JP2004083558A - Antineoplastic medicine composition - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicine composition excellent in cytostatic activity. <P>SOLUTION: The medicine composition contains, as effective components, a compound represented by general formula (I) (wherein X is a benzimidazole ring group; Y1 is oxygen or sulfur; Z is a thiazolidinedione group or the like; R is H, a 1-6C alkyl, or the like; and m is an integer of 1-5; and the like) and a fluorouracil-based metabolic antagonist or a platinum complex. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００８】
［式中、Ｘは、ベンゾイミダゾール環基（置換基群α１から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）を示し、
Ｙ^１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは
【０００９】
【化１３】

【００１０】
を示し、
Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）又はＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示す。
【００１１】
上記において、「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群であり、
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］を有する縮合複素環化合物、
一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１４】

【００１３】
［上記式中、Ｒ^１は、
【００１４】
【化１５】

【００１５】
［式中、Ｒ^４は、フェニル基（置換基群β１から選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１から選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）を示し、
Ｙ^４は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ^１は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。｝で表される基を示し、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ^３は、式
【００１６】
【化１６】

【００１７】
を有する基を示し、
Ａ^２は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙ^３は、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【００１８】
上記において、「置換基群β１」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群であり、
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。］を有する置換縮合複素環化合物、
一般式（ＩＶ）
【００１９】
【化１７】

