JP2004002377A - Hot flash preventing and treating agent - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an agent for preventing and treating menopausel disorders, especially hot flash. <P>SOLUTION: The agent for preventing and treating hot flash contains a non-peptidergic compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonizing action. The agent for preventing and treating hot flash contains the non-peptidergic compound which exhibits intracephalic migration and has a gonadotropin-releasing hormone antagonizing action. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

〔式中、Ｒ^１は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、
Ｒ^２は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、
Ｒ^３は（１）水素原子、（２）アルキルまたは（３）−（ＣＨ_２）_ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、
【化７】

（Ｒ^４は（１）水素原子、（２）アルコキシを有していてもよいアルキル、（３）置換基を有していてもよいアリール、（４）置換基を有していてもよいアラルキルまたは（５）置換基を有していてもよいシクロアルキルを、Ｒ^５は（１）水素原子、（２）ホルミル、（３）シアノ、（４）（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、（５）置換基を有していてもよい複素環基、（６）窒素原子を介する基、（７）酸素原子を介する基、（８）硫黄原子を介する基、（９）エステル化、チオエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｒ^６は（１）水素原子または（２）炭素原子を介する基を示す）を示す〕で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグである前記［１］記載の剤、
［５］Ｒ^１が置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール、Ｒ^２が（１）窒素原子を介する基を有するＣ_１−３アルキルまたは（２）窒素原子を介する基、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、
【化８】

Ｒ^４が（１）Ｃ_１−６アルコキシを有していてもよいＣ_１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールである前記［４］記載の剤、
［６］化合物が、式
【化９】

〔式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、それぞれ（１）水素原子、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_１−４アルコキシ、（４）Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルまたは（５）置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル、Ｒ^２３は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ヒドロキシまたは（４）置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコキシを示すか、または隣接する２つのＲ^２３が連結してＣ_１−４アルキレンジオキシを形成してもよく、Ｒ^２４は（１）水素原子または（２）Ｃ_１−４アルキル、Ｒ^２６は（１）置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキルまたは（２）式
【化１０】

（式中、Ｒ^２５は水素原子を示すか、またはＲ^２４と連結して複素環を形成してもよい）で表される基、ｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物またはその塩である前記［１］記載の剤、
［７］性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするホットフラッシュ予防・治療方法、
［８］ホットフラッシュ予防・治療剤を製造するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の使用などに関する。
【０００７】
「性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗作用を有する非ペプチド性化合物」（ＧｎＲＨアンタゴニスト）としては、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物であれば何れでもよい。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、例えば分子量１，０００以下の化合物、好ましくは分子量９００以下の化合物、より好ましく分子量８００以下の化合物があげられる。
また、その化合物の性質としては、経口吸収性に優れているものが好ましい。例えば、化合物を哺乳動物に１０　ｍｇ／ｋｇ経口投与した際に吸収率が１０％以上を示す化合物が好ましく、なかでも１０　ｍｇ／ｋｇ経口投与した際に吸収率が２０％以上を示す化合物がより好ましい。
さらに、その化合物の性質として、脳内移行性であるものが好ましい。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、とりわけ上記の条件を満たす縮合複素環系化合物が好ましい。
かかる縮合複素環系化合物としては、例えば、式
【化１１】

〔式中、Ｒ^１は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、Ｒ^２は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、Ｒ^３は（１）水素原子、（２）アルキルまたは（３）−（ＣＨ_２）_ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）を、
【化１２】

（Ｒ^４は（１）水素原子、（２）アルコキシを有していてもよいアルキル、（３）置換基を有していてもよいアリール、（４）置換基を有していてもよいアラルキルまたは（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｒ^５は（１）水素原子、（２）ホルミル、（３）シアノ、（４）（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、（５）置換基を有していてもよい複素環基、（６）窒素原子を介する基、（７）酸素原子を介する基、（８）硫黄原子を介する基、（９）エステル化、チオエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｒ^６は（１）水素原子または（２）炭素原子を介する基を示す）を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）またはその塩もしくはそのプロドラッグなどがあげられる。
【０００８】
前記の化合物（Ｉ）中の各置換基の定義を以下に示す。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」としては、例えば（１）置換基を有していてもよいアルキル、（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいアルケニル、（４）置換基を有していてもよいアリール、（５）置換基を有していてもよいアラルキル、（６）炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）、（７）ホルミル、（８）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル、（９）シアノ、（１０）アミジノなどがあげられる。
【０００９】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等の直鎖状および分枝状のＣ_１−６アルキル等があげられる。
該「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、（１）（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アミノ、（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（ｉｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）および（ｖ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれた置換基を１ないし４個有していてもよいＣ_６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、（２）ヒドロキシ、（３）カルボキシ、（４）ニトロ、（５）Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、（６）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、（７）Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、（９）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、（１０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１１）窒素原子を介する基、（１２）複素環基などがあげられる。
【００１０】
該「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基としての「窒素原子を介する基」としては、例えば、（１）−ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル、アシル、置換基を有していてもよいカルバモイルまたは複素環基、Ｒ^９は水素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルを示す）、（２）窒素原子に結合手を介する複素環基（例えば、１Ｈ−１−ピロリル、１−イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、１Ｈ−１−インダゾリル、７−プリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリニル、１−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−イソインドリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリル等）等があげられる。
【００１１】
Ｒ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」のＣ_１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等があげられる。
Ｒ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の置換基としては、例えば、（１）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等）、（２）Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル等）、（３）Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等）、（４）Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（５）Ｃ_５−７シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、（６）Ｃ_７−１１アラルキル（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等）、（７）Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、（８）Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、（９）Ｃ_６−１４アリールオキシ（例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、（１０）Ｃ_１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、（１１）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）、（１２）Ｃ_１−６アルカノイルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、（１３）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフチルカルボニルオキシ、２−ナフチルカルボニルオキシ等）、（１４）カルボキシ、（１５）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（１６）カルバモイル、（１７）Ｎ−モノ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、（１８）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、（１９）環状アミノカルボニル（例えば、１−アジリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、（２０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、（２２）オキソ、（２３）アミジノ、（２４）イミノ、（２５）アミノ、（２６）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、（２７）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、（２８）Ｃ_１−６アルカノイルアミノ（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等）、（２９）ベンズアミド、（３０）カルバモイルアミノ、（３１）（Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−エチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−プロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−ブチルカルバモイル）アミノ等）、（３２）（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル）アミノ（例えば、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）アミノ等）、（３３）Ｃ_１−６アルキレンジオキシ（例えば、−ＯＣＨ_２Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ_２）_４Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ_２）_５Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ_２）_６Ｏ−等）、（３４）ジヒドロボリル、（３５）ヒドロキシ、（３６）エポキシ、（３７）ニトロ、（３８）シアノ、（３９）メルカプト、（４０）スルホ、（４１）スルフィノ、（４２）ホスホノ、（４３）スルファモイル、（４４）Ｎ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、（４５）　Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、（４６）Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（４７）フェニルチオ、（４８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、（４９）フェニルスルフィニル、（５０）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、（５１）フェニルスルホニル等があげられる。これらから選ばれる置換基を置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１２】
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」のＣ_３−６シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」の置換基としては、前記のＲ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１３】
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」のＣ_６−１４アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがあげられる。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」の置換基としては、前記のＲ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の置換基からオキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１４】
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」のＣ_７−２０アラルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンツヒドリル、トリチルなどがあげられる。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」の置換基としては、前記のＲ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１５】
Ｒ^８で表される「アシル」としては、前記のＲ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」がカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルと結合してなる基などがあげられる。
【００１６】
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、（１）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、（２）置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール、（４）置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル、（５）ヒドロキシ、（６）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシおよび（７）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニルなどがあげられ、これらの置換基を１または２個有していてもよい。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」としては、前記のＲ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」としては、前記のＲ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ」のＣ_１−６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ」の置換基としては、前記のＲ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル」としては、前記のＲ^８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
【００１７】
Ｒ^８で表される「複素環基」としては、例えば、（１）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、（２）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリダジニル等）、（３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）があげられる。
【００１８】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基としての複素環基としては、前記のＲ^８で表される「複素環基」と同様のものがあげられる。
【００１９】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等があげられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２０】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルケニル」のアルケニルとしては、例えば、ビニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル等のＣ_２−６アルケニル等があげられる。
「置換基を有していてもよいアルケニル」のアルケニルの置換基としては、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２１】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル等のＣ_６−１４アリール等があげられる。
「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基としては、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のもの、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、カルバモイル、Ｎ−モノ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２２】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、例えば、ベンジル、ベンツヒドリル、トリチル等のＣ_７−２０アラルキル等があげられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル」のアラルキルの置換基としては、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２３】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「炭素原子に結合手を有する複素環基」としては、例えば、Ｒ^８で表される複素環基と同様のものがあげられる。
該「炭素原子に結合手を有する複素環基」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２４】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯ_２Ｒ^１０（Ｒ^１０は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルまたは炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）を示す）で表される基があげられる。
Ｒ^１０で表される、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」、「炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）」としては、前記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」、「炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）」と同様のものがあげられる。
【００２５】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「アミド化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８およびＲ^９は前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００２６】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５で表される「窒素原子を介する基」としては、例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基の「窒素原子を介する基」と同様のものがあげられる。
【００２７】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５で表される「酸素原子を介する基」としては、−ＯＲ^１１（Ｒ^１１は置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル、置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基があげられる。
Ｒ^１１で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」としては、前記のＲ^８およびＲ^９で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ^１１で表される「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」、および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記のＲ^８で表される「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがあげられる。
【００２８】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５で表される「硫黄原子を介する基」としては、−ＳＲ^１１（Ｒ^１１は前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００２９】
Ｒ^３で表されるアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等があげられる。
【００３０】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」としては、（１）置換基を有していてもよいアリールまたは（２）置換基を有していてもよいシクロアルキルがあげられる。
【００３１】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール等があげられる。
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基としては、例えば、（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（ｉｉ）Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル等）、（ｉｉｉ）Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、５−ヘキシニル等）、（ｉｖ）Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（ｖ）Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、（ｖｉ）Ｃ_７−１４アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、（ｖｉｉ）ニトロ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｘ）メルカプト、（ｘ）シアノ、（ｘｉ）カルバモイル、（ｘｉｉ）カルボキシル、（ｘｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、（ｘｉｖ）スルホ、（ｘｖ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｘｖｉ）Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（ｘｖｉｉ）Ｃ_６−１０アリールオキシ（例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（ｘｉｘ）Ｃ_６−１０アリールチオ（例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、（ｘｘ）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、（ｘｘｉ）Ｃ_６−１０アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（ｘｘｉｉ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、（ｘｘｉｉｉ）Ｃ_６−１０アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（ｘｘｉｖ）アミノ、（ｘｘｖ）Ｃ_１−６アシルアミノ（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ等）、（ｘｘｖｉ）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、（ｘｘｖｉｉ）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、（ｘｘｉｘ）Ｃ_６−１０アリールアミノ（例えば、アニリノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（ｘｘｘ）Ｃ_１−６アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、（ｘｘｘｉ）Ｃ_６−１０アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）、（ｘｘｘｉｉ）Ｃ_１−４アルキレンジオキシ（例えば、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_４Ｏ−）、（ｘｘｘｉｉｉ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員の複素環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３２】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等があげられる。
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルの置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様のものおよびオキソ、チオキソなどがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３３】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基としては、前記のＲ^８で表される「複素環基」と同様のものがあげられる。
Ｑで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３４】
Ｒ^４で表される「アルコキシを有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等のＣ_１−６アルキル等があげられる。
Ｒ^４で表される「アルコキシを有していてもよいアルキル」の「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１−６アルコキシ等があげられる。
【００３５】
Ｒ^４で表される「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１４アリール等があげられる。
Ｒ^４で表される「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３６】
Ｒ^４で表される「置換基を有していてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、例えば、ベンジル、ベンツヒドリル、トリチル等のＣ_７−２０アラルキル等があげられる。
Ｒ^４で表される「置換基を有していてもよいアラルキル」の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３７】
Ｒ^４で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等があげられる。
Ｒ^４で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３８】
Ｒ^５で表される「（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の「Ｃ_１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等のＣ_１−６アルキル等があげられる。
Ｒ^５で表される「（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の「硫黄原子を介する基」としては、Ｒ^１およびＲ^２で表される「硫黄原子を介する基」と同様の基があげられる。
Ｒ^５で表される「（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の「酸素原子を介する基」としては、Ｒ^１およびＲ^２で表される「酸素原子を介する基」と同様の基があげられる。
【００３９】
Ｒ^５で表される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがあげられる。
【００４０】
Ｒ^５で表される「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯ_２Ｒ^１０（Ｒ^１０は、前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００４１】
Ｒ^５で表される「チオエステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１０（Ｒ^１０は、前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００４２】
Ｒ^５で表される「アミド化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８およびＲ^９は前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００４３】
Ｒ^７で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、（１）置換基を有していてもよいアルキル、（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいアルケニル、（４）置換基を有していてもよいアリール、（５）置換基を有していてもよいアラルキルがあげられる。
Ｒ^７で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としての、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」としては、例えば、前記のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」としての、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」と同様のものがあげられる。
【００４４】
Ｒ^１としては、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールであるものが好ましい。
Ｒ^２としては、（１）窒素原子を介する基を有するＣ_１−６アルキル（特にＣ_１−３アルキル）または（２）窒素原子を介する基であるものが好ましい。
Ｒ^３としては、−（ＣＨ_２）_ｐＱ（ｐは０ないし３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基であるものが好ましい。
Ｒ^４としては、（１）Ｃ_１−６アルコキシを有していてもよいＣ_１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールが好ましい。
Ｒ^５としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）が好ましい。
Ｒ^６としては、水素原子が好ましい。
【化１３】

が好ましい。
【００４５】
化合物（Ｉ）としては、式
【化１４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と略記する）であるものが好ましい。なかでも、化合物（Ｉａ）において、
Ｒ^１が置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール、Ｒ^２が（１）窒素原子を介する基を有するＣ_１−３アルキルまたは（２）窒素原子を介する基、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｐＱ（ｐは０ないし３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基、Ｒ^４が（１）Ｃ_１−６アルコキシを有していてもよいＣ_１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールであるものが好ましい。
【００４６】
とりわけ化合物（Ｉ）において、式
【化１５】

〔式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、それぞれ（１）水素原子、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_１−４アルコキシ、（４）Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルまたは（５）置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル、
Ｒ^２３は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ヒドロキシまたは（４）置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコキシを示すか、または
隣接する２つのＲ^２３が連結してＣ_１−４アルキレンジオキシを形成してもよく、
Ｒ^２４は（１）水素原子または（２）Ｃ_１−４アルキル、
Ｒ^２６は（１）置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキルまたは（２）式
【化１６】

（式中、Ｒ^２５は水素原子を示すか、またはＲ^２４と連結して複素環を形成してもよい）で表される基、およびｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉｂ）と略記する）であるものが好ましい。
【００４７】
Ｒ^２１およびＲ^２２で表される「Ｃ_１−４アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられる。このうち、Ｃ_１−３アルコキシが好ましい。さらに好ましくはメトキシである。
Ｒ^２１およびＲ^２２で表される「Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。このうち、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニルが好ましい。さらに好ましくはメトキシカルボニルである。Ｒ^２１およびＲ^２２で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル」の「Ｃ_１−４アルキル」としては、例えば直鎖状Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ_３−４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などがあげられる。このうち、Ｃ_１−３アルキルが好ましい。とりわけ、エチルが好ましい。
【００４８】
Ｒ^２１およびＲ^２２で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル」の「置換基」としては、例えば（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ_１−７アシルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ）、（ｉｉｉ）ベンゾイルオキシ、（ｉｖ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_１−４アシル（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_１−３アルキル−カルボニルなど）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ_１−３アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニルなど）などから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ（例えば、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（ｖ）Ｃ_１−１０アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、（ｖｉ）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−３アルコキシ（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシなど）、（ｖｉｉ）Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルコキシ（例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなど）などがあげられる。このうち、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ^２１およびＲ^２２で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル」の「Ｃ_１−４アルキル」は、例えば前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^２１およびＲ^２２は、一方が水素原子、他方がＣ_１−３アルコキシであるものが好ましい。
【００４９】
Ｒ^２３で表される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。このうち塩素が好ましい。
Ｒ^２３で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコキシ」の「Ｃ_１−４アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられる。このうち、メトキシが好ましい。
Ｒ^２３で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコキシ」の「置換基」としては、前記Ｒ^２１およびＲ^２２で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル」の「置換基」と同様のものがあげられる。このうちＣ_１−４アルコキシが好ましい。
該Ｃ_１−４アルコキシは、例えば前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
隣接する２つのＲ^２３が連結して形成する「Ｃ_１−４アルキレンジオキシ」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどがあげられる。
Ｒ^２３は、水素原子が好ましい。
【００５０】
Ｒ^２４で表される「Ｃ_１−４アルキル」としては、例えば直鎖状Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ_３−４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などがあげられる。このうちＣ_１−３アルキルが好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。
Ｒ^２６で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル」としては、Ｒ^２１またはＲ^２２で表される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル」があげられる。
【００５１】
Ｒ^２４とＲ^２５とが連結して形成される「複素環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられる。Ｒ^２４とＲ^２５とが連結するとき、式
【化１７】

で表される基としては、例えば、式
【化１８】

で表される基などがあげられる。このうち、式
【化１９】

で表される基が好ましい。
【００５２】
Ｒ^２６は、式
【化２０】

〔式中、Ｒ^２５は前記と同意義を示す〕で表される基が好ましい。
Ｒ^２４はＣ_１−３アルキルおよびＲ^２５は水素原子が好ましい。
ｎは０ないし２の整数が好ましい。
【００５３】
化合物（Ｉ）中、好ましいものとしては、式
【化２１】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉｃ）と略記する）などがあげられる。
さらに好ましくは、Ｒ^２１がヒドロキシ、メトキシまたはＣ_１−３アルキル；
Ｒ^２２が水素原子またはＣ_１−３アルキル；Ｒ^２４がＣ_１−３アルキル；Ｒ^２５が水素原子；およびｎが０である化合物（Ｉｃ）などがあげられる。
中でも好ましくは、Ｒ^２１がメトキシ；Ｒ^２２およびＲ^２５がそれぞれ水素原子；Ｒ^２４がＣ_１−３アルキル；Ｒ^２５が水素原子；およびｎが０である化合物（Ｉｃ）などがあげられる。
【００５４】
また、化合物（Ｉ）中、好ましいものとしては、化合物（Ｉｂ）において、Ｒ^２１が（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ、または（ｉｉｉ）ヒドロキシもしくはＣ_１−４アルキル−カルボニルオキシを有していてもよいＣ_１−４アルキル；Ｒ^２２が水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ−カルボニル；Ｒ^２３が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ、または隣接する２つのＲ^２３が連結してＣ_１−３アルキレンジオキシ；Ｒ^２４が水素原子またはＣ_１−３アルキル；Ｒ^２６がＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルまたは式
【化２２】

