JP2004188188A - イオントフォレーシス用装置 - Google Patents

Abstract

【課題】 目的薬剤の投与量の高いイオントフォレーシス用装置を得る。
【解決手段】 イオン交換膜を通してイオン性薬剤を生体に浸透させるイオントフォレーシス装置とし、該イオン交換膜６として、多孔質フィルムを基材とするイオン交換膜を用いる。このようなイオン交換膜６としては、孔の平均孔径が０．００５〜５．０μｍ、空隙率が２０〜９５％の熱可塑性樹脂製の多孔質フィルムを基材として用い、このような多孔質フィルムに重合性単量体を含浸、重合後、イオン交換基の導入を行って、厚さ５〜１５０μｍ、イオン交換容量０．１〜６．０ｍｍｏｌ／ｇ、含水率は５〜９０％程度のイオン交換膜を得、これを用いると効果的である。
【選択図】 図１

Description

本発明は、生体に有用なイオン性の薬剤を、電気泳動を利用して生体に浸透させるイオントフォレーシス（イオン浸透療法）を実施するためのイオントフォレーシス装置に関するものであり、詳しくはイオン交換膜を使用するイオントフォレーシス装置および該装置に使用されるイオン交換膜に関する。

生体に有用なイオン性の薬剤を、電気泳動を利用して生体に浸透させるイオントフォレーシスは、イオン浸透療法、イオン導入法、などとも呼ばれ、無痛状態で所望の患部に所望量の薬剤を投与する方法として広く知られている。

従来、イオントフォレーシスにおいては、イオン性の薬剤を含浸させた薬剤層を生体上に置き、薬剤層を挟んで生体と反対側に作用極を配し、薬剤層と離れた生体上に対極を置き、電源により作用極と対極の間に電流を流すことでイオン性の薬剤を生体に浸透させている。この方法は、イオン性薬剤のみを、皮膚や粘膜などの生体界面を通して生体内に浸透させることを目的とする。しかしながら、このような方法では、必ずしもイオン性薬剤が生体界面を通過するとは限らず、逆に、生体側からナトリウムカチオン、カリウムカチオン、塩化物アニオンなどが薬剤層側に浸透する場合も少なくない。特に、生体に有用とされるイオン性薬剤は、上記のような生体内に存在するイオンに比べて移動度が小さいため、通電した時間に対し目的とする薬剤の投与量（生体への浸透効率）が低いという問題があった。また、このようなイオントフォレーシスでは、薬剤が直接電極と接触するため、電極で反応して薬剤が消費されるだけでなく、生体に悪影響を及ぼす化合物が生成する可能性もあった。さらに、薬剤は通常水溶液の形で使用されるため、作用極と対極で水の電気分解が進み、これによって生成したＨ＋イオンやＯＨ−イオンによって薬剤水溶液のｐＨが変化し、生体に炎症を引き起こすこともあった。

これらの欠点を解消するため、生体界面上にイオン交換膜を置き、該イオン交換膜を通して薬剤イオンを生体に浸透させるイオントフォレーシスの新しい手法が提案されている（例えば、特許文献１〜４参照）。

これらで提案されている方式では、生体界面上に配されるイオン交換膜は、目的とする薬剤イオンと同符号のイオンのみを透過させる。このため目的薬剤と反対符号を持つイオンが生体から滲出することを防ぐことができ、イオン交換膜を配さない場合に比して薬剤の高い投与量が得られる。これらの技術においては、製塩や食品化合物の透析に用いられる市販の織布を補強材（基材）に用いたイオン交換膜が用いられている。

また従来のイオントフォレーシスにおいては、大型の装置が使用されるため病院などの特定の場所でのみ施法が可能であったが、必要な時間に必要な場所でのイオントフォレーシスを可能にするために、簡単でコンパクトな構造にして携帯を可能にしたイオントフォレーシス装置に関する検討も近年盛んである。

このような携帯型のイオントフォレーシス装置においては、電源としてボタン型電池等の電池が通常使用されるため、電流値が一定（定電流）の場合よりも、電圧値が一定（定電圧）の場合の薬剤の投与量が特に重要である。

一方、イオントフォレーシスによる薬剤投与、特に携帯型のイオントフォレーシス装置を用いた薬剤投与は、注射等による方法と異なり比較的長時間かけての投与が行われるため、イオントフォレーシス装置を装着したままの状態で、患者が様々な動作、行動の可能なことが望ましいと考えられる。

特開平３−９４７７１号公報 特表平３−５０４３４３号公報 特開平４−２９７２７７号公報 特開２０００−２２９１２８号公報

しかしながら、このようなイオン交換膜を用いたイオントフォレーシスの手法においても、薬剤の投与量、特に定電圧状態での薬剤の投与量は充分なものとは言えず、さらなる投与量の向上が求められていた。

さらに、イオントフォレーシス装置を装着した状態で装着者が様々な動作を行うと、それに伴い、該イオントフォレーシス装置が装着されている皮膚部分も伸縮したり、曲げられたりする。従って、上記イオントフォレーシス装置に用いるイオン交換膜には、このような伸縮や曲げによって発生する応力によっても破壊されない強度が必要である。一般に膜状物は、厚い方がより強度が高いが、膜厚を厚くすると同時に柔軟性も低下するため、伸縮や曲げに対する追随性が劣ることになる。従って、強度を重視して膜厚の厚いイオン交換膜を採用すると、今度は装着したイオントフォレーシス装置が皮膚から剥がれたり、脱落したりする危険性が増すことになってしまうという問題があった。

