JP2004182660A - ４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法。 - Google Patents

Abstract

【課題】アルコキシベンゼンと無水コハク酸とから、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法を確立すること。
【解決手段】ルイス酸を触媒として、アルコキシベンゼンに無水コハク酸を親電子置換反応させる際に、ジクロロベンゼン類を反応溶媒に使用することにより、選択性よく４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸に誘導し、反応混合物から、簡単な操作で純度よく単離することが可能になった。さらに、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を原料化合物に用いて、４−アルコキシフェニル酪酸ハライドに誘導し、ルイス酸を触媒として、反応溶媒にジクロロベンゼン類を使用することにより、７−アルコキシ−１−テトラロン類を温和な反応条件で高品位、高収率で製造することが可能になった。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、７−アルコキシ−１−テトラロン誘導体の製造方法に関する。この７−アルコキシ−１−テトラロン類は、近年、医薬品工業における重要な化合物であり、さらに化学工業における合成中間体としても有用である。例えば、７−メトキシ−１−テトラロンは、糖尿病治療薬として極めて有用な化合物である
Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ，［［（８Ｓ）−８−［［（２Ｒ）−２−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］−６，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎ−２−ｙｌ］ｏｘｙ］−，ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ， ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
（公表特許公報 特表平６−５０６９５５）の製造のための中間体の原料化合物として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
テトラロン類の製造方法は多く知られているが、７位にアルコキシ基を有する１−テトラロン類の工業的な製造方法は報告例が少ない。
７−メトキシテトラロンを製造する方法としては、基本的に分子内アシル化反応を利用する方法として、▲１▼アニソールに無水コハク酸を作用させることにより、４−メトキシフェニル−４−オキソ−酪酸に誘導し、このケト酸を還元して４−メトキシフェニル酪酸に導いた後、その酸塩化物に塩化アルミニウムを作用させることにより調製する方法（Ｆ． Ｋｒｏｌｌｐｆｅｉｆｆｅｒ ｕｎｄ Ｗ． Ｓｃｈａｆｅｒ， Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，５６巻 ６２０ （１９２３）収率記載なし， Ｗ． Ｓ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｈ． Ｊ． Ｇｌｅｎｎ Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． ７１ １０９２ （１９４９）７９％）、▲２▼乾燥した弗化水素を用いる方法（Ｗ． Ｃ． Ｃａｍｂｅｌｌ ａｎｄ Ｄ． Ｔｏｄｄ Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． ６４巻 ９２８（１９４２）６１．５％）、▲３▼塩化アルミニウムの代わりに塩化スズを用いる方法（Ｄ． Ｇ． Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ａ． Ｈ． Ｈａｔｈａｎ， Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７０巻 ３３１ （１９４８）８８％）、▲４▼塩化アルミニウムの代わりにポリリン酸を用いる方法（Ａ． Ｐｅｌｔｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４１ （１４） ２９３３ （１９８５）８５％ ）等が知られている。また、▲５▼６−メトキシテトラリンの過マンガン酸酸化（Ｎ． Ａ． Ｎｏｕｒｅｌｄｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２巻 ８７６７ （１９９７） ５％）によっても合成出来る。
更には、▲６▼７−メトキシ−１−ナフトールのバーチ還元によっても製造することが出来る。
【非特許文献１】Ｗ． Ｓ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｈ． Ｊ． Ｇｌｅｎｎ， Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． ７１， １０９２−１０９６（１９４９）．
【非特許文献２】Ｄ． Ｇ． Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ａ． Ｈ． Ｈａｔｈａｎ， Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． ７０， ３３１−３３４（１９４８）．
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の方法▲１▼は、ルイス酸、アルコキシベンゼンと無水コハク酸とのフリーデルクラフツ反応で、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を製造する工程において、発癌性のベンゼンや沸点が低く引火性の高い二硫化炭素や石油エーテルを溶媒としている上に、しばしば、水層との分離装作が煩雑であった。また収率も満足のいくものではなかった。続く還元工程で得られた４−アルコキシフェニル酪酸を環化してテトラロン骨格を構築する工程においても第一工程と同様の溶媒を用いており、第一工程と同じ問題があった。さらに▲２▼或は▲５▼は、収率も５〜６１．５％と低く実用的ではない。
【０００４】
一方、ポリリン酸▲４▼や塩化スズ▲３▼を用いる方法は、収率が８５−８８％と高いが毒性の点で問題があり、ポリリン酸は粘度が高く取り扱いが不便であつた。また、液体アンモニア・金属ナトリウムを用いるバーチ還元法▲６▼は、装置が大掛かりで危険性も高いことが欠点であった。