〔式中、Ｒ^２５は水素原子を示すか、またはＲ^２４とＲ^２５とが連結して５または６員複素環を形成する〕で表される基；およびｎが１または２である化合物もあげられる。
【００５５】
化合物（Ｉ）の具体例としては、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩があげられる。
なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩が好ましい。
【００５６】
化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化合物（Ｉ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００５７】
化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えばＷＯ９５／２８４０５号公報、特開平９−１６９７６６号公報、ＷＯ９６／２４５９７号公報、ＷＯ９７／１４６９７号公報、ＷＯ９７／４１１２６号公報、ＷＯ００／００４９３号公報、ＷＯ００／５６７３９号公報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
【００５８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）がアミノを有する場合、該アミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）がヒドロキシを有する場合、該ヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）がカルボキシルを有する場合該カルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００５９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル等の酸性基を有する場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（Ｉ）は同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ）などで標識されていてもよい。
【００６０】
また、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の例として、式
【化２３】

〔式中、ＷまたはＹはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子、Ｘは窒素原子または炭素原子、ｍは０ないし３の整数、Ｒ^３１、Ｒ^３２およびＲ^３３はそれぞれ同一または異なって（ｉ）水素原子または（ｉｉ）炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基、Ｒ^３４は炭素原子を介して結合する基、Ｒ^３５は水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）または炭素原子もしくは酸素原子を介して結合する基、Ｒ^３６は水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Ｒ^３７はそれぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複素環基を、破線部分は単結合または二重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある）またはその塩もあげられる。
【００６１】
以下、化合物（ＩＩ）における各置換基について詳述する。前記の化合物（ＩＩ）において、炭素原子を介して結合する基としては、（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよいアシル基、（３）置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、（４）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基または（５）シアノ基があげられる。
前記の式中、窒素原子を介して結合する基としては、（１）ニトロ基、（２）式　−ＮＲ^３８Ｒ^３９〔式中、Ｒ^３８は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよい複素環基または式　−Ｓ（Ｏ）_ｔ−Ｒ^４２（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^４２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ^３９は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を示すか、Ｒ^３８とＲ^３９とが結合し隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される基があげられる。
前記の式中、酸素原子を介して結合する基としては、置換基を有していてもよいヒドロキシがあげられる。該置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、式　−ＯＲ^４３（式中、Ｒ^４３は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、Ｃ_１−２０アシル基、Ｃ_１−２０アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）もしくは複素環基を示す）で表される。
前記の式中、硫黄原子を介して結合する基としては、式　−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４４（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^４４は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表される基があげられる。
【００６２】
前記エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、式　−ＣＯＯＲ^５１（式中、Ｒ^５１は水素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基を示す。）で表される基があげられる。
前記アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、式　−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６〔式中、Ｒ^４５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１−６アルコキシ等）を示す。Ｒ^４６は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ^４５とＲ^４６とは、隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。〕で表される基があげられる。該アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、例えば　−ＣＯＮＨ_２で示される基、またはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−１５アルキルカルバモイル基、好ましくはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル等）などがあげられる。
【００６３】
前述の置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えばＣ_１−２０炭化水素基（好ましくは、Ｃ_１−１０炭化水素基）が好ましい。該Ｃ_１−２０炭化水素基の例としては、例えば、（１）Ｃ_１−１５アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等があげられ、なかでも、Ｃ_１−１０アルキルが好ましく、特にＣ_１−６アルキル基が好ましい）、（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等があげられ、なかでもＣ_３−６シクロアルキル基が好ましい）、（３）Ｃ_２−１０アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニル等があげられ、なかでもＣ_２−６アルケニル基が好ましい）、（４）Ｃ_２−１０アルキニル基（例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニルなどがあげられ、なかでもＣ_２−６アルキニル基が好ましい）、（５）Ｃ_３−１０シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等があげられ、なかでもＣ_３−６シクロアルケニル基が好ましい）、（６）Ｃ_６−１４アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル等があげられ、なかでも、フェニル、ナフチルが好ましい）および（７）Ｃ_７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル等のＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキル基が挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ_１−６アルキル基が好ましい）などがあげられる。
【００６４】
前記の炭化水素基は、置換可能な任意の位置に１ないし６個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２）ニトロ、（３）ニトロソ、（４）シアノ、（５）置換基〔例えば、（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ，Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルコキシ，Ｃ_１−３アルキルチオ，ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルコキシ，Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、５ないし８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を置換基として１ないし３個有していてもよい）、（ｉｉ）Ｃ_１−４アシル（例えば、Ｃ_１−４アルカノイル（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、Ｃ_３−４アルケノイル（ビニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、２−プロペニルカルボニル等）等）、（ｉｉｉ）Ｃ_７−２０アラルキル（該Ｃ_７−２０アラルキル基はＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキルであり、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_１−３アルコキシまたはＣ_１−４アルキルを１ないし３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよい）、（ｉｖ）Ｃ_６−１４アリール（該Ｃ_６−１４アリールは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよい）、（ｖ）Ｃ_２−６アルケニル、（ｖｉ）Ｃ_３−７シクロアルキル、（ｖｉｉ）Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル、（ｖｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（ｉｘ）Ｃ_２−６アルケニルアミノ、（ｘ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルまたは（ｘｉ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル〕を有していてもよいヒドロキシ、（６）式　−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４７〔式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^４７は水素原子または置換可能な任意の位置に１ないし３個、好ましくは１個の置換基（例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ_６−１４アリール、ハロゲノＣ_６−１４アリール等）を有していてもよい炭化水素基を示し、該炭化水素基としては、Ｃ_１−２０炭化水素基、特に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−２０アラルキルが好ましい〕で表される基、（７）置換基を有していてもよいアミノ基〔例えば、式　−ＮＲ^４８Ｒ^４９〔式中、Ｒ^４８およびＲ^４９は、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−６アルケノイル、Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニル、フェニル−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルまたは５ないし８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基〕、（８）式　−ＣＯＲ^５０〔式中、Ｒ^５０は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−１０アルキル、（ｉｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲン原子やニトロなどの置換基を置換可能な任意の位置に１ないし３個、好ましくは１個有していてもよいＣ_６−１４アリールで置換されていてもよい）、（ｖ）Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｖｉ）Ｃ_６−１４アリール、（ｖｉｉ）Ｃ_６−１４アリールオキシ、（ｖｉｉｉ）Ｃ_７−２０アラルキル、（ｉｘ）式−ＮＲ^４０Ｒ^４１（式中、Ｒ^４０は水素またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、Ｃ_１−２０アシル基、ヒドロキシ、複素環基もしくは式　−Ｓ（Ｏ）_ｔ−Ｒ^４２（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^４２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基または複素環基を示す）で表される基を、Ｒ^４１は水素またはＣ_１−１０炭化水素基を示すか、Ｒ^４０とＲ^４１とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい）で表される置換基を有していてもよいアミノ基または（ｘ）５ないし８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基（例えば、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−６アルケノイル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルなどが好ましい）、（９）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基、（１０）スルホ、（１１）Ｃ_６−１４アリール、（１２）Ｃ_３−１０シクロアルキル、（１３）Ｃ_１−６アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチレンジオキシ等）、（１４）オキソ、（１５）チオキソ、（１６）Ｃ_２−４アルキニル、（１７）Ｃ_２−１０アルケニル（好ましくは、Ｃ_２−６アルケニル基）、（１８）Ｃ_７−２０アラルキル（例えば、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキル）、（１９）アミジノおよび（２０）アジドなどがあげられる。
【００６５】
前記「炭化水素基」が有する「置換基」の説明で用いられる各基を以下に例示する。
Ｃ_１−１０アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、Ｃ_１−４アルキル）、ペンチル、ヘキシル（すなわち、Ｃ_１−６アルキル）、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
Ｃ_３−１０シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわち、Ｃ_３−６シクロアルキル）、シクロヘプチル（すなわち、Ｃ_３−７シクロアルキル）、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等があげられる。
Ｃ_２−１０アルケニルとしては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル（すなわち、Ｃ_２−６アルケニル）、３−オクテニル等があげられる。
Ｃ_２−４アルキニルとしては、例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル等があげられる。
Ｃ_１−６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（すなわち、Ｃ_１−３アルコキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等があげられる。
Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルコキシとしては、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ等があげられる。
Ｃ_１−３アルキルチオとしては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等があげられる。
ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルコキシとしては、例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルキル−カルボニルとしては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等があげられる。
Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニルとしては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等があげられる。
Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル（すなわち、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル）、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等があげられる。
Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ−カルボニルとしては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル等があげられる。
フェニル−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルとしては、例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル等があげられる。
フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルとしては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等があげられる。
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルとしては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルカノイルとしては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等が挙げられる。
Ｃ_３−６アルケノイルとしては、例えば、ビニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、２−プロペニルカルボニル、１−ブテニルカルボニル、１−ペンテニルカルボニル等が挙げられる。
Ｃ_６−１４アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル等が挙げられる。
シアノＣ_６−１４アリールとしては、例えば、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル等が挙げられる。
ハロゲノＣ_６−１４アリールとしては、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル等が挙げられる。
Ｃ_７−２０アラルキル、すなわちＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
Ｃ_６−１４アリールオキシとしては、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノとしては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
Ｃ_２−６アルケニルアミノとしては、例えば、ビニルアミノ、アリルアミノ、イソプロペニルアミノ、１−ブテニルアミノ、２−ブテニルアミノ、３−ブテニルアミノ、ブタジエニルアミノ、２−メチルアリルアミノ等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルとしては、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル等が挙げられる。
フェニル−Ｃ_１−６アルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００６６】
前記の置換基を有している炭化水素基上の置換基のうち、（９）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基、（１１）Ｃ_６−１４アリール、（１２）Ｃ_３−１０シクロアルキル、（１６）Ｃ_２−４アルキニル、（１７）Ｃ_２−１０アルケニルおよび（１８）Ｃ_７−２０アラルキルなどは、置換可能な任意の位置にさらに１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基を有してもよい。該さらに有していてもよい置換基としては、例えば、（１）ヒドロキシ、（２）アミノ、（３）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（４）Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、（５）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（６）ニトロおよび（７）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等から選ばれる１ないし３個の基、さらに好ましくは１または２個の基があげられる。
また、該炭化水素基がＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリールまたはＣ_７−２０アラルキルである場合は、置換基としてＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を１ないし３個有していてもよく、このＣ_１−６アルキルは、さらに１ないし３個のヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ_１−３アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルバモイル等で置換されていてもよい。
該置換されているＣ_１−６アルキルとして、ホルミル（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキシル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換されたもの）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（メチルがオキソおよびアルコキシにより置換されたもの）（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシプロピル等）、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシヘキシル等）などがあげられる。
前記における置換基の数は１ないし６個であるが、１ないし５個が好ましく、とりわけ１ないし３個が好ましく、１または２個が最も好ましい。置換基がさらに有していてもよい置換基の数としては、１ないし４個が好ましく、とりわけ１ないし３個が好ましく、１または２個が最も好ましい。
【００６７】
炭素原子を介して結合する基、Ｒ^３８およびＲ^３９の一例として例示した前述の置換基を有していてもよいアシル基におけるアシル基としては、Ｃ_１−２０アシル基があげられ、例えば、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１５アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等のＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）、Ｃ_７−１９アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル）、Ｃ_２−４アルケニル−カルボニル（例えば、２−プロペニルカルボニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル等）、三環性Ｃ_９−１０架橋環式炭化水素−カルボニル（例えば、アダマンチルカルボニル等）、複素環−カルボニル（例えば、（１）チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリニルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、イミダゾリニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，５−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、トリアジニルカルボニル、トリアゾリジニルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニルなどの炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環−カルボニル；（２）ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、トリアジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピラニルカルボニル、チオピラニルカルボニル、１，４−オキサジニルカルボニル、１，４−チアジニルカルボニル、１，３−チアジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル、オキソトリアジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピラジニルカルボニルなどの炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環−カルボニル等）、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等）などがあげられる。
該置換基を有していてもよいアシル基における置換基としては、前述の置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基として例示したものと同様のものがあげられる。
【００６８】
前記の化合物（ＩＩ）において、複素環基または置換基を有していてもよい複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個または３個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基等があげられる。
該複素環基の具体例としては、例えば、（１）チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、トリアジニル、トリアゾリジニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル、ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基；（３）ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１，５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基等があげられる。
【００６９】
該複素環基に置換していてもよい置換基の例としては、例えば（１）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（２）Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル等）、（３）Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニル等）、（４）Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（５）Ｃ_５−７シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）、（６）Ｃ_７−１１アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−５アルキル、好ましくは、ベンジル）、（７）Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニル等、好ましくは、フェニル）、（８）Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（９）Ｃ_６−１４アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、（１０）Ｃ_１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、（１１）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、（１２）Ｃ_１−６アルカノイルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、（１３）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ等）、（１４）カルボキシル、（１５）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（１６）カルバモイル、（１７）Ｎ−モノ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、（１８）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、（１９）３ないし６員環状アミノカルボニル（例えば、１−アジリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、（２０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２１）モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、（２２）オキソ、（２３）アミジノ、（２４）イミノ、（２５）アミノ、（２６）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、（２７）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、（２８）Ｃ_１−６アルカノイルアミノ（例えば、ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド等）、（２９）ベンズアミド、（３０）カルバモイルアミノ、（３１）Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等）、（３２）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ等）、（３３）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３４）−Ｂ（ＯＨ）_２、（３５）ヒドロキシ、（３６）エポキシ（−Ｏ−）、（３７）ニトロ、（３８）シアノ、（３９）メルカプト、（４０）スルホ、（４１）スルフィノ、（４２）ホスホノ、（４３）スルファモイル、（４４）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、（４５）ジＣ_１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、（４６）Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（４７）フェニルチオ、（４８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、（４９）フェニルスルフィニル、（５０）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）および（５１）フェニルスルホニルなどがあげられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１または２個である。
【００７０】
該置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個または３個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基等であって、該複素環を構成する炭素原子に結合手を有する複素環基があげられる。
該炭素原子に結合手を有する複素環基の具体例としては、例えば、（１）チエニル（例えば、２−または３−チエニル）、フリル（例えば、２−または３−フリル）、ピロリル（例えば、２−または３−ピロリル）、オキサゾリル（例えば、２−，４−または５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−，４−または５−チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、３−，４−または５−ピラゾリル）、ピロリジニル（例えば、２−または３−ピロリジニル）、イミダゾリル（例えば、２−，４−または５−イミダゾリル）、イミダゾリニル（例えば、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリジニル）、イソオキサゾリル（例えば、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−，４−または５−イソチアゾリル）、オキサジアゾリル〔例えば、３−または５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、２−，５−または６−（１，３，４−オキサジアゾリル）〕、チアジアゾリル〔例えば、３−または５−（１，２，４−チアジアゾリル）、２−または５−（１，３，４−チアジアゾリル）、４−または５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−または４−（１，２，５−チアジアゾリル）〕、トリアゾリル〔例えば、２−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）〕、テトラゾリル〔例えば、５−（１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル）〕等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル（例えば、２−，３−または４−ピリジル），ピリミジニル（例えば、２−，４−または５−ピリミジニル）、チオモルホリニル（例えば、２−または３−チオモルホリニル）、モルホリニル（例えば、２−または３−モルホリニル）、トリアジニル（例えば、３−または６−トリアジニル）、ピペリジニル（例えば、２−，３−または４−ピペリジニル）、ピラニル（例えば、２−または３−ピラニル）、チオピラニル（例えば、２−または３−チオピラニル）、オキサジニル〔例えば、２−または３−（１，４−オキサジニル）〕、チアジニル〔例えば、２−または３−（１，４−チアジニル）、１−または４−（１，３−チアジニル）〕、ピペラジニル（例えば、２−または３−ピペラジニル）、トリアジニル（例えば、３−または６−トリアジニル）、ピリダジニル（例えば、３−または４−ピリダジニル）、ピラジニル（例えば、２−または３−ピラジニル）、ピリダジニル（例えば、３−または４−ピリダジニル）等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基；（３）ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１，５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基等があげられる。炭素原子に結合手を有する複素環基に置換していてもよい基としては、前記の置換基を有していてもよい複素環基において例示した置換基と同様のものがあげられる。
【００７１】
前記、環状アミノ基および置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさらに１個有していてもよい５ないし７員の含窒素環状基があげられる。その例としては、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ヘキサメチレンイミノ、オキサゾリジノ、モルホリノ、チアゾリジノまたはチオモルホリノがあげられる。なかでも、５または６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノが好ましい。
該環状アミノ基は、置換可能な任意の位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、（１）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（２）Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル等）、（３）Ｃ_７−１０アラルキル（フェニル−Ｃ_１−４アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等））、（４）ベンツヒドリル、（５）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、（６）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）および（７）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）などがあげられる。好ましい置換基としては、Ｃ_１−６アルキルが挙げられ、なかでもＣ_１−３アルキルがさらに好ましい。
【００７２】
置換基を有していてもよい同素環基における同素環基としては、例えばＣ_６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_３−７シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、　Ｃ_３−７シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３ないし７員炭素環状基等が用いられる。
該同素環基は、置換可能な任意の位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１または２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば（１）１ないし３個、好ましくは１または２個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等）（好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル）、（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等）、（３）Ｃ_２−１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニル等）、（４）Ｃ_２−１０アルキニル（例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニル等）、（５）Ｃ_３−１０シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、（６）Ｃ_６−１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、（７）Ｃ_７−２０アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、（８）ニトロ、（９）ヒドロキシ、（１０）メルカプト、（１１）オキソ、（１２）チオキソ、（１３）シアノ、（１４）カルバモイル、（１５）カルボキシル、（１６）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（１７）スルホ、（１８）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１９）Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（２０）Ｃ_６−１０アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、（２１）Ｃ_１−６アシルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等のＣ_１−６アルカノイルオキシ等）、（２２）Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（２３）Ｃ_６−１０アリールチオ（例えば、フェニルチオ等）、（２４）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（２５）Ｃ_６−１０アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル等）、（２６）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（２７）Ｃ_６−１０アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル等）、（２８）アミノ、（２９）Ｃ_１−６アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ_１−６アルカノイルアミノ等）、（３０）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（３１）Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、（３２）Ｃ_６−１０アリールアミノ（例えば、アニリノ等）、（３３）Ｃ_１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、ヘキサノイル等）、（３４）Ｃ_６−１０アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、および（３５）炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環基〔例えば、チエニル（例えば、２−または３−チエニル）、フリル（例えば、２−または３−フリル）、ピラゾリル（例えば、３−，４−または５−ピラゾリル）、チアゾリル（例えば、２−，４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−，４−または５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−，４−または５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イミダゾリル（例えば、２−，４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル）、ピリジル（例えば、２−，３−または４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２−，４−または５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−または４−ピリダジニル）、キノリル、イソキノリル、インドリル等〕などがあげられる。
Ｒ^３８またはＲ^４０で示される、置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、前記の式　−ＯＲ^４３〔式中、Ｒ^４３は前記と同意義を示す〕で表される基があげられる。
【００７３】
前記式中、Ｒ^３１、Ｒ^３２およびＲ^３３としては、それぞれ同一または異なって（ｉ）水素または（ｉｉ）前述の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結合する基が好ましい。なかでも好ましくは、Ｒ^３１が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１５アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−２０アラルキル基もしくはＣ_１−２０アシル基、ニトロ基、式−ＮＲ^４０Ｒ^４１〔式中、Ｒ^４０およびＲ^４１は前記と同意義を示す〕で表される基、または式−ＯＲ^４３〔式中、Ｒ^４３は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、Ｃ_１−２０アシル基、Ｃ_１−２０アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基もしくは５ないし８員複素環基（前述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基であり、Ｒ^３２またはＲ^３３の少なくとも一方が水素で他方は前述の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結合する基（好ましくはＲ^３２およびＲ^３３が共に水素）である。
Ｒ^３１として好ましくは、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基）、ニトロ基、アミノ基、式−ＮＲ^４０Ｒ^４１（ただし、Ｒ^４０は水素、Ｒ^４１は１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、１ないし３個、好ましくは１個のＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールアミノ−カルボニルを示す）、または式−ＯＲ^４３（ただし、Ｒ^４３は水素、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルもしくは１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１０アリールスルホニル基）である。
【００７４】
前記式中、Ｒ^３４としては、（１）置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、（２）置換基を有していてもよいＣ_１−２０アシル基、（３）置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、（４）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基または（５）シアノ基が好ましい。中でも好ましくは、Ｒ^３４は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１５アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基またはＣ_７−２０アラルキル基である。さらに好ましくは置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例えば、置換基を有していてもよいアミノアルキル基など）である。Ｒ^３４として好ましい例としては、式　−（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ^４０Ｒ^４１〔式中、ｕは１ないし３の整数を、Ｒ^４０は水素、置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、置換基を有していてもよいＣ_１−２０アシル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ（前述の式　−ＯＲ^４３で表される基）、置換基を有していてもよい複素環基または式　−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４２（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^４２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ^４１は水素またはＣ_１−１０炭化水素基を示すか、Ｒ^４０とＲ^４１とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕があげられる。Ｒ^３４は、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−２０アシル基で置換されていてもよいヒドロキシ、またはＣ_１−１０アルキルおよび／またはＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−１０アルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基である。特に好ましくは、Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチルである。
【００７５】
前記式中、Ｒ^３５で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
Ｒ^３５として好ましくは、水素、置換基を有していてもよいＣ_１−１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−１０アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−１０アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基、置換基を有していてもよいＣ_７−２０アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−２０アシル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、または式−ＯＲ^４３（式中、Ｒ^４３は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１５アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−２０アラルキル基、Ｃ_１−２０アシル基、Ｃ_１−２０アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基もしくは複素環基を示す）があげられる。中でもＲ^３５として好ましくは、水素、または、１ないし３個、好ましくは１個のＣ_６−１４アリールもしくはＣ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル基、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１５アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ_７−１９アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、Ｎ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ_１−１０アルコキシ）アミノ−カルボニル（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ−カルボニル等）、Ｃ_１−１５アルキルオキシおよびＣ_１−２０アリールスルホニル基などがあげられる。さらに好ましくは、Ｒ^３５は、（１）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、（２）ハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または（３）フェニル−Ｃ_１−３アルキル基である。
前記式中、Ｒ^３６としては、水素、または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１５アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基もしくはＣ_７−２０アラルキル基が好ましい。中でもＲ^３６として好ましくは、水素またはＣ_１−１０アルキル基、さらに好ましくは水素またはＣ_１−６アルキル基があげられる。
【００７６】
前記式中、Ｒ^３７としては、それぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複素環基、好ましくは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基があげられる。Ｒ^３７としてさらに好ましくは、１ないし３個、好ましくは１または２個のハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基があげられる。特に好ましくは１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
化合物（ＩＩ）において、ｍは０ないし３の整数、好ましくは、ｍは０ないし２の整数、さらに好ましくは、ｍは０または１である。
前記の式において、ｕは１ないし３の整数、好ましくは、ｕは１または２、さらに好ましくは、ｕは１である。
【００７７】
化合物（ＩＩ）において、ＷまたはＹはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子を、Ｘは窒素原子または炭素原子を示す。従って、化合物（ＩＩ）としては、例えば、式
【化２４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
で表される化合物があげられる（好ましくは、式（ＩＩａ），　（ＩＩｂ），　（ＩＩｃ），　（ＩＩｄ），　（ＩＩｅ）または（ＩＩｇ）で表される化合物）。中でも好ましくは、化合物（ＩＩ）においてＸが窒素原子である化合物、とりわけ式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）で表される化合物、最も好ましくは式（ＩＩｅ）で表される化合物があげられる。
化合物（ＩＩ）中、一般式
【化２５】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。
中でも、Ｒ^３１が（１）（ｉ）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいカルバモイルまたは（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基または（２）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
Ｒ^３４がＮ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチル基；
Ｒ^３５が（１）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、（２）ハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または（３）フェニル−Ｃ_１−３アルキル基；および
Ｒ^３６が水素原子である化合物がさらに好ましい。
また、Ｒ^３１が（１）ニトロ基、（２）（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン原子またはチエニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル、（ｉｖ）Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、（ｖ）Ｃ_２−４アルケニル−カルボニル、（ｖｉ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、（ｖｉｉ）Ｃ_１−６アルキルアミノ−カルボニル、（ｖｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシアミノ−カルボニル、（ｉｘ）フェニルアミノカルボニル、（ｘ）Ｃ_１−６アルキル、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選ばれる置換基を１または２個それぞれ有していてもよいイソオキサゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニルまたはフリルカルボニル、（ｘｉ）ピリジルカルボニル、（ｘｉｉ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、（ｘｉｉｉ）チエニルスルホニルおよび（ｘｉｖ）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、（３）ピロリル基または（４）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−６アルキル−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ基；Ｒ^３４が、（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシおよび（３）Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_１−３アルキルおよびジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−３アルキルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｒ^３５が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基、または（３）（ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシで置換されたアミノまたは（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシで置換されたカルボニル基；およびＲ^３６が水素原子またはＣ_１−３アルキル基である場合も好ましい。
化合物（ＩＩ）の具体例としては、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステルなどがあげられる。
【００７８】
化合物（ＩＩ）の塩としては、前記の化合物（Ｉ）の塩と同様のものがあげられる。
【００７９】
化合物（ＩＩ）は、公知の方法、例えばＷＯ９９／３３８３１号公報、特開平１１−３１５０７９号公報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
【００８０】
また、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の例として、ＷＯ９７／１４６８２号公報、特開平９−１６９７３５号公報記載のキノリン誘導体、ＷＯ０１／２９０４４号公報記載のイミダゾピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体、ＷＯ００／６９８５９号公報記載のイミダゾピリミジン誘導体およびピロロピリミジン誘導体、ＷＯ０１／５５１１９号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４０３７号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４０４１号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４３２１号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４３３９号公報記載の化合物、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ　１２　（２００２）　３４６７−３４７０記載の３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン誘導体、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１２　（２００２）　３６３５−３６３９記載の３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン誘導体および５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フラミド等もあげられる。
【００８１】
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の毒性は低い。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を公知の方法に従って、医薬組成物とし、種々の剤形で、ホットフラッシュに罹患した哺乳動物（例えば、ヒト、サル等）に経口的または非経口的に投与しうる。
また、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、女性化乳房の発生を抑制するために用いることもできる。
投与方法として、具体的には、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤として経口投与するか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与する。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。
【００８２】
前記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
前記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などがあげられる。前記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどがあげられる。前記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどがあげられる。前記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどがあげられる。前記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などがあげられる。前記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどがあげられる。前記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などがあげられる。前記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどがあげられる。前記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などがあげられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどがあげられる。前記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などがあげられる。前記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などがあげられる。
【００８３】
一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、ホットフラッシュの治療に経口的に用いる場合は、通常、成人に対して一日につき、０．１ないし３００ｍｇ、好ましくは約１ないし３００ｍｇであり、更に好ましくは約１０ないし２００ｍｇである。通常１日１ないし４回に分けて投与する。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の、本発明の剤の含有量は、剤全体の約０．０１ないし１００重量％である。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、例えば性ホルモンを低下させる薬剤〔例えば、ＧｎＲＨアゴニスト、性ホルモン合成阻害薬（例えばアナストロゾールやレトロゾールなどのアロマターゼ阻害薬など）など〕、性ホルモン作用阻害薬（例えばタモキシフェンなどのエストロゲン受容体アンタゴニスト、ビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニストなど）、性ホルモン製剤（プレマリン、ラロキシフェンなどのエストロゲン製剤、酢酸メドロキシプロゲステロンなどの黄体ホルモンを含む製剤、エナント酸テストステロンなどのアンドロゲン製剤、およびそれらの合剤など）、骨粗鬆症治療薬（例えばビスフォスフォン酸系薬剤など）、中枢性薬剤〔例えば、抗不安薬、睡眠導入剤、精神分裂病治療剤、パーキンソン氏病治療剤、抗痴呆剤（例えば、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤など）など〕、降圧剤、糖尿病治療剤、抗高脂血症剤、栄養剤（例えば、ビタミン剤など）、鎮痛剤、消化吸収促進剤、胃腸薬などと併用してもよい。
また、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ｔａｃｒｉｎｅ，　ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，　ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，　ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，　ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ−ＤＤＳ，　ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ等）、ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、Ｃａ拮抗剤（例えば、ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，　ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等）、ＡＭＰＡ受容体アゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（例えば、ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ−ＤＤＳ）、アミロイドβ蛋白分泌・凝集阻害薬、ｎｉｆｉｒａｃｅｔａｍ、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅなどのアルツハイマー型痴呆症治療薬と併用してもよい。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００８４】
【発明の実施の形態】
以下に参考例、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧＥＭＩＮＩ　２００（２００　ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）ＬＡＭＢＤＡ３００（３００　ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ　ＡＭ　５００（５００　ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は　ｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。その他の、本明細書中で記号は以下の意味を示す。
ｓ　　：シングレット
ｄ　　：ダブレット
ｔ　　：トリプレット
ｄｔ　：ダブルトリプレット
ｍ　　：マルチプレット
ｂｒ　：幅広い
室温とは、約１５ないし２５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。また、実施例で用いる乳糖、トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムとしては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
【実施例】
参考例１
２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
４−ニトロフェニルアセトン（３５．０　ｇ，　１９５　ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８　ｇ，　１９５　ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．１　ｇ，　４０　ｍｍｏｌ）および酢酸（９．１　ｍｌ，　１５９　ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄（５．０　ｇ，　１６０　ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１６．０　ｍｌ，　１６０　ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃で２時間攪拌した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状晶の標題化合物（２２．２　ｇ，　５２％）を得た。
ｍｐ：１６８−１７０℃　（エーテル−へキサンより再結晶）．
元素分析値　Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）
計算値：　５４．８９；　４．６１；　９．１４
実測値：　５４．８３；　４．９０；　９．０９
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　２．４０　（３Ｈ，　ｓ），　４．３４（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　６．２７　（２Ｈ，　ｂｒ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．２３　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４４６，　３３２４，　１６６７，　１５８０，　１５４５，　１５０６，　１４９１，　１４７５，　１４１０，　１３３２　ｃｍ^−１．
【００８５】
参考例２
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例１で得られた化合物（５．００　ｇ，　１６．３２　ｍｍｏｌ）のピリジン（３０　ｍｌ）溶液に、フェニルイソシアネート（２．６６　ｍｌ，　２４．４８　ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で６時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール（６　ｍｌ）溶液とした。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６　ｇ，　４０．８０　ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸（２５　ｍｌ，　５０　ｍｍｏｌ）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０９　ｇ，　９８％）を得た。
ｍｐ：＞３００℃．

