またはトリフラート基を表す。）
で表されるハロゲン化合物を作用させ、基Ｒ４を導入する反応の反応性が非常に低く、一般式［１ａ］
【００２１】
【化１３】
（式［１ａ］中、Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ３，Ｒ４およびｎの意味は前記に同じ。）
で表される目的物がごく低収率でしか得られないという問題があった。
【００２３】
このように、置換基Ｒ２がＲ２ａすなわちアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）である、一般式［１ａ］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を製造する場合に、特許文献１に記載されたＡ法に基づき、収率よく製造できる方法を見出すことが求められていた。
【００２４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題に鑑み、一般式［１ａ］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を製造する方法につき、鋭意検討を行なった。その結果、特許文献１に記載されたＡ法の第２番目の反応、すなわち一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリン
【００２５】
【化１４】
（式［４ａ］において、Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ３およびｎの意味は前記に同じ。）
を炭酸カリウム等の酸受容体の存在下、一般式［１０］
Ｒ４Ｘ ［１０］
（式［１０］において、Ｒ４およびＸの意味は前記と同じである。）
で表されるハロゲン化アリールもしくは偽ハロゲン化アリールを反応させる際に、添加剤として、銅（Ｉ）化合物およびクラウンエーテルを反応系内に共存させることにより、反応性が顕著に向上し、一般式［１ａ］で表される目的化合物が高い収率で得られるという知見を得た。
【００２７】
さらにこの際、反応系中にヨウ素（Ｉ２）を共存させることで、反応性がさらに顕著に向上することも見出した。
【００２８】
また、本発明の方法は、Ｒ２がＲ２ａであることに加えて、Ｒ４がＲ４ａ（ここでＲ４ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。）である置換基の組み合わせの場合（すなわちＲ２とＲ４がともにアリール基である場合）に、特に顕著な効果を奏することも見出した。
【００２９】
このように、本発明者らは、一般式［１ａ］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を製造する方法において、特定の添加剤を系内に共存させることにより、Ｂ法に比べて格段に工程数の少ないＡ法（２工程）による製造が工業的に著しく有利となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００３０】
すなわち、本発明は、一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリンに、酸受容体の存在下、一般式［１０］で表されるハロゲン化物、または偽ハロゲン化物を作用させ、一般式［１ａ］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を製造する方法において、添加剤として、銅（Ｉ）化合物ならびに、クラウンエーテルを反応系内に共存させることを特徴とする、１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、上記反応において、系内に、さらにヨウ素（Ｉ２）を共存させることを特徴とする、上記の１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、上記の反応において、４−オキソキノリン１モルに対する酸受容体の量が０．５〜５．０モルの範囲であり、かつ銅（Ｉ）化合物の量が０．５〜５．０モルの範囲であり、かつクラウンエーテルの量が０．０１〜１．０モルの範囲であることを特徴とする、上記１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法を提供する。
【００３３】
また、本発明は、上述のハロゲン化物、または偽ハロゲン化物が次の一般式［１０ａ］
Ｒ４ａＸ ［１０ａ］
（式［１０ａ］中、Ｒ４ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。Ｘは臭素、ヨウ素またはトリフラート基を表す。）
であることを特徴とする、一般式［１ｂ］
【００３４】
【化１５】
（式［１ｂ］中、Ｒ１は独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＮＯ２、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジノ、モルフォリノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオモルフォリノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトキシ、アルコキシカルボニルオキシ、およびアルコキシカルボニルメトキシから選ばれた基を表し、ｎは１，２または３を意味する。
Ｒ２ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。
Ｒ３は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはアセチルを意味する。
Ｒ４ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。）
で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の上記製造方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、上記反応の原料である、一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリンが、一般式［２］で表される置換アニリンに、一般式［３ａ］で表される２−ベンゾイルカルボン酸エステル
【００３７】
【化１６】
（式［３ａ］中、Ｒ２ａおよびＲ３の意味は前記に同じ。Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基（ハロゲン、アルキル、アルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）の何れかを表す。）
を縮合させて得たものであることを特徴とする、上記何れかに記載の、１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法を提供する。
【００３９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本明細書において、アルキル基（アルコキシ基中のアルキル基を含む）は、炭素数８まで、好ましくは炭素数６までの直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルケニル基は、炭素数２以上６以下、好ましくは３〜４のアルケニル基を意味する。またシクロアルキル基は、炭素数５〜７のシクロアルキル基、特にシクロヘキシル基を意味する。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４０】
本発明において用いられる原料は何れも既知であるか、既知の方法に従って容易に合成することができる。
【００４１】
まず、一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリンの製造方法につき、説明する。この４−オキソキノリンは特許文献１に開示されたＡ法の第１番目の工程に従って、一般式［２］で表される置換アニリンと、一般式［３ａ］で表される２−ベンゾイルカルボン酸エステルと縮合させることにより達する。この際用いる縮合剤としては、脱水剤として知られるポリリン酸、五酸化リン、合成ゼオライト（例えば、商品名モレキュラーシーブスとして入手できるゼオライト）等を挙げることができ、中でもポリリン酸が好ましい。縮合剤は過剰量用いることが好ましく、その必要量は反応条件（系の含水量、温度、縮合剤の脱水能など）に依存する。なお、本工程の反応は、熱縮合（縮合剤を使用せず、温度を上げることにより縮合させることをいう）させることもできる。
【００４２】
一般式［２］で表される置換アニリンと一般式［３ａ］で表される２−ベンゾイルカルボン酸エステルの混合比に特別な制限はないが、一般式［２］で表される置換アニリン１モルに対し、一般式［３ａ］で表される２−ベンゾイルカルボン酸エステルは０．１〜５．０モルの範囲であることが好ましく、０．５〜３．０モルの範囲であることがさらに好ましい。２−ベンゾイルカルボン酸エステルが０．１モル未満では反応性が低く、逆に５モルを超えると、反応性の上では問題ないが生産性が悪化するため、何れも好ましくない。
【００４３】
本反応は無溶媒でも実施できるが、ＲＯＨで表されるアルコール（Ｒの意味は前記に同じ）を溶媒とすると特に好適に実施できる。また、脱水縮合反応であるから、水を多量に含まない条件下であることが好ましい。具体的には、反応混合物に対する含水量が５重量％以下であることが好ましく、１重量％以下であることが特に好ましい。
【００４４】
本反応は、加圧、減圧、常圧の何れでも実施できるが、常圧で実施することが簡便であるから好ましい。また、本反応は空気存在下でも不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム等）存在下でも実施できる。本反応の温度は脱水剤を用いる場合には４０〜２５０℃が好ましく、１４０〜２００℃が特に好ましい。また熱縮合させる場合は２３０〜３５０℃が好ましく、２５０〜３３０℃が特に好ましい。
【００４５】
本反応の所要時間は、反応基質、温度等の条件により異なるため、液体クロマトグラフィー、薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、随時反応の進行状況を追跡し、原料が十分に消費されたことを確認した時点で、反応工程を終了することが好ましい。
【００４６】
反応終了後の精製は、有機合成における汎用の精製操作によればよく、特別な制限はない。具体的には例えば水を加えた後、エーテル抽出し、乾燥後に蒸留することで、単離精製できる。
【００４７】
本反応によって合成した、一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリンを次工程の原料として用いることができる。
【００４８】
次いで、一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリンに、酸受容体の存在下、一般式［１０］で表されるハロゲン化物、または偽ハロゲン化物を作用させ、一般式［１ａ］で表される１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を製造する工程について説明する。本工程は、特許文献１のＡ法における第２番目の反応工程であり、該文献に記載されている方法、条件に基づき、反応系中にさらに、酸受容体と銅（Ｉ）化合物とクラウンエーテルを共存させることにより達する。
【００４９】