従って本発明は、イオン交換膜を使用したイオントフォレーシスにおいて、目的薬剤の投与量が大きく、且つ、イオントフォレーシス装置を装着したまま、装着者が様々な動作をしても壊れたり、はずれてしまったりし難い、携帯型のものとして好適に使用できるイオントフォレーシス装置を提供することを目的とする。

本発明の他の目的は、上記のようなイオントフォレーシス装置に使用されるイオン交換膜を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決すべく種々検討を行った。そしてその結果、多孔質フィルムを基材として用いたイオン交換膜を用いることにより、定電圧条件下での薬剤投与量が著しく高まることを見出した。さらに、このような多孔質フィルムを基材として用いたイオン交換膜は、従来の織布を用いたイオン交換膜よりも遥かに薄く柔軟性に富み、かつ強度も優れていることを見出し本発明を完成した。

即ち、本発明によれば、（Ａ）作用電極、薬剤含有部ならびにイオン交換膜を備えた作用極構造体、（Ｂ）前記作用電極と対極の電極を備えた対極構造体、及び（Ｃ）作用極構造体と対極構造体とに電気的に結線された電源部からなり、前記薬剤含有部に含まれるイオン性の薬剤を、イオン交換膜を通した電気泳動により生体に浸透させるためのイオントフォレーシス装置において、
前記イオン交換膜は、多孔質フィルムの空隙部にイオン交換樹脂が充填された構造を有していることを特徴とするイオントフォレーシス装置が提供される。

また本発明によれば、電極、イオン性薬剤含有層、イオン交換膜がこの順に配設されたイオントフォレーシス用の作用極構造体であって、該イオン交換膜が多孔質フィルムの空隙部にイオン交換樹脂が充填された構造を有していることを特徴とするイオントフォレーシス用作用極構造体が提供される。

本発明によれば、さらに、多孔質フィルムの空隙部にイオン交換樹脂が充填された構造を有していることを特徴とするイオントフォレーシス用イオン交換膜が提供される。

本発明のイオントフォレーシス装置は、多孔質フィルムを基材としたイオン交換膜を用いることにより、これまでイオントフォレーシスで用いられていたイオン交換膜に比べて薬剤の高い投与量を達成できる。

また、本発明のイオントフォレーシス用イオン交換膜は、必要な強度を維持したまま柔軟な膜とすることができるため、皮膚の凹凸や、伸縮、曲げに対して追随性に優れた物となる。これは多孔質フィルムを基材とすることで、強度を維持したまま薄膜化が達成できることと、基材への樹脂充填量が比較的低いことによるものと推測される。

従って、本発明のイオントフォレーシス装置は、美容用途、医療用途、サプリメント類を投与する健康増進用途など、これまでイオントフォレーシスの適用が検討されてきた全ての用途において優れた効果を発揮するとともに、装置の携帯化を可能にするために、さらに広範な用途で極めて高い実用性を有す装置となる。

本発明のイオントフォレーシス装置は、電気泳動を利用したイオン性薬剤の生体への投与に使用されるものであり、多孔質フィルムを基材としたイオン交換膜を用いることを特徴としており、このようなイオン交換膜を通してイオン性の薬剤を生体内に投与する。このイオントフォレーシス装置は、図１に例示したように、作用極構造体１、対極構造体２、およびこれらの構造体と電気的に結線された電源部３とから構成される。

作用極構造体１は、作用極となる電極（作用極）４、イオン性の薬剤を含有する薬剤含有部５、および多孔質フィルムを基材とするイオン交換膜６を備えている。このイオン交換膜６は、投与するイオン性薬剤の薬効イオンと同極性のイオンを選択的に透過させる。図１に示すように、作用極構造体１では、作用極４、薬剤含有部５、イオン交換膜６の順番に配置されている。通常、これらの部材は、一つの外装材料（図示しない）の中に積層されて作用極構造体１を構成しており、イオン交換膜６が生体界面（皮膚）上に位置する向きに配置されて使用される。

尚、投与する薬剤の分解を防ぎ、電極反応で薬剤含有部５のｐＨが変化するのを防ぐため、電極と薬剤含有層の間にさらにイオン交換膜８を含んでいても良い。このイオン交換膜８としては、薬効イオンと反対極性のイオンを選択的に透過させるものであることが好ましい。

また、必要により、イオン交換膜６と生体界面との間にイオン導電性のゲルや多孔質フィルムや織布などからなるイオンが通過可能なシートなどを設けることもできる。これらのゲルやシートは、作用極構造体１と一体となった構造を取ることもでき、また、使用時のみこれらゲルやシートを生体界面との間に挟むことも可能である。さらに、作用極構造体１においては、図示されていないが、作用極４とイオン交換膜８との間にイオン導電性ゲルやイオン性電解質溶液、さらにはイオン性電解質溶液を含浸させた多孔質フィルムや職布を配置することもできる。

作用極構造体１における作用極４には、通常の電気化学プロセスにおいて使用される電極がなんら制限されることなく使用できる。例えば、金、白金、銀、銅、ニッケル、亜鉛、炭素などの電子導電体からなる電極、半導体電極、および銀／塩化銀などの自己犠牲電極などが例示され、これらを単独でまたは組み合わせて使用することができる。好適には、金、白金、銀、炭素などが挙げられる。これらの電極は、板、シート、メッシュ、繊維を不定形に積層させたペーパー状物に成形加工されたものをそのまま使用することもでき、また、イオン交換膜上に電極部材をメッキや蒸着により設けて使用することもできる。

