JP2004115534A

JP2004115534A - フェニルキサンチン誘導体

Info

Publication number: JP2004115534A
Application number: JP2003394308A
Authority: JP
Inventors: Susan Mary Daluge; スーザン、メアリー、ダルージ; Cynthia Holder Jurgensen; シンシア、ホルダー、ジャーゲンセン; Michael Tolar Martin; マイケル、トーラー、マーティン; Martin Howard Osterhout; マーティン、ハワード、オスターハウト
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-08-13
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2004-04-15
Also published as: US6770267B2; YU11601A; CN1149215C; NZ509778A; BR9913020A; ATE259810T1; EA200100127A1; ID28723A; JP2004137251A; JP3631961B2; KR20010085369A; AP2001002071A0; EP1104422A1; US20030032804A1; EA004139B1; DE69914921D1; NO20010715L; CO5130007A1; PE20000952A1; AP1408A

Abstract

【課題】ヒトなどの哺乳類における炎症または免疫系疾患の治療または予防方法の提供。
【解決手段】式(Ｉ)のキサンチン類のグリコール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬製剤、ならびに医療、とくに歯周病、および炎症、免疫系疾患、敗血性ショック、循環障害、および胃腸管炎症および疾患の予防および治療におけるそれらの使用。

式Ｉにおいて、Ｚはシクロアルキル他、Ｒ_１は水素他、Ｒ_２，Ｒ_３はアルキル他、Ｒ_４，Ｒ_５はシクロアルキル他、Ｒ_６，Ｒ_７はＯまたはＳを示す。
【選択図】　なし

Description

発明の背景

　発明の分野
　本発明はキサンチン類のグリコール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤、ならびに医療、特に炎症、免疫系疾患、敗血性ショック、循環障害および胃腸管の炎症、感染症または損傷の治療および予防におけるそれらの使用に関する。

　背景技術
　血管内皮への白血球の接着は種々の疾病の病因において重要な役割を果たす。この接着は周辺組織への白血球の移動の初期の必須段階であり、炎症および免疫系疾患の開始と持続に不可欠である。接着のプロセスは内皮細胞における接着分子の誘導またはアップレギュレーションに依存し、それにより白血球が血管および組織の損傷に著しく帰する疾病の重要な標的となる。

　白血球と内皮細胞との接着性の相互作用を特異的に遮断または阻害する小分子の発見および開発は、特に炎症性疾患については治療介入の魅力ある領域である。現行の抗炎症治療は効力が限られたものであり、しばしば重大な副作用が伴う。発明者らは本明細書で低濃度で培養ヒト臍帯静脈内皮細胞で接着分子の発現を阻害する、選択されたフェニルキサンチン誘導体の一連の複合エステルおよびアミドの発見を記載する。従ってこれらの化合物は炎症、免疫系疾患、感染症、循環不全、および白血球と内皮の間の接着が主要な役割を果たすその他多くの症状の治療に必要とされる。

　ＰＣＴ出願第ＷＯ９６０４２８０号では、下式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および医薬上許容されるエステルおよびアミド、ならびに炎症性疾患、免疫系疾患、敗血性ショック、循環障害および胃腸管の炎症、感染症または損傷の治療におけるそれらの治療が記載されている。

｛式中、ｍおよびｎは独立に０〜１０までの整数であり；
　ＸおよびＹは独立に酸素または硫黄であり；
　（−Ｑ−）は（−ＣＨ_２−）_ｐまたは（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐ（ここで、ｐは１〜４までの整数である）であり；
　ＡおよびＢは独立にメチル、分枝Ｃ_３−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルケニルである｝。

発明の概要

　従って本発明は、下式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物を提供する。

｛式中、
　Ｚは５もしくは６員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、または置換アリール（該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換アリールは所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む）を表し；
　Ｒ^１は水素またはメチルを表し；
　Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
　ｋは０または１を表し；
　ｎは１〜５０の整数を表し；
　Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）−、−Ｎ［（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）］−、−Ｎ［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−１２アルキル、アリールまたはアラルキル）］−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）−、または−Ｃ_１−１２アルキル−を表し；
　ｍは０〜１２を表し；
　Ｑは（−ＣＨ_２）_ｐ、（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐ、（−Ｃ≡Ｃ−）_ｐ、（−（Ｏ）_ｐ１ＣＨ_２−）_ｐまたは（−ＣＨ_２（Ｏ）_ｐ１）_ｐ（式中、ｐおよびｐ^１は独立に０〜４までの整数を表す）を表し；
　ｙよおびｙ’は独立に０〜１０までの整数を表し；
　Ｒ^３はＨ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１−１２アルキル（所望によりフェニル、−ＣＯ−フェニル、ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ_１−３）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−３）アルキルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に１以上のＯ原子を含んでいてもよい）、Ｃ_２−６直鎖もしくは分枝アルケニル（所望によりフェニル、−ＣＯ−フェニル、ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ_１−３）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−３）アルキルで置換されていてもよいし、あるいはアルキル鎖に１以上のＯ原子を含んでいてもよい）、Ｃ_２−６直鎖もしくは分枝アルキニル、または−Ｃ_１−３アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９基（ここで、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨ、Ｃ_１−３アルキルであるか、またはともに、所望によりＯ、ＮもしくはＳから選択される他のヘテロ原子を含んでもよい５もしくは６員の複素環式基を形成する）を表し；
　Ｒ^４およびＲ^５は独立に
−Ｃ_３−８シクロアルキル
−直鎖もしくは分枝Ｃ_１−６アルキル
−水素
−直鎖もしくは分枝Ｃ_２−６アルケニル
−アリールまたは置換アリール、
−ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基または置換複素環式基を表し；
　Ｒ^６およびＲ^７は独立にＯまたはＳを表す
（ただし、
　ｙおよびｙ’がともに１を表し；
　ｋが１を表し；
　ｐ^１が０を表し；
　Ｒ^２がＨまたはＭｅを表し；
　Ｒ^３がＨを表し；
　ＸがＯまたはＮＨを表し；かつ、
　Ｚがフェニルを表す場合、
　Ｒ^４およびＲ^５はともにはシクロヘキシルを表さない）｝。

　本発明はまた、下式（Ia）の化合物、またはその溶媒和物を提供する。

｛式中、
　Ｚは５もしくは６員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、または置換アリール（該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換アリールは所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む）を表し；
　Ｒ^１は水素またはメチルを表し；
　Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
　ｋは０または１を表し；
　ｎは１〜５０の整数を表し；
　Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）−、−Ｎ［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−１２アルキル、アリールまたはアラルキル）］−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）−、または−Ｃ_１−１２アルキル−を表し；
　ｍは０〜１２を表し；
　Ｑは（−ＣＨ_２）_ｐ、（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐ、（−Ｃ≡Ｃ−）_ｐ、（−（Ｏ）_ｐ１ＣＨ_２−）_ｐまたは（−ＣＨ_２（Ｏ）_ｐ１）_ｐ（式中、ｐおよびｐ^１は独立に０〜４までの整数を表す）を表し；
　ｙよおびｙ’は独立に０〜１０までの整数を表し；
　Ｒ^３はＨ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１−１２アルキル（所望によりフェニル、−ＣＯ−フェニル、ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ_１−３）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−３）アルキルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に１以上のＯ原子を含んでいてもよい）、Ｃ_２−６直鎖もしくは分枝アルケニル、Ｃ_２−６直鎖もしくは分枝アルキニル、または−Ｃ_１−３アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９基（ここで、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨ、Ｃ_１−３アルキルであるか、またはともに、所望によりＯ、ＮもしくはＳから選択される他のヘテロ原子を含んでもよい５もしくは６員の複素環式基を形成する）を表し；
　Ｒ^４およびＲ^５は独立に
−Ｃ_３−８シクロアルキル
−直鎖もしくは分枝Ｃ_１−６アルキル
−水素
−直鎖もしくは分枝Ｃ_２−６アルケニル
−アリールまたは置換アリール、
−ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基または置換複素環式基を表し；
　Ｒ^６およびＲ^７は独立にＯまたはＳを表す
（ただし、
　ｙおよびｙ’がともに１を表し；
　ｋが１を表し；
　ｐ^１が０を表し；
　Ｒ^３がＨを表し；
　ＸがＯまたはＮＨを表し；かつ、
　Ｚがフェニルを表す場合、
　Ｒ^４およびＲ^５はともにはシクロヘキシルを表さない）｝。

発明の具体的説明

　本明細書において「アリール」とは、少なくとも一つの芳香環（例えば、フェニルまたはビフェニル）またはその中の少なくとも一つの環が芳香族である多重縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を持つ炭素原子６〜１４個を有する炭素環式基をいう。

　本明細書において「置換アリール」とは、所望により１以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されたアリールをいう。

　本明細書において「アラルキル」とは、アリールもしくは置換アリール基によって置換されている直鎖または分枝アルキル基であってもよいＣ_１−１２アルキルをいう。

　本明細書において「置換アルキル」または「置換シクロアルキル」とは、所望により１以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されたアルキルまたはシクロアルキルをいう。

　本明細書において「複素環式基」とは、一つの環に７員までを有する飽和、不飽和または芳香族カルボン酸基（例えば、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジリル、チアジアゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル）または多重縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、インドリジニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）環内にＮ、Ｏ、もしくはＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和、または芳香族炭素環式基をいう。複素環基を所望により、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されていなくても、置換されていてもよい（すなわち、「置換複素環式基」）。

　本明細書において「ヘテロアリール」とは、その中の少なくとも一つの複素環が芳香族である複素環基をいう。

　本明細書において「置換ヘテロアリール」とは、所望により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどはじめとする１以上の置換基で置換された複素環式基をいう。

　本明細書において「Ｃ_１−１２アルキル」とは、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基をいう。

　「Ｃ_２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、例えばプロペニレンを含有する直鎖または分枝鎖アルケニル基をいう。

　「Ｃ_３−８シクロアルキル」には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンのような３〜８個の炭素原子を含有する環式基が含まれ、また架橋シクロアルキル基、例えばノルボヌニルが含まれる。

　一つの特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、Ｃ_３−８シクロアルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ_２−６アルケニルを表す）を提供する。

　もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立にアリールまたは置換アリールを表す）を提供する。

　もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立にヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基を含む、複素環基または置換複素環基を表す）を提供する。

　もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルＮＲ^８Ｒ^９を表し、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨまたはＣ_１−３アルキルを表す）を提供する。

　もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルＮＲ^８Ｒ^９を表し、Ｒ^８およびＲ^９はともに、所望によりＯ、ＮまたはＳより選択される他のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式基を形成する）を提供する。

　もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｚは、ヘテロ原子を含有しない５または６員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換アリールを表す）を提供する。

　もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ia）の化合物（式中、Ｚは、独立にＯ、ＮまたはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５または６員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換アリールを表す）を提供する。