本反応は、一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリン、一般式［１０］で表されるハロゲン化アリールまたは偽ハロゲン化アリール、銅（Ｉ）化合物、ならびにクラウンエーテルを、溶媒の存在下もしくは非存在下、混合し、所定の温度に加熱することにより達する。本反応は常圧下、減圧下、加圧下の何れであっても進行するが、操作の簡便な常圧下で行なうことが特に好ましい。また、本反応は、窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性気体中で実施できる。酸素（空気）の存在下ではＣｕ（Ｉ）化合物が酸化され、活性を失うことがあるため、好ましくない。
【００５０】
また、本反応に水が共存すると、Ｃｕ（Ｉ）化合物が加水分解等を受けることがあるため、水の共存は好ましくなく、反応混合物全体に対する含水量が１重量％以下の条件で反応させることが好ましい。
【００５１】
本反応における、一般式［４］で表される４−オキソキノリンと一般式［１０］のハロゲン化アリールまたは偽ハロゲン化アリールの混合比に特別の制限はない。しかしこれらの化合物の１：１のモル比での反応であるため、一般式［４］の化合物１モルに対する、一般式［１０］の化合物のモル数は１モルであるのが、反応基質の経済性からは好ましい。ただし、一般式［４］の化合物に比較して一般式［１０］の化合物は安価であるので、一般式［１０］の化合物を過剰量用いると、反応速度が向上し、より好ましい場合が多い。
【００５２】
本反応は溶媒の存在下でも非存在下でも行うことができる。溶媒が存在する方が、反応基質や添加剤の溶解性が向上し、反応速度が増大するため、好ましい。溶媒としては、不活性で親油性の高い溶媒（たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾトリフルオリド、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、酢酸フェニル、酢酸エチル、酢酸ブチルに代表されるエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の塩素化溶媒、メチルセルロース、ｔ−ブチルメチルエーテル類、ジアオキサン、ジフェニルエーテル類に代表される高沸点溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）を好適に使用できる。その他、前述のように、一般式［１０］のハロゲン化アリールまたは偽ハロゲン化アリールを過剰量用いる場合には、これを溶媒として代用できる。また、後述する酸受容体のうち、液状を呈するもの（主として有機塩基類）を過剰に用いて、溶媒として代用することもできる。
【００５３】
本反応は、酸受容体を系内に共存させることが必要である。ここで酸受容体としては一般の塩基性化合物を好適に用いることができ、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ＮａＯＨ，ＫＯＨなどの無機塩基、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ルチジンなどの有機塩基を挙げることができ、これらは複数のものを併用できる。これらの中では、安価で取り扱いも容易な炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ＮａＯＨ，ＫＯＨなどの無機塩基が特に好ましい。これらは水溶液としてではなく、単体として系内に添加することが好ましい。なお特許文献１では、該反応において、水素化ナトリウムが用いられているが、本発明で対象とする基質は、立体障害によってＮ−アルキル化の反応性が低下しているので、水素化ナトリウム等の金属水素化物を用いると、目的とする反応の代わりに４位のカルボニル基の還元が起こりやすく、好ましくない。
【００５４】
上記、酸受容体の添加量に特別な制限はないが、一般式［４］で表される４−オキソキノリンに対して０．５当量以上５当量以下であることが好ましく、１当量以上２当量以下であることがさらに好ましい。酸受容体を５当量を超えて用いても収率に事実上向上はなく、経済的に不利なだけであるから、好ましくない。
【００５５】
本反応で系内に共存させる銅（Ｉ）化合物は、具体的にはＣｕＦ，ＣｕＣｌ，ＣｕＢｒ，ＣｕＩ，Ｃｕ（ＮＯ３），Ｃｕ（ＣＨ３ＣＯＯ），Ｃｕ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＣＯ），Ｃｕ（ＮＣＳ），Ｃｕ（ＣＦ３ＳＯ３）などが挙げられ、特にＣｕＩが好ましい。これらは複数のものを同時に使用してもよい。この銅（Ｉ）化合物の量には特に制限はないが、原料の一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリン１モルに対し、Ｃｕ原子換算で０．５〜５．０モルであることが好ましく、１モル〜３モルであることが特に好ましい。０．５モル未満であると、敢えて使用する効果が得られ難く、逆に５モルを超えても反応性に顕著な効果が得られ難く、経済的に不利になるから、どちらも好ましくない。
【００５６】
本反応は、系中にクラウンエーテルを共存させて行なう。クラウンエーテルとしては、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、ジベンゾ−２４−クラウン−８などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの中では１８−クラウン−６が、入手が容易であること、反応性に対する効果の顕著であることから、特に好ましい。クラウンエーテルの使用量にも特別の制限はないが、原料の一般式［４］で表される４−オキソキノリン１モルに対し、０．０１〜１．０モルであることが好ましく、０．０２〜０．５モルであることが特に好ましい。０．０１モル未満であると、敢えて使用する効果が得られ難く、逆に１モルを超えても反応性に顕著な効果が得られ難く、経済的に不利になるから、どちらも好ましくない。
【００５７】
本反応は、上記の添加剤（すなわち、Ｃｕ（Ｉ）化合物およびクラウンエーテル）と併せて、さらにヨウ素（Ｉ２）を系中に共存させると、反応性がさらに飛躍的に向上することを、発明者らは見出した。ヨウ素の添加量に特別な制限はないが、原料の一般式［４ａ］で表される４−オキソキノリン１モルに対し、０．０１〜０．５モルであることが好ましく、０．０５〜０．１モルであることが特に好ましい。０．０１モル未満であると、敢えて使用する効果が得られ難く、逆に０．５モルを超えても反応性に顕著な効果が得られ難く、経済的に不利になるから、どちらも好ましくない。
【００５８】
本反応の温度に特別の制限はないが、１００〜３００℃が好ましく、１５０〜２３０℃が特に好ましい。温度が１００℃よりも低いと反応が遅く、目的化合物の収率が低下し、逆に３００℃よりも高いと、副生物の生成が増大し、後の精製が困難になるなどの問題が生じるので、好ましくない。
【００５９】
以上のことから、本発明の第２番目の反応は、不活性ガス存在下において、反応混合物に対する含水量１重量％以下の条件で、なおかつ一般式［４ａ］で表される原料化合物に対して１〜２当量の酸受容体、１〜３倍モルのＣｕ（Ｉ）化合物、０．０２〜０．５倍モルのクラウンエーテル、０．０５〜０．１倍モルのＩ２を共存させ、かつ１５０〜２３０℃の範囲の温度で実施することが、特に好ましい態様である。これらの条件を組み合わせることにより、良好な生産性を以って特に高い収率で目的物を得られる。
【００６０】
本反応の所要時間は、反応基質、添加剤とその量、温度等の条件により異なるため、液体クロマトグラフィー、薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、随時反応の進行状況を追跡し、原料が十分に消費されたことを確認した時点で、反応工程を終了することが好ましい。
【００６１】
本発明の方法は、Ｒ２およびＲ４が両方ともアリール基である場合に特に有利な効果を奏する。具体的にはＲ２がＲ２ａであり、かつＲ４がＲ４ａである場合、すなわち目的化合物が一般式［１ｂ］
【００６２】
【化１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａの意味は前記と同じ）である場合に、立体障害が特に大きく、従来の方法（特許文献１）では第２番目の反応であるＮ−アルキル化が殊に進行しにくい。本発明によれば、このような置換基の組み合わせに対しても、該反応を穏和な条件下で進行させ、高い収率で目的物を得ることが可能となる。
【００６４】
反応終了後の精製は、有機合成における汎用の精製操作によればよく、特別な制限はない。具体的には例えば、反応混合物中の酸受容体や銅（Ｉ）化合物等の固形分をろ別した母液に水を加えてエーテル抽出し、硫酸マグネシウムやゼオライトなどの乾燥剤で乾燥処理した後、溶媒及び未反応の液体原料（Ｒ４Ｉ）を蒸留で除去した後、エーテル等で結晶化することで、一般式［１ａ］もしくは［１ｂ］で表される目的化合物を単離精製できる。
【００６５】
【実施例】
以下に実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【００６６】
［実施例１］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム１００ｇ（０．７３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）１００ｇ（０．５３ｍｏｌ）、ヨウ素５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．６２ｍｏｌ）を、この順に投入し、撹拌を開始した。次いで、オイルバスを用いて内温（反応溶液の温度）を１８０℃まで徐々に昇温し４６．５時間撹拌した。放冷後、濾過を行い不溶解物を取り除き、ろ液を回収した。回収したろ液を減圧蒸留し、ヨードベンゼンを留去した。得られた残渣に内標（ｔ−ブチルメチルエーテル）を加え、ＮＭＲ（１Ｈ）で分析した結果、表記化合物は０．３０ｍｏｌ存在することがわかった（原料２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを基準とした収率＝８３％）。この残渣をジエチルエーテルより結晶化して純度９９．９％の表記化合物を０．２７ｍｏｌ単離した。原料２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを基準とした単離収率は７５％であった。
【００６７】
［１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの物性］
性状：白色固体
融点：２２２．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）、 δ ｐｐｍ：１．２９（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），１．９１（ｓ，３Ｈ， ＣＨ３），３．０３（ｓｅｐｔ，１Ｈ， ＣＨ（ＣＨ３）２）、６．６７（ｄ， １Ｈ， Ｈ−８）， ７．０２〜７．３０（ｍ， １０Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．２６（ｄ−ｄ， １Ｈ， Ｈ−７）、８．３８（ｄ， １Ｈ， Ｈ−５）
［実施例２］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）、ヨウ素２．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ２．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．６２ｍｏｌ）を、この順序で投入し、実施例１と同じ方法、条件で反応及び後処理を実施した。この結果、６２％の単離収率で表記化合物（白色固体）を得た。
【００６８】
［実施例３］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム１５０ｇ（１．０９ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）１５０ｇ（０．７９ｍｏｌ）、ヨウ素７．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ７．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．６２ｍｏｌ）を、この順序で投入し、実施例１と同じ方法、条件で反応及び後処理を実施した。この結果、７４％の単離収率で表記化合物（白色固体）を得た。
【００６９】
［実施例４］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム１００ｇ（０．７３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）１００ｇ（０．５３ｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．６２ｍｏｌ）を、この順序で投入し、実施例１と同じ方法、条件で反応及び後処理を実施した（本実施例では、ヨウ素は添加していない）。この結果、５１％の単離収率で表記化合物（白色固体）を得た。
【００７０】
［実施例５］１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム１００ｇ（０．７３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）１００ｇ（０．５３ｍｏｌ）、ヨウ素５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、４−フルオロヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．３７ｍｏｌ）を、この順序で投入し、実施例１と同じ方法、条件で反応及び後処理を実施した。この結果、６５％の単離収率で表記化合物（白色固体）を得た。
【００７１】
［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの物性］
性状：白色固体
融点：２２７．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）、 δ ｐｐｍ： １．２９（ｄ， ６Ｈ， ＣＨ（ＣＨ３）２）， １．８９（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０３（ｓｅｐｔｅｔ， １Ｈ， ＣＨ（ＣＨ３）２）， ６．６５（ｄ， １Ｈ， Ｈ−８）， ６．９３〜７．２４（ｍ， ９Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３１（ｄ−ｄ， １Ｈ， Ｈ−７）， ８．３７（ｄ， １Ｈ， Ｈ−５）。
【００７２】
［比較例１］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．６２ｍｏｌ）を、この順序で投入し、実施例１と同じ方法、条件で反応及び後処理を実施した。この結果、１５％の単離収率で表記化合物を得た。本比較例では、ヨウ素および１８−クラウン−６を添加しておらず、目的物の収率は低い値に留まっている。
【００７３】
［比較例２］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）、ヨウ素２．５ｇ （０．０１ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ （７．６２ｍｏｌ）を、この順序で投入し、実施例１と同じ方法で反応及び後処理を実施した。この結果、２０％の単離収率で表記化合物を得た。本比較例ではクラウンエーテルを添加しておらず、収率は低い値に留まっている。
【００７４】
［比較例３］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
４ツ口フラスコ内に窒素をパージしながら、２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１００ｇ（０．３６ｍｏｌ）、水素化ナトリウム５０ｇ（２．０８ｍｏｌ）、ヨードベンゼン８５０ｍｌ（７．６２ｍｏｌ）を、この順序で投入し、９０℃で２４時間攪拌した。その後、水３００ｍｌを加えた後、有機相を分取し、ヨードベンゼンを留去した。この結果、表記化合物は得られなかった（収率：０％）。
【００７５】
本比較例は特許文献１のＡ法にならったものであるが、目的化合物を得ることはできなかった。
【００７６】
［比較例４］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
次の２つの工程（ａ）、（ｂ）を組み合わせることにより、１−フェニル―５−イソフ゜ロヒ゜ルイサチンを原料として、１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを合成した。
【００７７】
工程（ａ）：メタクロロ過安息香酸３．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬに混和し、氷冷撹拌下、この液に１−フェニル―５−イソフ゜ロヒ゜ルイサチン２．１ｇ（０．００８ｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬの溶液を滴下した後、室温で５時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に亜硫酸水素ナトリウム２．５ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を含む水溶液を少しずつ注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を希炭酸水素ナトリウム水溶液、水ついで飽和食塩水で洗浄し、モレキュラーシーブで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンから結晶化することにより１―フェニル−６−イソプロピル無水イサト酸を得た。（１．６ｇ、収率７１．１％）
工程（ｂ）：窒素雰囲気中、室温撹拌下、ｎ−ブチルリチウム１．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液３．８ｍＬ（０．００６ｍｏｌ）にテトラメチレンジアミンを徐々に加え、次に氷冷撹拌下、プロピオフェノン０．８ｇ（０．００６ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌した後、再び氷冷し、工程（ａ）で得られた１−フェニル−６−イソプロピル無水イサト酸１．４ｇ（０．００５ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦとしては、脱水溶媒を使用）を滴下した。この溶液を室温で撹拌した後、５５℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬを加え、分離した有機層を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、飽和食塩水で洗浄した。次いでモレキュラーシーブで乾燥した後、酢酸エチルを留去したが、表記化合物は得られなかった。（収率０％）。
【００７８】
本比較例では、工程（ｂ）の収率が０％であったため、全体を通じた収率も０％である。
【００７９】
［比較例５］１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
アルゴン雰囲気下リチウムジイソプロピルアミドの２．０ｍｏｌ／Ｌ溶液（溶媒：ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンの容積比２０：４０：１５の混合溶媒）４ｍＬ（０．００８ｍｏｌ）を氷冷し、内温約０℃に保ちながらプロピオフェノン０．５ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＴＨＦ２．５ｍＬ溶液（ＴＨＦは脱水溶媒を使用）を滴下し、４５分間撹拌した。続いてアセトン−ドライアイスバスで冷却し、内温約−６５℃に保ちながら、比較例４の（ａ）工程で得た１−フェニル−６−イソプロピル無水イサト酸０．６ｇ（０．００２ｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液（ＴＨＦは脱水溶媒を使用）を滴下し、３５分間撹拌した。室温で４０分間撹拌した後、１−フェニル−６−イソプロピル無水イサト酸１．２ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２０ｍｌをさらに滴下し、一晩撹拌した。
【００８０】
次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬを加え、析出した結晶を水５ｍＬに溶解した後、塩化メチレンで抽出した。有機層をモレキュラーシーブで乾燥し、塩化メチレンを留去した。これをトルエン５ｍＬに溶解し、還流下、一晩撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）した後、ジエチルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得た。（０．３５ｇ、収率１５．５％）。本比較例を、比較例４の（ａ）工程と組み合わせた収率は１１．０％であった。
【００８１】
比較例４および比較例５は、特許文献１の「Ｂ法」の最後の２工程に対応する。これらの結果から明らかなように、合計５つの工程を持つ「Ｂ法」のうち、２つの工程だけでも、非常に低い収率になる。すなわち「Ｂ法」は工程が多いのみならず、非常に低収率の方法であることがわかる。
【００８２】
【発明の効果】
抗ウィルス剤として有用な、１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体を少ない工程数で、従来よりも著しく高い収率で製造するための優れた方法を提供する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative having antiviral activity.
[0002]
[Prior art]
General formula [1]
[0003]
Embedded image
(Where R 1 Is independently alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy, cycloalkoxy, phenoxy, trifluoromethyl, halogen, NO 2 , Dialkylamino, pyrrolidino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-acetylpiperazino, morpholino, pyridyl, pyridyloxy, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiomorpholino, dialkylaminoalkoxy, acetoxy, alkoxycarbonyloxy, and alkoxy Represents a group selected from carbonylmethoxy, and n means 1, 2 or 3.