^１Ｈ−ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　２．５０　（３Ｈ，　ｓ），　７．３１−７．４６　（５Ｈ，　ｍ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　８．３２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　１２．５０　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７１５，　１６５７，　１５９３，　１５１０　ｃｍ^−１．
【００８６】
参考例３
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例２で得られた化合物（５２．５４　ｇ，　０．１３１　ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１９．００　ｇ，　０．１３８　ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２２．９０　ｇ，　０．１３８　ｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０　ｇ，　０．１３８　ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６１．５０　ｇ，　９３％）を得た。
ｍｐ：２８０−２８２℃．

^１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　２．５７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５８　（８Ｈ，　ｍ），　８．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７１９，　１６６９，　１５２４，　１４７３　ｃｍ^−１．
【００８７】
参考例４
５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例３で得られた化合物（３０．３４　ｇ，　０．０６０　ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１　ｇ，　０．０７２　ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル（１．１５　ｇ，　０．００７　ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（４５０　ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間攪拌した。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．２１　ｇ，　１００％）を得た。
ｍｐ：２２８−２２９℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　４．７７　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝８．１　Ｈｚ），　７．２９−７．５８　（６Ｈ，　ｍ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　８．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７２１，　１６８０，　１５２４，　１４７３，　１３４８　ｃｍ^−１．ＦＡＢ−Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　５８４　（ＭＨ）^＋
【００８８】
参考例５
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例４で得られた化合物（８０．００　ｇ，　０．１１９　ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００　ｍｌ，　０．１５５　ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン（１８．４５　ｍｌ，　０．１４３　ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（７４．９０　ｇ，　１００％）を得、酢酸エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。
ｍｐ：１７３−１７４℃．

^１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）　［フリーアミン］δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０　（２Ｈ，　ｓ），　３．９６　（２Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，ｓ），　６．９５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．１８−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　８．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　［塩酸塩］：　１７１９，　１６７８，　１５９７，　１５２０　ｃｍ^−１．
【００８９】
参考例６
６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例５で得られた化合物（３．００　ｇ，　４．８０　ｍｍｏｌ）のギ酸（３０　ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水素−エーテル（１４．４　ｍｌ，　１４．４　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素粉末（３００　ｍｇ）を加え、常温常圧で２時間にわたり攪拌し水素添加した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶の標題化合物（２．４１　ｇ，　８４％）を得た。
ｍｐ：２０５−２０７℃．

^１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６　（２Ｈ，　ｓ），　３．８３　（２Ｈ，　ｂｒ），　３．８８　（２Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　６．８８−６．９４　（２Ｈ，　ｍ），　７．２１−７．３１　（８Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５３　（５Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７１５，　１６５７，　１６２８，　１５３７　ｃｍ^−１．
【００９０】
参考例７
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例６で得られた化合物（５．０　ｇ，　８．４１　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０　ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．３４　ｍｌ，　１６．８２　ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３　ｇ，　１６．８２　ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０２　ｇ，　８４．０８　ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７　ｍｌ，　８４．０８　ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して３時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２　ｇ，　８０％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：２０４−２０５℃．

^１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５７　（２Ｈ，　ｓ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（２Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．１６−７．３１　（９Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５７　（５Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３３８，　３０６４，　１７１７，　１６６９，　１６２８，　１５９１，　１５３１，　１４７０　ｃｍ^−１．
【００９１】
参考例８
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン　塩酸塩
参考例７で得られた白色結晶　（３８．３４　ｇ，　５７．４２　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン　（８００　ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍエーテル性塩化水素（１００　ｍｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール−エーテルから再結晶させて、白色粉末状晶　（４０．０　ｇ，　９９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１８２−１８５℃．

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，　３０４２，　１７１３，　１６６５，　１６２８，　１５９３，　１５３９，　１４７３　ｃｍ^−１．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　６６８　（ＭＨ）^＋
【００９２】
実施例１
参考例７で製造した化合物（１００　ｍｇ）、ラクトース（１６５　ｍｇ）、コーンスターチ（２５　ｍｇ）、ポリビニールアルコール（４　ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１　ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。
【００９３】
実験例１
（１）^１２５Ｉ−リュープロレリンの調製
３×１０^−４Ｍ　リュープロレリン水溶液１０μｌ、および０．０１　ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎａ^１２５Ｉ溶液を１０μｌ　（３７　ＭＢｑ）加え、撹拌後、０．００１％　Ｈ_２Ｏ_２　１０μｌを加えて、室温で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。^１２５Ｉ−リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０^ＴＭ（ＴＭは登録商標であることを示す。以下同様。）
ＣＴＲ（４．６ｍｍ×　１０ｃｍ）溶離液：
溶媒Ａ（０．０５％　ＴＦＡ）
溶媒Ｂ（４０％　ＣＨ_３ＣＮ−０．０５％　ＴＦＡ）
０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ）
溶出温度：室温
溶出速度：１　ｍｌ／ｍｉｎ
【００９４】
（２）ラットＧｎＲＨレセプターを含有する下垂体前葉膜画分の調製
ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹から下垂体前葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー（｛２５　ｍＭ　Ｔｒｉｓ〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕−ＨＣｌ｝、０．３Ｍ　サッカロース、１ｍＭ　ＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．２５ｍＭ　ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、１０　Ｕ／ｍｌアプロチニン、１μｇ／ｍｌペプスタチン、２０μｇ／ｍｌロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラミドン、０．０３％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッファー２　ｍｌに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。７００×ｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に採取し１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に２　ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．１％　ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．２５　ｍＭ　ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌペプスタチン、２０μ　ｇ／ｍｌロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラミドン、０．０３％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）を加えて懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び１０　ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【００９５】
（３）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０９個）を５ｍＭ　ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００×ｇで５分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭ　ＮａＨＣＯ_３、５ｍＭ　ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０　ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２　ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０　ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【００９６】
（４）^１２５Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定
上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μｌずつ分注した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した０．１ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの^１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの^１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭの^１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの^１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。
ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には４℃で９０分反応させ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には２５℃で６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った^１２５Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加えたときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率（％）を求めた。また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度（ＩＣ_５０値）をＨｉｌｌプロットより算出した。結果を以下に示す。