　一つの好ましい態様では、式Ｉの化合物は、Ｚがフェニル環、チオフェン環またはピリジン環、さらに好ましくはフェニルを表すものと定義される。

好ましくは、下式の群はいずれの好適な位置でＺと結合していてもよい。

Ｚがフェニルであるときは、好ましくはこの基はパラ位でフェニル基と結合している。

　一つの好ましい態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＨであるものと定義される。

　もう一つの好ましい態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ^２がメチルまたはエチルであるものと定義される。

　一つの好ましい態様では、式Ｉの化合物は、ｋが１であるものと定義される。

　もう一つの好ましい式Ｉの化合物群は、ｎが８〜２０、さらに好ましくは８〜１５であるものと定義される。しかしながら、Ｒ^３がＨ以外のものであるような本発明の一つの態様では、ｎは好ましくは、５〜２０のように、８〜２０より短くてもよい。同様に、ｋが０であるときは、ｎは好ましくは、５〜２０のように、８〜２０より短くてもよい。

　さらにもう一つの好ましい式Ｉの化合物群は、Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−であるものと定義される。

　一つの好ましい態様では、式Ｉの化合物は、Ｑが（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐであるものと定義される。さらに好ましくは、化合物は、Ｑが（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐであり、かつ、ｐが１であるものと定義される。

　一つの好ましい式Ｉの化合物群は、ｙおよびｙ’が同一であるものと定義される。さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、ｙおよびｙ’が１であるものと定義される。

　もう一つの好ましい態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ^３がメチルであるものと定義される。

　もう一つの好ましい式Ｉの化合物群は、Ｒ^４およびＲ^５が独立にＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるものと定義される。さらに好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は独立にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、およびフェニルより選択される。ある好ましい化合物群は、Ｒ^４およびＲ^５が異なるものと定義されるが、もう一つの好ましい化合物群は、Ｒ^４およびＲ^５が同一であるものと定義される。

　もう一つの好ましい態様では、Ｒ^６およびＲ^７は同一である。さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は双方とも０である。

　さらなる態様によれば、本発明は、上記でＸが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ^１がＨであると定義される式（Ｉ）または（Ia）の化合物を提供し、これらの中では、ｎが８〜２０の整数である化合物が好ましく、ｎが８〜１５の整数であるものがさらに好ましい。

　本発明は上記の特定の好ましい基の組み合わせ総てを包含するものと理解すべきである。

　本発明はまた、式（Ｉ）または（Ia）の化合物のいずれかの割合での混合物、例えば、同一サンプル内でｎが異なるものも含む。

　本発明の特に好ましい化合物としては、
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロペンチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−３−（（１−プロピル−３−ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘプチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（２−メチル−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１−プロピル−３−シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（二環式（２．２．１）ヘプト−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−シクロヘキシルメチル−３−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１−シクロヘキシルメチル−３−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオキソ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−メチル−３−（３−シアノベンジル））−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１，３−ビス（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１，３−ビスフェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１−シクロヘキシルメチル−３−メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１−Ｈ−３−（２−メチル−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ヘキサエチレングリコールドデシルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロブチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−メチル−３−シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−メチル−３−イソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロペンチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−チオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（２−メチル−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（（１−シクロヘキシルメチル−３−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸−Ｎ−メチル−ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロピニル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ７−（２−オキソ−２−メチルエチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−エチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（シアノメチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−［（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）フェニル］プロピオン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
　（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル］−２−チエニル］−２−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸Ｎ−シクロプロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ヘキサエチレングリコールベンジルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンヘプタエチレングリコールメチルエーテル；
　４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ヘプタエチレングリコールメチルエーテル塩酸塩；
　４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ノナエチレングリコールメチルエーテル；
　１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８［３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ペンタエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
が挙げられる。

　さらに特に好ましい化合物としては
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロペンチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘプチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（２−メチル−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１−プロピル−３−シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（二環式（２．２．１）ヘプト−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−シクロヘキシルメチル−３−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１−シクロヘキシルメチル−３−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１，３−ビス（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（（１，３−ビスフェネチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−Ｈ−３−（２−メチル−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ヘキサエチレングリコールドデシルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロブチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１−メチル−３−イソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸−Ｎ−メチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロピニル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ７−（２−オキソ−２−メチルエチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−エチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（シアノメチル）−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
　（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル］−２−チエニル］−２−プロピオン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸Ｎ−シクロプロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ヘプタエチレングリコールメチルエーテル塩酸塩；
　１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８［３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロペンチルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−チオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
が挙げられる。

　本発明の化合物は幾何学および光学異性体として存在し得る。かかる異性体は総て個々にまた混合物として、本発明の範囲内に含まれる。Ｑが二重結合を含む場合、Ｅ幾何学異性体の形態にある化合物が好ましい。

　これまでに記載されたように、式（Ｉ）または（Ia）の化合物およびその溶媒和物は炎症、免疫系疾患、組織損傷、感染症、癌および白血球の接着性の変化が疾病の病因となるいずれかの疾患の予防および治療に使用される。このことは以下、生物学的アッセイで証明されるが、そこでは本発明の代表的な化合物に活性があることが示された。

　炎症または免疫系疾患の例としては、肺、関節、眼、内臓、皮膚のそれ、特に炎症組織への白血球の浸潤に関するものが挙げられる。肺の症状としては、喘息、成人性呼吸困難症候群、肺気管支炎、および嚢胞性繊維症（さらに、または別に内臓またはその他の組織に関わるもの）が挙げられる。関節の症状としては、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、およびその他の関節炎症状が挙げられる。炎症性眼症状としては、ブドウ膜炎（虹彩炎を含む）および結膜炎が挙げられる。炎症性内臓症状としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、および末端直腸炎が挙げられる。その他の胃腸管症状としては、歯周病、食道炎、ＮＳＡＩＤ誘発性胃腸傷害、化学療法誘発性粘膜炎、エイズ関連下痢および感染性下痢が挙げられる。皮膚疾患としては、乾癬、湿疹および皮膚炎（アレルギー性起源のものであるもの、またはそうでないもの）といった細胞増殖に関連するものが挙げられる。心臓症状としては、冠状動脈閉塞傷害が挙げられる。その他の炎症および免疫系疾患としては、慢性炎症、内毒素ショック、平滑筋増殖不全（例えば、血管形成術後の再狭窄）、および移植術後の組織拒絶における組織壊死が挙げられる。循環疾患の例としては、冠状動脈閉塞傷害および再灌流傷害など、組織への白血球の浸潤の結果として起こる組織損傷を含むものが挙げられる。その他の疾患としては癌、ならびに大脳マラリアなどの感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などのウイルス感染症、および接着分子の発現の変化が病因となるその他のいずれかの感染症が挙げられる。

　従って、本発明はまた、ヒトなどの哺乳類における炎症または免疫系疾患の治療または予防のための方法であって、式（Ｉ）または（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はさらに、ヒトなどの哺乳類における敗血性ショックの予防または治療のための方法であって、式（Ｉ）または（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

　あるいは、医療に用いられる、特にヒトなどの哺乳類における炎症または免疫系疾患の予防または治療に用いられる式（Ｉ）または（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。本発明はさらに、敗血性ショックの予防または治療に用いられる式（Ｉ）または（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

　本発明のさらなる態様では、歯周病の治療に用いられる細胞接着分子阻害剤、好ましくは内皮細胞接着分子阻害剤、および細胞接着分子阻害剤、好ましくは内皮細胞接着分子阻害剤を用いる歯周病の治療方法が提供される。

　また、歯周病を治療する薬剤の製造に用いられる式（Ｉ）または（Ia）の化合物、および式（Ｉ）または（Ia）の化合物を用いて歯周病を治療する方法も提供される。

　また、歯周病を治療する薬剤の製造のための、下式（Ib）の化合物、またはその溶媒和物、ならびに治療上有効な量の式（Ib）の化合物を投与することにより歯周病を治療する方法も提供される。

｛式中、
　Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
　Ｑは（−ＣＨ_２−）_ｐ、（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐ、（−Ｃ≡Ｃ−）_ｐ（式中、ｐは０〜４までの整数である）であり；
　Ｒ^１は水素またはメチルであり；
　Ｒ^２およびＲ^３は独立にＯまたはＳを表し；
　ｎは１〜５０までの整数であり；かつ、
　Ｒは水素またはメチルである｝。

　また、歯周病を治療する薬剤の製造に用いられる、
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸デカエチレングリコールメチルエーテルエステル；および
　（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−３−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル；
　（Ｅ）−４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド；
　（Ｅ）−４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］安息香酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
である化合物、および治療上有効な量の該化合物を投与することにより歯周病を治療する方法も提供される。

　また、歯周病を治療する薬剤の製造に用いられる（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル、および治療上有効な量の（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルを投与することにより歯周病を治療する方法も提供される。

　「細胞接着分子」阻害剤とは、細胞間結合を媒介する、動物細胞表面にあるタンパク質を特異的に遮断または阻害する化合物を含む。好ましくは「細胞接着分子阻害剤」とは、細胞接着分子の発現を阻害する化合物を含む。

　「内皮細胞接着分子」阻害剤とは、白血球と内皮との接着性相互作用を特異的に遮断または阻害する化合物を含む。これらの化合物は本明細書の以下に記載される内皮細胞接着アッセイを行うことにより同定できる。好ましくは、このアッセイにおけるこれらの化合物のＩＣ_５０値は５００ｎＭ以下であり、より好ましくは１００ｎＭ以下であり、いっそうより好ましくは５０ｎＭ以下である。好ましくは「内皮細胞接着分子阻害剤」としては、内皮細胞接着分子の発現を阻害する化合物が含まれる。さらに好ましくは、内皮細胞接着分子としては、ＩＣＡＭ−１（細胞内接着分子−１）、Ｅ−セレクチン、ＶＣＡＭ−１およびＭａｄＣＡＭが挙げられる。

　所望の生物学的作用を達成するに必要な式（Ｉ）もしくは（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物の量は、それが意図される使用、投与手段、および受容者などのいくつかの因子に依存する。例えば敗血性ショックの治療のための典型的な一日用量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内にあると考えられる。この用量は単回単位量として投与してもよいし、あるいは数回の個別単位用量または連続注入として投与してもよい。静脈用量は０．００２５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあると考えられ、典型的には点滴として投与される。

　その他の病状の治療にも同様の用量が適用できる。エアゾルによる患者の肺への投与には、患者の気道表面液濃度が約２〜１０００μｍｏｌとなるに十分な化合物量を用いるべきである。炎症性皮膚病では、皮膚表面における同濃度（２〜１０００μｍｏｌ）の達成が化合物の局所適用に望ましい。炎症治療のために経口投与される一日用量は０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内にあると考えられ、これは単回単位量または数回の個別単位量として投与できる。

