JP2004175781A

JP2004175781A - Sustained release urination disturbance-treating agent containing tamsulosin or its pharmaceutically permissible salt as active ingredient

Info

Publication number: JP2004175781A
Application number: JP2003104347A
Authority: JP
Inventors: Ung Kil Jee; キル・イーユン; Sung Joo Hwang; ヨー・ファンスン; Jin Kyu Park; キュ・パークユィン; Kyung Lae Park; ラエ・パークキュン
Original assignee: Centurion Inc
Current assignee: Centurion Inc
Priority date: 2002-11-22
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2004-06-24
Also published as: KR100592512B1; KR20040045148A; AU2003219573A1; WO2004047811A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a sustained release urination disturbance-treating agent capable of precisely controlling the initial releasing amount of the urination disturbance-treating agent, and to provide a method for producing the same. <P>SOLUTION: The sustained release urination disturbance-treating agent containing tamsulosin or its pharmaceutically permissible salt as an active ingredient is provided by containing a dissolution-controlling agent containing an acrylate polymer or copolymer and a poloxamer, and includes the sustained release urination disturbance-treating agent constituted with a primary release-controlling system containing a primary dissolution-controlling agent containing the tamsulosin or its pharmaceutically permissible salt, the acrylate polymer (including the copolymer) and the poloxamer, and a secondary release-controlling system constituted by coating the primary release-controlling system with a coating liquid containing at least a secondary dissolution-controlling agent, and the method for producing the same. The treating agent requires a simple producing process and it is possible to precisely control the initial releasing amount by adjusting the amount of the coating liquid on coating after granulating the treating agent. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タムスロシン又は薬学的に許容されるこの塩を活性成分として含む徐放性排尿障害治療剤に関し、より詳しくは徐放出型であり、噴霧乾燥法によって簡単に製造される固体分散体を含み、このような固体分散体を顆粒化した後コーティングすることによって、薬物の初期放出量が正確に制御される徐放性排尿障害治療剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タムスロシンは、薬学的に許容されるタムスロシンの塩と共に特許文献１において最初に記載された。この化学名は（Ｒ）（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドであり、下記の化学式で表示される。
【０００３】
【化１】

