【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農薬中間体として有用なハロアルキル基を３位に有するピラゾール誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ハロアルキル基を３位に有するピラゾール誘導体は、特に、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル酢酸エステル化合物は、殺菌剤や殺虫剤といった農薬として有用であることが知られており、これらの化合物の基本骨格となるピラゾール環部の合成方法としては、下記反応式で表されるジケトカルボン酸エステル類とヒドラジン類とを反応させる方法が知られている（特許文献１及び２参照）。
【０００３】
上記環化反応では、ヒドラジン類が付加する方向により位置異性体が副生することも知られている。
【０００４】
【化４】
【０００５】
一方、４−（ｐ−トリル）−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンとｐ−ニトロフェニルヒドラジンとを酸性条件下、アルコール溶媒中で反応させると、選択性よく上記式（５）に相当する化合物を合成できることが報告されている（非特許文献１参照）。
又、別途調製単離した４−スルファモイルフェニルヒドラジン・塩酸塩と４−アリール−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンをアルコール又はエーテル溶媒中で反応させ、上記式（５）に相当する化合物を選択性よく合成できることが報告されている（非特許文献２参照）。
【０００６】
しかし、工業的な製造においては溶媒として芳香族炭化水素系溶媒を用いる方が単離操作の点で好ましい。また、ヒドラジン塩酸塩を用いる場合には、別途調製単離する必要があり、工程数が増え工業的には好ましくない。
加えて、本発明者らがトルエンのような芳香族炭化水素系溶媒中で、酸性条件下、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステルとアルキルヒドラジンを反応させたところ、前記式（６）に相当する構造異性体の生成率が高く、選択性が不十分であることが判明した。
【０００７】
【特許文献１】特開平６−３２７８１号公報
【特許文献２】特開２００１−１５８７０４号公報
【非特許文献１】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ｖｏｌ．４４， ｐ．３０３９−３０４２
【非特許文献２】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ｖｏｌ．４０， ｐ．１３４７−１３６５
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステルとヒドラジン類との反応において、工業的に有利な芳香族炭化水素系溶媒を用いた場合でも選択性および収率よく前記一般式（３）のピラゾール誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の反応様式をとることにより芳香族炭化水素系溶媒を用いた場合でも選択性よく目的物が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（１）及び（１’）で表される５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及び／又はそのエノール体
【００１０】
【化５】
【００１１】
（上記式中、Ｒ１はハロアルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基又はアリール基を示す。）と下記一般式（２）
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ３はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるヒドラジン類とを反応させ下記一般式（３）
【００１４】
【化７】
【００１５】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。）で表されるピラゾール誘導体の製造するにあたり、予め酸とヒドラジン類とを接触させた後、この混合物と５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及び／又はそのエノール体とを芳香族炭化水素系溶媒中で反応させることを特徴とするピラゾール誘導体の製造方法に存する。
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及び／又はそのエノール体と予め酸と接触させたヒドラジン類とを芳香族炭化水素系溶媒中で反応させるものである。
（ジオキソペンタン酸エステル）
本発明で用いられる５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及びそのエノール体は上記一般式（１）及び（１’）で表されるものである。
【００１８】
式中、Ｒ１は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、ペンタブロモエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基、ヘプタブロモプロピル基、ノナフルオロブチル基、ノナクロロブチル基、ノナブロモブチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、テトラフルオロエチル基、テトラクロロエチル基、テトラブロモエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、トリブロモエチル基、ジフルオロエチル基、ジクロロエチル基、ジブロモエチル基、モノフルオロエチル基、モノクロロエチル基、モノブロモエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ヘキサクロロプロピル基、ヘキサブロモプロピル基、ペンタフルオロプロピル基、ペンタクロロプロピル基、ペンタブロモプロピル基、テトラフルオロプロピル基、テトラクロロプロピル基、テトラブロモプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリクロロプロピル基、トリブロモプロピル基、ジフルオロプロピル基、ジクロロプロピル基、ジブロモプロピル基、オクタフルオロブチル基、オクタクロロブチル基、オクタブロモブチル基、へプタフルオロブチル基、ヘプタクロロブチル基、ヘプタブロモブチル基、へキサフルオロブチル基、ヘキサクロロブチル基、ヘキサブロモブチル基、ペンタフルオロブチル基、ペンタクロロブチル基、ペンタブロモブチル基、テトラフルオロブチル基、テトラクロロブチル基、テトラブロモブチル基、トリフルオロブチル基、トリクロロブチル基、トリブロモブチル基、ジフルオロブチル基、ジクロロブチル基、ジブロモブチル基、モノフルオロブチル基、モノクロロブチル基、モノブロモブチル基、２−ヨードエチル基等のＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル基であり、これらのうちトリフルオロメチル基、ペンタフルオロブチル基、ジフルオロプロピル基のようなフルオロアルキル基が好ましく、特にトリフルオロメチル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ２は、アルキル基又はアリール基であり、これらのアルキル基及びアリール基は本反応に不活性な基で置換されていても良い。
上記アルキル基の好ましい具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等の炭素数１〜１２のものが挙げられ、このうち好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【００２０】
上記Ｒ２として好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はフェニル基であり、特にメチル基が好ましい。
（ヒドラジン類）
本発明で用いられるヒドラジン類は、上記一般式（２）で表されるようなアルキル又はアリールヒドラジンであり、これらのアルキル基及びアリール基は本反応に不活性な基で置換されていても良い。
【００２１】
アルキルヒドラジンのアルキル基の好ましい具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等の炭素数１〜１２のものが挙げられ、このうち好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のあるアルキル基である。
【００２２】
アリールヒドラジンのアリール基の好ましい具体例としては、フェニル基、ｐ−トリル基、３，５−ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、ジエチルフェニル基等の炭素数６〜１２ものである。 上記ヒドラジン類として好ましくは、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、プロピルヒドラジン又はフェニルヒドラジンであり、特にメチルヒドラジンが好ましい。
【００２３】
ヒドラジン類の使用量は、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル類に対して少なくとも等モル量以上用いる。但し、経済性の点から、使用量は、通常５モル当量以下、好ましくは２モル当量以下の範囲で設定される。
（酸）
上記ヒドラジン類と予め接触させる酸は、水溶性の無機酸又は有機酸であり、このうち好ましくは無機酸であり、該無機酸の好ましい具体例としては塩化水素酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の硫酸類が挙げられ、このうち特にハロゲン化水素酸が好ましい。
【００２４】
酸は単体で用いることも水溶液で用いることもできるが、取り扱いの容易さの点から、水溶液として用いることが好ましく、その濃度は５〜６０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％の水溶液である。
酸は、ヒドラジン類に対して少なくとも等モル量以上用いる。但し、経済性の点から、使用量は、通常５モル当量以下、好ましくは２モル当量以下の範囲で設定される。
【００２５】
（反応様式）
５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステルとアルキルまたはアリールヒドラジン及び酸を反応させる方法としては、
１）酸とヒドラジンとをあらかじめ、例えば、水中で接触させ、所定温度としたのち、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及び／又はそのエノール体の芳香族炭化水素系溶媒を用いた溶液を加える方法、
２）５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及び／又はそのエノール体の芳香族炭化水素系溶媒を用いた溶液を所定温度とした後、酸とヒドラジンの混合液（例えば、水溶液）を加える方法、が挙げられる。
【００２６】
これらの方法を採用することにより、別途ヒドラジン・酸塩を単離しなくても、所望のピラゾール誘導体の異性体を選択性よく合成できる。
酸とヒドラジン類とを混合する温度としては反応容器内が十分に攪拌できれば特に制限はないが、通常、−１０℃以上、好ましくは−５℃以上である。但し、混合時に発熱が起こること及びあまり温度が高すぎると系内に白煙が生じる等操作面で難点があるので、通常、５０℃以下、好ましくは３０℃以下である。
【００２７】
酸とヒドラジン類との混合液と、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステル及び／又はそのエノール体の芳香族炭化水素系溶媒を用いた溶液とを反応させる温度としては、特に制限はなく、通常、酸とヒドラジンとを混合した温度のままもしくは必要に応じて温度を上げて行う。このときの温度の上限としては、通常、１００℃以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは５０℃以下の範囲である。
【００２８】
反応時間については十分に攪拌させながら１０分〜２４時間の範囲を選択することができ、好ましくは３０分から１２時間の範囲である。反応は通常、常圧で行い、所望により窒素、アルゴンなどの不活性期待雰囲気下で実施することができる。