R 2 Is an alkyl, pyridyl, pyrazyl, furyl, N-alkylpyrrolyl, alkyl or thienyl, thiazolyl or aryl group which may be substituted by halogen (a phenyl group which may be substituted by halogen, alkyl or alkoxy) Means a group selected from:
R 3 Represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, CN, or acetyl.
R 4 Means an alkyl, alkenyl, benzyl, or aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy). )
The composition containing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by the formula (1) is known to have potent antiviral activity against a plurality of viruses that are pathogenic to humans. (Patent Document 1).
[0005]
[Patent Document 1]
JP 2001-064259 A
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Patent Document 1 discloses the following methods A and B as methods for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by the general formula [1].
[0007]
Method A: General formula [2]
[0008]
Embedded image
(In the formula [2], R 1 And n have the same meaning as described above. )
And a substituted aniline represented by the general formula [3]
[0010]
Embedded image
(In the formula [3], R 2 And R 3 Has the same meaning as above. R represents any of an alkyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl, or alkoxy). )
Is condensed in a polyphosphoric acid with a benzoylcarboxylic acid ester represented by the general formula [4]
[0012]
Embedded image
(In the formula [4], R 1 , R 2 , R 3 And n have the same meaning as described above. )
Is synthesized, and then this compound is reacted with R in the presence of a metal hydride such as sodium hydride. 4 I (where R 4 Has the same meaning as above. )) To form a R at the first position. 4 The group is introduced to obtain the target compound of the general formula [1] (Scheme 1).
[0014]
Embedded image
(R in Scheme 1 1 , R 2 , R 3 , R 4 And n have the same meaning as described above. ) Method B: A substituted aniline represented by the general formula [2] is reacted with chloral hydrate and hydroxylamine to synthesize a nitrosoacetanilide represented by the general formula [5], and then treated with sulfuric acid. An isatin derivative represented by [6] is obtained. Then, the isatin derivative has R 4 A halogen compound such as Br is acted on to place R 4 To obtain a 1-substituted isatin derivative represented by the general formula [7]. Next, the 1-substituted isatin derivative is treated with metachloroperbenzoic acid (m-CPBA) to obtain a 1-substituted isatoic anhydride represented by the general formula [8]. Then, the 1-substituted isatoic anhydride is reacted with a ketone represented by the general formula [9] in the presence of n-butyllithium and tetramethylethylenediamine, thereby obtaining the desired compound represented by the general formula [1]. 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivatives are obtained (Scheme 2).
[0016]
Embedded image
(R in Scheme 2 1 , R 2 , R 3 , R 4 And n have the same meaning as described above. ) Of the above two production methods, method B has a large number of steps, and a large amount of steps is required to obtain a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by the general formula [1]. Not only requires labor but also low yield. On the other hand, in the method A, the desired 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative can be obtained in two steps using the same compound as a starting material. Considered advantageous.
[0018]
However, conventionally, this method A can be effectively used because the substituent R at the 2-position of the target compound is used. 2 Is not an aryl group. In fact, the synthesis example by the method A disclosed in Patent Literature 1 discloses the substituent R at the 2-position of the target compound. 2 Is not an aryl group.
[0019]
Substituent R 2 Is an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with a halogen, an alkyl or an alkoxy) when the method A of Patent Document 1 is directly carried out to obtain a desired product in a satisfactory yield. could not. In this specification, for convenience, the substituent R 2 Is an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with a halogen, an alkyl or an alkoxy). 2a Call.
[0020]
That is, the substituent R 2 Is R 2a In the case where is the second reaction of the method A, that is, the 4-oxoquinoline represented by the general formula [4] is converted to a compound of the general formula [10] in the presence of a metal hydride such as sodium hydride.
R 4 X [10]
(Where R 4 Has the same meaning as above. X represents a bromine, iodine or triflate group. )
To react with a halogen compound represented by the formula 4 Is very low in the reaction for introducing the compound represented by the general formula [1a]
[0021]
Embedded image
(In the formula [1a], R 1 , R 2a , R 3 , R 4 And n have the same meaning as described above. )
Has a problem that the target product represented by the formula (1) can be obtained only in a very low yield.