【０００４】
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、男性に限って多く発病する疾患であり、前立腺が肥大し膀胱の出口が閉塞され、肥大した前立腺でα_１受容体が増加することによって、前立腺平滑筋が過剩收縮されると、尿を排出するために膀胱筋肉が肥厚になる。強力な膀胱收縮運動によって膀胱の内圧が上昇し、肥厚した筋肉繊維間の粘膜が圧迫を受け、排尿時に、尿を円滑に排出することができなくなるので頻尿になり、尿の排泄力と尿量が減少し、排尿の始まりが遅くなる等の諸症状を伴う（参照：非特許文献１）。
【０００５】
タムスロシン又はこの塩は、アドレナリンα_１Ａ受容体の遮断作用を有していることが知られており、特にこの塩酸塩（塩酸タムスロシン）は、尿道及び前立腺部のα_１受容体の遮断作用を有し、尿道の内圧曲線の前立腺副圧を減少させて、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善することにおいて優れた薬剤として汎用されている（参照：非特許文献２）。
【０００６】
特許文献２では、下部尿路症に対する治療剤として、タムスロシン又は薬学的に許容されるタムスロシンの塩を有効成分として取り扱っている。ここで、下部尿路症とは、男性及び女性の下部尿路の機能的閉塞による排尿障害症状で、下部尿路を支配する神経学的障害によるものと、尿道の器質的障害のいずれにも該当しない排尿障害を言う。これらの原因疾患としては、排尿困難症、膀胱頚部硬化症、膀胱頚部閉塞症、尿道症候群、排尿筋括約筋協調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、前立腺痛、ヒンマン症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、老化による排尿障害などが考慮されている。
【０００７】
通常、排尿障害の治療のための塩酸タムスロシンの経口投与量は、０．２乃至０．４ｍｇ／ｄａｙ（参照：非特許文献２）であり、好ましい投与形態は持続放出型の徐放性製剤である。すでに山之内製薬のハルナルカプセル（塩酸タムスロシンで０．２ｍｇ）とベーリンガーインゲルハイムのＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル（塩酸タムスロシンで０．４ｍｇ）が１日１回投与する徐放性剤型で市販されている。
【０００８】
特許文献２、特許文献３及び特許文献４は塩酸タムスロシンの徐放性製剤の製法を紹介している。これによれば、単位形成物質としては結晶セルロースを使用し、溶出制御剤としては水性懸濁液、水性乳化剤、含水有機溶媒溶液の形態で使用されるアクリル酸系重合体又は共重合体或はセルロース誘導体のような水不溶性高分子物質［具体的に例示すると、市販品としてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（メタクリル酸共重合体ＬＤ）、オイドラギットＥ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体エマルジョン）、アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ−３０（エチルセルロース水性懸濁液）］等を利用して遠心流動造粒器で顆粒を製造し、カプセルに充填してカプセル剤とする方法を開示している。しかし、前記発表された製剤は初期における薬物の放出量が多く、反面、４〜５時間後の放出量が少ないため、薬物の放出調節が非常に困難であるという問題がある。
【０００９】
【特許文献１】
特開昭５６−１１０６６５号公報
【特許文献２】
韓国公開特許公報第０２−００１６９４４号公報
【特許文献３】
韓国公開特許公報第８６−０００６９８４号公報
【特許文献４】
特開昭６２−９号公報
【非特許文献１】
ユーロロジ（ＵＲＯＬＯＧＹ）、第５１巻（Ｓｕｐｐｌ４Ａ）、１９９８年、ｐ．１−７
【非特許文献５】
ユーロロジ（ＵＲＯＬＯＧＹ）、第５８巻（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、２００１年、ｐ．４２−４８
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、徐放出型であり噴霧乾燥法によって簡単に製造される排尿障害治療剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記排尿障害治療剤を顆粒化した後、コーティングを施し、前記コーティング液の量を調節することによって、薬物の投与初期における放出量を正確に制御することができる排尿障害治療剤を提供することにある。
さらに、本発明の他の目的は、前記初期の放出量が制御された顆粒型製剤の排尿障害治療剤を製造する方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
前記の目的を達成するために、本発明の第１側面の徐放性排尿障害治療剤は、タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、前記薬物の溶出制御剤としてアクリレート重合体（共重合体を含む。以下、同じ）セルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびにポロキサマー類を含む徐放性排尿障害治療剤を含む。
【００１２】
本発明の第２側面の徐放性排尿障害治療剤は、タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩と、前記薬物の溶出制御剤としてアクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分と、ポロキサマー類を含む１次放出制御システム、前記１次放出制御システムに少なくとも２次溶出制御剤を含有するコーティング液でコーティングすることによって２次放出制御システムに構成される徐放性排尿障害治療剤を含む。
【００１３】
なお、本発明は下記の工程を含む徐放性排尿障害治療剤の製造方法を含む。
（ａ）タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるアクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびにポロキサマー類を含有する前記薬物の１次溶出制御剤を適当な溶媒によって溶解させ、噴霧乾燥させる工程；
（ｂ）前記噴霧乾燥された混合物に賦形剤及び結合剤を添加して顆粒化する工程；及び
（ｃ）少なくとも２次溶出制御剤を適当な溶媒で溶解させたコーティング液によって前記顆粒をコーティングする工程。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の第１側面による徐放性排尿障害治療剤を詳細に説明する。
タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、好ましくは塩酸塩（タムスロシンヒドロクロライド）は、ヒトに副作用を起こすことのない安全な含量の範囲内で添加される。例えば、韓国公開特許公報第０１／５３２２１号に１日単位の推奨投与量が開示されている。
【００１５】
溶出制御剤として使用可能なアクリレート重合体は、現在市販されているもので例えば、ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ−１００）、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ−１００、ＲＳ−１００）、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ）がある。
【００１６】
セルロース誘導体は例えば、エチルセルロースの水性懸濁剤（商品名：アクアコートＥＣＤ−３０、シュアリリーズ）、アニコートがある。
溶出制御剤として、ポロキサマー類は一連のエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体で、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体である。より一般的なポロキサマー類はポリエチレン−プロピレングリコール共重合体又はポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体で既に公知のものである。