非水溶性溶媒としては、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、ハロゲン化ベンゼン等の反応に不活性な非水溶性溶媒を用いることができる。これらのうち好ましくは芳香族炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルエン、エチルベンゼン又はキシレンであり、特に好ましくはトルエンである。
【００２９】
溶媒は、通常、５−ハロアルキル−３，５−ジオキソペンタン酸エステルに対して５〜６０重量倍用いることができ、好ましくは５〜３０重量倍である。
反応後の処理としては特に限定されるものではないが、中和し油水分離を行った後、油相に含まれているピラゾール誘導体を晶析、蒸留、カラムクロマトなどの一般的な単離精製方法を用いて単離精製することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。なお、いずれの実施例も窒素雰囲気下で反応を行った。
実施例１
氷冷下、５０ｍｌの三口フラスコ中で３５重量％の塩化水素水溶液９．９４ｇと３５重量％メチルヒドラジン水溶液１１．１６ｇを混合した。そこに１５．０ｇの６，６，６−トリフルオロ−３，５−ジオキソヘキサン酸メチルを１０ｍｌのトルエンに溶解させた溶液を滴下した。氷冷浴を外し自然昇温させ室温とした。この間マクネチックスタラーで２時間充分に攪拌した。再び氷冷し飽和重炭酸ナトリウム水溶液を８３．０ｍｌ加え中性とし、さらに食塩を２０．３３ｇ加えた。水相と有機相を分離し、水相をトルエン３７．５ｍｌで２回抽出した。トルエン抽出液を先の有機相と合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた有機相から溶媒を留去し淡黄色の油状物を１５．９ｇ得た。内部標準法によりＧＣで定量したところ１４．４ｇの１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イル酢酸エステルが含まれていた（収率９１．９％）。このとき１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イル酢酸エステルピラゾールと１−メチル−５−トリフルオロメチル−３−イル酢酸エステルピラゾールとの比は約５０：１であった。
【００３１】
実施例２
１０ｍｌの三口フラスコ中で０．０８５ｇの６，６，６−トリフルオロ−３，５−ジオキソヘキサン酸メチルを１ｍｌのトルエンに溶解させた。氷冷下、別のフラスコで３５重量％の塩化水素水溶液０．０５９ｇと３５重量％メチルヒドラジン水溶液０．０６６ｇを混合した。この混合液を氷冷下、前述の６，６，６−トリフルオロ−３，５−ジオキソヘキサン酸メチルのトルエン溶液に滴下した。氷冷浴を外し自然昇温させ室温とした。マクネチックスタラーで２時間充分に攪拌した。再び氷冷し飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え中性とし、食塩０．０８ｇを加えた。水相と有機相を分離し、水相を０．４ｍｌのトルエンで２回抽出した。トルエン抽出液を先の有機相と合わせた。この有機相を内部標準法によりＧＣで定量したところ０．０８５ｇの目的物が含まれていた（収率９５．３％）。このとき１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イル酢酸エステルピラゾールと１−メチル−５−トリフルオロメチル−３−イル酢酸エステルピラゾールとの比は約５４：１であった。
【００３２】
比較例１
１０ｍｌの三口フラスコ中で０．０９６ｇの６，６，６−トリフルオロ−３，５−ジオキソヘキサン酸メチルを５．８ｍｌのトルエンに溶解させた。氷冷下、マグネチックスターラーで攪拌させながら３５重量％の塩化水素水溶液０．１４ｇを加えしばらく攪拌した後、３５重量％メチルヒドラジン水溶液０．０６ｇを加えた。氷冷浴を外し自然昇温させ室温とした後、２時間充分に攪拌した。再び氷冷し飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え中性とし、水相と有機相を分離した。有機相を内部標準法によりＧＣで定量したところ０．０６ｇの目的物が含まれていた（収率５７．９％）。このとき１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イル酢酸エステルピラゾールと１−メチル−５−トリフルオロメチル−３−イル酢酸エステルピラゾールとの比は約５：１であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、溶媒として芳香族炭化水素系溶媒を用いた場合でも選択性高く目的のピラゾール誘導体を得ることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a pyrazole derivative having a haloalkyl group at the 3-position useful as an agricultural chemical intermediate.
[0002]
[Prior art]
It is known that pyrazole derivatives having a haloalkyl group at the 3-position, in particular, 1-methyl-3-trifluoromethylpyrazol-5-ylacetic acid ester compounds are useful as pesticides such as fungicides and insecticides, As a method for synthesizing a pyrazole ring serving as a basic skeleton of these compounds, a method of reacting a diketocarboxylic acid ester represented by the following reaction formula with a hydrazine is known (see Patent Documents 1 and 2).