作用極構造体１における薬剤含有部５としては、通常のイオントフォレーシスにおいて使用される薬剤含有層が何ら制限されることなく使用可能である。即ち、イオン性の薬剤を水、エタノールなどの溶剤に溶解させた溶液そのもの、該溶液とポリビニルアルコールやポリビニルピロリドンなどを混合して得られるゲル、あるいは該溶液を多孔質フィルム、ガーゼなどに含浸させたものなどが使用可能である。また、該薬剤含有部５に用いられるイオン性の薬剤としては特に制限されるものではなく、正イオンと負イオンとからなるものであって、この正イオン又は負イオンが生体内に入ることにより薬理効果を発揮する物質であれば特に制限されるものではない。

このようなイオン性薬剤としては、正イオンが効果を有するイオン性薬剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカインなどの麻酔剤、マイトマイシン、塩酸ブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、塩酸モルフィネなどの鎮痛剤、酢酸メドロキシプロゲステロンなどのステロイド類、ヒスタミン、インシュリンなどが挙げられ、一方、負イオンが効果を発揮するイオン性薬剤としては、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸などのビタミン剤、アスピリン、イブプロフェンなどの抗炎症剤、デキサメタゾン系水溶性製剤などの副腎皮質ホルモン、ベンジルペニシリンカリウムなどの抗生物質などが挙げられる。

本発明において、前記多孔質フィルムを基材とするイオン交換膜６とは、多孔質フィルムの空隙部の一部または全部に、陽イオン交換機能又は陰イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されてなるものである。

該イオン交換樹脂は、パーフルオロカーボン骨格にイオン交換基が導入されたフッ素系のイオン交換樹脂でもよいし、フッ素化されていない樹脂を骨格とするいわゆる炭化水素系のイオン交換樹脂でも良いが、製造工程の簡便さから炭化水素系のイオン交換樹脂であることが好ましい。イオン交換膜６におけるイオン交換樹脂の充填率は、後述の多孔質フィルムの空孔率とも関係するが、一般的には５〜９５質量％であり、薬剤イオンの透過を容易にして、かつイオン交換膜の強度を高めるために１０〜９０質量％であることが好ましく、特に好ましくは、２０〜６０質量％である。

また、イオン交換樹脂が有するイオン交換基としては、水溶液中で負又は正の電荷を有する基を生じる官能基であれば特に限定されない。このようなイオン交換基となり得る官能基を具体的に例示すれば、陽イオン交換基としては、スルホン酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基等が挙げられる。また、これらの酸基は、遊離酸として或いは塩の形で存在していてもよい。塩の場合の対カチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ金属陽イオンや、アンモニウムイオン等が挙げられる。これらの陽イオン交換基の中でも、一般的に、強酸性基であるスルホン酸基が特に好ましい。また、陰イオン交換基としては、１〜３級アミノ基、４級アンモニウム基、ピリジル基、イミダゾール基、４級ピリジニウム基、４級イミダゾリウム基等が挙げられる。これら陰イオン交換基における対アニオンとしては、塩素イオン等のハロゲンイオンやヒドロキシイオン等が挙げられる。これら陰イオン交換基のなかでも、一般的に、強塩基性基である４級アンモニウム基や４級ピリジニウム基が好適に用いられる。

また強度に優れ、さらに種々の溶剤に対する安定性にも優れる点で、このようなイオン交換樹脂としては、架橋型のものであることが好ましい。

本発明で用いるイオン交換膜６は、上記のようなイオン交換樹脂が多孔質フィルムを基材として膜状に形成されたものであることを最大の特徴とする。該基材として、従来から用いられている織布を用いたイオン交換膜では、充分な強度と柔軟性の双方を有するものにはならず、さらに薬剤投与効率が低いものとなる。また、基材を用いずに形成されるキャスト型などのイオン交換膜においても、充分な強度と柔軟性の双方を満足することはできず、さらにこのようなキャスト型のイオン交換膜は、薬剤含有層に含まれる溶剤等により、溶解したり膨潤したりして、実質的に使用可能なイオントフォレーシス装置とすることができない。

本発明において、イオン交換膜の基材として使用される多孔質フィルムは、表裏を連通する細孔を多数有するフィルムもしくはシート状のものが特に制限されることなく使用されるが、高い強度と柔軟性を両立させるために、熱可塑性樹脂からなるものであることが好ましい。

多孔質フィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、３−メチル−１−ブテン、４−メチル−1−ペンテン、５−メチル−１−ヘプテン等のα−オレフィンの単独重合体または共重合体等のポリオレフィン樹脂；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル−塩化ビニリデン共重合体、塩化ビニル−オレフィン共重合体等の塩化ビニル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等のフッ素系樹脂；ナイロン６、ナイロン６６等のポリアミド樹脂；ポリイミド樹脂等からなるものが制限なく使用されるが、機械的強度、柔軟性、化学的安定性、耐薬品性に優れ、イオン交換樹脂との馴染みがよいことからポリオレフィン樹脂を用いるのが好ましい。ポリオレフィン樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが特に好ましく、ポリエチレンが最も好ましい。

上記熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムの性状は、特に限定されないが、薄くかつ強度に優れ、さらに電気抵抗も低いイオン交換膜としやすい点で、孔の平均孔径が、好ましくは０．００５〜５．０μｍ、より好ましくは０．０１〜
２．０μｍ、最も好ましくは０．０２〜０．２μｍであるのがよい。なお、上記平均孔径は、バブルポイント法(JIS K 3832-1990)に準拠して測定される平均流孔径を意味する。同様に、多孔質フィルムの空隙率は、好ましくは２０〜９５％、より好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは３０〜６０％であるのがよい。さらに、多孔質フィルムの厚みは、イオン交換膜が後述するような厚さとなるように、好ましくは５〜１４０μｍ、より好ましくは１０〜１２０μｍ、最も好ましくは１５〜５５μｍであるのがよい。通常、後述する製造方法によって製造したイオン交換膜の厚さは、基材として用いた多孔質フィルムの厚さ＋０〜２０μｍ程度の厚さになる。