[0023]
Thus, the substituent R 2 Is R 2a That is, 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline represented by the general formula [1a], which is an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy). In the case of producing a derivative, it has been required to find a method that can be produced with good yield based on the method A described in Patent Document 1.
[0024]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above problems, the present inventors have conducted intensive studies on a method for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by the general formula [1a]. As a result, the second reaction of the method A described in Patent Document 1, that is, 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a]
[0025]
Embedded image
(In the formula [4a], R 1 , R 2a , R 3 And n have the same meaning as described above. )
In the presence of an acid acceptor such as potassium carbonate in the general formula [10]
R 4 X [10]
(In the formula [10], R 4 And X have the same meanings as described above. )
When reacting an aryl halide or a pseudoaryl halide represented by the formula (I), a copper (I) compound and a crown ether are allowed to coexist in a reaction system as additives, whereby the reactivity is remarkably improved, and the general formula It has been found that the target compound represented by [1a] can be obtained in a high yield.
[0027]
Further, at this time, iodine (I 2 ) Was also found to significantly improve the reactivity.
[0028]
In addition, the method of the present invention 2 Is R 2a In addition to 4 Is R 4a (Where R 4a Represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy). ) (Ie, R 2 And R 4 Are both aryl groups), a particularly remarkable effect is found.
[0029]
As described above, in the method for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by the general formula [1a], a specific additive is coexisted in a system. As a result, the present inventors have found that the production by the method A (two steps), which has a significantly smaller number of steps than the method B, is extremely advantageous industrially, and have completed the present invention.
[0030]
That is, the present invention provides a method for reacting a 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a] with a halide represented by the general formula [10] or a pseudohalide in the presence of an acid acceptor. In the method for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by [1a], a copper (I) compound and a crown ether are allowed to coexist in a reaction system as additives. A process for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative, characterized in that
[0031]
Further, the present invention provides the above reaction, wherein iodine (I 2 ) In the presence of a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative.
[0032]
Further, in the present invention, in the above reaction, the amount of the acid acceptor is in the range of 0.5 to 5.0 mol per 1 mol of 4-oxoquinoline, and the amount of the copper (I) compound is 0.5 to 5.0 mol. Wherein the 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative is in a range of 5.0 mol and the amount of crown ether is in a range of 0.01 to 1.0 mol. And a method for producing the same.
[0033]
In the present invention, the above-mentioned halide or pseudo-halide is represented by the following general formula [10a]
R 4a X [10a]
(In the formula [10a], R 4a Represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy). X represents a bromine, iodine or triflate group. )
A general formula [1b]
[0034]
Embedded image
(In the formula [1b], R 1 Is independently alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy, cycloalkoxy, phenoxy, trifluoromethyl, halogen, NO 2 , Dialkylamino, pyrrolidino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-acetylpiperazino, morpholino, pyridyl, pyridyloxy, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiomorpholino, dialkylaminoalkoxy, acetoxy, alkoxycarbonyloxy, and alkoxy Represents a group selected from carbonylmethoxy, and n means 1, 2 or 3.
R 2a Represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy).
R 3 Represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, CN, or acetyl.
R 4a Represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy). )
And a process for producing the 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative represented by the formula:
[0036]
Further, in the present invention, 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a], which is a raw material of the above reaction, is replaced by a substituted aniline represented by the general formula [2] and represented by a general formula [3a]. 2-benzoyl carboxylate
[0037]
Embedded image
(In the formula [3a], R 2a And R 3 Has the same meaning as above. R represents any of an alkyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl, or alkoxy). )
Or a method for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative according to any one of the above, characterized by being obtained by condensation of
[0039]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. In the present specification, an alkyl group (including an alkyl group in an alkoxy group) means a straight-chain or branched-chain alkyl group having up to 8, preferably up to 6, carbon atoms. The alkenyl group means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably 3 to 4 carbon atoms. The cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, particularly a cyclohexyl group. Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
[0040]
The raw materials used in the present invention are all known or can be easily synthesized according to known methods.
[0041]
First, a method for producing 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a] will be described. According to the first step of Method A disclosed in Patent Document 1, the 4-oxoquinoline is substituted with a substituted aniline represented by the general formula [2] and a 2-benzoylcarboxylic acid represented by the general formula [3a] Achieved by condensation with esters. Examples of the condensing agent used at this time include polyphosphoric acid, phosphorus pentoxide, and synthetic zeolite (for example, zeolite available under the trade name Molecular Sieves) and the like, which are known as dehydrating agents. Among them, polyphosphoric acid is preferable. The condensing agent is preferably used in excess, and the required amount depends on the reaction conditions (water content of the system, temperature, dehydration ability of the condensing agent, etc.). In addition, the reaction of this step can also be carried out by thermal condensation (which means that condensation is performed by raising the temperature without using a condensing agent).
[0042]
There is no particular limitation on the mixing ratio between the substituted aniline represented by the general formula [2] and the 2-benzoylcarboxylic acid ester represented by the general formula [3a]. The amount of the 2-benzoylcarboxylic acid ester represented by the general formula [3a] is preferably in the range of 0.1 to 5.0 mol, and more preferably in the range of 0.5 to 3.0 mol, per mol. More preferred. If the amount of the 2-benzoylcarboxylic acid ester is less than 0.1 mol, the reactivity is low, and if it exceeds 5 mol, on the contrary, there is no problem in terms of reactivity, but productivity is deteriorated.
[0043]
This reaction can be carried out without a solvent, but it is particularly preferably carried out using an alcohol represented by ROH (the meaning of R is the same as described above) as a solvent. In addition, since the reaction is a dehydration-condensation reaction, it is preferable that the conditions be such that a large amount of water is not contained. Specifically, the water content of the reaction mixture is preferably 5% by weight or less, particularly preferably 1% by weight or less.
[0044]
This reaction can be carried out under any of pressurized, reduced pressure and normal pressure, but is preferably performed under normal pressure because it is simple and convenient. This reaction can be carried out in the presence of air or in the presence of an inert gas (nitrogen, argon, helium, etc.). When a dehydrating agent is used, the reaction temperature is preferably from 40 to 250 ° C, particularly preferably from 140 to 200 ° C. In the case of thermal condensation, the temperature is preferably from 230 to 350 ° C, particularly preferably from 250 to 330 ° C.
[0045]
Since the time required for this reaction varies depending on conditions such as the reaction substrate and the temperature, the progress of the reaction was tracked at any time by analytical means such as liquid chromatography, thin-phase chromatography, and NMR, and the raw materials were sufficiently consumed. It is preferable to terminate the reaction step when it is confirmed.
[0046]
Purification after completion of the reaction may be performed by a general-purpose purification operation in organic synthesis, and there is no particular limitation. Specifically, for example, it can be isolated and purified by adding water, extracting with ether, drying and then distilling.
[0047]
4-oxoquinoline represented by the general formula [4a] synthesized by this reaction can be used as a raw material in the next step.
[0048]
Next, the 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a] is allowed to act on the 4-oxoquinoline represented by the general formula [10] in the presence of an acid acceptor, or the pseudo-halide represented by the general formula [1a]. The process for producing the represented 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative will be described. This step is the second reaction step in the method A of Patent Document 1, and further includes an acid acceptor, a copper (I) compound, and a crown, based on the method and conditions described in the document. Achieved by coexisting ether.