【００９７】
実験例２
２０歳以上４５歳以下の閉経前健康女性３２人に参考例７の化合物を１−２５ｍｇ／日で１４日間投与したところ、血清中エストラジオール濃度は低下したものの、ホットフラッシュは認められなかった。
【発明の効果】
本発明の、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなるホットフラッシュ予防・治療剤は、毒性が低く、優れたホットフラッシュ予防・治療作用を有する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for menopause, particularly hot flash.
[0002]
[Prior art]
Women, which make up half of humanity, enter menopause due to ovarian dysfunction, and menopause (vasomotor disorders (hot flushes, hot flushes), including hot flashes (local elevation of body surface temperature and the associated hot flashes and hot flashes). Suffering from various symptoms referred to as sweating, palpitations, etc., psychiatric disorders (excitation, insomnia, frustration, headaches, etc.), genitourinary atrophy, lipid metabolism disorders, osteoporosis, etc.). Although the decline in sex hormones is thought to be the main cause, the cause is not clear. Menopause has resulted in a decrease in the quality of life (QOL) of women's personal and social lives, and it has been desired to investigate the causes and treat them. In addition, treatment for reducing sex hormones or inhibiting the action of sex hormones is performed for sex hormone-dependent diseases, but the treatment may cause menopause-like symptoms including hot flashes. It has been known. This has been observed in men as well as women, and is a side effect of treatment.
Although the cause of menopause is not clear, it is true that a decline in sex hormones has been triggered, and treatment may be supplemented with sex hormones. Although this hormone replacement therapy has a certain effect, there are also known problems such as an increased risk of carcinogenesis. In addition, supplementation of sex hormones in treatment for lowering sex hormones or inhibiting the action of sex hormones is not preferable because it reduces the original efficacy.
Decrease in sex hormones reduces the negative feedback of sex hormones and enhances synthesis and secretion of gonadotropin-releasing hormone (GnRH (Gonadotropin releasing hormone)). Then, the blood levels of LH and FSH synthesized and secreted by the stimulation of GnRH are increased. Therefore, it is conceivable that various menopausal disorders including hot flashes may have been caused by increases in GnRH, LH, and FSH.
The synthesis and secretion of GnRH and the expression of the receptor have been confirmed not only in the hypothalamus and the pituitary gland but also in the brain, but their functions are not well understood. Experiments in which GnRH or GnRH and an antagonist thereof are administered into rat brain suggest that an increase in GnRH is involved in the expression of hot flash and that the antagonist may suppress it. However, peptide-based antagonists (see Non-Patent Document 1) are used in experiments, and it is difficult to use them clinically.
In addition, a method of suppressing hot flashes associated with prostate cancer treatment using PPI-149, a peptidic GnRH antagonist, has been reported (Patent Document 1).
[0003]
[Non-patent document 1]
Brain Research 754 (1997) 88-94.
[Patent Document 1]
JP 2002-512976 A (International Publication No. WO 99/55358 pamphlet)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As for the preventive / therapeutic agents for menopausal disorders, especially hot flashes, there have been no reports of clinically satisfactory pharmaceuticals. An object of the present invention is to provide a prophylactic / therapeutic agent for menopause, particularly hot flash. In addition, in the present invention, the prophylactic / therapeutic agents mean those including an improving agent.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that a compound having a non-peptidic gonadotropin-releasing hormone antagonistic action is effective as a preventive / therapeutic agent for hot flash by suppressing the action of GnRH in the brain. As a result of further studies based on the findings, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention
[1] A hot flash preventive / therapeutic agent comprising a non-peptidic compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action,
[2] the agent of the above-mentioned [1], wherein the compound is a brain-localizing compound;
[3] the agent of the above-mentioned [1], wherein the compound is a fused heterocyclic compound;
[4] The compound has the formula
Embedded image

[Wherein, R¹Is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom or (5) a group via a sulfur atom,
R²Is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom or (5) a group via a sulfur atom,
R³Is (1) hydrogen atom, (2) alkyl or (3)-(CH₂)_pQ (p is an integer of 0 to 3, Q represents an optionally substituted homocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group),
Embedded image

(R⁴Are (1) hydrogen atom, (2) alkyl optionally having alkoxy, (3) aryl optionally having substituent, (4) aralkyl optionally having substituent or (5) ) An optionally substituted cycloalkyl is represented by R⁵Is a carbon atom which may have (1) a hydrogen atom, (2) formyl, (3) cyano, (4) (i) a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom._1-6Alkyl, (5) an optionally substituted heterocyclic group, (6) a group via a nitrogen atom, (7) a group via an oxygen atom, (8) a group via a sulfur atom, (9) esterification , Thioesterified or amidated carboxyl or (10) -C (O) R⁷(R⁷Represents a hydrocarbon group which may have a substituent), R⁶Represents (1) a hydrogen atom or (2) a group via a carbon atom), or a salt thereof or a prodrug thereof.
[5] R¹Is an optionally substituted C_6-14Aryl, R²Is (1) C having a group via a nitrogen atom_1-3Alkyl or (2) a group via a nitrogen atom, R³Is-(CH₂)_pQ (p is an integer of 0 to 3, Q represents an optionally substituted homocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group),
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R⁴Is (1) C_1-6C optionally having alkoxy_1-6Alkyl or (2) C which may have a substituent_6-14The agent according to the above [4], which is aryl.
[6] The compound has the formula
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[Wherein, R²¹And R²²Are (1) hydrogen atom, (2) hydroxy, (3) C_1-4Alkoxy, (4) C_1-4Alkoxy-carbonyl or (5) optionally substituted C_1-4Alkyl, R²³Is (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxy or (4) C which may have a substituent._1-4An alkoxy or two adjacent R²³Is linked to C_1-4An alkylenedioxy may be formed;²⁴Is (1) hydrogen atom or (2) C_1-4Alkyl, R²⁶Is (1) C which may have a substituent_1-4Alkyl or formula (2)
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(Where R²⁵Represents a hydrogen atom, or R²⁴And n may represent an integer of 0 to 5), or a salt thereof, or a salt thereof.
[7] A method for preventing / treating hot flash, which comprises administering to a mammal an effective amount of a non-peptidic compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic action,
[8] Use of a non-peptidic compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity for producing an agent for preventing or treating hot flashes.
[0007]
The “non-peptidic compound having a gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonistic action” (GnRH antagonist) may be any non-peptidic compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action.
Examples of the non-peptidic compound having GnRH antagonistic activity include compounds having a molecular weight of 1,000 or less, preferably compounds having a molecular weight of 900 or less, and more preferably compounds having a molecular weight of 800 or less.
As the properties of the compound, those having excellent oral absorbability are preferable. For example, a compound showing an absorption rate of 10% or more when the compound is orally administered to a mammal at 10 mg / kg is preferable, and a compound showing an absorption rate of 20% or more when the compound is orally administered at 10 mg / kg is more preferable. preferable.
Further, as a property of the compound, a compound which is able to enter the brain is preferable.
As the non-peptidic compound having GnRH antagonistic activity, a fused heterocyclic compound satisfying the above conditions is particularly preferable.
Such fused heterocyclic compounds include, for example, compounds of the formula
Embedded image

[Wherein, R¹Is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom, or (5) a group via a sulfur atom, R²Is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom, or (5) a group via a sulfur atom, R³Is (1) hydrogen atom, (2) alkyl or (3)-(CH₂)_pQ (p is an integer of 0 to 3, Q represents an homocyclic group optionally having a substituent or a heterocyclic group optionally having a substituent)
Embedded image

(R⁴Are (1) hydrogen atom, (2) alkyl optionally having alkoxy, (3) aryl optionally having substituent, (4) aralkyl optionally having substituent or (5) A) cycloalkyl optionally having substituent (s), R⁵Is a carbon atom which may have (1) a hydrogen atom, (2) formyl, (3) cyano, (4) (i) a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom._1-6Alkyl, (5) an optionally substituted heterocyclic group, (6) a group via a nitrogen atom, (7) a group via an oxygen atom, (8) a group via a sulfur atom, (9) esterification , Thioesterified or amidated carboxyl or (10) -C (O) R⁷(R⁷Represents a hydrocarbon group which may have a substituent), R⁶Represents (1) a hydrogen atom or (2) represents a group via a carbon atom)] (hereinafter may be abbreviated as compound (I)) or a salt thereof or a prodrug thereof. Can be
[0008]
The definition of each substituent in the compound (I) is shown below.
R¹, R²And R⁶Examples of the “group via a carbon atom” represented by (1) include (1) an alkyl optionally having a substituent, (2) a cycloalkyl optionally having a substituent, and (3) a substituent. Alkenyl optionally having, (4) aryl optionally having a substituent, (5) aralkyl optionally having a substituent, (6) heterocyclic group having a bond at a carbon atom ( This heterocyclic group may have a substituent), (7) formyl, (8) carboxyl which may be esterified or amidified, (9) cyano, (10) amidino and the like.
[0009]
R¹, R²And R⁶As the alkyl of the "alkyl which may have a substituent" defined by the "group through a carbon atom" represented by, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, linear and branched C such as tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, and 2,3-dimethylbutyl;_1-6Alkyl and the like.
Examples of the substituent of the “alkyl which may have a substituent” include (1) (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- or di-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (iv) C_1-6It has 1 to 4 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) and (v) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). Good C_6-14Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), (2) hydroxy, (3) carboxy, (4) nitro, (5) C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), (6) C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, etc.), (7) C_1-6Alkylthio (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), (8) C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, etc.), (9) C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, etc.), (10) halogen atom (eg, fluorine) , Chlorine, bromine, iodine), (11) a group via a nitrogen atom, and (12) a heterocyclic group.
[0010]
Examples of the “group through a nitrogen atom” as a substituent of the “alkyl which may have a substituent” include, for example, (1) —NR⁸R⁹(Where R⁸Is a hydrogen atom and optionally substituted C_1-6Alkyl, optionally substituted C_3-6Cycloalkyl, optionally substituted C_6-14Aryl, optionally substituted C_7-20Aralkyl, acyl, carbamoyl or heterocyclic group optionally having substituent (s), R⁹Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-6Alkyl), (2) a heterocyclic group having a bond to the nitrogen atom (for example, 1H-1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, 1H-1-indazolyl, 7-purinyl, 1-pyrrolidinyl, 1 -Pyrolinyl, 1-imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, pyrazolinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 2-isoindolyl, 2- (1,2,3,4-tetrahydro) isoquinolyl and the like.
[0011]
R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6Alkyl ”C_1-6Examples of the alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, and 2,3-dimethylbutyl. Is raised.
R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6Examples of the substituent of “alkyl” include (1) C_1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2,3-dimethylbutyl, etc.), (2) C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, 1-methylvinyl, 1-propenyl, allyl, etc.), (3) C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.), (4) C_3-6Cycloalkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (5) C_5-7Cycloalkenyl (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.), (6) C_7-11Aralkyl (for example, benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.), (7) C_6-14Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), (8) C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.), (9) C_6-14Aryloxy (for example, phenoxy, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), (10) C_1-6Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), (11) C_6-14Aryl-carbonyl (e.g., benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl, etc.), (12) C_1-6Alkanoyloxy (eg, formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.), (13) C_6-14Aryl-carbonyloxy (e.g., benzoyloxy, 1-naphthylcarbonyloxy, 2-naphthylcarbonyloxy, etc.), (14) carboxy, (15) C_1-6Alkoxy-carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), (16) carbamoyl, (17) N-mono-C_1-4Alkylcarbamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.), (18) N, N-di-C_1-4Alkylcarbamoyl (eg, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.), (19) cyclic aminocarbonyl (eg, 1-aziridinyl) Carbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, N-methylpiperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, etc.), (20) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, Iodine), (21) C substituted with 1 to 3 halogen atoms_1-4Alkyl (eg, chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, etc.), (22) oxo, (23) amidino, (24) imino, (25) amino, (26) mono- or di-C_1-4Alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, etc.), (27) A 3- to 6-membered cyclic amino (for example, aziridinyl, which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom and one nitrogen atom) Azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidino, morpholino, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc.), (28) C_1-6Alkanoylamino (for example, formylamino, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, etc.), (29) benzamide, (30) carbamoylamino, (31) (NC_1-4Alkylcarbamoyl) amino (for example, (N-methylcarbamoyl) amino, (N-ethylcarbamoyl) amino, (N-propylcarbamoyl) amino, (N-isopropylcarbamoyl) amino, (N-butylcarbamoyl) amino, etc.), ( 32) (N, N-di-C_1-4Alkylcarbamoyl) amino (for example, (N, N-dimethylcarbamoyl) amino, (N, N-diethylcarbamoyl) amino, (N, N-dipropylcarbamoyl) amino, (N, N-dibutylcarbamoyl) amino, etc.), (33) C_1-6Alkylenedioxy (for example, -OCH₂O-, -O (CH₂)₂O-, -O (CH₂)₃O-, -O (CH₂)₄O-, -O (CH₂)₅O-, -O (CH₂)₆O-, etc.), (34) dihydroboryl, (35) hydroxy, (36) epoxy, (37) nitro, (38) cyano, (39) mercapto, (40) sulfo, (41) sulfino, (42) phosphono, (43) Sulfamoyl, (44) NC_1-6Alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), (45) {N, N -Di C_1-6Alkylsulfamoyl (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.), (46) C_1-6Alkylthio (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.), (47) phenylthio, (48) C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.), (49) phenylsulfinyl, (50) C_1-6Examples thereof include alkylsulfonyl (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl and the like), and (51) phenylsulfonyl. It may have 1 to 6, preferably 1 to 3, substituents selected from these at substitutable positions.
[0012]
R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_3-6C of cycloalkyl_3-6Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_3-6The substituent of "cycloalkyl" includes the aforementioned R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6The same substituents as the “alkyl” may be mentioned, and the substituent may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
[0013]
R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_6-14Aryl ”C_6-14Aryl includes, for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like.
R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_6-14The substituent of “aryl” includes the aforementioned R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6And the like, except that oxo and epoxy are excluded from the substituents of "alkyl", which may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
[0014]
R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_7-20Aralkyl "C_7-20Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl and the like.
R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_7-20The substituent of the “aralkyl” includes the aforementioned R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6The same substituents as those for "alkyl" can be mentioned, and they may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
[0015]
R⁸As the “acyl” represented by⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6Alkyl "," optionally substituted C "_3-6Cycloalkyl "," optionally substituted C_6-14Aryl "and" optionally substituted C_7-20And aralkyl is bonded to carbonyl, sulfinyl or sulfonyl.
[0016]
R⁸As the substituent of the “carbamoyl optionally having substituent (s)” represented by (1), (1) an optionally substituted C_1-6Alkyl, (2) C which may have a substituent_3-6Cycloalkyl, (3) C optionally having substituent (s)_6-14Aryl, (4) C optionally having substituent (s)_7-20Aralkyl, (5) hydroxy, (6) optionally substituted C_1-6Alkoxy and (7) optionally substituted C_1-6Alkoxy-carbonyl and the like, and may have one or two of these substituents.
R⁸As the substituent of the "carbamoyl optionally having substituent (s)" represented by_1-6“Alkyl” includes the aforementioned R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6Alkyl "and the like.
R⁸As the substituent of the "carbamoyl optionally having substituent (s)" represented by_3-6Cycloalkyl "," optionally substituted C_6-14Aryl "and" optionally substituted C_7-20Aralkyl ”includes the aforementioned R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_3-6Cycloalkyl "," optionally substituted C_6-14Aryl "and" optionally substituted C_7-20And aralkyl.
R⁸As the substituent of the "carbamoyl optionally having substituent (s)" represented by_1-6Alkoxy "C_1-6Examples of the alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy and the like. "C optionally having substituent (s)_1-6The substituent of "alkoxy" includes the above-mentioned R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6The same substituents as the “alkyl” may be mentioned, and the substituent may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
R⁸As the substituent of the "carbamoyl optionally having substituent (s)" represented by_1-6The “alkoxy-carbonyl” includes the above-mentioned R.⁸As the substituent of the "carbamoyl optionally having substituent (s)" represented by_1-6And a group formed by bonding "alkoxy" to carbonyl.
[0017]
R⁸Examples of the “heterocyclic group” represented by are, for example, (1) a 5-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (for example, 2 -Thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl , 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3- (1, 2,4-oxadiazolyl), 5- (1,2,4-oxadiazolyl), 1,3,4-oxadiazolyl, (1,2,4-thiadiazolyl), 5- (1,2,4-thiadiazolyl), 1,3,4-thiadiazolyl, 4- (1,2,3-thiadiazolyl), 5- (1,2,3 -Thiadiazolyl), 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, oxoimidazinyl, dioxotriazinyl, pyrrolidinyl and the like ), (2) a 6-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N -Oxide-2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide-4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-pyrimidini , N-oxide-4-pyrimidinyl, N-oxide-5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl , 1,3-thiazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxide-3-pyridazinyl, N-oxide-4-pyridazinyl, etc.), (3) a bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (for example, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, Tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5 -B] pyridazinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthrinyl, chromanyl, chromanyl Dinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl and the like).
[0018]
R¹, R²And R⁶As the heterocyclic group as a substituent of the “optionally substituted alkyl” defined in the “group via a carbon atom” represented by⁸And the same as the “heterocyclic group” represented by
[0019]
R¹, R²And R⁶As the cycloalkyl of the "cycloalkyl optionally having substituent (s)" defined by the "group via a carbon atom" represented by, for example, a cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc._3-6Cycloalkyl and the like.
Examples of the substituent of “cycloalkyl optionally having substituent (s)” include R¹, R²And R⁶And the same substituents as the “alkyl which may have a substituent (s)” defined in the “group via a carbon atom” represented by 1 to 6 at the substitutable position, preferably It may have one to three.
[0020]
R¹, R²And R⁶Examples of the alkenyl of the "optionally substituted alkenyl" defined by the "group via a carbon atom" represented by the following include, for example, C, such as vinyl, butadienyl and hexatrienyl._2-6Alkenyl and the like.
Examples of the alkenyl substituent of the “alkenyl optionally having substituent (s)” include R.¹, R²And R⁶And the same substituents as the “alkyl which may have a substituent (s)” defined in the “group via a carbon atom” represented by 1 to 6 at the substitutable position, preferably It may have one to three.
[0021]
R¹, R²And R⁶As the aryl of the "aryl which may have a substituent (s)" defined in the "group via a carbon atom" represented by, for example, a phenyl, naphthyl, anthracenyl or the like C_6-14Aryl and the like.
Examples of the aryl substituent of the “aryl which may have a substituent” include R¹, R²And R⁶The same as the substituents of the "alkyl which may have a substituent (s)" defined in the "group via a carbon atom" represented by_1-6Alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), carbamoyl, N-mono -C_1-6Alkylcarbamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, etc.), N, N-di-C_1-6Alkylcarbamoyl (for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, etc.) and the like, and 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions. It may be.
[0022]
R¹, R²And R⁶Examples of the aralkyl of the “aralkyl which may have a substituent” defined by the “group via a carbon atom” represented by the following include, for example, C benzyl, benzhydryl, trityl and the like._7-20Aralkyl and the like.
Examples of the aralkyl substituent in the “aralkyl optionally having substituent (s)” include R¹, R²And R⁶And the same substituents as the “alkyl which may have a substituent (s)” defined in the “group via a carbon atom” represented by 1 to 6 at the substitutable position, preferably It may have one to three.
[0023]
R¹, R²And R⁶As the "heterocyclic group having a bond at a carbon atom" defined by the "group via a carbon atom" represented by⁸And the same as the heterocyclic group represented by
The “heterocyclic group having a bond at a carbon atom” may have a substituent. Examples of the substituent include R¹, R²And R⁶And the same substituents as the “alkyl which may have a substituent (s)” defined in the “group via a carbon atom” represented by 1 to 6 at the substitutable position, preferably It may have one to three.
[0024]
R¹, R²And R⁶As the “optionally esterified carboxyl” defined by the “group via a carbon atom” represented by₂R¹⁰(R¹⁰Is hydrogen, alkyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent or carbon And a group represented by a heterocyclic group having a bond at an atom (this heterocyclic group may have a substituent).
R¹⁰Represented by “alkyl optionally having substituent (s)”, “cycloalkyl optionally having substituent (s)”, “aryl optionally having substituent (s)”, and “substituted Aralkyl "and" heterocyclic group having a bond at a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent) "include the above-mentioned R¹, R²And R⁶`` Alkyl which may have a substituent '', `` cycloalkyl which may have a substituent '', `` which may have a substituent '' as a `` group through a carbon atom '' represented by Aryl "," aralkyl which may have a substituent (s) ", and" heterocyclic group having a bond at a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent) "are mentioned. Can be
[0025]
R¹, R²And R⁶Examples of the "carboxyl which may be amidated" defined by the "group via a carbon atom" represented by -CONR⁸R⁹(R⁸And R⁹Has the same meaning as described above).
[0026]
R¹, R²And R⁵As the "group through a nitrogen atom" represented by¹, R²And R⁶And the same as the "group through nitrogen atom" of the substituent of "alkyl which may have a substituent" defined by "group through carbon atom".
[0027]
R¹, R²And R⁵As the “group through an oxygen atom” represented by¹¹(R¹¹Is an optionally substituted C_1-6Alkyl, optionally substituted C_3-6Cycloalkyl, optionally substituted C_6-14Aryl, optionally substituted C_7-20Aralkyl and a heterocyclic group which may have a substituent).
R¹¹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6“Alkyl” includes the aforementioned R⁸And R⁹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-6Alkyl "and the like.
R¹¹Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_3-6Cycloalkyl "," optionally substituted C_6-14Aryl "," optionally substituted C "_7-20The “aralkyl” and the “optionally substituted heterocyclic group” include the aforementioned R⁸Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_3-6Cycloalkyl "," optionally substituted C_6-14Aryl "," optionally substituted C "_7-20And the same as "aralkyl" and "optionally substituted heterocyclic group".
[0028]
R¹, R²And R⁵As the “group through a sulfur atom” represented by¹¹(R¹¹Has the same meaning as described above).
[0029]
R³Examples of the alkyl represented by are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like._1-6Alkyl and the like.
[0030]
The “homocyclic group optionally having substituent (s)” for Q includes (1) aryl optionally having a substituent or (2) cyclo which may have a substituent. Alkyl is mentioned.
[0031]
As the aryl of "aryl which may have a substituent" as the definition of "homocyclic group which may have a substituent" represented by Q, for example, phenyl, 1-naphthyl, C such as 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like_6-14Aryl and the like.
Examples of the aryl substituent of “aryl which may have a substituent” as the definition of “homocyclic group which may have a substituent” represented by Q include, for example, (i) C_1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (ii) C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, etc.), (iii) C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 5-hexynyl, etc.), (iv) C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (v) C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), (vi) C_7-14Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.), (vii) nitro, (viii) hydroxy, (ix) mercapto, (x) cyano, (xi) carbamoyl, (xii) carboxyl, (xiii) C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), (xiv) sulfo , (Xv) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (xvi) C_1-6C that may have an alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)_1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (xvii) C_6-10Aryloxy (eg, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.), (xviii) C_1-6Alkylthio (e.g., methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), (xix) C_6-10Arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), (xx) C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, etc.), (xxi) C_6-10Arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), (xxii) C_1-6Alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, etc.), (xxiii) C_6-10Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), (xxiv) amino, (xxv) C_1-6Acylamino (eg, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, etc.), (xxvi) mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), (xxvii) di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.), (xxviii) C_3-6Cycloalkylamino (eg, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, etc.), (xxix) C_6-10Arylamino (e.g., anilino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), (xxx) C_1-6Acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, etc.), (xxxi) C_6-10Arylcarbonyl (e.g., benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl, etc.), (xxxii) C_1-4Alkylenedioxy (for example, -OCH₂O-, -O (CH₂)₂O-, -O (CH₂)₃O-, -O (CH₂)₄O-), (xxxiii) 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (for example, 2-thienyl, 3-thienyl , 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5 -Pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3- (1,2,4-oxadiazolyl) , 5- (1,2,4-oxadiazolyl), 1,3,4-oxadiazolyl, 3- (1, , 4-thiadiazolyl), 5- (1,2,4-thiadiazolyl), 1,3,4-thiadiazolyl, 4- (1,2,3-thiadiazolyl), 5- (1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, oxoimidazinyl, dioxotriazinyl, pyrrolidinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1, 4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, triazinyl, o Sotoriajiniru, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, pyrazinyl, etc.) and the like, 1 to 6 at substitutable positions, preferably have 1 to 3 substituents.
[0032]
Examples of cycloalkyl of "cycloalkyl optionally having substituent (s)" as definition of "homocyclic group optionally having substituent (s)" for Q include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, cyclohexyl, etc._3-6Cycloalkyl and the like.
As the cycloalkyl substituent of "cycloalkyl optionally having substituent (s)" as the definition of "homocyclic group optionally having substituent (s)" for Q, the above-mentioned Q As the definition of the "optionally substituted homocyclic group" represented by the following, there may be mentioned the same substituents as the "optionally substituted aryl" substituents, and oxo, thioxo and the like. And may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
[0033]
The heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q includes the aforementioned R⁸And the same as the “heterocyclic group” represented by
As the substituent of the heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q, the “homocyclic ring group optionally having substituent (s)” represented by the above Q And the like may be the same as the aryl substituents of the "aryl which may have a substituent (s)", having 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position. You may.
[0034]
R⁴As the "alkyl" of the "alkyl which may have an alkoxy" represented by, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, C such as hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl and 2,3-dimethylbutyl_1-6Alkyl and the like.
R⁴Examples of "alkoxy" of "alkyl which may have alkoxy" represented by are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy Etc. C_1-6Alkoxy and the like.
[0035]
R⁴As the "aryl" of the "aryl which may have a substituent" represented by, for example, a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or the like C_6-14Aryl and the like.
R⁴As the substituent of the “aryl which may have a substituent” represented by the above, as the definition of the “homocyclic group which may have a substituent” represented by the above Q, The same as the aryl substituent of "aryl which may have a substituent (s)" can be mentioned, and it may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
[0036]
R⁴Examples of the aralkyl of “aralkyl which may have a substituent” represented by are, for example, a benzyl, a benzhydryl, a trityl and the like C_7-20Aralkyl and the like.
R⁴As the substituent of the “aralkyl which may have a substituent” represented by the above, as the definition of the “homocyclic ring group which may have a substituent” represented by the above Q, The same as the aryl substituent of "aryl which may have a substituent (s)" can be mentioned, and it may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
[0037]
R⁴As the cycloalkyl of the “cycloalkyl optionally having substituent (s)” represented by, for example, C 4 such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc._3-6Cycloalkyl and the like.
R⁴As the substituent of the "cycloalkyl optionally having substituent (s)" represented by, as the definition of the "homocyclic group optionally having substituent (s)" represented by Q, The same substituents as the aryl substituent of "aryl which may have a substituent (s)" can be mentioned, and it may have 1 to 6, preferably 1 to 3, at substitutable positions.
[0038]
R⁵Represented by the formula: "(i) C which may have a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom_1-6Alkyl ”_1-6Examples of "alkyl" include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2,3-dimethylbutyl Etc. C_1-6Alkyl and the like.
R⁵Represented by the formula: "(i) C which may have a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom_1-6Examples of the “group through a sulfur atom” of “alkyl” include R¹And R²And the same group as the “group through a sulfur atom”.
R⁵Represented by the following formula (C) which may have (i) a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom_1-6Examples of the “group through an oxygen atom” of “alkyl” include R¹And R²And the same group as the “group through an oxygen atom”.
[0039]
R⁵Examples of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by are the same as the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q.
[0040]
R⁵As the "carboxyl which may be esterified" represented by, for example, -CO₂R¹⁰(R¹⁰Is the same as defined above).
[0041]
R⁵As the “carboxyl which may be thioesterified” represented by, for example, -C (O) SR¹⁰(R¹⁰Is the same as defined above).
[0042]
R⁵As the "carboxyl which may be amidated" represented by, for example, -CONR⁸R⁹(R⁸And R⁹Has the same meaning as described above).
[0043]
R⁷As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by (1), (1) alkyl optionally having substituent (s), (2) cycloalkyl optionally having substituent (s), (3) alkenyl which may have a substituent; (4) aryl which may have a substituent; and (5) aralkyl which may have a substituent.
R⁷As the "hydrocarbon group optionally having substituent (s)", "alkyl optionally having substituent (s)", "cycloalkyl optionally having substituent (s)", "substituted Examples of the “alkenyl optionally having a group”, “aryl optionally having a substituent”, and “aralkyl optionally having a substituent” include, for example, the aforementioned R¹, R²And R⁶As the `` group via a carbon atom '' represented by, `` alkyl optionally having a substituent '', `` cycloalkyl optionally having a substituent '', `` may have a substituent Good alkenyl "," optionally substituted aryl ", and" optionally substituted aralkyl "can be mentioned.
[0044]
R¹Represents an optionally substituted C_6-14Those that are aryl are preferred.
R²As (1) C having a group via a nitrogen atom_1-6Alkyl (especially C_1-3(Alkyl) or (2) a group via a nitrogen atom is preferred.
R³As-(CH₂)_pA group represented by Q (p is an integer of 0 to 3, and Q is a homocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent) Is preferred.
R⁴As (1) C_1-6C optionally having alkoxy_1-6Alkyl or (2) C which may have a substituent_6-14Aryl is preferred.
R⁵Is -C (O) R⁷(R⁷Represents a hydrocarbon group which may have a substituent).
R⁶Is preferably a hydrogen atom.
Embedded image