このような多孔質フィルムは、特開平９−２１２９６４号公報、特開２００２−３３８７２１号公報等に記載の方法によって得ることができる。具体的には、熱可塑性樹脂に対し有機液体を混合してシート若しくはフィルム状に成形した後に有機液体を溶剤によって抽出すること、或いは、前記熱可塑性樹脂に無機フィラー及び／又は有機フィラーを充填した樹脂組成物からなるシートを延伸することにより得ることができる。また、市販品（例えば、旭化成「ハイポア」、宇部興産「ユーポア」、東燃タピルス「セテラ」、日東電工「エクセポール」、三井化学「ハイレット」等）として入手することも可能である。

本発明において、上記多孔質フィルムを基材としたイオン交換膜６としては、前記イオン交換基の量が、イオン交換容量で０．１〜６．０ｍｍｏｌ／ｇ、特に０．３〜４．０ｍｍｏｌ／ｇのものであるのが好ましい。イオン交換容量が高いほどイオン交換膜の電気抵抗値が低くなり定電圧での薬剤投与量が大きくなる。しかしながら、イオン交換容量が４．０ｍｍｏｌ／ｇを超えると製造が困難となり、６．０ｍｍｏｌ／ｇを上回るものは実質的に製造が不可能である。

またイオン交換膜６は、乾燥により電気抵抗が増大しないように、含水率が５％以上、好適には１０％以上であるのが好ましい。一般に含水率は５〜９０％程度で保持される。このような範囲の含水率を得るためには、イオン交換基の種類、イオン交換容量及び架橋度等により制御することができる。さらに目的薬剤の高い投与量を得るためには、イオン交換膜６の固定イオン濃度は、６．０〜
１５．０ｍｍｏｌ／ｇ−水であることが好ましい。

さらに、イオン交換膜６の膜厚は、好ましくは５〜１５０μｍ、より好ましくは１０〜１３０μｍ、特に好ましくは１５〜６０μｍであるのがよい。イオン交換膜６が厚い方が物理的な強度が高くなり、一方、薄い方が生体表面への追従性に優れ、かつイオン交換膜６の電気抵抗も低いものとなる。本発明のイオントフォレーシス装置を携帯用のものとするためには、イオン交換膜６の強度は、破裂強度で０．１ＭＰａ以上、特に０．２ＭＰａ以上であることが好ましく、その柔軟性は、クラーク剛直度で１５ｃｍ^３／１００以下、特に１０ｃｍ^３／１００以下、最も好適には５ｃｍ^３／１００以下であるのがよい。

本発明のイオントフォレーシス装置において、イオン交換膜６が直接皮膚等の生体表面に接するように使用する場合には、イオン交換膜６が平滑である方が、生体表面に対する密着性に優れたものとなり好ましい。例えば、イオン交換膜６の十点平均表面粗さＲｚ（JIS B 0601-1994）は、１０μｍ以下、特に５μｍ以下であることがより好ましい。このような平滑な表面を有し、かつ強度と柔軟性双方に優れたイオン交換膜６は、基材として多孔質フィルムを用いることにより始めて得られるものであり、従来の織布等を基材としたものでは得ることができない。

本発明で用いるイオン交換膜６は、前述した多孔質フィルムを基材として使用しているのであれば、その製造方法は特に限定されないが、高性能の膜を効率よく製造できるという観点から以下の製造方法で製造するのが特に好適である。

即ち、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体、架橋性単量体および重合開始剤からなる単量体組成物を、前記多孔質フィルムの空隙内に含浸させた後、単量体組成物を重合し、該重合物に陽イオン交換基又は陰イオン交換基を導入する方法が挙げられる。

この製造方法において、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体としては、従来公知であるイオン交換樹脂の製造において用いられている炭化水素系単量体が特に限定されずに使用される。

例えば、陽イオン交換基が導入可能な官能基を有する炭化水素系単量体としては、スチレン、α−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、α−ハロゲン化スチレン、ビニルナフタレン等の芳香族ビニル化合物が挙げられ、これらを１種又は２種以上使用することができる。

一方、陰イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体としては、スチレン、ビニルトルエン、クロロメチルスチレン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、α−メチルスチレン、ビニルナフタレン等が挙げられる。

また、架橋性単量体としては、特に制限されるものではないが、例えば、ジビニルベンゼン類、ジビニルスルホン、ブタジエン、クロロプレン、ジビニルビフェニル、トリビニルベンゼン等の多官能性ビニル化合物、トリメチロールメタントリメタクリル酸エステル、メチレンビスアクリルアミド、ヘキサメチレンジメタクリルアミド等の多官能性メタクリル酸誘導体が用いられる。

また、上記各成分の他に、必要に応じて上記単量体や架橋性単量体と共重合可能な他の炭化水素系単量体や、可塑剤類を添加してもよい。こうした他の単量体としては、例えば、アクリロニトリル、アクロレイン、メチルビニルケトン等が用いられる。また、可塑剤類としては、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート、ジメチルイソフタレート、ジブチルアジペート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルセバケート、ジベンジルエーテル等が用いられる。

重合開始剤としても、従来公知のものが特に制限なく使用される。こうした重合開始剤の具体例としては、オクタノイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ベンゾイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシラウレート、ｔ−ヘキシルパーオキシベンゾエート、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物が用いられる。