【００１７】
本発明に使用されるポロキサマー類は、好ましくはポリオキシエチレン部が６０〜９０重量％、より好ましくは７０〜８０重量％含有される。ポリオキシエチレンン分画は親水性であるが、ポリオキシプロピレン分画は疎水性である。全てのポロキサマーは組成式が化学的に類似であり、ただ、構造内のプロピレンオキサイドとエチレンンオキサイドの相対的含量のみが相違する。
特に、本発明に使用可能な物質としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７等で、より好ましくはポロキサマー１８８である。ポロキサマー類に対するより詳細な情報は、ＢＡＳＦ（アイルランド）社によって提供される技術情報書から得られる．
【００１８】
前記のような溶出制御剤は粉末状、水性懸濁剤、水性エマルジョン、含水有機溶媒溶液中の溶剤形態で提供されることができる。
粉末状で添加される場合には、特に限定されないが、好ましくは３０重量％以下で添加され、水性液体の形態であっても特に限定されないが、好ましくは５０〜１５０重量％以下で添加される。
なお、水性懸濁液の場合、好ましくは可塑剤として２〜５重量％のポリエチレンングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ジメチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、トリエチルアセチルクエン酸塩、トリアセチン、キャスターオイル等が添加される。
【００１９】
前記溶出制御剤として添加されるアクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分とポロキサマー類との組成比は特に限定されないが、１０：１〜１０：３、より好ましくは１０：１の重量比である。
前記本発明の第１側面による徐放性排尿障害治療剤の製造方法は、噴霧乾燥器を利用する通常的な方法が利用されることができる。具体的な製造工程の例を挙げれば、先ず、
【００２０】
（１）溶液Ａの製造
タムスロシン塩酸塩を適当な有機溶媒に溶解させる。前記有機溶媒はタムスロシン塩酸塩を溶解することができるものであれば、特に限定されない。例えば、水、エタノール及び水とエタノールの混合溶媒がある。
（２）溶液Ｂの製造
溶出制御剤としてアクリレート共重合体（例えば、オイドラギットＬ−１００、オイドラギットＲＳ−１００又はＲＬ−１００等から選択された少なくとも１成分以上）とポロキサマー類（例えば、ポロキサマー１８８）を好ましくは混合比１０：１〜１０：３、より好ましくは１０：１の重量比で配合し適当な有機溶媒に溶解させる。この時、使用可能な有機溶媒は、例えば、エタノール、アセトン、ジクロロメタン等の単体成分又はそれらの２成分以上の混合溶媒で構成することができる。
（３）固体分散体の製造
前記溶液Ａと溶液Ｂを混合した場合、全体溶媒の含量は好ましくはタムスロシン塩酸塩の重量を１とすると５０〜１５０程度である。次いで、通常的な噴霧乾燥器を利用して前記溶液を５５〜６０℃の条件下で噴霧乾燥させて１次放出制御型微粒子を製造する。
【００２１】
前記本発明の第１側面による固体分散体は、この後、注射剤、散剤、顆粒剤、錠剤、坐剤等任意の剤型で製剤化することができる。
次いで、本発明の第２側面による徐放性排尿障害治療剤を詳細に説明する。
本発明の第２側面による治療剤は、第１側面による治療剤を顆粒剤として製剤化する場合を基礎とする。顆粒剤で製剤化することにおいては、通常、薬剤学的に添加される各種賦形剤（ＣＭＣ、燐酸カルシウム塩、乳糖）と各種結合剤（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含むセルロース誘導体、アルギン酸、ナトリウムアルジネート、アカシア、グァーガム、ポリメタクリレート、ゼラチン水溶液の群から選択される少なくとも１種以上の成分）を使用することができる。
【００２２】
顆粒剤として製造された後には、２次溶出制御剤を主成分として含有するコーティング液によって前記の顆粒をコーティングする２段階の放出制御システムを具現する。
２次溶出制御剤は、アクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分を利用することができる。従って、ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ−１００），ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ−１００、ＲＳ−１００）、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドの共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ），エチルセルロースの水性懸濁剤（商品名：アクアコートＥＣＤ−３０、シュアリリーズ）、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分を含む。
【００２３】
コーティング層を構成する２次溶出制御剤は、薬物の重量を１とすると、好ましくは１０〜１００が含有されるようにする。この理由は、２次溶出制御剤が１０未満で添加される場合、初期溶出率が高くなる虞れがあり、１００を超す場合には溶出率が低くなる虞れがあるためである。しかし、前記範囲を外れる場合であっても本発明を実施することができないということではない。
なお、前記コーティング液は、正確な放出制御のために脂肪類がさらに含まれる。このような脂肪類は、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸エステル又はワックスから少なくとも１成分以上を含むことができる。
【００２４】
脂肪アルコールとしては、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等がある。
脂肪酸エステルとしては、脂肪酸グリセロール（商品名：プレシロールＡＴＯ５、コムプリトール８８８ＡＴＯ会社名：カテボセ）等がある。
ワックスは、蜂（Ｂｅｅ）ワックス、カルナウバワックス等がある。
前記脂肪類は、好ましくは薬物の重量を１とすると、好ましくは１〜２０程度含むようにする。
【００２５】
好ましくは、前記２次溶出抑制剤と脂肪類は１０：１〜１０：３の割合で配合する。
コーティング液を組成するための溶媒は、アクリレート共重合体と脂肪類を溶解させる十分なものであれば特に限定されない。このような有機溶媒は例えば、エタノール、アセトン、ジクロロメタン等から単一成分又は２成分以上の混合溶媒で構成することができる。
コーティングの工程は、前記のように組成されたコーティング液を公知の流動床噴霧コーティング機を利用して実施される。噴霧器はボトム（Ｂｏｔｔｏｍ）スプレーシステム又はトップ（Ｔｏｐ）スプレーシステムのいずれも利用可能であり、具体的な運転条件は後述する実施例に記載されている。
【００２６】
以下、本発明の内容を実施例によってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２７】
＜実施例１＞
タムスロシン塩酸塩１ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、オイドラギットＬ−１００又はＲＬ１００ｇとポロキサマー１８８／１０ｇの混合物をエタノール５００ｍｌに溶解させた後、互いに混合させた。
前記の混合液を噴霧乾燥させて微細粉末粒子状の固体分散体を得た。固体分散体１００ｇを取り、ここに賦形剤としてＣＭＣ５４０ｇとラクトース６０ｇを混合し、結合剤として５％ゼラチン水溶液９００ｍｌを混合して顆粒を製造した後送風乾燥させた。
下記の表１組成のコーティング液９００ｍｌを組成して下記の表２の運転条件を有する流動床噴霧コーティング機（ＦｌｕｉｄＢｅｄＣｏａｔｉｎｇＭａｃｈｉｎｅ：ＧＬＡＴＴ、ドイツ）で前記の顆粒５００ｇをコーティングした。
【００２８】
【表１】