【００２０】
［式中、Ｒ^７は、カルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）又はカルボニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）を示し、
Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示し、
Ａ^３、Ａ^４及びＡ^５は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−８アルキレン基を示し、
Ｙ^５、Ｙ^６及びＹ^７は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ^２は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒは、ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Ｌは、Ａｒ環上における１乃至４個の置換基であり、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示す。
【００２１】
上記において、「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群γ４」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］を有するアミン誘導体、
５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである。
【００２２】
また、本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるフルオロウラシル系代謝拮抗剤とは、ピリミジン拮抗薬の一種でＤＮＡの合成酵素を拮抗阻害することにより癌細胞の増殖を抑制する薬剤のことであり、例えば５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）、ドキソフルリジン（５’−ＤＦＵＲ）、又は、テガフール（ＦＴ）が挙げられる。
【００２３】
また、本発明の医薬組成物の有効成分の一つである白金錯体とは、白金を含有する薬剤で２本鎖ＤＮＡと橋状結合した結果、ＤＮＡ合成が阻害され癌細胞の増殖を抑制する薬剤であり、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、
又は、ネダプラチンが挙げられる。
【００２４】
上記において、「Ｃ１−６アルキル基」又は「Ｃ１−１０アルキル基」とは、それぞれ炭素数が１乃至６個又は１乃至１０個の、直鎖又は分枝状のアルキル基のことである。
【００２５】
「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル又は５，５−ジメチルヘキシル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２６】
「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−６アルキル基」の例として挙げた基又はノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル若しくは７，７−ジメチルオクチル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２７】
「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された前記「Ｃ１−６アルキル基」のことであり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基を挙げることができる。
【００２８】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至１０個の飽和環状炭化水素基のことであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル又はシクロデカニル基を挙げることができ、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基である。
【００２９】
「Ｃ１−４アルキレン基」、「Ｃ１−６アルキレン基」又は「Ｃ１−８アルキレン基」とは、それぞれ炭素数１乃至４個、炭素数１乃至６個又は炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状のアルキレン基のことである。
【００３０】
「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレン基を挙げることができる。
【００３１】
「Ｃ１−６アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の例として挙げた基又はペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレン、５−メチルテトラメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、３−エチルトリエチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、１，３−ジメチルトリメチレン若しくはヘキサメチレン基を挙げることができる。
【００３２】
「Ｃ１−８アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−６アルキレン基」の例として挙げた基又は、へプタメチレン若しくはオクタメチレン基を挙げることができる。
【００３３】
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキレン基」が両端において酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチレンジオキシ、メチルメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、１−メチルトリメチレンジオキシ、２−メチルトリメチレンジオキシ、３−メチルトリメチレンジオキシ又はテトラメチレンジオキシ基を挙げることができる。
【００３４】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基のことであり、例えば、フェニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００３５】
「Ｃ７−１１アラルキル基」、「Ｃ７−１４アラルキル基」又は「Ｃ７−１６アラルキル基」とは、それぞれ炭素数７乃至１１個、炭素数７乃至１４個又は炭素数７乃至１６個の、上記「アリール基」が前記「アルキル基」に結合した基のことである。
【００３６】
「Ｃ７−１１アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル又は５−フェニルペンチル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００３７】
「Ｃ７−１４アラルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」の例として挙げた基又はジフェニルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル又は６−フェニルヘキシル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００３８】
「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」若しくは前記「Ｃ７−１４アラルキル基」の例として挙げた基又は５−ナフチルペンチル若しくは６−ナフチルヘキシル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００３９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子を介して結合する基の事である。
【００４１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルコキシ基である。
【００４２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が、酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、フェノキシ、インデニルオキシ又はナフチルオキシ基を挙げることができ、好適にはフェノキシ基である。
【００４３】
「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」又は「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ７−１１アラルキル基」又は「Ｃ７−１６アラルキル基」が酸素原子を介して結合する基のことである。
【００４４】
「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ、α−ナフチルメトキシ、β−ナフチルメトキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、２−フェニルブトキシ、３−フェニルブトキシ、４−フェニルブチトキシ、１−フェニルペンチルオキシ、２−フェニルペンチルオキシ、３−フェニルペンチルオキシ、４−フェニルペンチルオキシ又は５−フェニルペンチルオキシ基を挙げることができる。
【００４５】
「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」の例として挙げた基又はジフェニルメトキシ、１−ナフチルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、１−ナフチルプロポキシ、２−ナフチルプロポキシ、３−ナフチルプロポキシ、１−ナフチルブトキシ、２−ナフチルブトキシ、３−ナフチルブトキシ、４−ナフチルブトキシ、１−フェニルヘキシルオキシ、２−フェニルヘキシルオキシ、３−フェニルヘキシルオキシ、４−フェニルヘキシルオキシ、５−フェニルヘキシルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、５−ナフチルペンチルオキシ若しくは６−ナフチルヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキルオキシ基であり、更に好適には、ベンジルオキシ基である。
【００４６】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ又は２，３−ジメチルブチルチオ基を挙げることができる。
【００４７】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が、硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、フェニルチオ、インデニルチオ又はナフチルチオ基を挙げることができる。
【００４８】
「Ｃ１−８アルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−８アルキル基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、へプタノイル又はオクタノイル基を挙げることができる。
【００４９】