またその他、イオン交換膜を製造するために用いられる公知の添加剤を配合してもよい。

このような単量体組成物において、架橋性単量体は、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体１００質量部に対して、０．１〜５０質量部、好適には１〜４０質量部の量で配合するのがよく、これらの単量体と共重合可能な他の単量体は、０〜１００質量部使用するのが好適である。架橋性単量体の種類にもよるが、架橋性単量体の量が多いほど、得られるイオン交換膜が強度に優れるものとなる一方で、あまりに多いと、柔軟性が低下し、かつ、イオン交換膜の電気抵抗が増大する傾向が強くなる。また、重合開始剤は、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体及び架橋性単量体の合計１００質量部に対して、０．１〜２０質量部、好適には０．５〜１０質量部配合するのが好ましい。

このようなイオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体、架橋性単量体、重合開始剤及びその他の配合成分からなるからなる単量体組成物を、前記した多孔質フィルムに充填し、ついで重合させればよい。多孔質フィルムへの上記単量体組成物の充填方法は特に限定されず、例えばこれら単量体組成物を多孔質フィルムに塗布したり、スプレーしたり、あるいは多孔質フィルムを単量体組成物中に浸漬したりすることにより好適に行なうことができる。上記単量体組成物の塗布等に際しては、多孔質フィルムの空隙に該単量体組成物が良好に充填されるように減圧下で両者を接触さたり、接触後に加圧処理を行なうなどの方法を採用してもよい。また、多孔質フィルムに充填された単量体組成物を重合する場合には、ポリエステル等の表面が平滑なフィルムに挟んで加圧しながら常温から昇温して重合する方法が好適に採用される。このようなフィルムで挟みながら重合することにより、環境中の酸素の影響による重合阻害が防止でき、かつ、重合後の表面を前述したような平滑性を有するものとすることができる。また、重合条件は、使用した重合開始剤の種類や単量体組成物の組成等に応じて適宜決定すればよく、一般的には８０〜１２０℃程度に加熱した状態を５分〜１０時間程度保持すればよい。

ついでこの多孔質フィルムに充填、重合せしめられた重合体に対して、公知のイオン交換基導入処理を施してイオン交換膜とする。イオン交換基導入処理の方法は公知の方法を適宜選択して採用すればよく、例えば、陽イオン交換膜を得る場合にはスルホン化、クロルスルホン化、ホスホニウム化、加水分解等の処理を行なえばよく、また陰イオン交換膜を得る場合にはアミノ化、アルキル化等の処理を行なえばよい。

また、本発明に用いるイオン交換膜は、上記の方法以外の公知のイオン交換膜製造方法によって製造してもなんら問題はなく、例えば、スチレンスルホン酸、ビニルスルホン酸、α−ハロゲン化ビニルスルホン酸等のスルホン酸系単量体、メタクリル酸、アクリル酸、無水マレイン酸等のカルボン酸系単量体、ビニルリン酸等のホスホン酸系単量体、それらの塩等の陽イオン交換基を有する炭化水素系単量体、又はビニルベンジルトリメチルアミン、ビニルベンジルトリエチルアミン、トリメチルアミノエチルメタクリレート等のアミン系単量体、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール等の含窒素複素環系単量体、それらの塩類およびエステル類等の陰イオン交換基を有する単量体を用い、これらと架橋性単量体、重合開始剤及びその他成分からなる単量体組成物を用い、同じく多孔質フィルムに充填後、重合することによっても得ることが可能である。

さらには、このような単量体組成物に代えて、溶媒に可溶なイオン交換樹脂、あるいはイオン交換基の導入が可能な官能基を有する樹脂を溶媒と混合して、溶液あるいはペースト状組成物を得、これを多孔質フィルムに含浸させた後、溶媒を除去する方法等も採用可能である。イオン交換樹脂を用いた場合には、溶媒除去により、そのままイオン交換膜とすることができるし、イオン交換基の導入が可能な官能基を有する樹脂を用いた場合には、溶媒除去後、公知の方法でイオン交換基を導入すればよい。

対極構造体２は、作用極構造体１における作用極４の対極となる電極（対極）４’を備えており、通常のイオントフォレーシス用装置において対極となる電極を含む部分に使用される構造を何ら制限されることなくとり得る。即ち、対極構造体２は、電極（対極４’）そのものであってもよいし、イオン導電性のゲル、多孔質フィルム或いは織布などからなるシート上に電極（対極４’）を配置した構造、さらには多孔質フィルムを基材としたイオン交換膜あるいはこれ以外のイオン交換膜上に電極（対極４’）を配置した構造などであってよい。好適には、図１に示されているように、対極４’、イオン性電解質を含有する電解質含有部９及びイオン交換膜１０がこの順番に積層され、イオン交換膜１０を生体界面上に配置する構造であることが好ましい。この場合、イオン交換膜１０は、前述した多孔質フィルムを基材とするイオン交換膜であってもよいし、それ以外のイオン交換膜であっても良い。また、イオン交換膜１０は、目的薬剤の薬効イオンと同極性あるいは反対極性のイオンのいずれを選択的に透過させるもののいずれであっても良いが、好適には、目的薬剤が生体から対極構造体へ透過するのを防ぐために、目的薬剤の薬効イオンと反対極性のイオンを選択的に透過させるものであることが好ましい。