【００２９】
【表２】

【００３０】
＜実施例２＞
実施例１で製造した固体分散体１００ｇにＣＭＣ５００ｇを混合し、結合剤として５％ＰＶＰ水溶液１０００ｍｌで顆粒を製造し送風乾燥させた。
１４号及び３５号篩を利用して前記工程で製造された顆粒をサイズ別に整粒して下記の３部分に選別した。
［Ａ］：１４号篩を通過して３５号篩に残ったもの．．．中間サイズ
［Ｂ］：１４号篩に残ったもの．．．．最も大きいサイズ
［Ｃ］：３５号篩を通過したもの．．．．最も小さいサイズ
このように製造されサイズ別に選別された顆粒中、［Ａ］顆粒３００ｇを取り前記実施例１のコーティング液２４０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
【００３１】
＜実施例３＞
実施例２の［Ａ］顆粒３００ｇに前記実施例１のコーティング液４８０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
＜実施例４＞
実施例２の［Ｂ］顆粒２００ｇを取り実施例１のコーティング液３６０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
＜実施例５＞
実施例２の［Ｃ］顆粒２００ｇを取り実施例１のコーティング液２４０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
【００３２】
＜実施例６＞
実施例２の［Ｃ］顆粒２００ｇを取り実施例１のコーティング液３６０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
＜実施例７＞徐放性錠剤の製造
実施例１の固体分散体５０ｇとＣＭＣ２５０ｇとを混合した後、結合剤として５％ＰＶＰ水溶液５００ｍｌを混合して顆粒を製造した後、下記の表３組成のコーティング液５００ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
【００３３】
【表３】

【００３４】
前記コーティングされた顆粒１００ｇを秤量してＣＭＣ−Ｃａ２４．５ｇとステアリン酸マグネシウム５００ｍｇを均等に混合して打錠機で錠剤を製造した。
前記工程によって得られる錠剤は１錠の重量を２５０ｍｇとする場合、１錠当たりタムスロシン０．２ｍｇが含有される。
以上の条件で製造したコーティング顆粒と錠剤の評価は、下記の実験例に開示されている溶出試験によって行われた。
【００３５】
＜実験例＞溶出試験
コーティング顆粒製剤は、約２００〜２５０ｍｇ（塩酸タムスロシン約０．２ｍｇ含有量）を秤量してカプセルに充填した後、韓国薬典一般試験法の中溶出試験第２法に基づいて試験した。回転数は１００ｒｐｍ、温度は３７±０．５℃とし、試験液は崩解度試験法第１液５００ｍｌにポリソルベート８０（ツイーン８０）［３→２００］１ｍｌを加えたものが使用された。溶出試験開始２時間後の溶出液１０ｍｌを取って第１検液とし、次いで試験液をｐＨ７．２燐酸塩緩衝液５００ｍｌに代えて溶出開始３時間後の溶出液を取り、第２検液とした後、続いて同試験を進めて溶出試験開始５時間後の溶出液を第３検液として取り上げた。
【００３６】
前記工程で検液を取った後には、同じ量の試験液を補充した。
検液は、先ず０．４５？メンブレンフィルターで濾過した後、薬物の含量は下記の運転条件のＨＰＬＣで定量した。各試料は６個ずつ取って試験を行った。
同一の工程によって錠剤は１錠（２５０ｍｇ、薬物０．２ｍｇ含有）を単位として溶出試験を実施した。
【００３７】
【表４】

【００３８】
【表５】

【００３９】
【発明の効果】
本発明による治療剤は放出制御型であり、噴霧乾燥法によって簡単に製造される。なお、本発明の治療剤を顆粒化した後、コーティングする場合、コーティング液の量を調節することによって初期の放出量を正確に制御することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for sustained release dysuria comprising tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and more particularly, to a sustained release type solid dispersion which is easily produced by a spray drying method. The present invention relates to a therapeutic agent for sustained release dysuria wherein the initial release amount of a drug is accurately controlled by granulating and coating such a solid dispersion, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Tamsulosin was first described in US Pat. This chemical name is (R) (-)-5- [2-[[2- (o-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfonamide and is represented by the following chemical formula.
[0003]
Embedded image