Is preferred.
[0045]
As the compound (I), a compound represented by the formula
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above] (hereinafter abbreviated as compound (Ia)). In particular, in the compound (Ia),
R¹Is an optionally substituted C_6-14Aryl, R²Is (1) C having a group via a nitrogen atom_1-3Alkyl or (2) a group via a nitrogen atom, R³Is-(CH₂)_pA group represented by Q (p represents an integer of 0 to 3, and Q represents a homocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent);⁴Is (1) C_1-6C optionally having alkoxy_1-6Alkyl or (2) C which may have a substituent_6-14Those that are aryl are preferred.
[0046]
Especially in compound (I),
Embedded image

[Wherein, R²¹And R²²Are (1) hydrogen atom, (2) hydroxy, (3) C_1-4Alkoxy, (4) C_1-4Alkoxy-carbonyl or (5) optionally substituted C_1-4Alkyl,
R²³Is (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxy or (4) C which may have a substituent._1-4Represents alkoxy, or
Two adjacent R²³Is linked to C_1-4May form an alkylenedioxy,
R²⁴Is (1) hydrogen atom or (2) C_1-4Alkyl,
R²⁶Is (1) C which may have a substituent_1-4Alkyl or formula (2)
Embedded image

(Where R²⁵Represents a hydrogen atom, or R²⁴And n represents an integer of 0 to 5) (hereinafter, abbreviated as compound (Ib)). preferable.
[0047]
R²¹And R²²"C represented by_1-4Examples of "alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Of these, C_1-3Alkoxy is preferred. More preferably, it is methoxy.
R²¹And R²²"C represented by_1-4Examples of "alkoxy-carbonyl" include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Of these, C_1-3Alkoxy-carbonyl is preferred. More preferably, it is methoxycarbonyl. R²¹And R²²Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4Alkyl ”_1-4Examples of “alkyl” include linear C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), branched C_3-4Alkyl (eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) and the like. Of these, C_1-3Alkyl is preferred. Especially, ethyl is preferable.
[0048]
R²¹And R²²Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4Examples of the “substituent” of “alkyl” include (i) hydroxy, (ii) C_1-7Acyloxy (for example, C, such as acetoxy, propionyloxy, etc.)_1-6Alkyl-carbonyloxy), (iii) benzoyloxy, (iv) C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), benzyloxycarbonyl, C_1-4Acyl (eg, C such as acetyl, propionyl, etc.)_1-3Alkyl-carbonyl, etc.), C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.) and C_1-3Amino having one or two substituents selected from alkylsulfonyl (for example, methanesulfonyl and the like) and the like (for example, amino, dimethylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, benzyl) Oxycarbonylamino, acetylamino, methanesulfonylamino, etc.), (v) C_1-10Alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, etc.), (vi) C_3-7Cycloalkyloxycarbonyloxy-C_1-3Alkoxy (eg, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethoxy and the like), (vii) C_1-3Alkoxy-C_1-3Alkoxy (eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, etc.) and the like. Of these, hydroxy is preferred.
R²¹And R²²Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4Alkyl ”_1-4"Alkyl" may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. You may.
R²¹And R²²Means that one is a hydrogen atom and the other is C_1-3Those that are alkoxy are preferred.
[0049]
R²³Examples of the “halogen atom” represented by are, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, chlorine is preferred.
R²³Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4Alkoxy ”_1-4Examples of "alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Of these, methoxy is preferred.
R²³Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4The “substituent” of “alkoxy” includes the aforementioned R²¹And R²²Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4And the same as the “substituent” for “alkyl”. Of which C_1-4Alkoxy is preferred.
The C_1-4Alkoxy may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Is also good.
Two adjacent R²³Are connected to form “C_1-4Examples of "alkylenedioxy" include methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
R²³Is preferably a hydrogen atom.
[0050]
R²⁴"C represented by_1-4Examples of “alkyl” include linear C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), branched C_3-4Alkyl (eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) and the like. Of which C_1-3Alkyl is preferred. Especially, methyl is preferable.
R²⁶Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4“Alkyl” includes R²¹Or R²²Represented by the formula “C optionally having substituent (s)”_1-4Alkyl ".
[0051]
R²⁴And R²⁵And the "heterocycle" formed by linking to a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group. R²⁴And R²⁵When concatenated with
Embedded image

As the group represented by, for example,
Embedded image

And the like. Of these, the formula
Embedded image

The group represented by is preferred.
[0052]
R²⁶Is the expression
Embedded image

[Wherein, R²⁵Has the same meaning as described above].
R²⁴Is C_1-3Alkyl and R²⁵Is preferably a hydrogen atom.
n is preferably an integer of 0 to 2.
[0053]
Among the compounds (I), preferred are those represented by the formula
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above] (hereinafter abbreviated as compound (Ic)) and the like.
More preferably, R²¹Is hydroxy, methoxy or C_1-3Alkyl;
R²²Is a hydrogen atom or C_1-3Alkyl; R²⁴Is C_1-3Alkyl; R²⁵Is a hydrogen atom; and compound (Ic) wherein n is 0.
Among them, preferably, R²¹Is methoxy; R²²And R²⁵Are each a hydrogen atom; R²⁴Is C_1-3Alkyl; R²⁵Is a hydrogen atom; and compound (Ic) wherein n is 0.
[0054]
In the compound (I), a preferable example is a compound (Ib) in which R²¹Is (i) hydroxy, (ii) C_1-4Alkoxy, or (iii) hydroxy or C_1-4C optionally having alkyl-carbonyloxy_1-4Alkyl; R²²Is a hydrogen atom, C_1-4Alkyl or C_1-4Alkoxy-carbonyl; R²³Is a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy or C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy, or two adjacent R²³Is linked to C_1-3Alkylenedioxy; R²⁴Is a hydrogen atom or C_1-3Alkyl; R²⁶Is C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkyl or formula
Embedded image

[Wherein, R²⁵Represents a hydrogen atom, or R²⁴And R²⁵Is linked to form a 5- or 6-membered heterocycle]; and n is 1 or 2.
[0055]
Specific examples of compound (I) include
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-hydroxyureido) phenyl ] -3-Phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methylureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 5- (N-benzyl-N-methylamino Methyl) -1- (2,6- Fluorobenzyl) -6- [4- (3-ethylureido) phenyl] -3-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - dione or their salts.
Among them, 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3 -D] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof is preferred.
[0056]
As the salt of compound (I), a physiologically acceptable acid addition salt is preferable. Such salts include, for example, salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc.) Acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like) are used. When the compound (I) has an acidic group, an inorganic base (for example, an alkali metal salt or an alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, or magnesium, ammonia, or the like) or an organic base (for example, trimethylamine, triethylamine , Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like).
[0057]
Compound (I) can be prepared by a known method, for example, WO95 / 28405, JP-A-9-169766, WO96 / 24597, WO97 / 14697, WO97 / 41126, WO00 / 00493, WO00. / 56739 and the like or a method analogous thereto.
[0058]
The prodrug of compound (I) refers to a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
As a prodrug of compound (I), when compound (I) has an amino, a compound in which the amino is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, Pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated When compound (I) has a hydroxy, a compound in which the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, Pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonyl Compound (I) having a carboxyl; a compound in which the carboxyl is esterified or amidated (for example, the carboxyl of compound (I) is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxy Carbonyl ethyl esterified, methyl amidated compound, etc.); These compounds can be produced by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, pp. 163-198, Molecular Design. It may be.
[0059]
The prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt. Such salts include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as carboxyl, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc, iron or the like). , A transition metal such as copper), an organic base (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N′-dibenzylethylenediamine, arginine, And a basic amino acid such as lysine and ornithine).
When the prodrug of the compound (I) has a basic group such as amino, an inorganic acid or an organic acid (for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. Can be
Further, the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
Compound (I) may have one or more asymmetric carbons in the molecule, and both R configuration and S configuration with respect to these asymmetric carbons are included in the present invention.
Compound (I) isotope (for example,³H,¹⁴C,³⁵S) or the like.
[0060]
Examples of non-peptidic compounds having gonadotropin-releasing hormone antagonism include compounds of the formula
Embedded image