また、対極構造体２における電解質含有部９としては、イオン性の電解質を水、エタノールなどの溶剤に溶解させた溶液そのもの、該溶液とポリビニルアルコールやポリビニルピロリドンなどを混合して得られるゲル、あるいは該溶液を多孔質フィルム、ガーゼなどに含浸させたものなどが使用可能である。イオン性の電解質には、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど水、エタノールなどの溶媒に溶解してイオン性を示す物であれば何ら制限されることなく使用できる。

さらに、対極構造体２では、作用極構造体１の場合と同様に、対極４’とイオン交換膜１０との間にさらにイオン交換膜が設けられていてもよいし、イオン交換膜１０と生体界面との間にイオン導電性のゲルや多孔質フィルムや織布などからなるイオンが通過可能なシートなどが設けられていてもよいし、さらには、対極４’と最近接するイオン交換膜との間にイオン導電性ゲルやイオン性電解質溶液、さらにはイオン性電解質溶液を含浸させた多孔質フィルムや織布を設けることもできる。

本発明のイオントフォレーシス装置における電源部３には、通常のイオントフォレーシス装置にて使用される電源部が何ら制限されることなく使用可能である。作用極構造体１、対極構造体２、電源部３が独立している場合には、バッテリーや系統電源と接続可能な外部電源が使用でき、この場合には、電圧あるいは電流安定化システムや、パルス電流を印加するためのシステムなどの電源制御システムを併せ持つことが好ましい。

本発明のイオントフォレーシス装置を携帯用のものとする場合には、電源として電池を使用することが好ましい。該電池としては、コイン型の酸化銀電池、空気亜鉛電池、リチウムイオン電池などが挙げられる。このような小型電池を電源として用いることにより、例えば図３に示すような、作用極構造体１、対極構造体２、電源部３を一つの外装材料の中に組み込んだ、小型で持ち運び容易なイオントフォレーシス装置とすることができる。なお、このような携帯型のイオントフォレーシス装置とするときには、外装材としても、柔軟性の高い樹脂やゴムを用いることにより、皮膚形状に対する高い追随性が得られ、より好ましい。

本発明のイオントフォレーシス用装置の使用方法は特に限定されるものではなく、公知の方法に従って使用すればよく、一般には、作用極構造体１と対極構造体２とを薬剤の浸透対象である生体表面に密着させ、ついで電源部３から電圧をかけて電流を流せばよい。この場合、作用極構造体１におけるイオン交換膜６を薬剤含有部５と生体表面の間に位置するように配設することにより、薬剤含有部６中に存在するイオン性薬剤から生ずる薬理効果を有するイオンがイオン交換膜６を通り生体内に浸透する。

このような多孔質フィルムを基材とするイオン交換膜６を使用した本発明のイオントフォレーシス装置は、イオン交換膜を使用した従来のイオントフォレーシス装置の様々な効果に加えて、目的薬剤の投与量を極めて高くすることが可能である。また、本発明のイオン交換膜は、薄膜化によって抵抗が極めて低い膜とすることができるため、電池を電源とする場合には、特に投与量を大きくすることができるという特徴を有する。さらに投与量が大きいため、小型化が容易であり、また該装置を装着したままの状態で動いても剥がれてしまったり、イオン交換膜が破れたりすることが少ない。従って、本発明のイオントフォレーシス装置は、携帯型のオントフォレーシス装置として特に有効である。

本発明を更に具体的に説明するため、以下、実施例及び比較例を掲げて説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、実施例および比較例に示すイオン交換膜の特性は、以下の方法により測定した値を示す。

（１）イオン交換容量および含水率；
イオン交換膜を１（ｍｏｌ／ｌ）ＨＣｌ水溶液に１０時間以上浸漬する。

その後、陽イオン交換膜の場合には、１（ｍｏｌ／ｌ）ＮａＣｌ水溶液で水素イオン型をナトリウムイオン型に置換させ、遊離した水素イオンを水酸化ナトリウム水溶液を用いて電位差滴定装置（ＣＯＭＴＩＴＥ−９００、平沼産業株式会社製）で定量した（Ａｍｏｌ）。一方、陰イオン交換膜の場合には、１（ｍｏｌ／ｌ）ＮａＮＯ３水溶液で塩化物イオン型交換樹脂を硝酸イオン型交換樹脂に置換させ、遊離した塩化物イオンを硝酸銀水溶液を用いて電位差滴定装置（ＣＯＭＴＩＴＥ−９００、平沼産業株式会社製）で定量した（Ａｍｏｌ）。

次に、同じイオン交換膜を１（ｍｏｌ／ｌ）ＮａＣｌ水溶液に４時間以上浸漬し、イオン交換水で十分水洗した後、膜を取り出しティッシュペーパー等で表面の水分を拭き取り湿潤時の重さ（Ｗｇ）を測定した。次に膜を６０℃で５時間減圧乾燥させその質量を測定した（Ｄｇ）。上記測定値に基づいて、イオン交換容量は次式により求めた。
イオン交換容量＝Ａ×１０００／Ｗ［ｍｍｏｌ／ｇ−乾燥質量］
含水率＝１００×（Ｗ−Ｄ）／Ｄ[％]
固定イオン濃度＝イオン交換容量／含水率×１００[ｍｍｏｌ／ｇ−水]
（２）膜抵抗
白金黒電極を備えた２室セル中にイオン交換膜を挟み、イオン交換膜の両側に３（ｍｏｌ／ｌ）硫酸水溶液を満たし、交流ブリッジ（周波数１０００サイクル／秒）により２５℃における電極間の抵抗を測定し、該電極間の抵抗とイオン交換膜を設置しない場合の該電極間の抵抗との差により求めた。上記測定に使用する膜は、あらかじめ３（ｍｏｌ／ｌ）硫酸水溶液中で平衡にしたものを用いた。