　従って本発明のさらなる態様では、有効成分として式の（Ｉ）もしくは（Ia）、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、医薬上許容される少なくとも１種の担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は敗血性ショック、炎症および免疫系疾患などの症状の予防または治療に使用され得る。担体は受容者にとって医薬上許容されるものでなければならず、かつ、組成物中の他の成分と適合する、すなわちそれに有害な作用がないものでなければならない。担体は個体であっても液体であってもよく、好ましくは単位用量製剤、例えば錠剤として処方され、有効成分の重量の０．０５〜９５％まで含有されてよい。本発明の医薬組成物には所望によりその他の生理学的に有効な成分を配合してもよい。

　可能性のある処方としては、経口投与、舌下投与、口内投与、非経口投与（例えば、皮下、筋肉内または静脈投与）、直腸投与、経皮投与をはじめとする局所投与、鼻腔内投与および吸入投与に適したものが挙げられる。ある患者に最も適した投与手段は治療される症状の性質および重篤度、ならびに有効化合物の性質にもよるが、例えば敗血性ショックの治療のためには可能であれば静脈投与が好ましい。しかしながら喘息などの症状の治療には経口または吸入が好ましい投与経路であろう。

　経口投与に好適な処方は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤などの個別単位として提供してもよく、各々所定量の有効化合物を粉末または顆粒として、水性または非水性液中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油または油中水エマルションとして含有する。

　舌下または口内投与に好適な処方としては、有効化合物と、典型的には糖、アラビアガムまたはトラガカントガムなどの香味基剤とを含んでなるトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはアラビアガムなどの不活性基剤中に有効化合物を含んでなる香錠が挙げられる。

　非経口投与に好適な処方は典型的には所定濃度の有効化合物を含有する滅菌水溶液を含んでなるが、この溶液は意図される受容者の血液と等張であることが好ましい。非経口投与に好適なさらなる処方としては、生理学的に適した補助溶剤および／または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合体形成剤を含有する製剤が挙げられる。また水中油エマルションも非経口処方に好適な製剤である。かかる溶液は静脈投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射によって投与してもよい。

　直腸投与に好適な製剤は、坐剤基剤を形成する１種以上の固形担体、例えばカカオバター中に有効成分を含んでなる単位用量坐剤として提供するのが好ましい。

　局所または鼻腔内適用に好適な製剤としては、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアゾル剤および油剤が挙げられる。かかる製剤に好適な担体としては、石油ジェル、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、およびそれらの組み合わせが挙げられる。有効成分はかかかる製剤に０．１〜１５重量％の濃度で存在するのが典型である。

　本発明の製剤は好適ないずれの方法によって製造してもよく、典型的には有効化合物と液体とを均一かつ緊密に混合するか、または固形担体を細粉するか、あるいは所望の割合で双方を行い、次いで必要であれば得られた混合物を所望の形に成形することにより製造すればよい。

　例えば錠剤は、有効成分の粉末または顆粒と、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤などの１種以上の付加成分を含んでなる緊密混合物を圧縮する、または粉末状の有効成分と不活性液体希釈剤の緊密混合物を成形することによって製造すればよい。

　吸入投与に好適な製剤としては微粒子ダストまたはミストが挙げられ、これらは種々のタイプの計量与圧エアゾル、噴霧器または吸入器により発生させればよい。

　経口経由の肺投与においては、気管支へ確実に送達するための粉末または液滴の粒子径は典型的には０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜５μｍの範囲である。鼻腔内投与においては、鼻腔に確実に留まらせるためにの粒子径は好ましくは１０〜５００μｍである。

　計量吸入器とは、典型的には液化噴射剤中に有効成分の懸濁または溶液製剤を含有する与圧エアゾルディスペンサーである。使用の際これらの装置は計量、典型的には１０〜１５０μｌを送達するのに適したバルブを通じて製剤を放出し、有効成分を含有する微粒子スプレーとなる。好適な噴射剤としては、特定のクロロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、およびそれらの混合物が挙げられる。この製剤は、特定の１以上の補助溶剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどのエタノール系界面活性剤、酸化防止剤ならびに好適な香味剤をさらに含んでもよい。

　噴霧器は、狭いベンチュリオリフィスを通じた圧縮ガス、典型的には空気または酸素の加速化、または超音波振盪により、有効成分の溶液または懸濁液を治療用エアゾルミストへ変換する市販の装置である。噴霧器で用いるのに好適な製剤は液体担体中に製剤の４０重量％まで、好ましくは２０重量％未満を含まれる有効成分からなる。担体は典型的には水または希アルコール水溶液であり、好まししくは例えば塩化ナトリウムの添加により体液と等張に作製する。任意の添加剤としては、その製剤が無菌で製造されない場合には防腐剤、例えばメチルヒドロキシ−ベンゾエート、酸化防止剤、香味剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。

　吸入投与に好適な製剤としては、細かく粉砕した粉末が挙げられ、これは吸入器によって送達するか、または経鼻的に鼻腔に取り込ませる。吸入器では、粉末は典型的にはゼラチンまたはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジに含まれており、これらはその場所で穿孔または開裂され、吸入器の装置から引き込まれた空気によって、または手動操作ポンプによって粉末が送達される。吸入器で使用される粉末は有効成分単独からなるか、または有効成分、ラクトースのような好適な粉末希釈剤、および任意の界面活性剤を含んでなる粉末配合物からなる。有効成分は典型的には製剤の０．１〜１００重量部からなる。

　従って本発明のさらなる態様によれば、炎症または免疫系疾患の予防または治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物の使用が提供される。

　本発明の化合物はいずれの好適な有機化学の方法によって製造してもよい。従って本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）もしくは（Ia）の化合物、またはその溶媒和物を製造する方法であって、下式（II）の化合物またはその活性型の誘導体を

式（III）の化合物と反応させて、

｛式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｙ、ｙ’およびｎは前記定義に同じ｝
さらに、所望により式（Ｉ）または（Ia）の化合物を変換して式（Ｉ）または（Ia）の別の化合物または対応する溶媒和物を形成させることを含んでなる方法が提供される。当業者ならば、本方法で使用され得る「活性型の誘導体」をT.W. Green & P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" John Willey & Sons, Inc., New York, NY, 1991, pp227-229の教示を用いて容易に決定できる。

　Ｘが酸素であるときは、エステル化は標準法によって、例えば、酸触媒を用いて、所望により、トルエン、ベンセン、またはキシレンのような不活性溶媒を用いて達成してもよい。好適な酸触媒としては、鉱酸、例えば、硫酸、塩酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、メタンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸が挙げられる。エステル化は、典型的には、高温で、例えば、５０〜１５０℃で、好ましくは蒸留によって生成した水を除去しながら行われる。

　Ｘが酸素または−ＮＨ−であるときは、まずに式（II）の化合物の活性型誘導体を製造することにより反応を達成してもよい。好適な活性型誘導体としては活性エステルまたは酸ハロゲン化物が挙げられ、式（III）の化合物と反応させる前に単離してもよいし、またはin situで製造してもどちらでもよい。本方法に好適な試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭化オキサリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五塩化リン、またはクロロリン酸ジエチルがある。特に有用な式（II）の化合物の活性エステルとしては、式（II）の化合物とＮ，Ｎ^１−カルボニルジイミダゾールとの反応によって容易に製造されるアシルイミダゾールがある。

　式（II）の化合物の活性型誘導体の式（Ｉ）または（Ia）の化合物への変換は、不活性溶媒中において、所望により非求核塩基の存在下で達成してもよい。式（II）の化合物の活性型誘導体を式（Ｉ）または（Ia）の化合物に変換するのに好適な溶媒は、反応条件下で変化しないものである。好ましくは、これらのものとしては、ジエチルエーテルのようなエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、もしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが含まれる。前記の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。

　本方法に使用することができる塩基は、一般に、非求核性の無機または有機塩基である。好ましくは、これらのものとしては、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属、炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ土類金属、またはナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、またはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−アミン）、または１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、もしくはＮ−メチルピペリジンのような複素環が挙げられる。塩基として水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属を使用することもまた可能である。炭酸カリウムが好ましい。

　試薬は、一般に、式（II）の化合物の対応する誘導体１モルに対して、０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量の量で使用する。一般に、塩基は、本発明の化合物１モルに対して、０．０５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モルの量で使用する。

　本発明の化合物の製造方法は、一般に、約−３０℃〜約１５５℃の温度で、好ましくは約−１０℃〜約７５℃で行われる。本製造方法は、一般に、常圧で行われる。しかしながら、この工程を高圧または減圧で（例えば、０．５〜５バールの範囲で）行うこともまた可能である。

　Ｘが酸素または−ＮＨ−である一般式（Ｉ）または（Ia）において、Ｒ^３置換基（Ｒ^３は前記定義の通り）の導入は、不活性溶媒中、所望により非求核塩基の存在下で、反応性ハロゲン化アルキルまたはアシルと反応させることによって達成してもよい。本方法に好適な溶媒としては、好ましくは、ジエチルエーテルのようなエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、もしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが挙げられる。前記の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジクロロエタンが好ましい。

　式（II）の化合物は、ＰＣＴ出願第ＧＢ９５０１８０８号および米国特許第４，９８１，８５７号に記載されているように、または当業者にとって明らかな類似の方法によっても製造され得る。

　式（II）の化合物は市販されており、あるいは文献の方法によって製造してもよい。例えば、R.A. Bartsch et al., J. Org. Chem. 1989, 54:857-860およびJ.M. Harris, Macromol. J.Sci. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25（3）:325-373, およびS.Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6:150-165, R.B. Greenwald, A. Pendri, D. Bolikal, J. Org. Chem. 1995, 60, 331-336; J.M. Harris, Rev. Macromol. Chem. Phys., 1985, C25(3), 325-373。

　あるいは、式（Ｉ）または（Ia）の化合物は、下式（IV）の化合物もしくはそのアセタール誘導体、または下式（Ｖ）の化合物もしくはその活性誘導体、または下式（VI）の化合物と、１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシル（実施例に記載されたように製造され得る）との縮合によって製造してもよい。

（式中、Ｇ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは前記定義の通り）
縮合は、ＰＣＴ出願第ＧＢ９５０１８０８号に記載されているように極端でない温度で極性溶媒中で好適に行われる。

　式（IV）の化合物は、式（III）の化合物と好適なカルボン酸とのカップリングによって製造してもよい。このカップリングを達成する方法およびカルボン酸を製造する方法は、ＰＣＴ出願第ＧＢ９５０１８０８号に記載されている。

　式（Ｉ）または（Ia）の化合物のそれらの溶媒和物への変換は、当業者にとって公知の標準法によって達成され得る。

　式（Ib）の化合物は、ＰＣＴ出願の国際公開第ＷＯ９８．３５９６６号に記載されているように製造および処方され得る。

　以下、例を挙げて本発明を説明するが、これら例は単の説明のためのものである。

　全反応は、乾燥アルゴンまたは窒素の正圧力下、乾燥したガラス容器中で行い、特に断りのない限りそれらを磁気攪拌した。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレで移し、ゴムの隔膜を通して反応容器に入れた。特に断りのない限り、「減圧下で濃縮」または「真空中で」とは、約１５ｍｍＨｇでＢｕｃｈｉ式回転蒸発器を使用することをいう。