「Ｃ１−７脂肪族アシル基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシル基」とは、それぞれ炭素数１乃至７又は炭素数１乃至１１個の、直鎖又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族アシル基のことである。
【００５０】
「Ｃ１−７脂肪族アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル又はヘキサノイル基のようなアルキルカルボニル基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基のようなアルケニルカルボニル基；又は３−ブチノイル基のようなアルキニルカルボニル基を挙げることができる。
【００５１】
「Ｃ１−１１脂肪族アシル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−７脂肪族アシル基」の例として挙げた基又はオクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル若しくは３，７−ジメチルオクチルカルボニル基のようなアルキルカルボニル基等を挙げることができる。
【００５２】
「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ１−７脂肪族アシル基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシル機」が酸素原子を介して結合する基のことである。
【００５３】
「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ又はヘキサノイルオキシ基のようなアルキルカルボニルオキシ基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシ基のようなアルケニルカルボニルオキシ基；又は３−ブチノイルオキシ基のようなアルキニルカルボニルオキシ基を挙げることができる。
【００５４】
「Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」の例として挙げた基又はオクタノイルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、３−メチルノニルカルボニルオキシ、８−メチルノニルカルボニルオキシ、３−エチルオクチルカルボニルオキシ若しくは３，７−ジメチルオクチルカルボニルオキシ基のようなアルキルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００５５】
「Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が、カルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル又はシクロヘプチルカルボニル基を挙げることができ、好適にはＣ６−８シクロアルキルカルボニル基である。
【００５６】
「Ｃ７−１１芳香族アシル基」とは、前記「Ｃ１−６アリール基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル又はβ−ナフトイル基を挙げることができる。
【００５７】
「Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」に、カルボニル基が置換した基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００５８】
「Ｃ８−１２アラルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」が、カルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００５９】
「Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基」とは、直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和炭化水素基からなる、芳香脂肪族基がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００６０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３−ジメチルブチルスルホニル又は２，３−ジメチルブチルスルホニル基を挙げることができる。
【００６１】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アリール基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、フェニルスルホニル、インデニルスルホニル又はナフチルスルホニル基を挙げることができる。
【００６２】
「Ｃ７−１６アラルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ７−１６アラルキル基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルスルホニル、α−ナフチルメチルスルホニル、β−ナフチルメチルスルホニル、１−フェネチルスルホニル、２−フェネチルスルホニル、１−フェニルプロピルスルホニル、２−フェニルプロピルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、１−フェニルブチルスルホニル、２−フェニルブチルスルホニル、３−フェニルブチルスルホニル、４−フェニルブチルスルホニル、１−フェニルペンチルスルホニル、２−フェニルペンチルスルホニル、３−フェニルペンチルスルホニル、４−フェニルペンチルスルホニル、５−フェニルペンチルスルホニル、ジフェニルメチルスルホニル、１−ナフチルエチルスルホニル、２−ナフチルエチルスルホニル、１−ナフチルプロピルスルホニル、２−ナフチルプロピルスルホニル、３−ナフチルプロピルスルホニル、１−ナフチルブチルスルホニル、２−ナフチルブチルスルホニル、３−ナフチルブチルスルホニル、４−ナフチルブチルスルホニル、１−フェニルヘキシルスルホニル、２−フェニルヘキシルスルホニル、３−フェニルヘキシルスルホニル、４−フェニルヘキシルスルホニル、５−フェニルヘキシルスルホニル、６−フェニルヘキシルスルホニル、５−ナフチルペンチルスルホニル又は６−ナフチルヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
【００６３】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で２個置換されたアミノ基のことであり、それらの置換基は、同一又は異なっていてもよい。このような基としては、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｔ−ブチルメチルアミノ、メチルペンチルアミノ又はヘキシルメチルアミノ基を挙げることができる。
【００６４】
「５又は６員芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５又は６員芳香族複素環基のことであり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、　ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
【００６５】
「３乃至１０員脂肪族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む３乃至１０員脂肪族複素環基のことであり、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル基を挙げることができる。
【００６６】
「窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至７員飽和複素環基のことであり、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基を挙げることができる。
【００６７】
「窒素原子を含有する５乃至６員芳香族複素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員芳香族複素環基のことであり、例えば、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
【００６８】
「５又は６員芳香族複素環オキシ基」とは、前記「５又は６員芳香族複素環基」が酸素原子を介して結合する基のことであり、例えばフリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、アゼピニルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、１，２，３−オキサジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピラニルオキシ、　ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ又はピラジニルオキシ基を挙げることができる。
【００６９】
「５又は６員芳香族複素環カルボニル基」とは、前記「５又は６員芳香族複素環基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、アゼピニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ピラニルカルボニル、　ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル又はピラジニルカルボニル基を挙げることができる。
【００７０】
「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７１】
「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群である。
【００７２】
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７３】
上記において、「置換基群β１」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基からなる置換基群β１▲１▼である。
【００７４】
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群である。
【００７５】
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。
【００７６】
上記において、「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７７】
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７８】
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群である。
【００７９】
「置換基群γ４」が、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００８０】
「置換基群δ」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（Ｃ１−６アルキル基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５又は６員芳香族複素環基及び５又は６員芳香族複素環オキシ基からなる置換基群である。
【００８１】
発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（Ｉ）として好適には、
（１）　Ｘが、
【００８２】
【化１８】