[0004]
Dysuria associated with benign prostatic hyperplasia is a disease caused most only men, the prostate is closed the outlet of hypertrophied bladder, by alpha ₁ receptor increases with enlarged prostate, prostatic smooth muscle over-剩When retracted, the bladder muscle thickens to drain urine. Due to the strong bladder contraction exercise, the internal pressure of the bladder rises, the mucous membrane between the thickened muscle fibers is pressed, and at the time of urination, urine cannot be discharged smoothly, resulting in frequent urination. It is accompanied by various symptoms such as a decrease in the amount and a delay in the onset of urination (see Non-Patent Document 1).
[0005]
It is known that tamsulosin or a salt thereof has an adrenergic α _1A receptor-blocking action, and in particular, this hydrochloride (tamsulosin hydrochloride) has a urethral and prostatic α ₁ receptor-blocking action. In addition, it is widely used as an excellent drug in reducing prostatic accessory pressure in the internal pressure curve of the urethra and improving dysuria associated with benign prostatic hyperplasia (see Non-Patent Document 2).
[0006]
In Patent Document 2, tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt of tamsulosin is treated as an active ingredient as a therapeutic agent for lower urinary tract disease. Here, lower urinary tract disease is a dysuria symptom due to functional obstruction of the lower urinary tract in men and women, and is caused by both neurological disorders that govern the lower urinary tract and organic disorders of the urethra. Says urinary disorders that do not apply. These causative diseases include dysuria, bladder neck sclerosis, bladder neck obstruction, urethral syndrome, detrusor sphincter incoordination, unstable bladder, chronic prostatitis, chronic cystitis, prostate pain, Hinman syndrome, Fowler syndrome Psychogenic dysuria, drug-induced dysuria, dysuria due to aging and the like are considered.
[0007]
Usually, the oral dose of tamsulosin hydrochloride for the treatment of dysuria is 0.2 to 0.4 mg / day (see Non-Patent Document 2), and the preferred administration form is a sustained-release sustained-release preparation. is there. Already, Yamanouchi Pharmaceutical Harnal Capsules (0.2 mg in tamsulosin hydrochloride) and Boehringer Ingelheim FLOMAX® capsules (0.4 mg in tamsulosin hydrochloride) are marketed in a sustained release dosage form that is administered once a day. .
[0008]
Patent Document 2, Patent Document 3, and Patent Document 4 introduce a method for producing a sustained-release preparation of tamsulosin hydrochloride. According to this, crystalline cellulose is used as a unit-forming substance, and an aqueous polymer, an aqueous emulsifier, an acrylic acid-based polymer or copolymer or a water-soluble organic solvent solution is used as a dissolution controlling agent. Water-insoluble polymer substances such as cellulose derivatives [Specific examples include Eudragit L30D-55 (methacrylic acid copolymer LD) and Eudragit E30D (ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer emulsion as commercially available products) ), Aquacoat ECD-30 (aqueous suspension of ethylcellulose)], and the like. However, the above-mentioned formulation has a problem that the amount of drug released in the initial stage is large and the amount of drug released after 4 to 5 hours is small, so that it is very difficult to control the release of the drug.
[0009]
[Patent Document 1]
JP-A-56-110665 [Patent Document 2]
Korean Patent Publication No. 02-0016944 [Patent Document 3]
Korean Patent Application Publication No. 86-0006984 [Patent Document 4]
JP-A-62-9 [Non-Patent Document 1]
EUROLOGY, Vol. 51 (Suppl 4A), 1998, p. 1-7
[Non-Patent Document 5]
EUROLOGY, Vol. 58 (Suppl 6A), 2001, p. 42-48
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for dysuria which is of a sustained release type and easily produced by a spray drying method.
It is another object of the present invention to provide a method for accurately controlling the amount of drug release in the early stage of administration by applying a coating after granulating the therapeutic agent for dysuria and adjusting the amount of the coating solution. An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for disorders.
It is a further object of the present invention to provide a method for producing a therapeutic agent for dysuria in a granular preparation in which the initial release amount is controlled.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above object, the therapeutic agent for sustained release dysuria according to the first aspect of the present invention comprises tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an acrylate polymer (copolymer) as an elution controlling agent for the drug. The same applies to the following.) A single or mixed component of a cellulose derivative and a therapeutic agent for sustained release dysuria including poloxamers.
[0012]
The therapeutic agent for sustained release dysuria according to the second aspect of the present invention comprises tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an acrylate polymer and a cellulose derivative alone or as a mixed component of two or more as a drug elution controlling agent. , A primary release control system containing poloxamers, and a therapeutic agent for sustained release dysuria constituted by a secondary release control system by coating the primary release control system with a coating solution containing at least a secondary elution control agent including.
[0013]
The present invention includes a method for producing a sustained release therapeutic agent for dysuria comprising the following steps.
(A) tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable acrylate polymer and a single component or a mixture of two or more of a cellulose derivative, and a primary dissolution controlling agent for the drug containing poloxamers Dissolving with a suitable solvent and spray-drying;
(B) adding an excipient and a binder to the spray-dried mixture and granulating the mixture; and (c) coating the granules with a coating solution in which at least a secondary dissolution controlling agent is dissolved in a suitable solvent. Process.
[0014]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the therapeutic agent for sustained release dysuria according to the first aspect of the present invention will be described in detail.
Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably the hydrochloride (tamsulosin hydrochloride) is added within a safe content range that does not cause side effects in humans. For example, Korean Patent Publication No. 01/53221 discloses a recommended daily dose.
[0015]
Acrylate polymers that can be used as an elution control agent are currently commercially available, and include, for example, polymethacrylate-methylmethacrylate copolymer (trade name: Eudragit L-100), polyethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethyl Methacrylate chloride copolymer (trade name: Eudragit RL-100, RS-100), polymethacrylate-ethyl acrylate copolymer (trade name: Eudragit L30D-55), ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer Polymer (trade name: Eudragit RL30D), Ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer (trade name: Oid) Eudragit RS30D), polyethyl acrylate - methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit NE30D) is.
[0016]
Cellulose derivatives include, for example, aqueous suspensions of ethyl cellulose (trade name: Aquacoat ECD-30, Squaliles) and Anicoat.
Poloxamers, as elution control agents, are a series of block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, and are α-hydro-ω-hydroxy poly (oxyethylene) poly (oxypropylene) poly (oxyethylene) block copolymers. . More common poloxamers are already known as polyethylene-propylene glycol copolymers or polyoxyethylene-polypropylene copolymers.
[0017]