　全温度をセ氏度（℃）で補正せずに報告する。特に断りのない限り、部およびパーセントは総て重量をもとにしている。

　市販等級の試薬および溶媒を精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merck社製ＫＧＡ（EM Science）プレコートガラス板シリカゲル６０ＡＦ−２５４２５０μｍプレートで行った。プレートの可視化は以下の技術の一つ以上により達成した：（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）エタノール中のホスホモリブデン酸１０％溶液へのプレートを浸漬した後に加熱、（ｄ）硫酸セシウムにプレートを浸漬した後に加熱、（ｅ）過マンガン酸カリウムの１０％水溶液にプレートを浸漬した後に加熱、および／または（ｆ）モリブデン酸アンモニウム溶液にプレートを浸漬した後に加熱。カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー）は、２３０〜４００メッシュのMillinokrodt Sillic ARシリカゲルを用いて行った。

　融点はMel-Temp融点測定装置を用いて決定し、補正はしていない。プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、（３００ＭＨｚ）、Varian Unity 400（４００ＭＨｚ）、またはVarian VXR 300（３００ＭＨｚ）分光計のいずれかで、標準としてＭｅ_４Ｓｉ（δ０．００）または残りをプロトン化した溶媒（ＣＨＣｌ_３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを用いて測定した。炭素（^１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity 300（７５ＭＨｚ）分光計で、標準として溶媒（ＣＤＣｌ_３δ７７．００；ＭｅＯＨ−ｄ_３δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ_６δ３９．５）を用いて測定した。低分解能質量スペクトルは、陽イオン電子スプレーモードで操作するMicromass Platform分光計、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）源（セシウムガン）を備えたＶＧ７０ＳＱ分光計のいずれかを用いて測定した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置はヨウ化ナトリウムで１００〜１１００原子質量単位（ａ．ｍ．ｕ．）の範囲で較生すると、約０．２ａ．ｍ．ｕ．の質量精度が得られた。ＶＧ７０ＳＱ装置の分解能は、７ｋＶの電圧の加速に対して約１０００ｐｐｍ（約０．１ａ．ｍ．ｕ．）に設定した。ヨウ化セシウムを用いて、この装置を１００〜１５００ａ．ｍ．ｕ．の範囲で較正した。サンプルマトリックスとしてｍ−ニトロベンジルアルコールを用いてＦＡＢ質量スペクトルを得た。

　元素分析はAtlantic Microlab, Inc.のNorcross, GAによって行った。下に記載した全化合物は、当てはめた構造と一致したＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳおよび元素分析またはＨＲＭＳのいずれかを示した。

キサンチンカルボン酸の一般合成法
例１
化合物１の製造
（Ｅ）−４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸
（ａ）１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）尿素
　シクロヘキサンメチルアミン（Aldrich、６８．６６ｇ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（Fisher、２００ｍｌ）の混合物を冷却しながら（−１０℃）激しく攪拌し、同時にトルエン（６００ｍｌ）中のホスゲン（３０．０ｇ）溶液をすばやく添加した。２０分間攪拌した後、得られた混合物を濾過し、沈殿した固体を水で洗浄して乾燥させ（０．５トル）、白色の粉末として１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）尿素を得た（７２．７２ｇ、９５％）。融点１５０〜１５２℃。

^１H-NMR (DMSO-d_６)δ: 5.74(br t, J=5.8 Hz, 2, 2NH), 2.81(t, J=6.3 Hz, 4, 2 NCH_２), 1.62, 1.25および0.85 (すべてm, 22, 2シクロヘキシル)。

分析 C_１５H_２８N_２Oの理論値： C,71.38; H,11.18; N,11.10. 測定値： C,71.22; H,11.17; N,11.15。

（ｂ）６−アミノ−１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）ウラシル
　シアノ酢酸（Aldrich、２１．０ｇ）を無水酢酸（２６０ｍｌ）に溶かした。この溶液を１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）ウレア（工程（ａ）から、５４．５ｇ）に加え、この溶液を窒素下、８０℃で２時間維持した。揮発性物質を真空除去し、残りの油状物質の１０％水−エタノール分（３×４００ｍｌ）を蒸発させ乾燥させた。残った固体を、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを１０に調節した８０℃のエタノール（６００ｍｌ）−水（３００ｍｌ）に溶かした。この熱い溶液を水（７５ｍｌ）で希釈して周囲温度まで冷ました。生じた無色の結晶を濾別し、水で洗浄して０．５トルで乾燥させ、６−アミノ−１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）ウラシルを得た（６４．９８ｇ、９４％）。融点１３８〜１４１℃。

^１H-NMR (DMSO-d_６)δ: 6.73(br s, 2, NH_２), 4.63(s, 1, H-5), 3.67(d, J=7.3 Hz, 2, NCH_２), 3.57(d, J=7.3 Hz, 2, NCH_２), 1.55および1.09(双方ともm, 22, 2シクロヘキシル)。

分析 C_１８H_２９N_３O_２・H_２Oの理論値： C,64.07; H,9.26; N,12.45. 測定値： C,63.98; H,9.27; N,12.48。

（ｃ）６−アミノ−１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５−ニトロソウラシル
　６−アミノ−１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）ウラシル（工程（ｂ）から、２５．０ｇ）を氷酢酸（４４０ｍｌ）、水（４４０ｍｌ）およびエタノール（４４０ｍｌ）に還流下で溶かした。この溶液に亜硝酸ナトリウム（５．６５ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度までゆっくり冷ましながら攪拌した。ラベンダー色の沈殿を濾別し、１：１水−エタノールで洗浄して乾燥させ、薄紫色の結晶として６−アミノ−１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５−ニトロソウラシルを得た（２３．４６ｇ、８６％）。融点２４０〜２４３℃（起沸を伴う）。

^１H-NMR (DMSO-d_６)δ: 13.23(br s, 1,=NOH), 9.00(br s, 1, =NH), 3.73(br t, J=6.86, 4, 2 NCH_２), 2.0-1.6および1.7-1.1(双方ともm, 全22, 2シクロヘキシル)。

分析 C_１８H_２８N_４O_３の理論値： C,62.05; H,8.10; N,16.08. 測定値： C,62.13; H,8.12; N,16.03。

（ｄ）（Ｅ）−４−［１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸
　標題化合物を、J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370の方法により１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシルから製造した。１０％パラジウムカーボンを含むメタノール（２５０ｍｌ）−水（２５０ｍｌ）中の６−アミノ１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５−ニトロソウラシル（工程（ｃ）から、５．００ｇ）の混合物を、パール・シェーカーで水素下（５０ｐｓｉ）で２時間振盪して、１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシルを新たに製造した。触媒を濾去し（セライト）、無色の濾液を濃縮して２５ｍｌとした。４−ホルミル桂皮酸（Aldrich、２．５３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）をこの１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル溶液に加え、得られた黄色の混合物を濃縮し、残った黄色固体の無水エタノール分を蒸発させて乾燥した。得られた黄色粉末（シッフ塩基中間体）をヨウ素（４．０ｇ）とともに６０℃（油浴）で２０時間ジメトキシエタン（１１５ｍｌ）中で攪拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を、ヨウ素の色が完全になくなるまで暖かい反応混合物に加えた。淡黄色の沈殿を濾別し、水で洗浄し、０．５トルで乾燥させ、淡黄色の粉末として（Ｅ）−４−［１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸を得た（６．７３ｇ、９１％）。融点＞３００℃。

^１H-NMR (DMSO-d_６)δ: 13.80および12.40(双方ともbr m, 各々1, CO_２HおよびNH), 8.12(d, J=8.3 Hz, 2, 2フェニルCH), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2, 2フェニルCH), 7.64(d, J=16.0 Hz, 1, CH=), 6.64(d, J=16.0 Hz, 1, CH=), 3.93(d, J=7.0 Hz, 2, CH_２N), 3.79(d, J=6.8 Hz, 2, CH_２N), 2.0-1.4および1.3-0.85(双方ともbr m, 全22, 2シクロヘキシル)。

分析 C_２８H_３４N_４O_４の理論値： C,68.55; H,6.99; N,11.42. 測定値： C,68.45; H,6.98; N,11.48。

　下記の第１表に挙げられた化合物は上記の例１を製造するために使用した方法およびWO 96/04280 (February 15, 1996), US 4,981,857(January 1, 1991)ならびにUS 5,017,577(May 21, 1991)と同様の方法で製造した。

キサンチンカルボン酸エステルの一般合成法
例３４
（Ｅ）−４−［（１，３−ビス（ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
（ａ）ノナエチレングリコールモノメチルエーテル
　水素化ナトリウム（８．６ｇ，３４４ｍｍｏｌ、９５％）を、１５℃の無水テトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中のヘキサエチレングリコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｇ）溶液に加えた。得られた混合物を１時間にわたり周囲温度になるまで攪拌した。臭化ベンジル（Aldrich、５９．９ｇ）を１時間にわたり滴下し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。冷ました混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合したジエチルエーテル抽出物を水で洗浄した。合した水層を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレンで抽出した。合した塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。揮発性物質を減圧下で除去するとヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（８０．５ｇ、６４％）；^１H-NMR(CDCI_３)δ:7.30(m, 5.5フェニルCH）, 4.53(s, 2,ベンジルCH_２）, 3.69-3.54(m, 22, 11 OCH_２), 3.06(br s, 3, OHおよびCH_２O)が残った。無水ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中のヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（８０．０ｇ）溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（９５％、５．４ｇ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）中のトリエチレングリコールメチルトシルエーテル溶液（例１（ａ）で記載のようにして製造、６８．４ｇ）を滴下した。この混合物を窒素下で一晩還流した。さらなる水素化ナトリウム（２．５ｇ）を加えてさらに２４時間還流を続けた。混合物を冷まし（氷浴）、水（２Ｌ）でクエンチして、ジエチルエーテルを抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄した。合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した褐色の油状物質を、塩化メチレンで洗浄したシリカゲルパッドで濾過した。塩化メチレンを蒸発させ、油状物質としてノナエチレングリコールベンジルメチルエーテル（６３．１ｇ、５７％）を得た。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.23(m, 5H, フェニルCH)、4.38(s, 2H, ベンジルCH_２), 3.50-3.30(m, 36H, 18 CH_２O), 3.13(s, 3H, CH_３)。

　エタノール（２００ｍｌ）中のノナエチレングリコールベンジルメチルエーテル（１０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム活性炭(Aldrich、１．０ｇ)を用いパール装置で水素下（５０ｐｓｉ）で３時間振盪した。触媒を濾去し（セライト）、濾液を真空濃縮してトルエンを蒸発させて乾燥させ、油状物質としてノナエチレングリコールモノメチルエーテルを得た（８．１７ｇ、９９％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 4.56(t, 1H OH)、3.60-3.35(m, 36H, 18 OCH_２), 3.22(s, 3H, CH_３)。