【００８３】
（式中、Ｗ^１及びＷ^２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基群α１から選択される基を示す。）で表される基である化合物、
（２）　（１）において、Ｗ^１が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
（３）　（１）において、Ｗ^１が、メチル基である化合物、
（４）　（１）において、Ｗ^２が、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ７−１１アラルキルオキシ基である化合物、
（５）　Ｗ^２が、ベンジルオキシ基である化合物、
（６）　Ｙ^１が酸素原子である化合物、
（７）　ｍが１である化合物、
（８）　Ｒが水素原子である化合物、
（９）　Ｚが下記式
【００８４】
【化１９】

【００８５】
で表される基である化合物、又は、
（１０）上記（１）乃至（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００８６】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（ＩＩＩ）として好適には、
（１１）　Ｒ^１が下記式
【００８７】
【化２０】

【００８８】
で表される基である化合物、
（１２）　Ｒ^５が水素原子である化合物、
（１３）　Ｒ^６がメチル基である化合物、
（１４）　Ｙ^４が酸素原子である化合物、
（１５）　Ｒ^４がフェニル基（置換基群β１▲１▼から選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１▲１▼から選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）である化合物、
（１６）　Ｙ^３が酸素原子化合物、
（１７）　Ｒ^２が水素原子である化合物、
（１８）　Ａ^２がメチレン基である化合物、
（１９）　Ｒ^３が下記式
【００８９】
【化２１】

【００９０】
で表される基である化合物、又は、
（２０）　上記（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）及び（１９）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（ＩＶ）として好適には、
（２１）　Ｒ^７がスルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）である化合物、
（２２）　Ｒ^７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）から選択される基で置換されている）である化合物、
（２３）　Ｒ^７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基で置換されている）である化合物、
（２４）　Ｒ^８が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
（２５）　Ａ^３が単結合である化合物、
（２６）　Ａ^４が単結合である化合物、
（２７）　Ａ^５がメチレン基である化合物、
（２８）　Ｙ^５が酸素原子である化合物、
（２９）　Ｙ^６が酸素原子である化合物、
（３０）　Ｙ^７が硫黄原子である化合物、
（３１）　Ｅ^２が＝ＣＨ−基である化合物、
（３２）　Ａｒがベンゼン環である化合物、
（３３）　Ｌが水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、又は、
（３４）　上記（２１）乃至（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）及び（３３）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるフルオロウラシル系代謝拮抗剤として、好適には、テガフール又は５−フルオロウラシルが挙げられ、更に好適には５―フルオロウラシルが挙げられる。
【００９３】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである白金錯体として、好適にはカルボプラチン又はシスプラチンが挙げられ、更に好適にはシスプラチンが挙げられる。
【００９４】
本発明の医薬組成物において、５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「トログリタゾン」という）は、特開平６−５１１８９号公報に記載されている、下記構造式
【００９５】
【化２２】

【００９６】
を有する化合物である。
【００９７】
５−（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ピオグリタゾン」という）は、欧州特許公開公報第００３０６２２８号公報に記載されている、下記構造式
【００９８】
【化２３】

【００９９】
を有する化合物である。
【０１００】
５−（４−（２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ロジグリタゾン」という）は、国際公開公報第９１／２００３号公報に記載されている、下記構造式
【０１０１】
【化２４】