The poloxamers used in the present invention preferably contain 60 to 90% by weight, more preferably 70 to 80% by weight of a polyoxyethylene moiety. The polyoxyethylene fraction is hydrophilic, while the polyoxypropylene fraction is hydrophobic. All poloxamers are chemically similar in composition, but differ only in the relative content of propylene oxide and ethylene oxide in the structure.
In particular, poloxamer 188, poloxamer 124, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407, and the like, and more preferably poloxamer 188, can be used in the present invention. More detailed information on poloxamers can be obtained from the technical information provided by BASF (Ireland).
[0018]
The dissolution controlling agent as described above can be provided in the form of a powder, an aqueous suspension, an aqueous emulsion, or a solvent in a water-containing organic solvent solution.
When it is added in the form of a powder, it is not particularly limited, but is preferably added at 30% by weight or less, and is not particularly limited even in the form of an aqueous liquid, but is preferably added at 50 to 150% by weight or less. .
In the case of an aqueous suspension, preferably 2-5% by weight of polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, dimethyl phthalate, dibutyl phthalate, dibutyl sebacate, triethyl citrate, tributyl citrate, triethyl citrate as a plasticizer Acetyl citrate, triacetin, castor oil and the like are added.
[0019]
The composition ratio of the poloxamers and the acrylate polymer and the cellulose derivative alone or as a mixture of two or more components added as the elution control agent is not particularly limited, but is preferably 10: 1 to 10: 3, more preferably 10: 1. It is a weight ratio.
The method for preparing the therapeutic agent for sustained release dysuria according to the first aspect of the present invention may be a general method using a spray dryer. To give an example of a specific manufacturing process, first,
[0020]
(1) Preparation of Solution A Tamsulosin hydrochloride is dissolved in a suitable organic solvent. The organic solvent is not particularly limited as long as it can dissolve tamsulosin hydrochloride. For example, there are water, ethanol, and a mixed solvent of water and ethanol.
(2) An acrylate copolymer (for example, at least one component selected from Eudragit L-100, Eudragit RS-100 or RL-100) and a poloxamer (for example, Poloxamer 188) as a dissolution controlling agent for the production of the solution B Is preferably mixed in a weight ratio of 10: 1 to 10: 3, more preferably 10: 1, and dissolved in an appropriate organic solvent. At this time, the usable organic solvent can be composed of, for example, a single component such as ethanol, acetone, or dichloromethane, or a mixed solvent of two or more components thereof.
(3) Production of Solid Dispersion When the solution A and the solution B are mixed, the total solvent content is preferably about 50 to 150, when the weight of tamsulosin hydrochloride is 1. Next, the solution is spray-dried using a conventional spray dryer under a temperature of 55 to 60 ° C. to prepare primary release controlled particles.
[0021]
Thereafter, the solid dispersion according to the first aspect of the present invention can be formulated into any dosage form such as injections, powders, granules, tablets, and suppositories.
Next, the therapeutic agent for sustained release dysuria according to the second aspect of the present invention will be described in detail.
The therapeutic agent according to the second aspect of the present invention is based on the case where the therapeutic agent according to the first aspect is formulated as a granule. In formulating granules, usually, various excipients (CMC, calcium phosphate, lactose) and various binders (polyvinylpyrrolidone (PVP), methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose) which are added pharmaceutically are usually used. , A cellulose derivative including hydroxypropyl methylcellulose, etc., at least one or more components selected from the group consisting of alginic acid, sodium alginate, acacia, guar gum, polymethacrylate, and gelatin aqueous solution.
[0022]
After being manufactured as a granule, a two-step release control system for coating the granule with a coating solution containing a secondary dissolution controlling agent as a main component is implemented.
As the secondary dissolution controlling agent, a single component of an acrylate polymer and a cellulose derivative or a mixture of two or more components can be used. Therefore, polymethacrylate-methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L-100), polyethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer (trade name: Eudragit RL-100, RS-100), Polymethacrylate-ethyl acrylate copolymer (trade name: Eudragit L30D-55), ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer (trade name: Eudragit RL30D), ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethyl ammonium Oethyl methacrylate chloride copolymer (trade name: Eudragit RS30D), polyethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer Contains a single component or a mixture of two or more components selected from a combination (trade name: Eudragit NE30D), an aqueous suspension of ethylcellulose (trade name: Aquacoat ECD-30, Squalilys), and Anicoat.
[0023]
The secondary dissolution controlling agent constituting the coating layer preferably contains 10 to 100 when the weight of the drug is 1. The reason is that when the secondary dissolution controlling agent is added in less than 10, the initial dissolution rate may increase, and when it exceeds 100, the dissolution rate may decrease. However, this does not mean that the present invention cannot be practiced even if it is out of the above range.
The coating liquid further contains fats for accurate release control. Such fats can include, for example, at least one component from fatty alcohols, fatty acid esters or waxes.
[0024]
Examples of the fatty alcohol include cetyl alcohol and cetostearyl alcohol.
Examples of the fatty acid ester include fatty acid glycerol (trade name: Presilol ATO5, Compritol 888 ATO, company name: Catebose) and the like.
The wax includes bee wax, carnauba wax and the like.
The fats preferably contain about 1 to about 20 assuming that the weight of the drug is 1.
[0025]
Preferably, the secondary dissolution inhibitor and the fat are mixed at a ratio of 10: 1 to 10: 3.
The solvent for forming the coating liquid is not particularly limited as long as it is sufficient to dissolve the acrylate copolymer and the fats. Such an organic solvent can be composed of, for example, a single component or a mixed solvent of two or more components from ethanol, acetone, dichloromethane and the like.
The coating process is carried out by using a known fluidized bed spray coating machine with the coating solution composed as described above. Nebulizers can be used with either a Bottom spray system or a Top spray system, and specific operating conditions are described in the examples below.
[0026]
Hereinafter, the content of the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0027]
<Example 1>
1 g of tamsulosin hydrochloride was dissolved in 200 ml of ethanol, and a mixture of 100 g of Eudragit L-100 or RL and 188/10 g of poloxamer was dissolved in 500 ml of ethanol, and then mixed with each other.
The mixture was spray-dried to obtain a solid dispersion in the form of fine powder particles. 100 g of the solid dispersion was taken, 540 g of CMC and 60 g of lactose were mixed as excipients, and 900 ml of a 5% aqueous gelatin solution was mixed as a binder to produce granules, followed by air-drying.
900 g of a coating solution having the composition shown in Table 1 below was prepared, and 500 g of the above granules were coated with a fluid bed spray coating machine (Fluid Bed Coating Machine: GLATT, Germany) having the operating conditions shown in Table 2 below.
[0028]
[Table 1]