（ｂ）（Ｅ）−４−［（１，３−ビス（ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
　無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−［（１，３−ビス（ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸（例２、０．２１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のスラリーを窒素下で還流付近まで一時的に加熱した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Aldrich、０．２１０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をこの淡黄色のスラリーに加えると、気体が発生するとともに希薄になり橙色に変化した。数分以内にこのスラリーは明黄色に変わり、黄色固体が形成されるにつれて濃厚になった。この混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。この明黄色のフィルタープラグをジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させ、黄色の粉末として（Ｅ）−１，３−ビス（ベンジル）−８−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ビニル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た（０．４１５ｇ）。アセトニトリル（１０ｍｌ）中、この化合物（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ノナエチレングリコールモノメチルエーテル、（例２４（ａ）から得たもの、０．３４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム、(Aldrich、０．２１２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ) の混合物を還流下で２０時間攪拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を加え、溶液を１Ｎ塩酸、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をクロロホルム中の１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させ、黄色の蝋状固体として標題化合物を得た（０．４０ｇ、５９％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.15(d,J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H, 2フェニルCH), 7.68(d, J=15.9 Hz, 1H, CH=), 7.45-7.20(m, 10H, 2 C_６H_５), 6.75(d, J=15.9 Hz, 1H, CH-), 5.24および5.10(2s, 4H, 2CH_２-フェニル), 4.25(m, 2H, CH_２O), 3.70(m, 2H, CH_２O), 3.60-3.30(m, 32H, 16CH_２), 3.20(s, 3H, CH_３)。

分析 C_４７H_６０N_４O_１３の理論値： C,63.50; H,6.80; N,6.30; 測定値： C,63.41; H,6.65; N,6.52。

　下記の第２表に挙げられた化合物は上記の例３４を製造するために使用した方法と同様の方法で製造した。（ＳＭ＝出発物質）

キサンチンカルボン酸アミドの一般合成法
例６７
（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド
（ａ）アミノノナエチレングリコールメチルエーテル
　ジクロロメタン（７５ｍｌ）中、例３３（ａ）から得られたノナエチレングリコールモノメチルエーテル（８．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍｌ、３．７４ｍｏｌ）の２５℃の溶液に塩化メタンスルホニル（２．３６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を蒸発させて２０ｍｌとし、濾過した。濾過洗液を蒸発乾固させてジクロロメタン（２０ｍｌ）でスラリーにし、再び濾過した。濾過洗液を蒸発させて無色の油状物質とした（９．８ｇ）。濃縮水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）中の、上記の中間体（８．５ｇ）溶液を２．５時間還流した。揮発性物質を真空除去し、残った油状物質をトルエンとともに蒸発させて乾燥させ、無色の油状物質としてアミノノナエチレングリコールメチルエーテルを得た（８．１ｇ）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO)δ: 3.60-3.40(m, 36H, 18 CH_２およびNH_２), 3.20(s, 3H, CH_３). MS(CI) 428(m+1, 100%)。

（ｂ）（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸クロリド
　ジクロロメタン（５ｍｌ）中、例３１から得られた（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（Aldrich、０．６ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。揮発性物質を真空除去し、黄色固体として（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸クロリドを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。

（ｃ）（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド
　例６７（ｂ）から得られた中間体にジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で攪拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中、本例（ａ）から得られたアミノノナエチレングリコールメチルエーテル（０．２６２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。この溶液をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の蝋状固体を得た。１５％メタノール−酢酸エチルのシリカゲルカラムで溶出させて黄色の蝋状固体として標題化合物を得、これを酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、ヘキサンを加えて再び沈殿させ、蝋状固体として（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸アミノノナエチレングリコールメチルエーテルアミドを得た。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.22(t,J=5.5 Hz, 1H, NH), 8.13(d, J=8.4 Hz, フェニルCH), 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H, フェニルCH), 7.44(d, J=16 Hz, 1H, CH=), 6.73(d, J=16.1 Hz, 1H, CH=), 3.99(d, J=7.6 Hz, 2H, CH_２N), 3.87(d, J=7.6 Hz, 2H, CH_２N), 3.60-3.30(m, 36H, 18CH_２), 3.20(s, 3H, CH_３), 2.55-2.25(m, 2H, 2CH), 1.80-1.20(m, 12H, シクロフェニルCH2's)。

分析 C_４７H_７３N_５O_１２・1.06・H_２Oの理論値： C,61.41; H,8.24; N,7.62. 測定値： C,61.41; H,7.93; N,7.65。

　下記の第３表に挙げられた化合物は上記の例６７を製造するために使用した方法と同様の方法で製造した。

Ｎ７−置換キサンチンカルボン酸アミドエステルおよびアミドの一般合成法
例７７
（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７，−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−ベンジル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１０ｍＬ）中、例３５から得られた（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル（０．５２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（Aldrich、０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（Aldrich、０．１５４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈しＨ_２Ｏで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製し、濃厚なシロップとして標題化合物を得た（０．２８ｇ、８７％）。

^１H-NMR (DMSO-d_６)δ: 7.84(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.68(m, 3H), 7.23(m, 3H), 6.97(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76(d, J=16 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.26(m, 2H), 3.88(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.73-3.21(m, 36H), 3.20(s, 3H), 1.90(br m, 1H), 1.55(m, 11H), 1.07(m, 10H); FAB-MS 991(M+H)^＋。

分析 C_５４H_７８N_４O_１３・0.5・H_２Oの理論値： C,64.75; H,7.97; N,5.59. 測定値： C,64.76; H,7.74; N,5.81。

　下記の第４表に挙げられた化合物は上記の例７７を製造するために使用した方法と同様の方法で製造した。

例９５
（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸Ｎ，Ｎ−ビストリエチレングリコールメチルエーテルアミド
（ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（トリエチレングリコールモノメチル　エーテル）アミン
　例３３（ａ）から得られたトリエチレングリコールメチルトシルエーテル（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Aldrich、０．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（Aldrich、０．１６８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をこの混合物に加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空除去し、残渣を１０％メタノール−クロロホルムでシリカゲルカラムから溶出した。回収したサンプルを濃縮し、無色の油状物質としてＮ，Ｎ−ビス（トリエチレングリコールモノメチルエーテル）ベンジルアミンを得た（０．５５ｇ）。

^１H-NMR (DMSO-d_６)δ: 7.30-7.25(m, 5H, C_６H_５), 4.10(m, 2H, CH_２), 3.80-3.40(m, 20H, 10-5 CH_２), 3.20(s, 3H, CH3), 2.60(m, 4H, 2 CH_２N)。

　この物質をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、触媒量の１０％パラジウムカーボン（Aldrich、Degussa型）を加え、この不均一な混合物を水素下（０．１ｐｓｉ）で１８時間反応させた。触媒をセライトパッドで濾去し、揮発性物質を真空除去して、Ｎ，Ｎ−ビス（トリエチレングリコールモノメチル　エーテル）アミンを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。

（ｂ）（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸Ｎ，Ｎ−ビス−トリエチレングリコールメチルエーテルアミド
　０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、上記例６６（ａ）から得られた（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸クロリド（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、上記例９７（ａ）から得られたＮ，Ｎ−ビス（トリエチレングリコールモノメチルエーテル）アミンおよびトリエチルアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空除去し、粗物質を１５％メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として標題化合物を得た（０．０７０ｇ、１８％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.12(d, J=8.3 Hz, 2H, フェニルCH), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.47(d, J=15.3 Hz, 1H, CH=), 7.26(d, J=15.5 Hz, 1H, CH=), 3.90(d, J=7.1 Hz, 2H, CH_２N), 3.71(d, J=7.6 Hz, 3.7で重なるm, 全4H, CH_２NおよびCH_２O), 3.60-3.35(m, 22H, 11CH_２), 3.21および3.17(2 s, 各々3, 2-CH_３), 2.05-1.50および1.30-0.95(m, 22H, シクロペンチルCH_２'S)。

分析 C_４２H_６３N_５O_９の理論値： C,64.51; H,8.12; N,8.96. 測定値： C,64.25; H,8.00; N,8.89。

例９６
１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（ａ）ノナエチレングリコール（４−カルボキシベンジル）メチルエーテル
　テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、例３３（ａ）から得られたノナエチレングリコールモノメチルルエーテル（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル安息香酸（Lancaster、０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Aldrich、０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、水素化ナトリウム（Aldrich、０．０６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６０％油中分散系としてるものとして）を加えた。混合物をさらに２時間還流させ、室温まで冷ました。１Ｎ塩酸を加えてｐＨを−３．０に調節し、この溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空除去し、琥珀色の油状物質としてノナエチレングリコール（４−カルボキシベンジル）メチルエーテルを得た（０．４５ｇ、９６％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.90(d, J=8.1 Hz, 2H, 2アリールCH), 7.42(d, J=8.0 Hz, 2H, 2アリールCH), 4.55(s, 2H, CH_２), 3.60-3.20(m グリコールCH_２'S, 水およびCH_３)。

（ｂ）１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
　ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、例９７（ａ）から得られたノナエチレングリコール（４−カルボキシベンジル）メチルルエーテル（０．４５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル(Fluka、０．１４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。この溶液を０．５時間攪拌し、揮発性物質を真空除去し、黄褐色の油状物質を得た。この物質をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）および例２１（ａ）から得られた１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル（０．２７０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、揮発性物質を真空除去した。残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを−１３に調節した。この溶液を還流で０．５時間攪拌し、次いで室温まで冷ました。クロロホルム（１００ｍｌ）を加え、この溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空除去し、１５％メタノール−酢酸エチルを用いてシリカゲルから溶出し、酢酸エチル−ヘキサンで固化した後に黄褐色の蝋状固体として標題化合物を得た（０．０９８ｇ、１４％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.07(d, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.44(d, J=8.1 Hz, 2H, フェニルCH), 4.54(s, 2H, CH_２-フェニル), 3.89(d, J=7.2 Hz, 2H, CH_２N), 3.70(d, J=7.2 Hz, 2H, CH_２N), 3.60-3.35(m, 36H, 18CH_２), 3.20(s, 3H, CH_３), 2.05-1.50および1.30-0.95(m,22H,シクロヘキシルCH2's)。

分析 C_４５H_７２N_４O_１２の理論値： C,62.77; H,8.43; N,6.51. 測定値： C,62.43; H,8.53; N,6.68。

例９７
（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（トリエチレングリコールメチルエーテル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸トリエチレングリコールメチルエーテルエステル
（ａ）（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸メチルエステル
　例３６（ｂ）と同様の方法で、（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸を変換し、黄色粉末として（Ｅ）−１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ビニル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。かかるサンプル（２．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）とともにアセトニトリル（７５ｍｌ）中で還流下２４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、濾過し、濾過洗液を６Ｎ塩酸を加えてｐＨ−３に調節した。得られた沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、白色の固体として（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸メチルエステルを得た（１．７０ｇ、７４％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H, 2フェニルCH), 7.63(d, J=15.9 Hz, 1H, CH=), 6.70(d, J=15.9 Hz, 1H, CH-), 3.95(d, J=7.0 Hz, 2H, CH_２N), 3.75(d, J=6.8 Hz, 2H, CH_２N), 3.70(s, 3H, CH_３), 2.0-1.50および1.20-0.80(m, 22H, 2C_６H_１１)。