[0003]
It is also known that in the cyclization reaction, positional isomers are by-produced depending on the direction in which the hydrazines are added.
[0004]
Embedded image
On the other hand, when 4- (p-tolyl) -1,1,1-trifluoro-2,4-butanedione and p-nitrophenylhydrazine are reacted in an alcoholic solvent under acidic conditions, the above formula ( It has been reported that a compound corresponding to 5) can be synthesized (see Non-Patent Document 1).
Also, 4-sulfamoylphenylhydrazine hydrochloride, which is separately prepared and isolated, is reacted with 4-aryl-1,1,1-trifluoro-2,4-butanedione in an alcohol or ether solvent, and the above-mentioned formula (5) ) Is reported to be able to be synthesized with high selectivity (see Non-Patent Document 2).
[0006]
However, in industrial production, it is preferable to use an aromatic hydrocarbon solvent as a solvent in terms of isolation operation. In addition, when hydrazine hydrochloride is used, it is necessary to separately prepare and isolate the hydrazine hydrochloride, which increases the number of steps and is not industrially preferable.
In addition, when the present inventors reacted 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester with alkyl hydrazine in an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene under acidic conditions, The yield of the structural isomer corresponding to 6) was high, and the selectivity was found to be insufficient.
[0007]
[Patent Document 1] JP-A-6-32781 [Patent Document 2] JP-A-2001-158704 [Non-Patent Document 1] Med. Chem. 2001, vol. 44, p. 3039-3042
[Non-Patent Document 2] Med. Chem. 1997, vol. 40, p. 1347-1365
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a compound of the general formula (1) having good selectivity and yield in the reaction of a 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester with a hydrazine even when an industrially advantageous aromatic hydrocarbon solvent is used. An object of the present invention is to provide a method for producing a pyrazole derivative of (3).
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, have found that the target product can be obtained with high selectivity even when an aromatic hydrocarbon solvent is used by adopting a specific reaction mode. Was completed.
That is, the gist of the present invention is to provide 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid esters represented by the following general formulas (1) and (1 ′) and / or enols thereof.
Embedded image
(In the above formula, R 1 represents a haloalkyl group, and R 2 represents an alkyl group or an aryl group.) And the following general formula (2)
[0012]
Embedded image
[0013]
(In the formula, R 3 represents an alkyl group or an aryl group.)
With a hydrazine represented by the following general formula (3)
[0014]
Embedded image
[0015]
(In the above formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above.) In producing the pyrazole derivative represented by the formula, after contacting an acid and a hydrazine in advance, the mixture is mixed with a 5-haloalkyl. A method for producing a pyrazole derivative, comprising reacting -3,5-dioxopentanoic acid ester and / or its enol compound in an aromatic hydrocarbon solvent.
[0016]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0017]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention is to react a 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester and / or its enol compound with hydrazines previously contacted with an acid in an aromatic hydrocarbon solvent.
(Dioxopentanoic acid ester)
The 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester and its enol form used in the present invention are represented by the above general formulas (1) and (1 ′).
[0018]
In the formula, R 1 is a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, a pentafluoroethyl group, a pentachloroethyl group, a pentabromoethyl group, a heptafluoropropyl group, a heptachloropropyl group, a heptabromopropyl group , Nonafluorobutyl, nonachlorobutyl, nonabromobutyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, monofluoromethyl, monochloromethyl, monobromomethyl, tetrafluoroethyl, tetrachloroethyl, tetrachloroethyl Bromoethyl, trifluoroethyl, trichloroethyl, tribromoethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, dibromoethyl, monofluoroethyl, monochloroethyl, monobromoethyl, hexafluoropropyl Group, hexachloropropyl group, hexabromopropyl group, pentafluoropropyl group, pentachloropropyl group, pentabromopropyl group, tetrafluoropropyl group, tetrachloropropyl group, tetrabromopropyl group, trifluoropropyl group, trichloropropyl group , Tribromopropyl, difluoropropyl, dichloropropyl, dibromopropyl, octafluorobutyl, octachlorobutyl, octabromobutyl, heptafluorobutyl, heptachlorobutyl, heptabromobutyl, Xafluorobutyl group, hexachlorobutyl group, hexabromobutyl group, pentafluorobutyl group, pentachlorobutyl group, pentabromobutyl group, tetrafluorobutyl group, tetrachlorobutyl group, tetrabromobutyl group Group, trifluoro-butyl, trichloroethyl butyl group, tri-bromobutyl group, difluoromethyl butyl group, dichloro-butyl group, dibromomethyl butyl group, mono fluoro butyl group, monochloro-butyl group, monobromobutyl group, C 1 such as 2-iodoethyl group And C 4 straight-chain or branched-chain haloalkyl groups. Of these, a fluoroalkyl group such as a trifluoromethyl group, a pentafluorobutyl group and a difluoropropyl group is preferable, and a trifluoromethyl group is particularly preferable.