[0029]
[Table 2]

[0030]
<Example 2>
100 g of the solid dispersion prepared in Example 1 was mixed with 500 g of CMC, and granules were produced with 1000 ml of a 5% aqueous PVP solution as a binder, followed by blowing and drying.
Using the No. 14 and No. 35 sieves, the granules produced in the above process were sized according to size and sorted into the following three parts.
[A]: What passed through No. 14 sieve and remained on No. 35 sieve. . . Intermediate size [B]: What remained on the No. 14 sieve. . . . Largest size [C]: What passed through No. 35 sieve. . . . Smallest size 300 g of the granules [A] in the granules produced and sorted according to size were subjected to fluidized bed spray coating with 240 ml of the coating solution of Example 1.
[0031]
<Example 3>
300 g of the granules [A] of Example 2 was subjected to fluid bed spray coating with 480 ml of the coating solution of Example 1 above.
<Example 4>
200 g of the granules [B] of Example 2 were taken and fluidized bed spray coating was performed with 360 ml of the coating solution of Example 1.
<Example 5>
200 g of the granules [C] of Example 2 were taken and subjected to fluidized bed spray coating with 240 ml of the coating solution of Example 1.
[0032]
<Example 6>
200 g of the granules [C] in Example 2 were taken and subjected to fluid bed spray coating with 360 ml of the coating solution of Example 1.
<Example 7> Preparation of sustained-release tablet After mixing 50 g of the solid dispersion of Example 1 and 250 g of CMC, 500 ml of a 5% PVP aqueous solution was mixed as a binder to prepare granules, and then the granules were prepared. The fluidized bed spray coating was carried out with 500 ml of the coating liquid of the above.
[0033]
[Table 3]