[0049]
This reaction is carried out by reacting 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a], an aryl halide or a pseudo-halogen halide represented by the general formula [10], a copper (I) compound, and a crown ether in the presence of a solvent. This is achieved by mixing and heating to a predetermined temperature, in the absence or in the absence. This reaction proceeds under any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure, but it is particularly preferable to carry out the reaction under normal pressure where the operation is easy. This reaction can be carried out in an inert gas such as nitrogen, argon, and helium. In the presence of oxygen (air), the Cu (I) compound is oxidized and may lose its activity, which is not preferable.
[0050]
In addition, when water coexists in this reaction, the Cu (I) compound may undergo hydrolysis or the like, so coexistence of water is not preferable, and the reaction is performed under the condition that the water content relative to the entire reaction mixture is 1% by weight or less. Is preferred.
[0051]
In this reaction, there is no particular limitation on the mixing ratio of the 4-oxoquinoline represented by the general formula [4] and the aryl halide or pseudoaryl halide of the general formula [10]. However, since these compounds are reacted at a molar ratio of 1: 1, the number of moles of the compound of the general formula [10] is 1 mole per 1 mole of the compound of the general formula [4]. It is preferable from the viewpoint of economy. However, since the compound of the general formula [10] is inexpensive compared to the compound of the general formula [4], the use of an excess amount of the compound of the general formula [10] improves the reaction rate and is often more preferable. .
[0052]
This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The presence of a solvent is preferred because the solubility of the reaction substrate and additives is improved and the reaction rate is increased. Examples of the solvent include inert and highly lipophilic solvents (for example, benzene, toluene, xylene, benzotrifluoride, 1,3-bis (trifluoromethyl) benzene, 1,4-bis (trifluoromethyl) benzene, acetic acid Esters represented by phenyl, ethyl acetate, butyl acetate, chlorinated solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, methyl cellulose, t-butyl methyl ethers, dioxane, diphenyl ethers High boiling point solvents, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.) can be suitably used. In addition, as described above, when an excess amount of the aryl halide or pseudoaryl halide of the general formula [10] is used, it can be used as a solvent. In addition, among the acid acceptors described below, those in a liquid state (mainly organic bases) can be used in excess and used as a solvent.
[0053]
This reaction requires coexistence of an acid acceptor in the system. Here, general basic compounds can be suitably used as the acid acceptor. Specifically, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, NaOH and KOH, triethylamine, trimethylamine And organic bases such as pyridine, lutidine and the like, and a plurality of these can be used in combination. Among them, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, NaOH, and KOH, which are inexpensive and easy to handle, are particularly preferable. These are preferably added to the system as a simple substance, not as an aqueous solution. In Patent Document 1, sodium hydride is used in the reaction. However, the substrate targeted in the present invention is sodium hydride or the like because the reactivity of N-alkylation is reduced due to steric hindrance. When the metal hydride is used, reduction of the carbonyl group at the 4-position is likely to occur instead of the intended reaction, which is not preferable.
[0054]
The amount of the acid acceptor to be added is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 5 equivalents, and preferably 1 to 2 equivalents to 4-oxoquinoline represented by the general formula [4]. More preferably, it is not more than the equivalent. The use of more than 5 equivalents of the acid acceptor is not preferable because the yield is practically not improved and is economically disadvantageous.
[0055]
The copper (I) compound coexisting in the reaction system is specifically CuF, CuCl, CuBr, CuI, Cu (NO 3 ), Cu (CH 3 COO), Cu 2 O, Cu (NCO), Cu (NCS), Cu (CF 3 SO 3 ), And particularly preferred is CuI. These may be used plurally at the same time. Although the amount of the copper (I) compound is not particularly limited, it is 0.5 to 5.0 mol in terms of Cu atom per 1 mol of 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a] as a raw material. It is particularly preferable that the amount is 1 mol to 3 mol. If it is less than 0.5 mol, it is difficult to obtain the effect of using it. Conversely, if it exceeds 5 mol, it is difficult to obtain a remarkable effect on reactivity and it is economically disadvantageous.
[0056]
This reaction is carried out in the presence of a crown ether in the system. Examples of the crown ether include 18-crown-6, dibenzo-18-crown-6, dicyclohexano-18-crown-6, 12-crown-4, 15-crown-5, dibenzo-24-crown-8, and the like. But not limited thereto. Among these, 18-crown-6 is particularly preferred because it is easily available and has a remarkable effect on reactivity. The amount of the crown ether used is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 1.0 mol, more preferably 0.1 to 1.0 mol, per 1 mol of 4-oxoquinoline represented by the general formula [4] as a raw material. It is particularly preferred that the amount be from 02 to 0.5 mol. If it is less than 0.01 mol, it is difficult to obtain the effect of being used, and if it exceeds 1 mol, it is difficult to obtain a remarkable effect on reactivity and it is economically disadvantageous.
[0057]
This reaction is carried out by adding iodine (I 2 The inventors have found that the coexistence of ()) in the system further improves the reactivity dramatically. The amount of iodine to be added is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 0.5 mol, more preferably 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of 4-oxoquinoline represented by the general formula [4a] as a raw material. Particularly preferred is 0.1 mole. When the amount is less than 0.01 mol, it is difficult to obtain the effect of being used dare. On the contrary, when the amount exceeds 0.5 mol, it is difficult to obtain a remarkable effect on the reactivity, which is economically disadvantageous. Absent.
[0058]
The temperature of this reaction is not particularly limited, but is preferably from 100 to 300 ° C, particularly preferably from 150 to 230 ° C. If the temperature is lower than 100 ° C., the reaction is slow, and the yield of the target compound is reduced. On the other hand, if the temperature is higher than 300 ° C., the generation of by-products increases, which causes problems such as difficulty in subsequent purification. It is not preferred.
[0059]
From the above, the second reaction of the present invention is carried out in the presence of an inert gas under the condition that the water content of the reaction mixture is 1% by weight or less and the starting compound represented by the general formula [4a]. 1 to 2 equivalents of acid acceptor, 1 to 3 moles of Cu (I) compound, 0.02 to 0.5 moles of crown ether, 0.05 to 0.1 moles of I 2 Is carried out at a temperature in the range of 150 to 230 ° C. in a particularly preferred embodiment. By combining these conditions, the desired product can be obtained at a particularly high yield with good productivity.
[0060]
Since the time required for this reaction varies depending on the conditions such as the reaction substrate, additives and their amounts, temperature, etc., the progress of the reaction is tracked at any time by analytical means such as liquid chromatography, thin-phase chromatography, NMR, etc. It is preferable to terminate the reaction step when it is confirmed that has been sufficiently consumed.
[0061]
The method of the present invention provides for R 2 And R 4 Are particularly advantageous when both are aryl groups. Specifically, R 2 Is R 2a And R 4 Is R 4a In other words, when the target compound is represented by the general formula [1b]
[0062]
Embedded image
(Where R 1 , R 2a , R 3 , R 4a Is the same as described above), the steric hindrance is particularly large, and the N-alkylation, which is the second reaction, is particularly difficult to proceed in the conventional method (Patent Document 1). According to the present invention, even for such a combination of substituents, the reaction can be allowed to proceed under mild conditions, and the desired product can be obtained in a high yield.