[In the formula, W or Y is one of a nitrogen atom and the other is a carbon atom or both are a nitrogen atom, X is a nitrogen atom or a carbon atom, m is an integer of 0 to 3, R³¹, R³²And R³³Are the same or different and are (i) a hydrogen atom or (ii) a group bonded via a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom,³⁴Is a group bonded via a carbon atom, R³⁵Represents a hydrogen atom, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine) or a group bonded via a carbon atom or an oxygen atom;³⁶Is a group bonded through a hydrogen atom or a carbon atom,³⁷Represents a homocyclic group or a heterocyclic group which may have a substituent, and a broken line portion represents a single bond or a double bond, respectively.] (Hereinafter abbreviated as compound (II)) Or salts thereof.
[0061]
Hereinafter, each substituent in the compound (II) will be described in detail. In the compound (II), examples of the group bonded via a carbon atom include (1) a hydrocarbon group optionally having a substituent, (2) an acyl group optionally having a substituent, (3) a heterocyclic group having a bond at a carbon atom which may have a substituent; (4) a carboxyl group which may be esterified or amidated; and (5) a cyano group.
In the above formula, the group bonded via a nitrogen atom includes (1) a nitro group, and (2) a formula -NR³⁸R³⁹[Wherein, R³⁸Is hydrogen, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, a hydroxy which may have a substituent, and a heterocyclic ring which may have a substituent Group or formula -S (O)_t-R⁴²(Wherein t is an integer of 0 to 2;⁴²Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-10A group represented by a hydrocarbon group) is represented by R³⁹Represents hydrogen, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group which may have a substituent,³⁸And R³⁹And may form a cyclic amino group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom].
In the above formula, examples of the group bonded via an oxygen atom include hydroxy which may have a substituent. Examples of the hydroxy optionally having a substituent include those represented by the formula -OR⁴³(Where R⁴³Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-10Hydrocarbon group, C_1-20Acyl group, C_1-20Alkylsulfonyl groups (e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl, nonylsulfonyl, decyl) Sulfonyl, undecylsulfonyl, dodecylsulfonyl, tridecylsulfonyl, tetradecylsulfonyl, pentadecylsulfonyl, etc.), C_6-14It is represented by an arylsulfonyl group (for example, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.) or a heterocyclic group.
In the above formula, the group bonded via a sulfur atom includes a group represented by the formula -S (O)_tR⁴⁴(Wherein t is an integer of 0 to 2;⁴⁴Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group or a heterocyclic group each of which may have a substituent).
[0062]
The carboxyl group which may be esterified includes a compound of the formula -COOR⁵¹(Where R⁵¹Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-10Shows a hydrocarbon group. ).
The carboxyl group which may be amidated includes a compound of the formula -CONR⁴⁵R⁴⁶[Wherein, R⁴⁵Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. C_1-6Alkoxy). R⁴⁶Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. R⁴⁵And R⁴⁶May form a cyclic amino group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom. A group represented by the formula: Examples of the amidated carboxyl group include, for example, -CONH₂Or a mono- or di-C group_1-15Alkylcarbamoyl groups, preferably mono- or di-C_1-10Alkylcarbamoyl groups (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, methylethylcarbamoyl, etc.); can give.
[0063]
Examples of the hydrocarbon group in the above-mentioned hydrocarbon group which may have a substituent include, for example, C_1-20Hydrocarbon group (preferably C_1-10A hydrocarbon group). The C_1-20Examples of the hydrocarbon group include, for example, (1) C_1-15Alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, etc.) , Above all, C_1-10Alkyl is preferred, especially C_1-6An alkyl group is preferred), (2) C_3-10Cycloalkyl groups (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like;_3-6A cycloalkyl group is preferred), (3) C_2-10Alkenyl groups (for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, butadienyl, 2-methylallyl, hexatrienyl, 3-octenyl and the like;_2-6An alkenyl group is preferred), (4) C_2-10Alkynyl groups (for example, ethynyl, 2-propynyl, butynyl, 3-hexynyl and the like;_2-6Alkynyl group is preferred), (5) C_3-10Cycloalkenyl (for example, cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like;_3-6A cycloalkenyl group is preferred), (6) C_6-14Aryl groups (for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl and the like, among which phenyl and naphthyl are preferred) and (7) C_7-20Aralkyl groups (for example, C such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, etc.)_6-14Aryl-C_1-6And phenyl-C such as benzyl and phenethyl._1-6And an alkyl group is preferred).
[0064]
The hydrocarbon group may have 1 to 6, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 substituents at any substitutable position. Examples of the substituent include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2) nitro, (3) nitroso, (4) cyano, (5) a substituent [eg, (i ) C_1-6Alkyl (the C_1-6Alkyl is hydroxy, C_1-6Alkoxy, C_1-3Alkoxy-C_1-3Alkoxy, C_1-3Alkylthio, hydroxy-C_1-3Alkoxy, C_1-6Alkyl-carbonyl, carboxy, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbamoyl, 5- to 8-membered heterocyclic group (the same as the below-described “5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. in addition to carbon atoms”) ) Or a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) which may have 1 to 3 substituent (s), (ii) C_1-4Acyl (eg, C_1-4Alkanoyl (formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), C_3-4Alkenoyl (vinylcarbonyl, 1-propenylcarbonyl, 2-propenylcarbonyl, etc.), (iii) C_7-20Aralkyl (C_7-20The aralkyl group is C_6-14Aryl-C_1-6Alkyl, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C_1-3Alkoxy or C_1-4Alkyl having 1 to 3, preferably 1 alkyl, which may have a substituent), (iv) C_6-14Aryl (the C_6-14Aryl has 1 to 3, preferably 1 halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine) which may have a substituent, (v) C_2-6Alkenyl, (vi) C_3-7Cycloalkyl, (vii) C_1-3Alkoxy-carbonyl, (viii) mono- or di-C_1-6Alkylamino, (ix) C_2-6Alkenylamino, (x) C_1-6Alkyl-carbonyl or (xi) C_3-6Optionally having cycloalkyloxy-carbonyl], (6) a formula {-S (O)_tR⁴⁷Wherein t is an integer of 0 to 2,⁴⁷Is a hydrogen atom or 1 to 3, preferably 1 substituent at any substitutable position (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, cyano, hydroxy, oxo, thioxo, Carboxy, cyano-C_6-14Aryl, halogeno C_6-14Aryl or the like), which may be C._1-20Hydrocarbon groups, especially C_1-6Alkyl, C_6-14Aryl, C_7-20(7) an amino group optionally having a substituent (for example, a group represented by the formula -NR⁴⁸R⁴⁹[Wherein, R⁴⁸And R⁴⁹Are the same or different and are a hydrogen atom, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylamino-C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_2-6Alkenyl, C_3-7Cycloalkyl, phenyl, phenyl-C_1-6Alkyl, C_1-6Alkanoyl, C_3-6Alkenoyl, C_3-7Cycloalkyl-carbonyl, phenyl-C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, phenyl-C_1-6Alkoxy-carbonyl or a 5- to 8-membered heterocyclic group (the same as the below-mentioned "5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms") Which is a group represented by the formula:⁵⁰[Wherein, R⁵⁰Represents (i) a hydrogen atom, (ii) hydroxy, (iii) C_1-10Alkyl, (iv) C_1-6Alkoxy (this alkoxy has 1 to 3, preferably 1 carbon atom (s) at any position capable of substituting a substituent such as a halogen atom or nitro;_6-14Optionally substituted with aryl), (v) C_3-6Cycloalkyl, (vi) C_6-14Aryl, (vii) C_6-14Aryloxy, (viii) C_7-20Aralkyl, formula (ix) -NR⁴⁰R⁴¹(Where R⁴⁰Is hydrogen or C each optionally having a substituent_1-10Hydrocarbon group, C_1-20Acyl group, hydroxy, heterocyclic group or formula も し く は -S (O)_t-R⁴²(Wherein t is an integer of 0 to 2;⁴²Is a hydrogen atom and optionally substituted C_1-10A hydrocarbon group or a heterocyclic group) is represented by R⁴¹Is hydrogen or C_1-10Indicates a hydrocarbon group or R⁴⁰And R⁴¹May form a cyclic amino group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom) or an (x) 5- to 8-membered amino group which may have a substituent A heterocyclic group (similar to the "5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms" described later)] Group (for example, C_1-6Alkanoyl, C_3-6Alkenoyl, C_1-6(9) a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, (10) sulfo, (11) C_6-14Aryl, (12) C_3-10Cycloalkyl, (13) C_1-6Alkylenedioxy (e.g., methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, 2,2-dimethylenedioxy, etc.), (14) oxo, (15) thioxo, (16) C_2-4Alkynyl, (17) C_2-10Alkenyl (preferably C_2-6Alkenyl group), (18) C_7-20Aralkyl (for example, C_6-14Aryl-C_1-6Alkyl), (19) amidino and (20) azide.
[0065]
Each group used in the description of the “substituent” of the “hydrocarbon group” is exemplified below.
C_1-10Alkyl includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl (ie, C_1-4Alkyl), pentyl, hexyl (ie, C_1-6Alkyl), heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
C_3-10Cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl (ie, C_3-6Cycloalkyl), cycloheptyl (ie, C_3-7Cycloalkyl), cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
C_2-10Alkenyl includes, for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, butadienyl, 2-methylallyl, hexatrienyl (ie, C_2-6Alkenyl), 3-octenyl and the like.
C_2-4Examples of alkynyl include ethynyl, 2-propynyl, butynyl and the like.
C_1-6Alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy (ie, C_1-3Alkoxy), butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
C_1-3Alkoxy-C_1-3Examples of the alkoxy include methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxypropoxy, propoxymethoxy, propoxyethoxy, propoxypropoxy and the like.
C_1-3Examples of the alkylthio include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and the like.
Hydroxy-C_1-3Examples of alkoxy include hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy and the like.
C_1-6Examples of the alkyl-carbonyl include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
C_3-7Examples of cycloalkyl-carbonyl include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl and the like.
C_1-6Alkoxy-carbonyl includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl (ie, C_1-3Alkoxy-carbonyl), butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
C_3-6Examples of cycloalkyloxy-carbonyl include cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl and the like.
Phenyl-C_1-6Examples of the alkyl-carbonyl include benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl and the like.
Phenyl-C_1-6Examples of the alkoxy-carbonyl include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
C_1-6Examples of the alkyl-carbamoyl include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, and the like.
C_1-6Examples of the alkanoyl include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like.
C_3-6Alkenoyl includes, for example, vinylcarbonyl, 1-propenylcarbonyl, 2-propenylcarbonyl, 1-butenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl and the like.
C_6-14Examples of the aryl include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl and the like.
Cyano C_6-14Examples of the aryl include 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl and the like.
Halogeno C_6-14As the aryl, for example, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2, 6-difluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl and the like can be mentioned.
C_7-20Aralkyl, ie C_6-14Aryl-C_1-6Examples of the alkyl include benzyl, phenethyl and the like.
C_6-14Examples of the aryloxy include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
Mono- or di-C_1-6Examples of the alkylamino include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino and the like.
C_2-6Examples of alkenylamino include vinylamino, allylamino, isopropenylamino, 1-butenylamino, 2-butenylamino, 3-butenylamino, butadienylamino, 2-methylallylamino, and the like.
C_1-6Alkylamino-C_1-6Examples of the alkyl include methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl and the like.
Phenyl-C_1-6Examples of the alkyl include benzyl, phenethyl and the like.
[0066]
Among the substituents on the above-mentioned hydrocarbon group having a substituent, (9) a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Group, (11) C_6-14Aryl, (12) C_3-10Cycloalkyl, (16) C_2-4Alkynyl, (17) C_2-10Alkenyl and (18) C_7-20Aralkyl and the like may further have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents at any substitutable position. Examples of the substituent which may further have, for example, (1) hydroxy, (2) amino, (3) mono- or di-C_1-4Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (4) C_1-4Alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.), (5) halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), (6) nitro and ( 7) C_1-61 to 3 groups selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), and more preferably 1 or 2 groups can give.
Further, when the hydrocarbon group is C_3-10Cycloalkyl, C_3-10Cycloalkenyl, C_6-14Aryl or C_7-20In the case of aralkyl, C_1-6It may have 1 to 3 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.),_1-6Alkyl may additionally have one to three hydroxy, oxo, C_1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), C_1-3It may be substituted with an alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbamoyl and the like.
The substituted C_1-6As alkyl, formyl (methyl substituted by oxo), carboxyl (methyl substituted by oxo and hydroxy), C_1-6Alkoxycarbonyl (in which methyl is substituted by oxo and alkoxy) (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc._1-6Alkoxycarbonyl), hydroxy C_1-6Alkyl (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxybutyl, hydroxypropyl, etc.), C_1-3Alkoxy-C_1-6And alkyl (eg, methoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxybutyl, propoxymethyl, propoxyhexyl, etc.).
The number of the substituents in the above is 1 to 6, preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3, and most preferably 1 or 2. The number of substituents that the substituent may further have is preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, and most preferably 1 or 2.
[0067]
A group linked via a carbon atom, R³⁸And R³⁹Examples of the acyl group in the aforementioned optionally substituted acyl group exemplified as an example include C.I._1-20Acyl groups, for example, formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (e.g., benzoyl, naphthoyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-15Aralkyl-carbonyl (e.g. C_6-14Aryl-C_1-6Alkyl-carbonyl), C_7-19Aralkyloxy-carbonyl (e.g. C_6-14Aryl-C_1-6Alkoxy-carbonyl), C_2-4Alkenyl-carbonyl (eg, 2-propenylcarbonyl and the like), C_3-6Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, etc.), tricyclic C_9-10Bridged cyclic hydrocarbon-carbonyl (eg, adamantylcarbonyl), heterocyclic-carbonyl (eg, (1) thienylcarbonyl, furylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, pyrazolyl Carbonyl, imidazolylcarbonyl, imidazolinylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, 1,2,4-oxadiazolylcarbonyl, 1,3,4-oxadiazolylcarbonyl, furazanylcarbonyl, 1, 2,4-thiadiazolylcarbonyl, 1,2,3-thiadiazolylcarbonyl, 1,2,5-thiadiazolylcarbonyl, 1,2,3-triazolylcarbonyl, 1,2,4-triazolyl Carbonyl, triazinylcarbonyl, g 5-membered heterocycle-carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon such as azolidinylcarbonyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarbonyl; (2) Pyridylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, triazinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, pyranylcarbonyl, thiopyranylcarbonyl, 1,4-oxazinylcarbonyl, In addition to carbon atoms such as 1,4-thiazinylcarbonyl, 1,3-thiazinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, triazinylcarbonyl, oxotriazinylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, and pyrazinylcarbonyl, an oxygen atom and sulfur Atom, nitrogen atom, etc. Et 1 hetero atom selected to four including 6-membered heterocyclic ring - carbonyl, etc.), carbamoyl, N-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, etc.), N, N-di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (for example, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl and the like) and the like.
Examples of the substituent in the optionally substituted acyl group include the same substituents as those exemplified above as the substituent in the optionally substituted hydrocarbon group.
[0068]
In the compound (II), as the heterocyclic group in the heterocyclic group or the heterocyclic group which may have a substituent, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like besides a carbon atom A 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4; a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed by condensing two or three heterocyclic groups which are the same or different; And a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed by condensing one or two benzene rings with a ring group.
Specific examples of the heterocyclic group include (1) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4 -Oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, triazinyl, triazolidinyl, 1H A 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon such as-or 2H-tetrazolyl; (2) pyridyl, pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, triazinyl, Pyrrolidinyl, piperidinyl, pirani Thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and the like, in addition to oxygen, sulfur, nitrogen and the like. (3) benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazinyl, benzimidazolyl, quinolyl , Isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, indolyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanyl, benzoyl Sajiniru, phenothiazinyl, oxygen atom in addition to carbon atoms such as phenoxazinyl, sulfur atom, and 1 is no hetero atoms selected from nitrogen atom, etc. such as bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic groups containing four and the like.
[0069]
Examples of the substituent which may be substituted on the heterocyclic group include, for example, (1) C_1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (2) C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, butadienyl, 2-methylallyl, hexatrienyl, etc.), (3) C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, 2-propynyl, butynyl, 3-hexynyl, etc.), (4) C_3-6Cycloalkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (5) C_5-7Cycloalkenyl (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, etc.), (6) C_7-11Aralkyl (eg, C such as benzyl and phenethyl)_6-10Aryl-C_1-5Alkyl, preferably benzyl), (7) C_6-14Aryl (eg, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, anthracenyl and the like, preferably phenyl), (8) C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (9) C_6-14Aryloxy (for example, phenoxy and the like), (10) C_1-6Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), (11) C_6-14Aryl-carbonyl (e.g., benzoyl, etc.), (12) C_1-6Alkanoyloxy (eg, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.), (13) C_6-14Aryl-carbonyloxy (e.g., benzoyloxy, etc.), (14) carboxyl, (15) C_1-6Alkoxy-carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), (16) carbamoyl, (17) N-mono-C_1-4Alkylcarbamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.), (18) N, N-di-C_1-4Alkylcarbamoyl (eg, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.), (19) 3- to 6-membered cyclic aminocarbonyl (eg, 1 -Aziridinylcarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, N-methylpiperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, etc.), (20) halogen atom (for example, fluorine, Chlorine, bromine, iodine), (21) mono-, di- or tri-halogeno-C_1-4Alkyl (eg, chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, etc.), (22) oxo, (23) amidino, (24) imino, (25) amino, (26) mono- or di-C_1-4Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.), (27) in addition to carbon atom and one nitrogen atom A 3- to 6-membered cyclic amino group optionally containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like (for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Imidazolidinyl, piperidino, morpholino, dihydropyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc.), (28) C_1-6Alkanoylamino (for example, formamide, acetamide, trifluoroacetamide, propionylamide, butyrylamide, isobutyrylamide, etc.), (29) benzamide, (30) carbamoylamino, (31) NC_1-4Alkylcarbamoylamino (for example, N-methylcarbamoylamino, N-ethylcarbamoylamino, N-propylcarbamoylamino, N-isopropylcarbamoylamino, N-butylcarbamoylamino, etc.), (32) N, N-di-C_1-4Alkylcarbamoylamino (for example, N, N-dimethylcarbamoylamino, N, N-diethylcarbamoylamino, N, N-dipropylcarbamoylamino, N, N-dibutylcarbamoylamino, etc.), (33) C_1-3Alkylenedioxy (for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (34) -B (OH)₂(35) hydroxy, (36) epoxy (-O-), (37) nitro, (38) cyano, (39) mercapto, (40) sulfo, (41) sulfino, (42) phosphono, (43) sulfamoyl , (44) C_1-6Alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), (45) di-C_1-6Alkylsulfamoyl (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.), (46) C_1-6Alkylthio (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.), (47) phenylthio, (48) C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.), (49) phenylsulfinyl, (50) C_1-6Examples thereof include alkylsulfonyl (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl and the like) and (51) phenylsulfonyl.
The number of substituents which may be substituted on the heterocyclic group is 1 to 6, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
[0070]
Examples of the heterocyclic group in the heterocyclic group having a bond at a carbon atom which may have a substituent include 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to the carbon atom. A 5- or 8-membered heterocyclic group, a bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group formed by condensing two or three of the same or different heterocyclic groups, and the heterocyclic group and benzene Examples thereof include a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed by condensing one or two rings, and a heterocyclic group having a bond at a carbon atom constituting the heterocyclic ring.
Specific examples of the heterocyclic group having a bond at the carbon atom include, for example, (1) thienyl (for example, 2- or 3-thienyl), furyl (for example, 2- or 3-furyl), and pyrrolyl (for example, 2- or 3-pyrrolyl), oxazolyl (eg, 2-, 4- or 5-oxazolyl), thiazolyl (eg, 2-, 4- or 5-thiazolyl), pyrazolyl (eg, 3-, 4- or 5- Pyrazolyl), pyrrolidinyl (eg, 2- or 3-pyrrolidinyl), imidazolyl (eg, 2-, 4- or 5-imidazolyl), imidazolinyl (eg, 2-imidazolinyl, 4-imidazolidinyl), isoxazolyl (eg, 3-, 4- or 5-isoxazolyl), isothiazolyl (eg, 3-, 4- or 5-isothiazolyl), Xiadiazolyl [eg, 3- or 5- (1,2,4-oxadiazolyl), 2-, 5- or 6- (1,3,4-oxadiazolyl)], thiadiazolyl [eg, 3- or 5- (1, 2,4-thiadiazolyl), 2- or 5- (1,3,4-thiadiazolyl), 4- or 5- (1,2,3-thiadiazolyl), 3- or 4- (1,2,5-thiadiazolyl) )], Triazolyl [for example, 2- or 5- (1,2,3-triazolyl), 3- or 5- (1,2,4-triazolyl)], tetrazolyl [for example, 5- (1H- or 2H- Tetrazolyl)] and other 5-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon; (2) pyridyl (for example, 2-, 3- or 4- Pirizi ), Pyrimidinyl (eg, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl), thiomorpholinyl (eg, 2- or 3-thiomorpholinyl), morpholinyl (eg, 2- or 3-morpholinyl), triazinyl (eg, 3- or 6-) Triazinyl), piperidinyl (eg, 2-, 3- or 4-piperidinyl), pyranyl (eg, 2- or 3-pyranyl), thiopyranyl (eg, 2- or 3-thiopyranyl), oxazinyl [eg, 2- or 3 -(1,4-oxazinyl)], thiadinyl [for example, 2- or 3- (1,4-thiazinyl), 1- or 4- (1,3-thiazinyl)], piperazinyl (for example, 2- or 3- Piperazinyl), triazinyl (eg, 3- or 6-triazinyl), pyridazinyl (eg, , 3- or 4-pyridazinyl), pyrazinyl (for example, 2- or 3-pyrazinyl), pyridazinyl (for example, 3- or 4-pyridazinyl) and the like, in addition to an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like. 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms; (3) benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazinyl, benzimidazolyl, quinolyl, Isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, indolyl, quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanyl, benzoxazinyl, phenazinyl Having a bond at a carbon atom of a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. in addition to carbon atoms such as phenothiazinyl and phenoxazinyl And the like. Examples of the group which may be substituted on the heterocyclic group having a bond at a carbon atom include the same substituents as those exemplified for the above-mentioned heterocyclic group which may have a substituent.
[0071]
The cyclic amino group in the cyclic amino group and the cyclic amino group which may have a substituent may further have one atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a 7-membered nitrogen-containing cyclic group. Examples thereof include, for example, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,3-triazolidinyl, 1,2,3-triazolyl, , 2,3,4-tetrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, hexamethyleneimino, oxazolidino, morpholino, thiazolidino or thiomorpholino. Among them, those having 5 or 6 members are preferable, and for example, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, and thiomorpholino are preferable.
The cyclic amino group may have 1 to 3 substituents at any substitutable position. Examples of the substituent include (1) C_1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (2) C_6-14Aryl (for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, etc.), (3) C_7-10Aralkyl (phenyl-C_1-4Alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.)), (4) benzhydryl, (5) C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), (6) C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, etc.) and (7) C_1-6Alkoxy-carbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.). Preferred substituents include C_1-6Alkyl, especially C_1-3Alkyl is more preferred.
[0072]
The homocyclic group in the optionally substituted homocyclic group includes, for example, C_6-10Aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc.), C_3-7Cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), ΔC_3-7An optionally condensed 3- to 7-membered carbocyclic group or the like such as cycloalkenyl (for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, etc.) is used.
The homocyclic group may have 1 to 6, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 substituents at any substitutable position. The substituent includes, for example, (1) a C-substituent which may be substituted with 1 to 3, preferably 1 or 2 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)._1-15Alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, etc.) (preferably) And C which may be substituted with a halogen atom_1-6Alkyl), (2) C_3-10Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, etc.), (3) C_2-10Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, butadienyl, 2-methylallyl, hexatrienyl, 3-octenyl, etc.), (4) C_2-10Alkynyl (eg, ethynyl, 2-propynyl, butynyl, 3-hexynyl, etc.), (5) C_3-10Cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.), (6) C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), (7) C_7-20Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.), (8) nitro, (9) hydroxy, (10) mercapto, (11) oxo, (12) thioxo, (13) cyano, (14) carbamoyl, (15) carboxyl, (16) C_1-6Alkoxy-carbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), (17) sulfo, (18) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (19) C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (20) C_6-10Aryloxy (for example, phenoxy and the like), (21) C_1-6Acyloxy (for example, acetoxy, propionyloxy and the like;_1-6Alkanoyloxy, etc.), (22) C_1-6Alkylthio (e.g., methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, etc.), (23) C_6-10Arylthio (eg, phenylthio, etc.), (24) C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), (25) C_6-10Arylsulfinyl (for example, phenylsulfinyl and the like), (26) C_1-6Alkylsulfonyl (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), (27) C_6-10Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, etc.), (28) amino, (29) C_1-6Acylamino (eg, acetylamino, propionylamino, etc._1-6Alkanoylamino, etc.), (30) mono- or di-C_1-4Alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), (31) C_3-8Cycloalkylamino (for example, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, etc.), (32) C_6-10Arylamino (eg, anilino, etc.), (33) C_1-6Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, hexanoyl, etc.), (34) C_6-10Aryl-carbonyl (e.g., benzoyl and the like), and (35) a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms [e.g., thienyl (e.g., thienyl (e.g., 2- or 3-thienyl), furyl (eg, 2- or 3-furyl), pyrazolyl (eg, 3-, 4- or 5-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-, 4- or 5-thiazolyl), Isothiazolyl (eg, 3-, 4- or 5-isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-, 4- or 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-, 4- or 5-isoxazolyl), imidazolyl (eg, 2 -, 4- or 5-imidazolyl), triazolyl (e.g. 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl), Tolazolyl (eg, 1H or 2H-tetrazolyl), pyridyl (eg, 2-, 3- or 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3- or 4- Pyridazinyl), quinolyl, isoquinolyl, indolyl and the like].
R³⁸Or R⁴⁰Represented by the formula -OR⁴³[Wherein, R⁴³Has the same meaning as described above].
[0073]
In the above formula, R³¹, R³²And R³³Are preferably the same or different and each is (i) hydrogen or (ii) a group which is bonded via the above-mentioned carbon atom, nitrogen atom or oxygen atom. Particularly preferably, R³¹Is a group which may have a substituent_1-15Alkyl group, C_3-10Cycloalkyl group, C_2-10Alkenyl group, C_2-10Alkynyl group, C_3-10Cycloalkenyl group, C_6-14Aryl group, C_7-20Aralkyl group or C_1-20Acyl group, nitro group, formula -NR⁴⁰R⁴¹[Wherein, R⁴⁰And R⁴¹Is as defined above], or a group represented by the formula -OR⁴³[Wherein, R⁴³Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-10Hydrocarbon group, C_1-20Acyl group, C_1-20Alkylsulfonyl group, C_6-14An arylsulfonyl group or a 5- to 8-membered heterocyclic group (similar to the aforementioned “5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms”); Which is a group represented by:³²Or R³³Is at least one of hydrogen and the other is a group bonded via a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom (preferably R³²And R³³Are both hydrogen).
R³¹Is preferably a group which may be substituted by 1 to 3, preferably 1 hydroxy_1-10Alkyl group (preferably C_1-6Alkyl group), nitro group, amino group, formula -NR⁴⁰R⁴¹(However, R⁴⁰Is hydrogen, R⁴¹Is C 1-3 optionally substituted with one, preferably one hydroxy._1-6Alkyl-carbonyl, 1 to 3, preferably 1 C_1-6C optionally substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)_1-6Alkylamino-carbonyl, C_6-14Represents arylamino-carbonyl), or a formula -OR⁴³(However, R⁴³Is hydrogen, C optionally substituted by 1 to 3, preferably 1 hydroxy_1-10Alkyl, C_3-10Cycloalkyl or C 1-3 optionally substituted by 1 to 3, preferably 1 hydroxy,_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkylsulfonyl group, C_6-10Arylsulfonyl group).
[0074]
In the above formula, R³⁴As (1) C which may have a substituent_1-10Hydrocarbon group, (2) C optionally having substituent (s)_1-20An acyl group, (3) a heterocyclic group having a bond at a carbon atom which may have a substituent, (4) a carboxyl group which may be esterified or amidated, and (5) a cyano group are preferable. Among them, preferably, R³⁴Is a C which may have a substituent_1-15Alkyl group, C_3-10Cycloalkyl group, C_2-10Alkenyl group, C_2-10Alkynyl group, C_3-10Cycloalkenyl group, C_6-14Aryl group or C_7-20It is an aralkyl group. More preferably, C may have a substituent._1-6An alkyl group (for example, an aminoalkyl group which may have a substituent). R³⁴As a preferable example of the above, the formula-(CH₂)_u-NR⁴⁰R⁴¹Wherein u is an integer of 1 to 3;⁴⁰Is hydrogen, C which may have a substituent_1-10Hydrocarbon group, optionally substituted C_1-20An acyl group, an optionally substituted hydroxy (the above-mentioned formula -OR⁴³A heterocyclic group which may have a substituent or a formula -S (O)_tR⁴²(Wherein t is an integer of 0 to 2;⁴²Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-10A group represented by a hydrocarbon group) is represented by R⁴¹Is hydrogen or C_1-10Indicates a hydrocarbon group or R⁴⁰And R⁴¹May form a cyclic amino group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom]. R³⁴Is more preferably a halogen atom, C_1-20Hydroxy optionally substituted with an acyl group, or C_1-10Alkyl and / or C_6-14Aryl-C_1-10C which may be substituted with an amino group which may be substituted with alkyl_1-3It is an alkyl group. Particularly preferably, N-C_1-6Alkyl-N-benzylaminomethyl.
[0075]
In the above formula, R³⁵Examples of the halogen atom represented by include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
R³⁵Is preferably hydrogen, C optionally having substituent (s)._1-15Alkyl group, optionally substituted C_3-10Cycloalkyl group, optionally substituted C_2-10Alkenyl group, optionally substituted C_2-10Alkynyl group, optionally substituted C_3-10Cycloalkenyl group, optionally substituted C_6-14An aryl group or an optionally substituted C_7-20An aralkyl group, an optionally substituted C_1-20An acyl group, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or a compound of the formula -OR⁴³(Where R⁴³Is a hydrogen atom or C which may have a substituent_1-15Alkyl group, C_3-10Cycloalkyl group, C_2-10Alkenyl group, C_2-10Alkynyl group, C_3-10Cycloalkenyl group, C_6-14Aryl group, C_7-20Aralkyl group, C_1-20Acyl group, C_1-20Alkylsulfonyl group, C_6-14An arylsulfonyl group or a heterocyclic group). Above all R³⁵Is preferably hydrogen or 1 to 3, preferably 1 C_6-14Aryl or C_1-6C optionally substituted with an alkoxy group_1-15An alkyl group, C 1-3 optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 hydroxy_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (e.g., benzoyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-15Aralkyl-carbonyl (e.g., benzylcarbonyl, etc.), C_7-19Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), NC_1-10Alkyl-N- (C_1-10Alkoxy) amino-carbonyl (for example, N-methyl-N-methoxyamino-carbonyl and the like), C_1-15Alkyloxy and C_1-20And arylsulfonyl groups. More preferably, R³⁵Is (1) C_1-6Alkoxy-carbonyl group, (2) halogen atom or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14Aryl group or (3) phenyl-C_1-3It is an alkyl group.
In the above formula, R³⁶Represents hydrogen or C which may have a substituent._1-15Alkyl group, C_3-10Cycloalkyl group, C_2-10Alkenyl group, C_2-10Alkynyl group, C_3-10Cycloalkenyl group, C_6-14Aryl group or C_7-20Aralkyl groups are preferred. Above all R³⁶Is preferably hydrogen or C_1-10An alkyl group, more preferably hydrogen or C_1-6Examples include an alkyl group.
[0076]
In the above formula, R³⁷Is an optionally substituted homocyclic or heterocyclic group, preferably an optionally substituted C_6-14Aryl groups. R³⁷More preferably 1 to 3, preferably 1 or 2 halogen atoms or C_1-6And a phenyl group which may be substituted with an alkoxy group. Particularly preferred is a phenyl group which may be substituted with one or two halogen atoms.
In the compound (II), m is an integer of 0 to 3, preferably m is an integer of 0 to 2, and more preferably, m is 0 or 1.
In the above formula, u is an integer of 1 to 3, preferably u is 1 or 2, and more preferably u is 1.
[0077]
In the compound (II), one of W and Y is a nitrogen atom, the other is a carbon atom or both are nitrogen atoms, and X is a nitrogen atom or a carbon atom. Therefore, as the compound (II), for example,
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above]
(Preferably, a compound represented by the formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) or (IIg)). Among them, a compound in which X is a nitrogen atom in the compound (II), particularly a compound represented by the formula (IIc) or (IIe), and most preferably a compound represented by the formula (IIe) is exemplified.
In the compound (II), a compound represented by the general formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above].
Above all, R³¹Is (1) (i) C_1-6Alkyl or C_1-6Carbamoyl optionally substituted with alkoxy or (ii) C_1-6An amino group optionally substituted with alkyl-carbonyl or (2) C_3-6C optionally substituted with cycloalkyl_1-6An alkoxy group;
R³⁴Is N-C_1-6An alkyl-N-benzylaminomethyl group;
R³⁵Is (1) C_1-6Alkoxy-carbonyl group, (2) halogen atom or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14Aryl group or (3) phenyl-C_1-3An alkyl group; and
R³⁶Is more preferably a hydrogen atom.
Also, R³¹Is optionally substituted by (1) a nitro group, (2) (i) hydroxy_1-6Alkyl, (ii) hydroxy optionally substituted with hydroxy, halogen or thienyl_1-6Alkyl-carbonyl, (iii) C_1-6Alkyl, C_1-6C optionally substituted by an alkoxy or halogen atom_6-10Aryl-carbonyl, (iv) C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, (v) C_2-4Alkenyl-carbonyl, (vi) C_1-6Alkoxy-carbonyl, (vii) C_1-6Alkylamino-carbonyl, (viii) C_1-6Alkoxyamino-carbonyl, (ix) phenylaminocarbonyl, (x) C_1-6Alkyl, nitro and C_1-6Isoxazolylcarbonyl, thienylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl or furylcarbonyl, each of which may have one or two substituents selected from alkoxy, (xi) pyridylcarbonyl, (xii) C_1-6Alkylsulfonyl, (xiii) thienylsulfonyl and (xiv) C_1-6An amino group optionally having one or two substituents selected from phenylsulfonyl optionally substituted by alkyl, (3) a pyrrolyl group or (4) C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_1-3Alkyl or C_1-6A hydroxy group optionally substituted with alkyl-carbonyl;³⁴Are (1) halogen atom, (2) hydroxy and (3) C_1-6Alkyl, phenyl-C_1-3Alkyl and di-C_1-6Alkylamino-C_1-3C which may have one or two substituents selected from amino which may have one or two substituents selected from alkyl_1-6Alkyl group; R³⁵Is (1) a halogen atom, (2) a halogen atom or C_1-6A phenyl group optionally substituted with alkyl, or (3) (i) C_1-6Alkyl, (ii) C_1-6Alkyl and C_1-6Amino or (iii) C substituted with alkoxy_1-6A carbonyl group substituted with alkoxy; and R³⁶Is a hydrogen atom or C_1-3An alkyl group is also preferred.
Specific examples of compound (II) include 8- (2,6-difluorobenzyl) -5,8-dihydro-2- [4- (ethylaminocarbonylamino) phenyl] -3- (N-methyl-N- Benzylaminomethyl) -5-oxoimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester, 8- (2,6-difluorobenzyl) -5,8-dihydro-2- [4- (methoxyamino Carbonylamino) phenyl)]-3- (N-methyl-N-benzylaminomethyl) -5-oxoimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylic acid isopropyl ester, 8- (2,6-difluorobenzyl) ) -5,8-Dihydro-2- [4- (ethylaminocarbonylamino) phenyl] -3- (N-methyl-N-benzylaminomethyl) -5-oxoimid Such zone [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylic acid isopropyl ester.
[0078]
Examples of the salt of compound (II) include the same as the above-mentioned salt of compound (I).
[0079]
Compound (II) can be produced by a known method, for example, a method described in WO99 / 33831, JP-A-11-315079, or a method analogous thereto.
[0080]
Examples of non-peptidic compounds having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity include quinoline derivatives described in WO97 / 14682 and JP-A-9-169735, imidazopyrimidine derivatives described in WO01 / 29044, and pyrrolopyrimidine. Derivatives and triazolopyrimidine derivatives, imidazopyrimidine derivatives and pyrrolopyrimidine derivatives described in WO00 / 69859, compounds described in WO01 / 55119, compounds described in WO97 / 44037, compounds described in WO97 / 44041, WO97 / 44321, compounds described in WO 97/44339, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3467. 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalene derivative described in 3470, and 3,5,5, described in Bioorganic & Medical Chemicals Letters 12 (2002) 3635-3639. 8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalene derivative and 5-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) ) Methyl] -N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -2-furamide and the like.
[0081]
Non-peptidic compounds having GnRH antagonism have low toxicity.
A non-peptidic compound having a GnRH antagonistic activity is formulated into a pharmaceutical composition according to a known method, and is orally or parenterally administered to a mammal (eg, human, monkey, etc.) suffering from hot flash in various dosage forms. Can.
Further, a non-peptidic compound having a GnRH antagonistic action can also be used to suppress the development of gynecomastia.
As an administration method, specifically, a non-peptidic compound having a GnRH antagonistic action is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and is usually orally administered as a solid preparation such as tablets, capsules, granules, and powders. Alternatively, parenteral administration is performed intravenously, subcutaneously, intramuscularly, or the like as an injection, suppository, sublingual tablet, or the like. Further, it may be administered sublingually, subcutaneously or intramuscularly as a sustained release preparation such as sublingual tablet and microcapsule.
[0082]
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents in liquid formulations, dissolution aids Agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Preferable examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Preferred examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like. Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Preferable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose. Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Preferred examples of the preservative include, for example, p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
[0083]
The daily dose varies depending on the degree of symptoms; age, sex, and weight of the subject; timing of administration, interval, properties of pharmaceutical preparations, preparation, type; type of active ingredient, and is not particularly limited. When used orally for the treatment of, the dose is usually 0.1 to 300 mg, preferably about 1 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg per day for an adult. It is usually administered in 1 to 4 times a day.
The content of the agent of the present invention in the non-peptidic compound having GnRH antagonistic activity is about 0.01 to 100% by weight of the whole agent.
Non-peptidic compounds having GnRH antagonism include, for example, drugs that lower sex hormones (eg, GnRH agonists, sex hormone synthesis inhibitors (eg, aromatase inhibitors such as anastrozole and letrozole), etc.), sex hormone action Inhibitors (eg, estrogen receptor antagonists such as tamoxifen, androgen receptor antagonists such as bicalutamide, etc.), sex hormone preparations (estrogen preparations such as premarin, raloxifene, preparations containing progesterone such as medroxyprogesterone acetate, testosterone enanthate, etc.) Androgen preparations and combinations thereof), therapeutic agents for osteoporosis (eg, bisphosphonic acid drugs), central drugs [eg, anxiolytics, sleep-inducing agents, schizophrenia agents, Parkinso Therapeutic agent, anti-dementia agent (for example, cerebral circulation improving agent, brain metabolic activator, etc.), antihypertensive agent, anti-diabetic agent, anti-hyperlipidemic agent, nutritional agent (for example, vitamin agent, etc.), analgesia Agents, digestion and absorption enhancers, gastrointestinal drugs and the like.
Non-peptidic compounds having GnRH antagonistic activity include acetylcholinesterase inhibitors (for example, tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine, physostigmine-DDS, pidacrine, etc.), muscarinic acetylcholine receptor agonists, nicotinic acetylcholine receptor agonists, nicotinic receptor agonists, and nicotinic agonists. Ca antagonists (eg, nimodipine, etc.), COX-2 inhibitors (eg, rofecoxib, @celecoxib, etc.), AMPA receptor agonists, monoamine oxidase inhibitors (eg, selegiline-DDS), amyloid β protein secretion / aggregation inhibitors , Niraracetam, Memantine and other Alzheimer-type dementia treatment drugs It may be.
The administration form of the non-peptidic compound having GnRH antagonism and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the non-peptidic compound having GnRH antagonism and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating a non-peptidic compound having GnRH antagonism and a concomitant drug, (2) non-peptide having GnRH antagonism (2) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating an active compound and a concomitant drug by the same administration route. (3) Separately formulating a non-peptidic compound having GnRH antagonism and a concomitant drug. (4) Different administration routes of two formulations obtained by separately formulating a non-peptidic compound having GnRH antagonism and a concomitant drug (5) Administration of two formulations obtained by separately formulating a non-peptidic compound having GnRH antagonism and a concomitant drug with different administration routes at different times (eg, If, administration in the order of non-peptide compound → concomitant drug having a GnRH antagonistic action, or the reverse order) and the like.
[0084]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
¹The H-NMR spectrum is measured using a Varian GEMINI 200 (200 MHz) type spectrum meter, a JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) type spectrum meter or a Brucker AM 500 (500 MHz) type spectrum meter using tetramethylsilane as an internal standard. Measured and all δ values are given in ppm. “%” Indicates percent by weight unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%. Other symbols in the present specification have the following meanings.
s: Singlet
d: Doublet
t: triplet
dt: Double triplet
m: Multiplet
br: wide
Room temperature indicates a range of about 15 to 25 ° C., but is not particularly limited. In addition, as lactose, corn starch and magnesium stearate used in the examples, 14th revised Japanese Pharmacopoeia compatible products were used.
【Example】
Reference Example 1
2-Amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester
4-nitrophenylacetone (35.0 mg, {195} mmol), ethyl cyanoacetate (23.8 mg, {195} mmol), ammonium acetate (3.1 mg, {40} mmol) and acetic acid (9.1 ml, {159} mmol) Was heated to reflux for 24 hours while removing water generated by a Dean-Stark apparatus. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is washed with brine and dried (MgSO₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained oil was dissolved in ethanol, sulfur (5.0 mg, {160 mmol) and diethylamine (16.0 ml, {160 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60-70 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is washed with brine and dried (MgSO₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and crystallized from ether-hexane to give the title compound as red plate-like crystals (22.2 g, 52%).
mp: 168-170 ° C (recrystallized from ether-hexane).
Elemental analysis value C₁₄H₁₄N₂O₄As S
C (%) H (%) N (%)
Calculated values: $ 54.89; $ 4.61; $ 9.14
Found: $ 54.83; $ 4.90; $ 9.09
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) Δ: {1.39} (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.27 (2H, br), {7.48} (2H, {d, {J} = {8.7} Hz), {8.23} (2H, d, {J} = {8.7} Hz).
IR (KBr): 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 cm^-1.
[0085]
Reference Example 2
5-methyl-6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Phenylisocyanate (2.66 ml, {24.48} mmol) was added to a pyridine (30 ml) solution of the compound (5.00 mg, {16.32} mmol) obtained in Reference Example 1, and the mixture was stirred at 45 ° C for 6 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was used as an ethanol (6 ml) solution. To this solution was added 28% sodium methoxide (7.86 g, {40.80} mmol), the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, 2N hydrochloric acid (25 ml, {50} mmol) was added and the ethanol solvent was removed under reduced pressure Distilled off. The obtained residue was filtered, washed with water-ethanol, dried under reduced pressure, and recrystallized from ethanol to obtain the title compound as a yellow powder (6.09 g, 98%).
mp:> 300 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: {2.50} (3H, s), {7.31-7.46} (5H, m), {7.78} (2H, d, J =） 8.8 Hz), 8.32 (2H, d, J) = {8.8} Hz), {12.50} (1H, Δs).
IR (KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 cm^-1.
[0086]
Reference Example 3
1- (2,6-difluorobenzyl) -5-methyl-6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
To a solution of the compound (52.54 g, {0.131} mol) obtained in Reference Example 2 in dimethylformamide (1.0 l), potassium carbonate (19.00 g, {0.138} mol) and potassium iodide (22.2 g) were added. 90 g, 0.138 mol, and 2,6-difluorobenzyl chloride (22.40 g, 0.138 mol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between chloroform and brine. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the combined extracts were washed with brine and dried (MgSO 4).₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as pale yellow crystals (61.50 g, 93%).
mp: 280-282 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: {2.57} (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.58 (8H, m), 8.29} (2H, {d, {J} = {8.8} Hz).
IR (KBr): 1719, 1669, 1524, 1473 cm^-1.
[0087]
Reference example 4
5-bromomethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Compound obtained in Reference Example 3 (30.34 g, {0.060 mol), N-bromosuccinimide (12.81 g, 0.072 mol), α, α′-azobisisobutyronitrile ( A mixture of 1.15 g, {0.007 mol) and chlorobenzene (450 ml) was stirred at 85 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction solution was washed with a saline solution and dried (MgSO 4).₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as yellow needles (80.21 g, 100%).
mp: 228-229 ° C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: {4.77} (2H, Δs), {5.38} (2H, Δs), {6.96} (2H, {t, {J} = 8.1 Hz), {7.29-7.58} (6H, Δm), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), {8.35 (2H, d, J =） 8.5 Hz).
IR (KBr): 1721, 1680, 1524, 1473, 1348 cm^-1. FAB-Mass {m / z} 584 (MH)⁺
[0088]
Reference example 5
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Ethyldiisopropylamine (27.00 ml, 0.155 mol) and benzylmethylamine were added to a solution of the compound obtained in Reference Example 4 (80.00 mg, 0.119 mol) in dimethylformamide (600 ml) under ice cooling. (18.45 ml, {0.143 mol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried (MgSO 4).₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give a yellow oil (74.90 g, 100%), which was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as yellow needles.
mp: 173-174 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [Free amine] δ: {1.31} (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.96 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.95 (2H, t) , {J} = {8.2} Hz), {7.18-7.55} (11H, {m), {8.02} (2H, {d, {J} = {9.0} Hz), {8.26} (2H, {d, {J} = {9. 0 Hz).
IR {(KBr)} [hydrochloride]: {1719, {1678,} 1597, {1520} cm^-1.
[0089]
Reference Example 6
6- (4-aminophenyl) -5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
To a solution of the compound (3.00 g, 4.80 mmol) obtained in Reference Example 5 in formic acid (30 ml) was added 1 M hydrogen chloride-ether (14.4 ml, {14.4 mmol) and 10 M under ice cooling. % Palladium carbon powder (300 mg) was added, and the mixture was stirred and hydrogenated at normal temperature and normal pressure for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the combined organic layers were dried (MgSO 4).₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as white crystals (2.41 g, 84%).
mp: 205-207 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: {2.05} (3H, s), {3.56} (2H, s), 3.83 (2H,） br), 3.88 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6. 70 {(2H, {d, {J} = {8.8} Hz), {6.88-6.94} (2H, {m), {7.21-7.31} (8H, {m), {7.41-7.53} (5H, m).
IR (KBr): 1715, 1657, 1628, 1537 cm^-1.
[0090]
Reference Example 7
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Triethylamine (2.34 ml, {16.82} mmol) was added to a dichloromethane (120 ml) solution of the compound (5.0 mg, {8.41 mmol) obtained in Reference Example 6 under ice cooling, and the mixture was stirred. To this reaction solution was added N, N'-carbonyldiimidazole (2.73 g, {16.82} mmol) under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature from ice cooling and stirred for 42 hours. After returning to ice-cooling again, O-methylhydroxylamine hydrochloride (7.02 mg, {84.08 mmol) and triethylamine (11.7 mg, {84.08 mmol) were added. The reaction solution was returned from ice cooling to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the combined extracts were washed with brine and dried (MgSO 4).₄After), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid, which was recrystallized from chloroform-ether to give the title compound as white crystals (4.52 g, @ 80%).
mp: 204-205 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: {2.05} (3H, Δs), {3.57} (2H, Δs), {3.82} (3H, Δs), {3.90} (2H, Δs), {5.37} (2H, Δs), Δ6. 92 {(2H, {d, {J} = {8.2} Hz), {7.16-7.31} (9H, $ m), {7.42-7.57} (5H, $ m), {7.63} (1H, $ s), $ 7 .73} (2H, {d, {J} = {8.8} Hz).
IR (KBr): 3338, 3064, 1717, 1669, 1628, 1591, 1531, 1470 cm^-1.
[0091]
Reference Example 8
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione {hydrochloride
To a solution of the white crystals obtained in Reference Example 7 (38.34 g, 57.42 mmol) in dichloromethane (800 ml) was added 1M ethereal hydrogen chloride (100 ml) under ice-cooling, and the mixture was heated at the same temperature for 10 minutes. Stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from methanol-ether to give the title compound as white powdery crystals (40.0 g, 99%).
mp: 182-185 ° C.