[0034]
100 g of the coated granules were weighed and uniformly mixed with 24.5 g of CMC-Ca and 500 mg of magnesium stearate to prepare tablets using a tableting machine.
When the weight of one tablet is 250 mg, the tablet obtained by the above process contains 0.2 mg of tamsulosin per tablet.
Evaluation of the coated granules and tablets manufactured under the above conditions was performed by a dissolution test disclosed in the following experimental examples.
[0035]
<Experimental example> The dissolution test coated granule preparation was weighed in an amount of about 200 to 250 mg (about 0.2 mg of tamsulosin hydrochloride) and filled into capsules. Tested. The number of rotations was 100 rpm, the temperature was 37 ± 0.5 ° C., and the test solution used was a solution obtained by adding 1 ml of polysorbate 80 (Tween 80) [3 → 200] to 500 ml of the first solution of the disintegration test method. 10 ml of the eluate 2 hours after the start of the dissolution test was used as the first test solution, and then the test solution was replaced with 500 ml of pH 7.2 phosphate buffer, and the eluate 3 hours after the start of the elution was taken. After that, the same test was performed, and the eluate 5 hours after the start of the dissolution test was taken up as a third test solution.
[0036]
After taking the test solution in the above step, the same amount of test solution was replenished.
The test solution should be 0.45? After filtration through a membrane filter, the drug content was quantified by HPLC under the following operating conditions. The test was performed by taking six samples of each sample.
According to the same process, the dissolution test was performed for each tablet (250 mg, containing 0.2 mg of drug) as a unit.
[0037]
[Table 4]

[0038]
[Table 5]

[0039]
【The invention's effect】
The therapeutics according to the invention are of the controlled release type and are easily manufactured by spray drying. When the therapeutic agent of the present invention is granulated and then coated, the initial release amount can be accurately controlled by adjusting the amount of the coating solution.

Claims

Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
A therapeutic agent for sustained release dysuria, comprising a single component or a mixture of two or more of an acrylate polymer and a cellulose derivative, and a dissolution controlling agent for the drug including poloxamers.

The therapeutic agent according to claim 1, wherein a single component or a mixture of two or more of an acrylate polymer and a cellulose derivative and poloxamers are blended in a ratio of 10: 1 to 10: 3.

Acrylate polymer or cellulose derivative,
Polymethacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer, polymethacrylate-ethyl acrylate copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer , An ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethyl ammonioethyl methacrylate chloride copolymer, a polyethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, an aqueous suspension of ethyl cellulose, or a mixture of two or more selected from anicoat. Item 7. The therapeutic agent according to Item 1.

The therapeutic agent according to claim 1, wherein the preparation is a granule.

Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
A primary release control system comprising a single component or a mixture of two or more of an acrylate polymer and a cellulose derivative and an elution control agent for the drug including poloxamers;
A therapeutic agent for sustained release dysuria configured as a secondary release control system by coating the primary release control system with a coating solution containing at least a secondary elution control agent.

The therapeutic agent according to claim 5, wherein the acrylate polymer and the poloxamer are blended in a ratio of 10: 1 to 10: 3.

Acrylate polymer or cellulose derivative,
Polymethacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer, polymethacrylate-ethyl acrylate copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer , An ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonio ethyl methacrylate chloride copolymer, a polyethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, an aqueous suspension of ethyl cellulose, an anicoat, or a mixture of two or more. Item 6. The therapeutic agent according to Item 5.

The secondary dissolution controlling agent is a polymethacrylate-methylmethacrylate copolymer, a polyethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacrylate chloride copolymer, a polymethacrylate-ethylacrylate copolymer, an ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonium. Mono- or two-components selected from oethyl methacrylate chloride copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer, polyethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, aqueous suspension of ethyl cellulose, and anicoat The therapeutic agent according to claim 5, which is a mixed component as described above.

The therapeutic agent according to claim 5, wherein the coating liquid constituting the secondary release control system further contains at least one component of fatty alcohol, fatty acid ester or wax as fat.

The therapeutic agent according to claim 9, wherein the secondary dissolution controlling agent and the fat are mixed at a ratio of 10: 1 to 10: 3.

Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Mixing a pharmaceutically acceptable acrylate polymer and a single or two or more mixed components of a cellulose derivative and a primary dissolution controlling agent of the drug including poloxamers with a solvent, spray-drying, and mixing the spray-dried mixture; A sustained release containing tamsulosin as an active ingredient, comprising a step of adding an excipient and a binder to granulate, and a step of coating the granules with a coating solution in which at least a secondary dissolution controlling agent is dissolved in a suitable solvent. For producing a therapeutic agent for dysuria.

The production method according to claim 11, wherein the acrylate polymer and the poloxamer are blended in a ratio of 10: 1 to 10: 3.

Acrylate polymer or cellulose derivative,
Polymethacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer, polymethacrylate-ethyl acrylate copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer , An ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethyl ammonioethyl methacrylate chloride copolymer, a polyethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, an aqueous suspension of ethyl cellulose, or a mixture of two or more selected from anicoat. Item 12. The production method according to Item 11.

The secondary dissolution controlling agent is a polymethacrylate-methylmethacrylate copolymer, a polyethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacrylate chloride copolymer, a polymethacrylate-ethylacrylate copolymer, an ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonium. Mono- or two-components selected from oethyl methacrylate chloride copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride copolymer, polyethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, aqueous suspension of ethyl cellulose, and anicoat The production method according to claim 11, which is a mixed component as described above.

The production method according to claim 11, wherein the coating liquid further contains at least one component of a fatty alcohol, a fatty acid ester, or a wax as a fat.

The production method according to claim 11, wherein the secondary dissolution controlling agent and the fat are mixed at a ratio of 10: 1 to 10: 3.