[0064]
Purification after completion of the reaction may be performed by a general-purpose purification operation in organic synthesis, and there is no particular limitation. Specifically, for example, water is added to a mother liquor obtained by filtering off a solid content such as an acid acceptor and a copper (I) compound in a reaction mixture, and the mixture is extracted with ether and dried with a desiccant such as magnesium sulfate or zeolite. , Solvent and unreacted liquid raw material (R 4 After removing I) by distillation and crystallizing with ether or the like, the target compound represented by the general formula [1a] or [1b] can be isolated and purified.
[0065]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these embodiments.
[0066]
Example 1 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging with nitrogen in the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 100 g (0.73 mol) of potassium carbonate, 100 g (0.53 mol) of copper iodide (CuI), 5 g (0.02 mol) of iodine, 55 g (0.02 mol) of 18-crown-65, and 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene were added in this order, and the mixture was stirred. Started. Next, the internal temperature (temperature of the reaction solution) was gradually raised to 180 ° C. using an oil bath, and the mixture was stirred for 46.5 hours. After allowing to cool, filtration was performed to remove insolubles, and the filtrate was recovered. The collected filtrate was distilled under reduced pressure to remove iodobenzene. An internal standard (t-butyl methyl ether) was added to the obtained residue, and NMR (1H) analysis revealed that 0.30 mol of the title compound was present (starting material 2-phenyl-3-methyl-6-methyl). Yield based on isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline = 83%). The residue was crystallized from diethyl ether to isolate 0.27 mol of the title compound having a purity of 99.9%. The isolation yield based on the starting material 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline was 75%.
[0067]
[Physical properties of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline]
Properties: white solid
Melting point: 222.5 ° C
1 H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 ), Δ ppm: 1.29 (d, 6H, CH (CH 3 ) 2 ), 1.91 (s, 3H, CH 3 ), 3.03 (sept, 1H, CH (CH 3 ) 2 ), 6.67 (d, 1H, H-8), 7.02-7.30 (m, 10H, Ar-H), 7.26 (dd, 1H, H-7), 8.38. (D, 1H, H-5)
Example 2 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging nitrogen into the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 50 g (0.36 mol) of potassium carbonate, 50 g (0.26 mol) of copper iodide (CuI), 2.5 g (0.01 mol) of iodine, 2.5 g (0.01 mol) of 18-crown-6, and 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene in this order. The reaction and post-treatment were carried out under the same method and conditions as in Example 1. As a result, the title compound (white solid) was obtained with an isolation yield of 62%.
[0068]
Example 3 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging nitrogen into the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 150 g (1.09 mol) of potassium carbonate, 150 g (0.79 mol) of copper iodide (CuI), 7.5 g (0.03 mol) of iodine, 7.5 g (0.03 mol) of 18-crown-6, and 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene in this order. The reaction and post-treatment were carried out under the same method and conditions as in Example 1. As a result, the title compound (white solid) was obtained with an isolation yield of 74%.
[0069]
Example 4 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging with nitrogen in the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 100 g (0.73 mol) of potassium carbonate, 100 g (0.53 mol) of copper iodide (CuI), 55 g (0.02 mol) of 18-crown-65, and 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene were charged in this order, and the same method and conditions as in Example 1 were used. Reaction and post-treatment were carried out (in this example, no iodine was added). As a result, the title compound (white solid) was obtained with an isolation yield of 51%.
[0070]
Example 5 Synthesis of 1- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging with nitrogen in the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 100 g (0.73 mol) of potassium carbonate, 100 g (0.53 mol) of copper iodide (CuI), 5 g (0.02 mol) of iodine, 55 g (0.02 mol) of 18-crown-65, and 850 ml (7.37 mol) of 4-fluoroiodobenzene are charged in this order. Then, the reaction and post-treatment were carried out under the same method and conditions as in Example 1. As a result, the title compound (white solid) was obtained with an isolation yield of 65%.
[0071]
[Physical properties of 1- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline]
Properties: white solid
Melting point: 227.0 ° C
1H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 ), Δ ppm: 1.29 (d, 6H, CH (CH 3 ) 2 ), 1.89 (s, 3H, CH 3 ), 3.03 (septet, 1H, CH (CH 3 ) 2 ), 6.65 (d, 1H, H-8), 6.93-7.24 (m, 9H, Ar-H), 7.31 (dd, 1H, H-7), 8.37. (D, 1H, H-5).
[0072]
Comparative Example 1 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging nitrogen into the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 50 g (0.36 mol) of potassium carbonate, 50 g (0.26 mol) of copper iodide (CuI) and 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene were charged in this order, and the reaction and post-treatment were carried out under the same method and conditions as in Example 1. As a result, the title compound was obtained with an isolation yield of 15%. In this comparative example, iodine and 18-crown-6 were not added, and the yield of the target product remained at a low value.
[0073]
Comparative Example 2 1,2-Diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging nitrogen into the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline, 50 g (0.36 mol) of potassium carbonate, 50 g (0.26 mol) of copper iodide (CuI), 2.5 g (0.01 mol) of iodine, and 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene were charged in this order, and the reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 1. Was carried out. As a result, the title compound was obtained with an isolation yield of 20%. In this comparative example, no crown ether was added, and the yield was low.
[0074]
Comparative Example 3 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
While purging with nitrogen in the four-necked flask, 100 g (0.36 mol) of 2-phenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline and 50 g (2.08 mol) of sodium hydride were added. Then, 850 ml (7.62 mol) of iodobenzene was charged in this order, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. Then, after adding 300 ml of water, the organic phase was separated and iodobenzene was distilled off. As a result, the title compound was not obtained (yield: 0%).
[0075]
This comparative example was similar to the method A of Patent Document 1, but the target compound could not be obtained.
[0076]
Comparative Example 4 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
By combining the following two steps (a) and (b), 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro- 4-oxoquinoline was synthesized.
[0077]
Step (a): 3.5 g (0.02 mol) of metachloroperbenzoic acid is mixed with 40 mL of methylene chloride, and the mixture is stirred under ice-cooling and the solution is treated with 2.1 g (0.008 mol) of 1-phenyl-5-isofluoroperisatin. Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Under ice-cooling and stirring, an aqueous solution containing 2.5 g (0.024 mol) of sodium bisulfite was poured into the reaction solution little by little, and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a diluted aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over molecular sieve, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from methylene chloride to give 1-phenyl-6-isopropyl isatoic anhydride. (1.6 g, yield 71.1%)
Step (b): Tetramethylenediamine is gradually added to 3.8 mL (0.006 mol) of a 1.6 mol / L hexane solution in a nitrogen atmosphere at room temperature with stirring, and then propionate under ice-cooling and stirring. A solution of 0.8 g (0.006 mol) of phenone in dehydrated THF was added dropwise. After the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, the mixture was cooled on ice again, and a THF solution of 1.4 g (0.005 mol) of 1-phenyl-6-isopropyl isatoic anhydride obtained in the step (a) (as THF, (Using a dehydrated solvent). The solution was stirred at room temperature and then at 55 ° C. overnight. 40 mL of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the separated organic layer was concentrated. Ethyl acetate was added to the residue to dissolve it, and washed with saturated saline. Then, after drying with molecular sieve, ethyl acetate was distilled off, but the title compound was not obtained. (0% yield).