IR (KBr): 3440, 3042, 1713, 1665, 1628, 1593, 1539, 1473 cm^-1.
FAB-Mass m / z 668 (MH)⁺
[0092]
Example 1
Using the compound (100 mg), lactose (165 mg), corn starch (25 mg), polyvinyl alcohol (4 mg) and magnesium stearate (1 mg) produced in Reference Example 7, tablets are produced in a conventional manner. .
[0093]
Experimental example 1
(1)¹²⁵Preparation of I-leuprorelin
3 × 10^-4Take 10 μl of M leuprorelin aqueous solution and 10 μl of 0.01 μg / ml lactoperoxidase in a tube, and add Na¹²⁵I solution (10 µl) (37 MBq), and after stirring, 0.001%₂O₂10 μl was added and reacted at room temperature for 20 minutes. The reaction was stopped by adding 700 μl of a 0.05% TFA solution, and purified by reverse phase HPLC. HPLC conditions are shown below.¹²⁵I-leuprorelin eluted with a retention time of 26-27 minutes.
Column: TSKgel @ ODS-80^TM(TM indicates a registered trademark. The same applies hereinafter.)
CTR (4.6 mm x $ 10 cm) eluent:
Solvent A (0.05% @ TFA)
Solvent B (40% CH₃CN-0.05%@TFA)
0 minutes (100% solvent A) -3 minutes (100% solvent A) -7 minutes (50% solvent A + 50% solvent B) -40 minutes (100% solvent B)
Elution temperature: room temperature
Elution rate: 1 ml / min
[0094]
(2) Preparation of anterior pituitary membrane fraction containing rat GnRH receptor
The anterior pituitary gland was excised from 40 Wistar rats (8-week-old, male) and ice-cooled in a homogenate buffer (25 mM Tris [tris (hydroxymethyl) aminomethane] -HCl), 0.3 M saccharose, 1 mM EGTA ( Glycol ether diamine tetraacetic acid), 0.25 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 10 U / ml aprotinin, 1 μg / ml pepstatin, 20 μg / ml leupeptin, 100 μg / ml phosphoramidone, 0.03% sodium azide, (pH 7.5). The pituitary gland was suspended in 2 ml of a homogenate buffer, and homogenized using a polytron homogenizer. The mixture was centrifuged at 700 × g for 15 minutes, and the supernatant was collected in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour to obtain a precipitate of a membrane fraction. 2 ml of assay buffer (25 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 0.1% BSA (bovine serum albumin), 0.25 mM PMSF, 1 μg / ml pepstatin, 20 μg / ml leupeptin) , 100 μg / ml phosphoramidone, 0.03% sodium azide, pH 7.5), and suspended, and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour. The membrane fraction recovered as a precipitate was resuspended in 10 ml of assay buffer, aliquoted, stored at -80 ° C, and thawed at each use.
[0095]
(3) Preparation of CHO (Chinese hamster ovary) cell membrane fraction containing human GnRH receptor
The human GnRH receptor-expressing CHO cells (109 cells) were suspended in phosphate buffered saline (PBS-EDTA) supplemented with 5 mM @ EDTA, and centrifuged at 100 xg for 5 minutes. A cell homogenate buffer (10 mM NaHCO 3) is added to the cell pellet.₃10 mM (5 mM EDTA, pH 7.5) was added and homogenized using a Polytron homogenizer. The mixture was centrifuged at 400 × g for 15 minutes, and the supernatant was placed in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour to obtain a membrane fraction precipitate. This precipitate was suspended in 2 ml of assay buffer and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour. The membrane fraction recovered as a precipitate was resuspended in 20 ml of assay buffer, aliquoted, stored at -80 ° C, and thawed at each use.
[0096]
(4)¹²⁵Measurement of I-leuprorelin binding inhibition rate
The rat and human membrane fractions prepared in the above (2) and (3) were diluted with an assay buffer to 200 μg / ml and dispensed into tubes at 188 μl. When the rat anterior pituitary membrane fraction was used, 2 μl of 0.1 mM compound dissolved in 60% DMSO (dimethyl sulfoxide) and 38 nM¹²⁵10 μl of I-leuprorelin was added simultaneously. When a human GnRH receptor expressing CHO cell membrane fraction was used, 2 μl of 2 mM compound dissolved in 60% DMSO and 38 nM¹²⁵10 μl of I-leuprorelin was added simultaneously. To determine the maximum binding, 2 μl of 60% DMSO and 38 nM¹²⁵A reaction solution to which 10 μl of I-leuprorelin was added was prepared. To measure the amount of non-specific binding, 2 μl of 100 μM leuprorelin dissolved in 60% DMSO and 38 nM¹²⁵A reaction solution to which 10 μl of I-leuprorelin was added was also prepared at the same time.
When the rat anterior pituitary membrane fraction was used, the reaction was performed at 4 ° C. for 90 minutes, and when the human GnRH receptor-expressing CHO cell membrane fraction was used, the reaction was performed at 25 ° C. for 60 minutes. After the reaction, the reaction solution was subjected to suction filtration using a Whatman glass filter (GF-F) treated with polyethyleneimine. After filtration, it remained on the filter paper using a γ-counter¹²⁵The radioactivity of I-leuprorelin was measured.
(TB-SB) / (TB-NSB) × 100 (SB: radioactivity when compound is added, TB: maximum binding radioactivity, NSB: non-specific binding radioactivity), and The binding inhibition rate (%) was determined. The inhibition rate was determined by changing the concentration of the test substance, and the concentration of the test substance that inhibited 50% binding (IC₅₀Value) was calculated from the Hill plot. The results are shown below.