[0019]
R 2 is an alkyl group or an aryl group, and the alkyl group and the aryl group may be substituted with a group inert to the reaction.
Preferred specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 4-phenyl Examples thereof include a butyl group or the like having 1 to 12 carbon atoms, and among them, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
[0020]
R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a phenyl group, and particularly preferably a methyl group.
(Hydrazines)
The hydrazine used in the present invention is an alkyl or aryl hydrazine represented by the above general formula (2), and the alkyl group and the aryl group may be substituted with a group inert to the reaction. .
[0021]
Preferred specific examples of the alkyl group of the alkyl hydrazine include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, A C1-C12 alkyl group such as a -phenylbutyl group, among which a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
[0022]
Preferred specific examples of the aryl group of the arylhydrazine include those having 6 to 12 carbon atoms such as a phenyl group, a p-tolyl group, a 3,5-dimethylphenyl group, an ethylphenyl group, and a diethylphenyl group. The hydrazines are preferably methylhydrazine, ethylhydrazine, propylhydrazine or phenylhydrazine, and particularly preferably methylhydrazine.
[0023]
The hydrazine is used in an amount at least equimolar to the 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoate. However, in terms of economy, the amount used is usually set in a range of 5 molar equivalents or less, preferably 2 molar equivalents or less.
(acid)
The acid to be brought into contact with the hydrazines in advance is a water-soluble inorganic acid or an organic acid, and among them, an inorganic acid is preferable. Preferred specific examples of the inorganic acid include halogens such as hydrochloric acid and hydrobromic acid. Sulfuric acids such as hydrofluoric acid, sulfuric acid, acetic acid and p-toluenesulfonic acid are exemplified, and among them, hydrohalic acid is particularly preferred.
[0024]
The acid may be used alone or in an aqueous solution, but is preferably used as an aqueous solution from the viewpoint of ease of handling, and its concentration is preferably 5 to 60% by weight, particularly preferably 10 to 40% by weight. is there.
The acid is used in an amount of at least equimolar to hydrazines. However, in terms of economy, the amount used is usually set in a range of 5 molar equivalents or less, preferably 2 molar equivalents or less.
[0025]
(Reaction style)
A method for reacting a 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester with an alkyl or aryl hydrazine and an acid includes:
1) The acid and the hydrazine are brought into contact in advance, for example, in water and brought to a predetermined temperature, and then a 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester and / or an enol aromatic solvent thereof is used. How to add the solution,
2) After a solution of 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester and / or its enol compound using an aromatic hydrocarbon solvent is brought to a predetermined temperature, a mixed solution of acid and hydrazine (for example, an aqueous solution) Is added.
[0026]
By employing these methods, an isomer of a desired pyrazole derivative can be synthesized with high selectivity without separately isolating hydrazine / acid salt.
The temperature at which the acid and the hydrazine are mixed is not particularly limited as long as the inside of the reaction vessel can be sufficiently stirred, but is usually -10C or more, preferably -5C or more. However, it is usually 50 ° C. or lower, preferably 30 ° C. or lower, because there is a problem in operation such as generation of heat during mixing and excessively high temperature, such as generation of white smoke in the system.
[0027]
The temperature at which a mixed solution of an acid and a hydrazine is reacted with a solution of a 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester and / or an enol thereof using an aromatic hydrocarbon solvent is particularly limited. However, the reaction is usually carried out at the temperature at which the acid and hydrazine are mixed or at an increased temperature as needed. The upper limit of the temperature at this time is usually 100 ° C. or lower, preferably 80 ° C. or lower, more preferably 50 ° C. or lower.