（ｂ）（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−（トリエチレングリコールメチルエーテル−１Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸トリエチレングリコールメチルエーテルエステル
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、上記例（ａ）から得られた（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコールメチルトシルエーテル（例３４（ａ）から得られたもの、０．１５８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（Aldrich、０．１３７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。さらなるトリエチレングリコールメチルトシルエーテル（０．４８ｇ）を加え、混合物を７０℃で３日間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空除去し、粗物質を１０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、琥珀色の油状物質として標題化合物を得た（０．１００ｇ、３１％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.90 (m, 4H, C_６H_４), 7.75(d, J=15.3 Hz, 1H, CH=), 8.80(d, J=15.5 Hz, 1H, CH=), 4.45(m, 2H, CH_２O), 4.30(m, 2H, CH_２O), 3.65(m, 2H, CH_２O), 3.60-3.35(m, 重なるH_２O, グリコールCH_２'s), 3.21および3.17(2s, 各々3H, 2-CH_３), 2.00-1.50および1.30-0.95(m, 22H, シクロフェニルCH_２'s)。

分析 C_４２H_６２N_４O_１０の理論値： C,64.43; H,7.98; N,7.15. 測定値： C,64.11; H,7.90; N,7.12。

例９８
（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）］−２−チエニル］−２−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
（ａ）５−（メチルプロペノエート）−２−チオフェンカルボン酸
　ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸（ＴＣＩ、４．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）にカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン(Lancaster、１２．８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離した。水層を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ−２）、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（メチルプロペノエート）−２−チオフェンカルボン酸を得た（４．１ｇ、７５％）。融点１５４〜１５６℃。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 13.34(br s, 1H), 7.80(d, J=15.7 Hz, 1H), 7.68(d, J=4 Hz, 1H), 7.58(d, J=15.7 Hz, 1H), 6.47(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.71(s, 3H)。

（ｂ）５−（メチルプロペノエート）−２−チオフェンカルボン酸クロリド
　（ａ）から得られた５−（メチルプロペノエート）−２−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル(Aldrich、２５ｍＬ)を加え、この反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、黄褐色の固体として中間体５−（メチルプロペノエート）−２−チオフェンカルボン酸クロリドを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。

（ｃ）（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）］−２−チエニル］−２−プロペン酸
　ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、例１（ｄ）から得られた１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル（１．４５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に、上記（ｂ）から得られた中間体５−（メチルプロペノエート）−２−チオフェンカルボン酸クロリド（１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン(Aldrich、０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶かし、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸で希釈し、反応混合物から生成物を沈殿させ、淡緑色の固体として（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）］−２−チエニル］−２−プロペン酸を得た（０．５０３ｇ、２３％）。融点＞３００℃。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.68(d, J=15.7 Hz, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.45(d, J=3.7 Hz, 1H), 6.18(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.78(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.73(d, J=7.1 Hz, 2H), 1.89-1.40(m, 12H), 1.20-0.90(m, 10H)。

（ｄ）（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）］−２−チエニル］−２−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
　例３４と同様の方法で、上記（ｃ）から得られた（Ｅ）−３−［５−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）］−２−チエニル］−２−プロペン酸（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をノナエチレングリコールメチルルエーテルアルコール（０．２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングし、蝋状固体として標題化合物を得た（７５ｍｇ、１４％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.03(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.80(d, J=15.7 Hz, 1H), 7.28(d, J=3.9 Hz, 1H), 6.39(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 4.02(dd, J=13.0, 7.4 Hz, 4H), 3.86-3.76(m, 36H), 3.36(s, 3H), 2.02-1.66(m, 12H), 1.14(m, 10H); FAB-MS 907(M+H)^＋。

分析 C_４５H_７０N_４O_１３・0.19H_２Oの理論値： C,59.36; H,7.78; N,6.18. 測定値： C,559.36; H,7.78; N,6.12。

例９９
６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド
（ａ）５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸クロリド
　５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（Maybridge、１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル(Aldrich、２５ｍＬ)を加え、この反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、黄褐色の固体として中間体５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸クロリドを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。

（ｂ）６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸
　ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、上記の例１（ｄ）から得られた１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル（１．４５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に中間体５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（１．７８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン(Aldrich、０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶かし、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸で希釈し、反応混合物から生成物を沈殿させて、緑色の固体として６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸を得た（１．４４ｇ、５６％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 9.68(s, 1H), 9.10(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.43(m, 1H), 8.12(m, 1H), 6.71(br s, 1H), 4.12-3.60(br m, 4H), 1.80-1.40(m, 11H), 1.35-0.91(m, 11H)。

（ｃ）６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド
　例６７と同様の方法で、上記（ｂ）から得られた６−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ニコチン酸（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアミノノナエチレングリコールモノメチルルエーテル（０．５１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングし、褐色のシロップとして標題化合物を得た（４５ｍｇ、５％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６ δ: 9.08(s, 1H), 8.87(t, J=5.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.76(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.64-3.14(m, 41H), 1.93(br m, 1H), 1.89-1.57(br m, 11H), 1.19-0.98(br m, 10H)。

分析 C_４４H_７０N_６O_１２・0.50・H_２Oの理論値： C,59.78; H,8.09; N,9.51. 測定値： C,59.78; H,8.19; N,9.45。

例１００
（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸Ｎ−シクロプロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド
　テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のノナエチレングリコールモノメチルエーテルメタンスルホネート（例６７（ａ）から得た）（１．０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を（アミノメチル）シクロプロパン(Aldrich、２．１１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ)とともに２４時間還流した。さらなる（アミノメチル）シクロプロパン（２．１１ｇ）を加え、されに８時間還流を続けた。揮発性物質を真空除去し、残った油状物質をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）に溶かした。（Ｅ）−３−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸クロリド（例６７（ｂ）から得たもの、０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌを２回）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。標題化合物を、黄色の蝋状固体として１０％メタノール−クロロホルム中に溶出した（０．２６０ｇ）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.2 (m, 2H, フェニルCH), 7.80(m, 2H, フェニルCH), 7.50(m, 1H, CH=), 7.3(m, 1H, CH=), 3.85(m, 2H, CH_２N), 3.70(m, 2H, CH_２N), 3.60(m, 2H, CH_２N), 3.60(m, 2H, CH_２N), 3.55-3.35(m, 36H, 18CH_２), 3.40(s, 3H, CH_３), 2.0(m, 1H, CH), 1.80(m, 1H, CH), 1.80-1.20(m, 20H, 10 CH_２)。

分析 C_{５１H７９}N_５O_１２・1.1・H_２O・2.0 C_４H_８O_２の理論値： C,61.62; H,8.52; N,6.10. 測定値： C,61.52; H,8.37; N,6.10。

例１０１
（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ヘキサエチレングリコールベンジルエーテルアミド
（ａ）アミノヘキサエチレングリコールベンジルエーテル
　トリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．７４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスフホニル（０．４８ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃の塩化メチレン（３０ｍｌ）中のヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（２．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）溶液に加え、この溶液を氷浴温度で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した油状物質を３０％水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を還流下で３日間加熱し、濃縮した。残りの水をトルエンから蒸発させて除去し、粗物質をＴＨＦでスラリーとして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、琥珀色の油状物質として標題化合物を得た（１．１４ｇ、収率５７％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.77(br s, 2H), 7.40-7.10(m, 5H), 4.48(s, 2H), 3.61-3.48(m, 24H)。

（ｂ）（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ヘキサエチレングリコールベンジルエーテルアミド
　アミノヘキサエチレングリコールベンジルエーテル（例１０１ａ）および例１の標題化合物を、例６７ｂおよび６７ｃの手順を用いて反応させ、蝋状固体として標題化合物を得た（３４ｍｇ、収率１０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.24(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 5H), 6.75(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.91(br d, J=7.2 Hz, 2H), 3.78(br d, J=7.2 Hz, 2H), 3.52-3.42(m, 24H), 1.92(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.65-1.54(m, 10H), 1.14-0.97(m, 10H)。

分析 C_４７H_６５N_５O_９・0.55・H_２Oの理論値： C,66.88; H,7.76; N,8.30. 測定値： C,66.11; H,7.69; N,8.19。

例１０２
（Ｅ）−４−（３−シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸
　例１と同様の方法で、灰白色の固体として標題化合物を合成した（６．７５ｇ）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 11.1(s, 1H, NH), 8.10(d, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.79(d, J=7.3 Hz, 2H, フェニルCH), 7.59(d, J=15.9 Hz, 1H, CH=), 6.59(d, J=16 Hz, 1H, CH=), 3.82(d, J=7.1 Hz, 2H, CH_２N), 1.90(m, 1H, CH), 1.80-1.50および1.20-0.90(m, 10H, 5 CH_２)。

例１０３
（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル
（ａ）（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル
　この化合物は、例３４ｂに記載されているものと同様の方法を用いて、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル(Heimann, U.; Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858-862) および例１０２の標題化合物から製造し、蝋状固体として得た（１００ｍｇ、収率６％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 11.25(s, 1H), 8.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79(d, J=16 Hz, 1H), 6.86(d, J=16 Hz, 1H), 4.36(m, 2H), 3.93(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.60-3.40(m, 24H), 3.30(s, 3H), 2.00(1H, m), 1.70(m, 5H), 1.24-1.10(m, 5H). MS(ES-): 715(M-1)。

（ｂ）（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル
　ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、例１０３ａから得られた化合物（９８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１３μＬ、０．２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で一晩、さらに６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた物質をジクロロメタンと１Ｎ塩酸とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を１０％メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。蝋状固体として標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率１０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 11.17(s, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=16 Hz, 1H), 4.31(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.58-3.42(m, 24H), 3.24(s, 3H), 1.91(m, 1H), 1.64(m, 5H), 1.25-1.04(m, 5H). MS(ES+): 731(M+1)。

例１０４
（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
（ａ）（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
　この化合物は、例３４ｂに記載されているものと同様の方法を用いて、ノナエチレングリコールモノメチルエーテル(例３４ａ）および例１０２の標題化合物から製造し、蝋状固体として得た（１．３ｇ、収率６６％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 13.91(s, 1H), 11.16(s, 1H), 8.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69(d, J=16 Hz, 1H), 4.27(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.55-3.40(m, 32H), 3.21(s, 3H), 1.92(m, 1H), 1.63(m, 5H), 1.30-0.98(m, 5H)。