[0078]
In this comparative example, since the yield in the step (b) was 0%, the overall yield was also 0%.
[0079]
Comparative Example 5 Synthesis of 1,2-diphenyl-3-methyl-6-isopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
Under an argon atmosphere, 4 mL (0.008 mol) of a 2.0 mol / L solution of lithium diisopropylamide (solvent: a mixed solvent of heptane / THF / ethylbenzene in a volume ratio of 20:40:15) was ice-cooled, and the internal temperature was reduced to about 0 ° C. While keeping the temperature, a solution of 0.5 g (0.004 mol) of propiophenone in 2.5 mL of THF (a dehydrated solvent was used for THF) was added dropwise, and the mixture was stirred for 45 minutes. Subsequently, 0.6 g (0.002 mol) of 1-phenyl-6-isopropyl isatoic anhydride obtained in the step (a) of Comparative Example 4 was cooled in an acetone-dry ice bath while maintaining the internal temperature at about −65 ° C. (A dehydrated solvent was used for THF) was added dropwise, and the mixture was stirred for 35 minutes. After stirring at room temperature for 40 minutes, 20 ml of a THF solution of 1.2 g (0.004 mol) of 1-phenyl-6-isopropyl isatoic anhydride was further added dropwise, and the mixture was stirred overnight.
[0080]
Next, 15 mL of a saturated ammonium chloride aqueous solution was added, and the precipitated crystals were dissolved in 5 mL of water, and extracted with methylene chloride. The organic layer was dried with molecular sieve, and methylene chloride was distilled off. This is dissolved in 5 mL of toluene, stirred under reflux overnight, the solvent is distilled off, the residue is separated by silica gel column chromatography (diethyl ether: hexane = 1: 1), and then crystallized from diethyl ether. This gave the title compound. (0.35 g, 15.5% yield). The yield obtained by combining this comparative example with step (a) of comparative example 4 was 11.0%.
[0081]
Comparative Example 4 and Comparative Example 5 correspond to the last two steps of “Method B” in Patent Document 1. As is evident from these results, of the "method B" having a total of five steps, only two steps result in a very low yield. That is, it can be seen that the "method B" is a method having not only many steps but also a very low yield.
[0082]
【The invention's effect】
Provided is an excellent method for producing a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative useful as an antiviral agent in a small number of steps and in a significantly higher yield than before.
Claims (5)
Ｒ４Ｘ ［１０］
で表されるハロゲン化物、または偽ハロゲン化物を作用させ、一般式［１ａ］
（式［４ａ］、［１０］、［１ａ］において、
Ｒ１は独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＮＯ２、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジノ、モルフォリノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオモルフォリノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトキシ、アルコキシカルボニルオキシ、およびアルコキシカルボニルメトキシから選ばれた基を表し、ｎは１，２または３を意味する。
Ｒ２ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。
Ｒ３は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはアセチルを意味する。
Ｒ４はアルキル、アルケニル、ベンジルまたはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。
式［１０］において、Ｘは臭素、ヨウ素またはトリフラート基を表す。）General formula [4a]
R 4 X [10]
And a pseudohalide represented by the general formula [1a]
(In the formulas [4a], [10] and [1a],
R 1 is independently alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy, cycloalkoxy, phenoxy, trifluoromethyl, halogen, NO 2 , dialkylamino, pyrrolidino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-acetylpiperazino, morpholino, Represents a group selected from pyridyl, pyridyloxy, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiomorpholino, dialkylaminoalkoxy, acetoxy, alkoxycarbonyloxy, and alkoxycarbonylmethoxy, and n represents 1, 2 or 3.
R 2a represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy).
R 3 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, CN, or acetyl.
R 4 represents an alkyl, alkenyl, benzyl or aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted by halogen, alkyl or alkoxy).
In the formula [10], X represents a bromine, iodine or triflate group. )
Ｒ４ａＸ ［１０ａ］
（式［１０ａ］中、Ｒ４ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。Ｘは臭素、ヨウ素またはトリフラート基を表す。）
であることを特徴とする、請求項１乃至請求項３に記載の、一般式［１ｂ］
Ｒ２ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。
Ｒ３は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはアセチルを意味する。
Ｒ４ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。）
の１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法。The halide or pseudohalide according to any one of claims 1 to 3, wherein the halide or the pseudohalide is represented by the following general formula [10a]:
R 4a X [10a]
(In the formula [10a], R 4a represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy. X represents a bromine, iodine or triflate group.)
The general formula [1b] according to claim 1, wherein
R 2a represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy).
R 3 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, CN, or acetyl.
R 4a represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy). )
Of a 1,2-disubstituted-1,4-dihydro-oxoquinoline derivative of the above.
（式［４ａ］、式［２］、式［３ａ］中、
Ｒ１は独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＮＯ２、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジノ、モルフォリノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオモルフォリノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトキシ、アルコキシカルボニルオキシ、およびアルコキシカルボニルメトキシから選ばれた基を表し、ｎは１，２または３を意味する。
Ｒ２ａはアリール基（ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）を意味する。
Ｒ３は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはアセチルを意味する。
式［３ａ］中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基（ハロゲン、アルキル、アルコキシで置換されていることもあるフェニル基をいう。）の何れかを表す。）The general formula [4a] according to any one of claims 1 to 4, which is a raw material
(In the formulas [4a], [2] and [3a],
R 1 is independently alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy, cycloalkoxy, phenoxy, trifluoromethyl, halogen, NO 2 , dialkylamino, pyrrolidino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-acetylpiperazino, morpholino, Represents a group selected from pyridyl, pyridyloxy, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiomorpholino, dialkylaminoalkoxy, acetoxy, alkoxycarbonyloxy, and alkoxycarbonylmethoxy, and n represents 1, 2 or 3.
R 2a represents an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl or alkoxy).
R 3 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, CN, or acetyl.
In the formula [3a], R represents any one of an alkyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group (refers to a phenyl group which may be substituted with halogen, alkyl, or alkoxy). )
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022501392A (en) * | 2018-09-29 | 2022-01-06 | シェンヤン・シノケム・アグロケミカルズ・アールアンドディー・カンパニーリミテッドShenyang Sinochem Agrochemicals R&D Co., Ltd. | Methods for Preparing Isoxazoline-Containing Uracil Compounds by Methylation |
| US11820747B2 (en) | 2021-11-02 | 2023-11-21 | Flare Therapeutics Inc. | PPARG inverse agonists and uses thereof |
-
2003
- 2003-02-13 JP JP2003035147A patent/JP2004244362A/en active Pending
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|---|---|---|---|---|
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| JP7176107B2 (en) | 2018-09-29 | 2022-11-21 | シェンヤン・シノケム・アグロケミカルズ・アールアンドディー・カンパニーリミテッド | Method for preparing isoxazoline-containing uracil compounds by methylation |
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