（３）表面粗さＲｚ
三次元粗さ測定器（小坂研究所製ＴＤＦ−３Ａ型）を用いて、イオン交換膜表面の表面粗さを測定した。得られた粗さ曲線において、評価長さを１１ｍｍとして測定した十点平均粗さ（Ｒｚ）をもってイオン交換膜の表面粗さＲａとした。

（４）柔軟度
乾燥させたイオン交換膜を２５℃−相対湿度６０％の雰囲気中に１晩以上置き、湿調した。これから幅３０ｍｍ、長さ２０ｃｍのサンプルを切り出し、次いで、ＪＩＳ−Ｐ８１４３に準拠してクラーク剛直度を測定した。本数値が小さいほどイオン交換膜が柔軟であることを示す。

（５）破裂強度
イオン交換膜を１ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ水溶液に４時間以上浸漬した後、イオン交換水で充分水洗した。次いで、Ｍｕｌｌｅｎ式破裂強度計（東洋精機製作所製）を用いてイオン交換膜の破裂強度を測定した。

（６）仮想皮膚系での薬剤透過量
１０質量％のポリビニルアルコール（日本合成製ＮＨ−２０）の水溶液を用い、溶媒除去後のポリビニルアルコールの塗布量が２ｍｇ／ｃｍ２となるようにろ紙（アドバンテック製化学分析用ろ紙５Ｃ）上に塗布し、その後、室温で２４時間以上放置して水を除去して仮想皮膚を得た。次いで、該仮想皮膚と測定対象とするイオン交換膜、薬剤の電極への到達を防ぐ保護イオン交換膜を、図２に示すセルに設置し、薬液室に所定濃度の薬剤の水溶液を満たし、仮想皮膚室には、
０．９質量％の塩化ナトリウム水溶液、２つの電極室には０．１（ｍｏｌ／ｌ）乳酸ナトリウム水溶液を満たした。なお、保護イオン交換膜には、測定対象のイオン交換膜が陽イオン交換膜の場合には、後述する製造例１で得られた陰イオン交換膜を用い、測定対象が陰イオン交換膜の場合には、後述する製造例７で得られた陽イオン交換膜を用いた。次いで、セルを２５℃に保ったまま薬液室と仮想皮膚室を攪拌しながら、所定の定電流密度または定電圧で１時間通電した。通電終了後、直ちに仮想皮膚室の液を抜き取って液体クロマトグラフィーにて薬剤量を測定した。同様の操作を通電を行わずに実施してブランク値を測定し、通電した場合の薬剤量との差を計算して薬剤透過量とした。

（７）生体皮膚系での薬剤透過量
生体皮膚として、うさぎ（オス）の剃毛した背部皮膚、ラット（６周齢、オス）の剃毛した背部皮膚、またはミニブタ（Yucatan Micropig、５ヶ月齢、メス）の背部皮膚を用い、仮想皮膚系と同じ方法で生体皮膚系での薬剤透過量を測定した。

製造例１：
クロロメチルスチレン３８０ｇ、ジビニルベンゼン２０ｇ、ｔ−ブチルパーオキシエチルヘキサノエート２０ｇからなる単量体組成物を調製し、この単量体組成物４２０ｇを５００ｍｌのガラス容器に入れ、これに各２０ｃｍ×２０ｃｍの多孔質フィルム（質量平均分子量２５万のポリエチレン製、膜厚２５μｍ、平均孔経０．０３μｍ、空隙率３７％）を、大気圧下、２５℃で１０分浸漬し、この多孔質フィルムに単量体組成物を含浸させた。続いて、上記の多孔質フィルムを単量体組成物中から取り出し、１００μｍのポリエステルフィルムでこの多孔質フィルムの両側を被覆した後、３ｋｇ／ｃｍ２の窒素加圧下、８０℃で５時間加熱重合した。次いで、得られた膜状物を３０質量％トリメチルアミン１０質量部、水５質量部、アセトン５質量部よりなるアミノ化浴中、室温で５時間反応せしめ４級アンモニウム型陰イオン交換膜を得た。

得られた陰イオン交換膜のイオン交換容量、含水率、固定イオン濃度、膜抵抗、膜厚、表面粗さ、破裂強度、柔軟度を測定した。結果を表１に示す。

製造例２〜５：
単量体組成物、及び多孔質フィルムを表１に示した組成に代えた以外は製造例１と同様にして陰イオン交換膜を製造した。得られた膜の物性を表１に示した。

製造例６：
表１に示す単量体組成物を用い、製造例１と同様にして多孔質フィルムに含浸させ、続いて、多孔質フィルムを単量体組成物中から取り出し、１００μｍのポリエステルフィルムで多孔質フィルムの両側を被覆した後、３ｋｇ／ｃｍ２の窒素加圧下、４５℃で３時間−７５℃で５時間加熱重合した。次いで、得られた膜状物をヨウ化メチルとｎ−ヘキサンの１：３（質量比）の混合物中に３０℃で２４時間浸漬し、４級ピリジニウム型陰イオン交換膜を得た。

得られた陰イオン交換膜のイオン交換容量、含水率、固定イオン濃度、膜抵抗、膜厚、表面粗さ、柔軟度を測定した結果を表１に示した。

製造例７、８：
表１に示す単量体組成物を、製造例１と同様にして多孔質フィルムに充填した。続いて、上記多孔質フィルムを単量体組成物中から取り出し、１００μｍのポリエステルフィルムで多孔質フィルムの両側を被覆した後、３ｋｇ／ｃｍ２の窒素加圧下、８０℃で５時間加熱重合した。次いで、得られた膜状物を９８％濃硫酸と純度９０％以上のクロロスルホン酸の１：１混合物中に４０℃で４５分間浸漬し、スルホン酸型陽イオン交換膜を得た。