【０１０２】
を有する化合物である。
【０１０３】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、フルオロウラシル系代謝拮抗剤、白金錯体、トログリタゾン、ロジグリタゾン及びピオグリタゾンのうち塩を形成するものは、各々、所望に応じて、常法に従い、塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩のうち、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができ、塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体は、各々、立体異性体及び／又は幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０５】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、フルオロウラシル系代謝拮抗剤、白金錯体、トログリタゾン、ロジグリタゾン又はピオグリタゾンは、各々、水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０６】
本発明において、「同時に投与する」とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【０１０７】
また、「時間をおいて別々に投与する」とは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初にフルオロウラシル系代謝拮抗剤または白金錯体を投与し、次いで、決められた時間後に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）を投与することが挙げられる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物において、好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−フェニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピぺリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピぺリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと５−フルオロウラシル又はシスプラチンを、有効成分として含有する医薬組成物であり、さらに好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと５−フルオロウラシルまたはシスプラチンを、有効成分として含有する医薬組成物であり、最も好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと５−フルオロウラシル又はシスプラチンを、有効成分として含有する医薬組成物である。
【０１０９】
【発明実施の形態】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（Ｉ）は特開２０００−００１４８７号公報（ＷＯ００／１８０８１号公報）に、化合物（ＩＩＩ）は特開平１１−１９３２７６号公報（ＷＯ９９／１８０８１号公報）に、化合物（ＩＶ）は特開２０００−３５１７７９号公報（ＷＯ００／６１５８１号公報）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物の別の有効成分であるフルオロウラシル系代謝拮抗剤のうち、５−フルオロウラシルは協和醗酵（株）等より、ドキソフルリジンは日本ロシュ（株）等より、テガフールは大鵬薬品工業（株）等より入手することが出来る。
【０１１１】
本発明の医薬組成物の別の有効成分である白金錯体のうち、シスプラチンは日本化薬（株）等より、カルボプラチンはブリストル製薬（株）等より、ネダプラチンは塩野義製薬（株）等より入手することが出来る。
【０１１２】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に単一の投与形態に調整することができる。
【０１１３】
このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一の投与形態の、本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）もしくは化合物（ＩＶ）、及び／又は、フルオロウラシル系代謝拮抗剤もしくは白金錯体を、各々それ自体、或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。
【０１１４】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１１５】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【０１１６】
その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には５００ｍｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には５０ｍｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【０１１７】
尚、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）は、本来的な用途である抗高脂血症剤としての用量よりも、本発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療の用途の場合、それらの用量は低めになり得、また、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体との併用による優れた効果により、投与量を更に下げることができる。
【０１１８】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得る。
【０１１９】
【実施例】
以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（製造例１）
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
０．７４ｇの参考例２で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、０．７０ｇの４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ酢酸（特開平１１−１９３２７６）、０．４１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．２５ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシアセチルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を５０ｍｌの４規定塩酸／１，４−ジオキサンに溶解後、室温で１６時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。
【０１２０】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．２１（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　３．１１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．０Ｈｚ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．５７−３．６５（　１Ｈ，　ｍ　），　３．９５（　３Ｈ，　ｓ　），４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ　），　５．６３（　２Ｈ，　ｓ　），　６．７０−７．２０（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１４（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．３Ｈｚ　），　７．３５−７．４５（　１Ｈ，　ｍ　），　７．６８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ　），　７．８３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０５（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例２）
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例５で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【０１２１】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　０．８６（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ　），　１．９０−１．９９（　１Ｈ，　ｍ　），　２，９１（　３Ｈ，　ｓ　），　３．０８−３．１４（　３Ｈ，　ｍ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．９４（　３Ｈ，　ｓ　），　４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ　），　５．６５（　２Ｈ，　ｓ　），　６．２１（　１Ｈ，　ｂｒ　），　６．３９（　１Ｈ，　ｂｒ　），　６．５３（　１Ｈ，　ｂｒ　），　７．１５−７．２７（　６Ｈ，　ｍ　），　７．６２（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１Ｈｚ　），７．８０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０４（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．（製造例３）
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例８で得たＮ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミンを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【０１２２】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　０．９０（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ　），　１．７５−２．０５（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９９（　３Ｈ，　ｓ　），　２．９０−３．１０（　２Ｈ，　ｍ　），　３．１１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び８．９Ｈｚ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．９２（　３Ｈ，　ｓ　），　４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．９及び４．４Ｈｚ　），　５．６２（　２Ｈ，　ｓ　），　６．６５−７．２０（　５Ｈ，　ｍ　），　７．１３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．４５−７．６０（　１Ｈ，　ｍ　），　７．７８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０５（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例４）
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６２０ｍｇの製造例１で得た５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、６６ｍｇのアセトアルデヒド、９０ｍｇの酢酸、３１８ｍｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び１５ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して、標記化合物（２６０ｍｇ，収率４８％）を得た。