[0097]
Experimental example 2
When the compound of Reference Example 7 was administered to 32 pre-menopausal women aged 20 to 45 years old at 1 to 25 mg / day for 14 days, the serum estradiol concentration was reduced, but no hot flash was observed.
【The invention's effect】
The hot flash preventive / therapeutic agent containing a non-peptide compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic action of the present invention has low toxicity and has an excellent hot flash preventive / therapeutic action.

Claims (8)

A preventive / therapeutic agent for hot flash containing a non-peptide compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic action. The agent according to claim 1, wherein the compound is a brain-localizing compound. The agent according to claim 1, wherein the compound is a fused heterocyclic compound. The compound has the formula

[Wherein, R ¹ represents (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom, or (5) a group via a sulfur atom,
R ² is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom or (5) a group via a sulfur atom,
R ³ is (1) a hydrogen atom, (2) alkyl or (3)-(CH ₂ ) _p Q (p is an integer of 0 to 3, Q is an optionally substituted homocyclic group or substituted A heterocyclic group which may have a group);

(R ⁴ is (1) a hydrogen atom, (2) an alkyl optionally having an alkoxy, (3) an aryl optionally having a substituent, (4) an aralkyl optionally having a substituent. Or (5) cycloalkyl optionally having substituent (s), R ⁵ represents (1) a hydrogen atom, (2) formyl, (3) cyano, (4) (i) a group via a sulfur atom, or (ii) A) a C _1-6 alkyl _optionally having a group via an oxygen atom, (5) a heterocyclic group optionally having a substituent, (6) a group via a nitrogen atom, and (7) an oxygen atom. (8) a group via a sulfur atom, (9) a carboxyl which may be esterified, thioesterified or amidated, or (10) -C (O) R ⁷ (where R ⁷ has a substituent R ⁶ represents (1) a hydrogen atom or (2) a carbon atom Or a salt thereof or a prodrug thereof. R ¹ is a C _6-14 aryl which may have a substituent, R ² is (1) a C _1-3 alkyl having a group via a nitrogen atom, or (2) a group via a nitrogen atom, and R ³ is- (CH ₂ ) _p Q (p is an integer of 0 to 3, Q represents an homocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent),

R ⁴ is ₍₁₎ agent according to claim 4, wherein the _{C 1-6 C 1-6} alkyl optionally having alkoxy or (2) optionally _{C 6-14} aryl optionally having substituent. The compound has the formula

[Wherein, R ²¹ and R ²² each have (1) a hydrogen atom, (2) hydroxy, (3) C _1-4 alkoxy, (4) C _1-4 alkoxy-carbonyl or (5) a substituent. C _1-4 alkyl which may be
R ²³ represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxy, or (4) C _1-4 alkoxy optionally having a substituent, or two adjacent R ²³ are linked To form C _1-4 alkylenedioxy,
R ²⁴ represents (1) a hydrogen atom or (2) C _1-4 alkyl,
R ²⁶ represents (1) C _1-4 alkyl optionally having a substituent or (2)

(Wherein, R ²⁵ represents a hydrogen atom or may be linked to R ²⁴ to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5. Or the salt thereof. A method for preventing or treating hot flash, comprising administering to a mammal an effective amount of a non-peptide compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic action. Use of a non-peptidic compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity for producing a preventive / therapeutic agent for hot flash.