[0028]
The reaction time can be selected in the range of 10 minutes to 24 hours while sufficiently stirring, and is preferably in the range of 30 minutes to 12 hours. The reaction is usually carried out at normal pressure, and if desired, under an expected atmosphere of inert gas such as nitrogen or argon.
As the water-insoluble solvent, a water-insoluble solvent inert to the reaction, such as cyclohexane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, nitrobenzene, or halogenated benzene, can be used. Among them, preferred are aromatic hydrocarbon solvents, more preferred are toluene, ethylbenzene and xylene, and particularly preferred is toluene.
[0029]
The solvent can be used usually in an amount of 5 to 60 times by weight, preferably 5 to 30 times by weight, based on the 5-haloalkyl-3,5-dioxopentanoic acid ester.
The treatment after the reaction is not particularly limited, but after neutralization and oil / water separation, the pyrazole derivative contained in the oil phase is subjected to general isolation and purification such as crystallization, distillation, and column chromatography. It can be isolated and purified using a method.
[0030]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. In each of the examples, the reaction was performed under a nitrogen atmosphere.
Example 1
Under ice cooling, 9.94 g of a 35% by weight aqueous hydrogen chloride solution and 11.16 g of a 35% by weight aqueous solution of methylhydrazine were mixed in a 50 ml three-necked flask. A solution of 15.0 g of methyl 6,6,6-trifluoro-3,5-dioxohexanoate dissolved in 10 ml of toluene was added dropwise thereto. The ice bath was removed and the temperature was raised naturally to room temperature. During this time, the mixture was sufficiently stirred with a magnetic stirrer for 2 hours. The mixture was ice-cooled again, neutralized with 83.0 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and further added with 20.33 g of sodium chloride. The aqueous and organic phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 37.5 ml of toluene. The toluene extract was combined with the previous organic phase and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the obtained organic phase to obtain 15.9 g of a pale yellow oil. When quantified by GC according to the internal standard method, 14.4 g of 1-methyl-3-trifluoromethyl-5-ylacetic acid ester was contained (yield 91.9%). At this time, the ratio of 1-methyl-3-trifluoromethyl-5-yl acetate pyrazole to 1-methyl-5-trifluoromethyl-3-yl acetate pyrazole was about 50: 1.
[0031]
Example 2
In a 10 ml three-necked flask, 0.085 g of methyl 6,6,6-trifluoro-3,5-dioxohexanoate was dissolved in 1 ml of toluene. Under ice-cooling, 0.059 g of a 35% by weight aqueous solution of hydrogen chloride and 0.066 g of a 35% by weight aqueous solution of methylhydrazine were mixed in another flask. The mixture was added dropwise to the above-mentioned toluene solution of methyl 6,6,6-trifluoro-3,5-dioxohexanoate under ice-cooling. The ice bath was removed and the temperature was raised naturally to room temperature. The mixture was sufficiently stirred with a magnetic stirrer for 2 hours. The mixture was ice-cooled again, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and 0.08 g of sodium chloride was added. The aqueous and organic phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 0.4 ml of toluene. The toluene extract was combined with the previous organic phase. The organic phase was quantified by GC using the internal standard method, and found to contain 0.085 g of the desired product (yield 95.3%). At this time, the ratio of 1-methyl-3-trifluoromethyl-5-yl acetate pyrazole to 1-methyl-5-trifluoromethyl-3-yl acetate pyrazole was about 54: 1.
[0032]
Comparative Example 1
0.096 g of methyl 6,6,6-trifluoro-3,5-dioxohexanoate was dissolved in 5.8 ml of toluene in a 10 ml three-necked flask. Under ice cooling, while stirring with a magnetic stirrer, 0.14 g of a 35% by weight aqueous solution of hydrogen chloride was added, followed by stirring for a while, and then 0.06 g of a 35% by weight aqueous solution of methylhydrazine was added. The ice-cooled bath was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was sufficiently stirred for 2 hours. The mixture was ice-cooled again, and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to make the mixture neutral, and the aqueous phase and the organic phase were separated. The organic phase was quantified by GC using an internal standard method, and found to contain 0.06 g of the desired product (yield 57.9%). At this time, the ratio of 1-methyl-3-trifluoromethyl-5-yl acetate pyrazole to 1-methyl-5-trifluoromethyl-3-yl acetate pyrazole was about 5: 1.
[0033]
【The invention's effect】
According to the present invention, a target pyrazole derivative can be obtained with high selectivity even when an aromatic hydrocarbon solvent is used as a solvent.