本発明は、安価で安全に且つ高収率で、７位にアルコキシ基を有する１−テトラロン類を工業的に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは工業的に満足のゆく７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造法について鋭意研究を行なった結果、アルコキシベンゼンと無水コハク酸をルイス酸を用いて縮合させて、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を製造する工程において、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いることにより、高収率で高品位の４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸が製造できることを見出した。更に、この４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を還元して得られる４−アルコキシフェニル酪酸を酸ハライドに変換した後、ルイス酸の存在下に環化させて、７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する工程において、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いることにより、高収率で高品位の７−アルコキシ−１−テトラロン類が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、従来の方法における問題点を解消し、温和な反応条件で高品位の目的化合物を高収率で製造することができる。
【０００６】
即ち、本発明の要旨は、
溶媒としてジクロルベンゼン類を用いて、アルコキシベンゼンと無水コハク酸をルイス酸を用いて縮合させて、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を製造する工程、この４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を還元して得られる４−アルコキシフェニル酪酸を酸ハライドに変換した後、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いて、ルイス酸の存在下に環化させて、７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する工程よりなる７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する方法である。
【０００７】
｛発明の実施の形態｝
本発明の方法は、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いて、アルコキシベンゼンと無水コハク酸をルイス酸を用いて縮合させて、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を製造する工程（第一工程）、この４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を還元し、得られた４−アルコキシフェニル酪酸を酸ハライドに変換する工程（第二工程）、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いて、ルイス酸の存在下に環化させて、７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する工程（第三工程）よりなる。
【０００８】
第一工程
この工程は溶媒としてジクロルベンゼン類を用いて、アルコキシベンゼンと無水コハク酸をルイス酸を用いて縮合させて、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を製造するものである。用いるジクロルベンゼン類は、オルソジクロルベンゼン、メタジクロルベンゼン、パラジクロルベンゼン、またはこれらの２種または３種の混合物である。アルコキシベンゼンのアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどが例示できる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄、四塩化チタン、塩化アンチモンなどが例示できる。
用いる溶媒量はアルコキシベンゼンの０．５倍から３０倍重量であり、好ましくは３倍から１５倍である。無水コハク酸の添加量はアルコキシベンゼンに対して０．７当量から１．２当量であり、好ましくは０．８当量から１．１当量である。ルイス酸の添加量は無水コハク酸に対して２．０当量から２．５当量であり、好ましくは２．０５当量から２．３当量である。反応温度は−３０℃から７０℃であり、好ましくは−２０℃から２０℃である。
反応終了後、反応液を氷を含む希塩酸にあけ、溶媒抽出または、生成物が結晶の場合はろ過により生成物を取り出すことができる。
４−メトキシフェニル−４−オキソ酪酸の場合、副生するオルソ及びメタ異性体のジクロルベンゼンの溶解度が高いため、ろ過操作のみでパラ比率９９％の４−メトキシフェニル−４−オキソ酪酸を高収率で単離することができる。これもジクロルベンゼンを溶媒として用いることの利点である。
【０００９】
第二工程
この工程は第一工程で得られた４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を還元して、４−アルコキシフェニル酪酸を製造する工程である。この方法としては、ヒドラジンを用いるウォルフキシュナー還元、亜鉛／水銀アマルガムを用いたクレメンゼン還元や、パラジウム触媒を用いる接触水素添加などがあるが、廃棄物の出ない接触水素添加が好ましい。得られた４−アルコキシフェニル酪酸は公知の方法、例えば塩化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐などと反応させることにより、容易に酸ハライドに変換できる。
【００１０】
第三工程
この工程は第二工程で得られた４−アルコキシフェニル酪酸ハライドを、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いて、ルイス酸の存在下に環化させて、７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する工程である。
用いる溶媒量はアルコキシベンゼンの０．５倍から３０倍重量であり、好ましくは３倍から１５倍である。ルイス酸の添加量はアルコキシベンゼンに対して１．０５当量から１．５当量であり、好ましくは１．０５当量から１．３当量である。反応温度は−３０℃から７０℃であり、好ましくは−２０℃から２０℃である。
反応終了後、反応液を氷を含む希塩酸にあけ、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶や蒸留などの公知の方法で生成物を取り出すことができる。
【００１１】
【実施例】
以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッドの合成
１Ｌの四つ口フラスコに５００ｍｌのオルソジクロルベンゼンと１４７．０ｇの無水塩化アルミニウムを加え、撹拌下氷冷した。５２．５ｇの無水コハク酸を加え、５４．１ｇのアニソールのオルソジクロルベンゼン（１００ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、その後、氷冷下２１時間撹拌した。反応混合物を７００ｍｌの氷水と１００ｍｌの濃塩酸の混合物に加え、析出晶を濾過、水洗、トルエン洗浄、乾燥し、１００．１ｇの無色結晶として、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッドを得た。ガスクロマトグラフィーによる異性体分析では
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッド：９９．０％
４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッド：０．４％