（ｂ）（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
　この化合物は、例１０３ｂに記載されているものと同様の方法を用いて、例１０４ａの生成物およびヨウ化メチルから製造し、蝋状固体として得た（４５０ｍｇ、収率６８％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 11.16(s, 1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J=16 Hz, 1H), 6.80(d, J=16 Hz, 1H), 4.28(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.79(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.56-3.38(m, 32H), 3.21(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.60(m, 5H), 1.13-0.98(m, 5H). MS(ES-): 817(M-1)。

分析 C_４１H_６２N_４O_１３・0.5・H_２Oの理論値： C,59.48; H,7.67; N,6.77. 測定値： C,59.45; H,7.51; N,6.71。

例１０５
（Ｅ）−４−［（３−シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
　この化合物は、例１０３ｂに記載されているものと同様の方法を用いて、例１０４ｂの生成物および７５℃のＤＭＦ中のヨウ化メチルから製造し、蝋状固体として得た（６２ｍｇ、収率４６％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J=16 Hz, 2H), 7.73(d, J=16 Hz, 1H), 6.80(d, J=16 Hz, 1H), 4.28(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.87(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.56-3.39(m, 32H), 3.24(s, 3H), 3.21(m, 3H), 1.97(m, 1H), 1.60(m, 5H), 1.17-0.99(m, 5H). MS(ES+): 833(M+1)。

分析 C_４２H_６４N_４O_１３の理論値： C,60.56; H,7.74; N,6.73. 測定値： C,60.33; H,7.64; N,6.76。

例１０６
４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ヘプタエチレングリコールメチルエーテル
（ａ）４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンズアルデヒド
　例１ｄに記載した方法で１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル（１４３．５ｍｍｏｌ）を新しく製造し、無水エタノール（１Ｌ）に溶かした。テレフタルデヒドモノジエチルアセタール（Aldrich、２８．５４ｍｌ、１４３．５ｍｍｏｌ）を加えてこの溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残ったエタノールをヂメトキシエタン（４００ｍｌ）から蒸発させて除去した。得られた黄色固体をジメトキシエタン（１Ｌ）に溶かしヨウ素結晶（４０．０６ｇ、１５７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間攪拌し室温で一晩攪拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加え、減圧下でジメトキシエタンを除去した。得られた固体を濾過回収し、メタノール（３００ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）と合した。還流で１０分間加熱した後、固体を濾過回収し、乾燥させて黄褐色の固体として標題化合物を得た（５３．０５ｇ、収率８２％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 14.13(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.31(d, J=8.2 Hz, 2H), 8.03(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.91(br d, J=7 Hz, 2H), 3.77(br d, J=7 Hz, 2H), 1.98(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.60(m, 10H), 1.20-0.90(m, 10H). MS(ES-): 447(M-1)。

（ｂ）アミノヘプタエチレングリコールメチルエーテルメタンスルホン酸塩
　この化合物は、例１０１ａに記載したものと同様の方法を用いて、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル(Heimann, U.: Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858-862)、メタンスルホニルクロリド、および水酸化アンモニウムから製造した。白色の固体として粗生成物を得、さらなる精製を行わずに用いた（２．１ｇ、収率９６％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.3(br s, 1H), 3.60-3.35(m, 28H), 3.21(s, 3H), 2.31(s, 3H)。

ｃ）４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ヘプタエチレングリコールメチルエーテル
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、例１０６ａの生成物（９０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および例１０６ｂの生成物（１．１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗物質を塩化メチレンとＮａＨＣＯ_３溶液とで分液した。２層に分離後、塩化メチレン層を乾燥させ、濾過して濃縮した。５％メタノール−エチレンクロリドで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、蝋状固体として標題化合物を得た（９５ｍｇ、収率６％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.07(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.90(m, 4H), 3.76 (br d, J=7 Hz, 2H), 3.59-3.36(m, 26H), 3.21(s, 3H), 2.78(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.64-1.53(m, 10H), 1.20-0.95(m, 10H). MS(ES+): 772(M+1)。

分析 C_４１H_６５N_５O_９・1.2・H_２Oの理論値： C,62.05; H,8.56; N,8.82. 測定値： C,61.97; H,8.47; N,8.78。

例１０７
４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ヘプタエチレングリコールメチルエーテル塩酸塩
　例１０６から得た標題化合物（４１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（約１ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（約２ｍＬ）中の塩酸溶液１Ｍを加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、吸湿性の泡沫として標題化合物を得た（４１ｍｇ、収率９６％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 13.88(s, 1H), 9.19(br s, 2H), 8.13(d, J=8 Hz, 2H), 7.65(d, J=8 Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.89(br d, J=7 Hz, 2H), 3.76(br d, J=7 Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 3.55-3.37(m, 24H), 3.20(s, 3H), 3.08(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.70-1.50(m, 10H), 1.20-0.90(m, 10H). MS(ES+): 772(M+1)。

分析 C_４１H_６５N_５O_９・(2・H_２O)・(2・HCI)の理論値： C,55.90; H,8.12; N,7.95; CI;8.05. 測定値： C,56.10; H,7.74; N,7.59; CI,7.82。

例１０８
４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］ベンジルアミンＮ−ノナエチレングリコールメチルエーテル
　例１０６ｃに記載したものと同様の方法を用いて、例１０６ａの生成物およびアミノノナエチレングリコールメチルエーテル（例６７ａ）から標題化合物を製造し、蝋状固体として単離した（５０ｍｇ、収率４％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.05(d, J=8 Hz, 2H), 7.46(d, J=8 Hz, 2H), 3.90(br d, J=7.2 Hz, 2H), 3.80(m, 2H), 3.77(br d, J=7.3 Hz, 2H), 3.40(m, 4H), 3.22(s, 3H), 2.68(br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.50-3.40(m, 26H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.70-1.50(m, 10H), 1.20-0.90(m, 10H). MS(ES+): 860(M+1)。

分析 C_４５H_７３N_５O_１１・(1.1・H_２O)の理論値： C,61.42; H,8.61; N,7.96. 測定値： C,61.69; H,8.69; N,7.57。

例１０９
４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−［２６−メトキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４（オクタオキサヘキサコシロキシ）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（ａ）４−［２６−メトキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４（オクタオキサヘキサコシロキシ）ベンズアルデヒド
　［３，３−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシデート（２）−Ｎ５］トリフェニルリン(Castro, J. L.; Matassa, V. G. J. Org. Chem. 1994, 59, 2289-2291)（１．０７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）溶液に加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を５〜１０％メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物質として標題化合物を得た（０．７９ｇ、収率８５％）。

^１H-NMR (400 MHz, CDCI_３)δ: 9.92(s, 1H), 7.86(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.25(m, 2H), 3.92(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.80-3.60(m, 30H), 3.41(s, 3H). MS(ES+): 555(M+Na^＋)。

（ｂ）４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−［２６−メトキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４（オクタオキサヘキサコシロキシ）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
　例１ｄに記載した方法で新しく製造した１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および例１０９ａからの生成物（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）に溶かし、水を共沸除去しながらこの溶液を還流下で一晩加熱した。溶液を濃縮し、粗物質をジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶かし、ヨウ素（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。暗色の反応混合物を５０℃で一晩加熱し、ついでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を濃縮し、粗生成物を２％メタノール−塩化メチレンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、蝋状固体として標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率４４％）。

^１H-NMR (400 MHz, CDCI_３)δ: 12.24(br s, 1H), 8.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.18(t, J=5 Hz, 2H), 4.02(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.94(d, J=7 Hz, 2H), 3.87(t, J=5 Hz, 2H), 3.71(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.63-3.58(m, 26H), 3.50(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70-1.55(m, 10H), 1.25-0.95(m, 10H). MS(ES+): 847(M+1)。

分析 C_４４H_７０N_４O_１２・(0.5・H_２O)の理論値： C,61.73; H,8.36; N,6.54. 測定値： C,61.65; H,8.27; N,6.61。

例１１０
１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−［３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコント−１−イル）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
　例３３（ａ）から得られたノナエチレングリコールモノメチルエーテル（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル安息香酸（Aldrich、０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（Aldrich、０．０５２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６０％油中分散系として）の溶液と触媒のヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ）を２４時間還流し、室温まで冷ました。１Ｎ塩酸を添加してｐＨを〜３．０に調節し、揮発性物質を真空除去した。残渣に塩化メチレン（２０ｍｌ）中の塩化オキサリル(Fluka、０．５３ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１滴）溶液を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌し、揮発性物質を真空除去すると黄褐色の半固体が残った。この物質をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）および例２１から得られた１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシル（０．１９３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、揮発性物質を真空蒸発させた。残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを〜１３に調節した。溶液を０．５時間還流し、室温まで冷まし、１Ｎ塩酸を添加してｐＨを５．０に調節した。この混合物を水（２５ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）とで分液し、水層をさらなるクロロホルム（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−ヘキサンで固化した後、黄色の蝋状固体としての標題化合物を５％メタノール−クロロホルムで溶出した（０．０９０ｇ、１７％）。

^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.08-7.98(m, 2H フェニルCH), 7.5-7.38(m, 2H, フェニルCH), 4.5(s, 2H, CH_２-フェニル), 3.85(d, J=7.2 Hz, 2H, CH_２N), 3.75(d, J=7.2 Hz, 2H, CH_２N), 3.60-3.35(m, 36H, 18CH_２), 3.20(s, 3H, CH_３), 2.05-1.50および1.30-0.95(m, 22H, 2シクロフェニル)。

分析 C_４５H_７２N_４O_１２:0.86 H_２Oの理論値： C,61.66; H,8.48; N,6.39. 測定値： C,61.66; H,8.37; N,6.81。

例１１１
（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル
（ａ）（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル
　例１ｂに記載されているものと同様の方法を用いて、例１の標題化合物およびヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル(Heimann, U.; Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980,6,858-862)から標題化合物を製造し、蝋状固体としてこれを得た（８００ｍｇ、収率４９％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 8.22(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=16 Hz, 1H), 6.84(d, J=16 Hz, 1H), 4.35(t, J=5 Hz, 2H), 3.99(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.85(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.76(t, J=5 Hz, 2H), 3.65-3.45(m, 24H), 3.29(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.75-1.70(m, 10H), 1.30-1.10(m, 10H). MS(ES+): 813(M+1)。

（ｂ）（Ｅ）−４−（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７−メチル−１Ｈ−プリン−８−イル］桂皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル
　例７７に記載されているものと同様の方法を用いて、例１１１ａの標題化合物およびヨウ化メチルから標題化合物を製造し、油状物質としてこれを得た（３５ｍｇ、収率１０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６)δ: 7.72(d, J=16 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.54(d, J=16 Hz, 1H), 4.37(br t, J=5 Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 3.97(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.88(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.77(t, J=5 Hz, 2H), 3.68-3.60(m, 22H), 3.52(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.75-1.58(m, 10H), 1.24-0.98(m, 10H). MS(ES+): 827(M+1)。