得られた陽イオン交換膜のイオン交換容量、含水率、固定イオン濃度、膜抵抗、膜厚、表面粗さ、柔軟度を測定した。結果を表１に示した。

実施例１〜７
陰イオン性の薬剤である、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流条件で仮想皮膚を用いた薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表２に示す。

比較例１
従来のイオントフォレーシスに使用される織布を基材とするイオン交換膜として、陰イオン交換膜であるネオセプタＡＭＸ（トクヤマ製；膜物性は表１に記載）を用いた以外は、実施例１と同様にして仮想皮膚系での薬剤透過量を測定した。結果を表２に示す。

比較例２
測定対象イオン交換膜を使用せず、仮想皮膚のみを用いて実施例１と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表２に示した。

実施例７
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液に代えて、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム塩の１ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．０５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流条件で、製造例１で得た膜の仮想皮膚系での薬剤透過量を測定した。結果を表３に示す。

比較例３
従来のイオントフォレーシスに使用される織布を基材とするイオン交換膜として、陰イオン交換膜であるネオセプタＡＭＸ（トクヤマ製；膜物性は表１に記載）を用いた以外は、実施例７と同様にして仮想皮膚系での薬剤透過量を測定した。結果を表３に示した。

比較例４
測定対象イオン交換膜を使用せず、仮想皮膚のみを用いて実施例７と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表３に示した。

実施例８、９、比較例５、６
陽イオン性の薬剤である、ヒスタミン二塩酸塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流条件で仮想皮膚を用いた薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表４に示す

実施例１０、比較例７、８
陽イオン性の薬剤である、塩酸リドカインの１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度
０．５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流条件で仮想皮膚を用いた薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表５に示す

実施例１１、１２、比較例９
陰イオン性の薬剤であるアスコルビン酸ナトリウムの１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、印加電圧１０Ｖの定電圧条件で仮想皮膚系での薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表６に示す。

実施例１３、比較例１０
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流条件で生体皮膚系での薬剤透過量を測定した。生体皮膚には剃毛したラット皮膚（オス）を使用した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表７に示す。

実施例１４、比較例１１
ヒスタミン二塩酸塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流条件で生体皮膚系での薬剤透過量を測定した。生体皮膚には剃毛したうさぎ皮膚（オス）を使用した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表８に示す。

実施例１５、比較例１２
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、印加電圧１５Ｖの定電圧条件で生体皮膚系での薬剤透過量を測定した。生体皮膚には剃毛したラット皮膚（オス）を使用した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表９に示す。

実施例１６、比較例１３
生体皮膚としてミニブタ（Yucatan Micropig、５ヶ月齢、メス）の背部皮膚を用いた以外は実施例１３と同様にして生体皮膚系での薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表１０に示す。

本発明のイオントフォレーシス用装置の代表的な構成を示す模式図。 実施例において、薬剤透過量を測定するために用いた装置の模式図。 全ての構成部材を一つの外装材料の中に組み込んだ、携帯型のイオントフォレーシス装置の断面模式図。

符号の説明

１：作用極構造体
２：対極構造体
３：電源部
４，４’：電極
５：イオン性薬剤含有部
６：多孔質フィルムを基材とするイオン交換膜
７：生体表面（界面）
８：イオン交換膜
９：電解質含有部
１０：イオン交換膜
１１：コイン型電池
１２：外装材

Claims (9)

1. （Ａ）作用電極、薬剤含有部ならびにイオン交換膜を備えた作用極構造体、（Ｂ）前記作用電極と対極の電極を備えた対極構造体、及び（Ｃ）作用極構造体と対極構造体とに電気的に結線された電源部からなり、前記薬剤含有部に含まれるイオン性の薬剤を、イオン交換膜を通した電気泳動により生体に浸透させるためのイオントフォレーシス装置において、
   前記イオン交換膜は、多孔質フィルムの空隙部にイオン交換樹脂が充填された構造を有していることを特徴とするイオントフォレーシス装置。
2. 前記多孔質フィルムが、熱可塑性樹脂からなる請求項１記載のイオントフォレーシス装置。
3. 前記多孔質フィルムが、０．００５〜５．０μｍの平均孔径と、２０〜９５％の空隙率を有しているものである請求項１又は２に記載のイオントフォレーシス装置。
4. イオン交換膜が、５〜１５０μmの膜厚を有している請求項１〜３に記載のイオントフォレーシス装置。
5. イオン交換膜が、５〜９５質量％の範囲の量でイオン交換樹脂を含有している請求項１〜４に記載のイオントフォレーシス装置。
6. 電極、イオン性薬剤含有層、イオン交換膜がこの順に配設されたイオントフォレーシス用の作用極構造体であって、該イオン交換膜が多孔質フィルムの空隙部にイオン交換樹脂が充填された構造を有していることを特徴とするイオントフォレーシス用作用極構造体。
7. 多孔質フィルムの空隙部にイオン交換樹脂が充填された構造を有していることを特徴とするイオントフォレーシス用イオン交換膜。
8. 前記多孔質フィルムが、０．００５〜５．０μｍの平均孔径と、２０〜９５％の空隙率を有している請求項７に記載のイオントフォレーシス用イオン交換膜。
9. ５〜１５０μmの膜厚を有している請求項７又は８に記載のイオントフォレーシス用イオン交換膜。
   

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