４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッド：０．６％ であった。
収率：９５％ （アニソールベース）
融点：１４７−１４８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．８０（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
３．２８（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
３．８８（ｓ， ３Ｈ）
６．９４（ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）
７．９６（ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）
【００１２】
実施例２：４−（４−メトキシフェニル）ブチリック アシッド の合成
５００ｍｌの３つ口フラスコに温度計を取り付け、３２．０ｇ の４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッド、１．６ｇの１０％パラジウム／カーボン、２００ｍｌの酢酸エチル、２０ｍｌの酢酸を加えた。この混合物を撹拌下、５０℃に加熱し、終夜常圧で水素を吸収させた。
反応混合物から濾過で触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られたオイルに１５０ｍｌの蒸留水を添加して室温下で撹拌すると結晶が析出した。その後、４℃で１時間結晶を熟成させた。析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、無色の結晶として、２８．９ｇの４−（４−メトキシフェニル）ブチリック アシッドが得られた。
収 率 ：９７％
融 点 ：６１．２−６１．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．９３（ｑ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
２．３５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
２．６１（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
３．７８（ｓ， ３Ｈ）
６．８２（ｄｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）
７．０８（ｄｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）
【００１３】
実施例３：４−（４−メトキシフェニル）ブチリック アシッド の合成
１Ｌの３つ口フラスコに温度計を取り付け、７０．０ｇ の４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチリック アシッド、３．５ｇの１０％パラジウム／カーボン、３２０ｍｌのトルエン、７０ｍｌの酢酸を加えた。この混合物を撹拌下、７０℃に加熱し、終夜常圧で水素を吸収させた。
反応混合物から濾過で触媒を除去し、濾液を減圧濃縮し、無色の結晶として、６３．１ｇの４−（４−メトキシフェニル）ブチリック アシッドが得られた。
収 率 ：９７％
【００１４】
実施例４：７−メトキシ−１−テトラロンの合成
２５．２５ｇの４−（４−メトキシフェニル）ブチリック アシッドと、２３．２ｇの塩化チオニルを５００ｍｌのナス型フラスコに仕込み，８０℃で２時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、２８．０ｇ の４−（４−メトキシフェニル）ブチリルクロライドを得た。これを１００ｍｌのオルソジクロルベンゼンに溶解、２００ｍｌの滴下ロートに移した。
５００ｍｌの反応器に２０．８ｇの無水塩化アルミニウムと１５０ｍｌのオルソジクロルベンゼンを仕込み、攪拌下、−１０℃に冷却した。これに４−（４−メトキシフェニル）ブチリルクロライド溶液を３０分かけて滴下し、更に−１０℃で２時間攪拌した。
氷水４００ｍｌ中に反応液を注ぎ、分液、水洗後、溶媒を減圧留去後、減圧蒸留（１００℃／１ｍｍＨｇ）を行い、無色結晶として２１．５３ｇの７−メトキシ−１−テトラロンを得た。
収率： ９４％
融点：６２．１−６２．４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：２．１１（ｍ，２Ｈ）
２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
３．８８（ｓ，３Ｈ）
７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
【００１５】
【発明の効果】
本発明により、ルイス酸を触媒として、アルコキシベンゼンに無水コハク酸を親電子置換反応させる際に、反応溶媒にジクロロベンゼン類を使用することにより、選択性よく４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸に誘導し、簡単な操作で、反応混合物から純度よく単離することが可能になった。さらに、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を原料化合物に用いて、４−アルコキシフェニル酪酸ハライドに誘導し、ルイス酸を触媒として、反応溶媒にジクロロベンゼン類を使用することにより、７−アルコキシ−１−テトラロン類を温和な反応条件で高品位、高収率で製造することが可能になった。

Claims (4)

1. アルコキシベンゼンと無水コハク酸とをルイス酸を用いて反応させて、４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸に変換する反応において、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いることを特徴とする４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法。ただし、ジクロルベンゼン類は、オルソジクロルベンゼン、メタジクロルベンゼン、パラジクロルベンゼン、またはこれらの２種または３種の混合物である。
2. ４−アルコキシフェニル酪酸ハライドを、ルイス酸の存在下に環化させて、７−アルコキシ−１−テトラロンに変換する反応において、溶媒としてジクロルベンゼン類を用いることを特徴とする７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する方法。ただし、ジクロルベンゼン類は、オルソジクロルベンゼン、メタジクロルベンゼン、パラジクロルベンゼン、またはこれらの２種または３種の混合物である。
3. 請求項１に記載の方法で得られた４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸を還元し、酸ハライドに変換した後、請求項２に記載された方法で７−アルコキシ−１−テトラロン類に変換することを特徴とする７−アルコキシ−１−テトラロン類を製造する方法。
4. アニソールと無水コハク酸から出発し、請求項３に記載の方法で得られた４−メトキシフェニル−４−オキソ−酪酸を還元し、酸ハライドに変換した後、請求項２に記載された方法で７−メトキシ−１−テトラロン類に変換することを特徴とする７−メトキシ−１−テトラロン類を製造する方法。