分析 C_４４H_６６N_４O_１１の理論値： C,63.90; H,8.04; N,6.7. 測定値： C,63.86; H,8.00; N,6.81。

　下記の第５表に挙げられた化合物は上記の例１１１を製造するために使用した方法と同様の方法で製造した。（ＳＭ＝出発物質）

例１１８
４−［１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−８−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデクイルオキシ）フェニル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
　例１０９ｂに記載されているものと同様の方法を用いて、１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−５，６−ジアミノウラシルおよび４−（１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデクイルオロキシ）ベンズアルデヒドから標題化合物を製造し、黄色の固体としてこれを得た（２４０ｍｇ、収率３２％）。

^１H-NMR (400 MHz, CDCI_３)δ: 12.36(br s, 1H), 8.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.18(t, J=5 Hz, 2H), 4.03(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.96(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.88(t, J=5 Hz, 2H), 3.72(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.65(m, 4H), 3.62(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.68-1.59(m, 10H), 1.22-0.97(m, 10H). MS(ES+): 627(M+1)。

分析 C_３４H_５０N_４O_７・(0.25・H_２O)の理論値： C,64.69; H,8.06; N,8.88. 測定値： C,64.66; H,7.92; N,9.24。

医薬製剤例
　以下の例において、「有効成分」は、式（Ｉ）もしくは（Ia）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物のいずれであってもよく、好ましくは例３４、３５、３６、３７、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４８、４９、５３、５４、５５、５７、５８、５９、６１、６３、６５、６７、６８、６９、７１、７５、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９３、９６、９８、９９、１００、１０４、１０７、１１０の化合物である。

（１）錠剤製剤
（ｉ）経口用
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　　Ｂ　　Ｃ
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　２５　２５
アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３　　 −　　７
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　７８　４７　　 −
デンプン（トウモロコシ）　　　　　　　　　　　　−　　９　　 −
デンプン（プレゼラチン状、ＮＦ１５）　　　　　　−　　 −　３２
グリコール酸ナトリウムデンプン？　　　　　　　　５　　 −　　 −
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　３　　 −
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　　１　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５　８５　６５
（ii）舌下用
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ　　　　　Ｅ
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　２５
アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　−
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　３６
マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　５１　　　　５７
ショ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　３
アラビアガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　３
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　−
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０　　　１２５
　製剤Ａ〜Ｅは、最初の６成分の顆粒をポビドンで湿らせた後、ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠することによって製造すればよい。

（iii）口内用
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２５
ポリカーボフィル　　　　　　　　　　　　　　　３９
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０
　この製剤は、混合した成分を直接打錠することによって製造すればよい。

（２）カプセル製剤
（ｉ）散剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｆ　　　　　Ｇ
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　２５
アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５　　　　　−
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　１５３　　　　　−
デンプン（１５００ＮＦ）　　　　　　　　　　　 −　　　１１７
グリコール酸ナトリウムデンプン　　　　　　　　　−　　　　　６
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２　　　　　２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５　　　１５０
　製剤ＦおよびＧは、成分を混合し、得られた混合物を２ツ割硬カプセルに充填することによって製造すればよい。

（ii）液体充填剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　Ｉ
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　２５
マクロゴール４０００ＢＰ　　　　　　　　　　２００　　　　　−
レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　１００
アラキス油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　１００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５　　　２２５
　製剤Ｈは、マクロゴール４０００ＢＰを融解し、有効成分をこの融解物に分散させ、それを２ツ割硬カプセルに充填することによって製造すればよい。製剤Ｉは、有効成分をレシチンおよびアラキス油に分散させ、その分散系を弾力質軟カプセルに充填することによって製造すればよい。

（iii）徐放用
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２３
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　６２
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　　３
エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　１２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５
　この製剤は、最初の４成分を混合して押し出し、押出物を球状にして乾燥させることによって製造すればよい。この乾燥ペレットを徐放膜としてのエチルセルロースで被覆し、２ツ割硬カプセルに充填する。

（３）静脈注射製剤
（ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２％
水酸化ナトリウム　　　　　　　　適量でｐＨ７とする
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　１００％まで
　有効成分をクエン酸バッファーに溶かし、溶液に作用してｐＨを７に調整するのに十分な塩酸を添加する。得られた溶液を一定容量にし、微孔質フィルターから滅菌したガラス製バイアルに濾過し、それを密封してさらにオーバーシールする。

（ii）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　　Ｂ
有効成分　　　　　　　　　　　２．０　　　　　　　　　２５．０
ヒドロキシプロピル
β−シクロデキストリン　　２００．０　　　　　　　　　　 −
大豆油　　　　　　　　　　　　 −　　　　　　　　　　２００．０
リン脂質　　　　　　　　　　　 −　　　　　　　　　　　１２．０
グリセリン　　　　　　　　　　 −　　　　　　　　　　　２２．５
水酸化ナトリウム　　　適量でｐＨ７とする　　　　　　　　−
注射用の水　　　　　　適量で１.０ｍＬとする　　　適量で１.０ｍＬとする
　製剤Ａ：有効成分をヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン溶液に溶かしてｐＨを７に調整する。得られた溶液を一定容量にし、微孔質フィルターから滅菌したガラス製バイアルに濾過し、それを密封してさらにオーバーシールする。

　製剤Ｂ：有効成分を大豆油およびリン脂質に溶かす。残りの成分を添加し、溶液を一定容量にする。次いで得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで均質化する。

例Ｇ：吸入用粉末カプセル剤
有効成分（０．５〜７．０μｍの粉末）　　　　１．０ｍｇ
ラクトース（３０〜９０μｍの粉末）　　　　４９．０ｍｇ
　粉末を均質になるまで混合し、好適な大きさの硬カプセルに充填した（カプセル当たり５０ｍｇ）。

例Ｈ：吸入エアゾル剤
有効成分（０．５〜７．０μｍの粉末）　　　　　　５０．０ｍｇ
トリオレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　１００．０ｍｇ
サッカリンナトリウム（０．５〜７．０μｍの粉末）　５．０ｍｇ
メタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｍｇ
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　４．２ｇ
ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｌまで
　トリオレイン酸ソルビタンおよびメタノールをトリクロロフルオロメタンに溶かした。サッカリンナトリウムおよび有効成分をこの混合物に分散させ、次いでそれを好適なエアゾルキャニスターに移し、バルブシステムからジクロロジフルオロメタンを注入した。この組成物は、各１００μｌ用量中に０．５ｍｇの有効成分を与える。

例Ｉ：経口用懸濁剤

　製剤Ａ：パラベンをポリプロピレングリコールに溶かす。残りの不活性成分を水に溶かし、この溶液にパラベンのポリプロピレングリコール溶液を加える。有効成分を添加し、得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで混合する。ｐＨを調整し、溶液を最終容量にする。

　製剤Ｂ：安息香酸ナトリウムをポリエチレングリコールに溶かす。残りの不活性成分を水に溶かし、この溶液に安息香酸ナトリウムのポリエチレングリコール溶液を加える。有効成分を添加し、得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで混合する。次いで溶液を最終容量にする。

　製剤ＣおよびＤ：不活性成分を水に溶かす。有効成分を添加し、得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで混合する。ｐＨを調整し、溶液を最終容量にする。

生物学的活性
Ｉ）細胞接着アッセイ
　本発明の化合物の抗接着活性を、これまでに記載されているJurgensen, C.H. et al., J. Immunol. 1990, 114: 653-661の改良法を用いて測定した。サイトカインにより刺激された臍帯静脈内皮細胞の接着性を、蛍光標識した（カルセイン−ＡＭ、Molecular Probes, Eugene, OR）白血球の内皮細胞単層への接着を定量することによって評価した。活性は、サイトカイン刺激によって刺激された接着から基礎接着（非刺激）を差し引いた阻害を算出することによって求めた。

結果
細胞接着アッセイ

２）カラギーナン胸膜炎アッセイ
　本発明の化合物の抗炎症活性は、Vinegar, R, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 24-32の手法により、１５０±２０グラムのルイスラットを用いて測定した。カラギーナン用量は０．０７５ｍｇ／ラットとした。カラギーナン注入４時間後に胸膜滲出物を採取した。急性抗炎症活性は、陰性（ビヒクル）対照群からの胸膜浮腫および炎症細胞（好中球）の阻害によって求めた。

結果
カラギーナン誘発性胸膜炎

Claims

　歯周病を治療する薬剤の製造のための、下式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用：

｛式中、
　Ｚは５もしくは６員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、または置換アリール（該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換アリールは所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む）を表し；
　Ｒ^１は水素またはメチルを表し；
　Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
　ｋは０または１を表し；
　ｎは５〜２０の整数を表し；
　Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）−、−Ｎ[(Ｃ_１−８アルキル)(Ｃ_３−８シクロアルキル)]−、−Ｎ［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−１２アルキル、アリールまたはアラルキル）］−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）−、または−Ｃ_１−１２アルキル−を表し；
　ｍは０〜１２を表し；
　Ｑは（−ＣＨ_２）_ｐ、（−ＣＨ＝ＣＨ−）_ｐ、（−Ｃ≡Ｃ−）_ｐ、（−（Ｏ）_ｐ１ＣＨ_２−）_ｐまたは（−ＣＨ_２（Ｏ）_ｐ１）_ｐ（式中、ｐおよびｐ^１は独立に０〜４までの整数を表す）を表し；
　ｙおよびｙ’は独立に０〜１０までの整数を表し；
　Ｒ^３はＨ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１−１２アルキル（所望によりフェニル、−ＣＯ−フェニル、ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ_１−３）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−３）アルキルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に１以上のＯ原子を含んでいてもよい）、Ｃ_２−６直鎖もしくは分枝アルケニル、Ｃ_２−６直鎖もしくは分枝アルキニル、または−Ｃ_１−３アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９基（ここで、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨ、Ｃ_１−３アルキルであるか、またはともに、所望によりＯ、ＮもしくはＳから選択される他のヘテロ原子を含んでもよい５もしくは６員の複素環式基を形成する）を表し；
　Ｒ^４およびＲ^５は独立に
−Ｃ_３−８シクロアルキル
−直鎖もしくは分枝Ｃ_１−６アルキル
−水素
−直鎖もしくは分枝Ｃ_２−６アルケニル
−アリールまたは置換アリール、
−ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基または置換複素環式基を表し；
　Ｒ^６およびＲ^７は独立にＯまたはＳを表す
（ただし、
　ｙおよびｙ’がともに１を表し；
　ｋが１を表し；
　ｐ^１が０を表し；
　Ｒ^２がＨまたはＭｅを表し；
　Ｒ^３がＨを表し；
　ＸがＯまたはＮＨを表し；かつ、
　Ｚがフェニルを表す場合、
　Ｒ^４およびＲ^５はともにはシクロヘキシルを表さない）｝。
　請求項１に記載の化合物を医薬上許容される賦形剤または担体とともに含んでなる、医薬組成物であって、
　歯周病の治療に用いられる、医薬組成物。
　請求項１に記載の化合物の治療上有効な量をヒト以外の患者に投与することを含んでなる、歯周病の治療方法。