【０１２３】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．１１　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．０５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ），　３．１８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４−４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　４．８７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ），　５．６３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９及び２．０Ｈｚ　），　６．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　６．４６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５及び２．３Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ），　７．０６−７．１１　（３Ｈ，ｍ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　１２．０２　（１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例５）
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（特開平１１−１９３２７６）、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２４】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．１３（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ　），　３．０５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．１Ｈｚ　），　３．３１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ　），　３．４５−３．５２（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７５（　３Ｈ，　ｓ　），４．８７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１及び４．３Ｈｚ　），　５．２４（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　６．５６（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２及び３．３Ｈｚ　），　６．８１（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　６．８３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２及び２．３Ｈｚ　），　７．０４−７．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　７．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０２（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．（製造例６）
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２５】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　０．９０（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ　），　２．１７（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　１．３４−１．４６（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４８−１．５９（　１Ｈ，　ｍ　），　３．０６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ　），　３．２４−３．３４（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７５（　３Ｈ，　ｓ　），　４．８７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ　），　５．２３（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　６．５７（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　６．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　６．８４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ　），　７．０１−７．０９（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０１（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．
（製造例７）
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２６】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　０．９４（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ　），　１．７７−１．８８（　１Ｈ，　ｍ　），　２．７８−２．８１（　２Ｈ，　ｍ　），　３．０５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．３Ｈｚ　），　３．３１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ　），　３．７４（　３Ｈ，　ｓ　），　４．８６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３及び４．３Ｈｚ　），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　５．５０（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　６．５７（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８及び２．０Ｈｚ　），　６．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　６．８３（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．６及び２．４Ｈｚ　），　７．０４−７．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　７．５６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０１（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（参考例１）
Ｎ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２．１８ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に５．４５ｇの３−アミノフェノールを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１４．３ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル（特開平１１−１９３２７６）を少しずつ加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、３規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、収率９２％）を得た。
【０１２７】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．２３及び１．４２（計９Ｈ，　各ｓ　），　３．１８（　３Ｈ，　ｓ　），　５．３８（　２Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　６．２５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６及び２．４Ｈｚ　），　６．３１（　１Ｈ，　ｓ　），　６．４６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び１．０Ｈｚ　），　６．８８（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び２．１Ｈｚ　），　７．０９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ　），　７．１６（　１Ｈ，　ｓ　），８．００　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）．
（参考例２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇのＮ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、２．９０ｇのアセトン、３．００ｇの酢酸、１０．６ｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び２００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．０２ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（１２．０ｇ、収率８１％）を得た。
【０１２８】
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．０８（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　１．２９（　９Ｈ，　ｓ　），　２．９８（　３Ｈ，ｓ　），　３．４０−３．４７（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７８（　２Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　５．４５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　；　重水添加により消失），　５．９６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ　），　６．０７（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ　），　６．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び１．９Ｈｚ　），　６．６０（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７１（　２Ｈ，　ｓ　），　６．９３（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ　）．
（参考例３）
Ｎ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２．５ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に１０．０ｇの３−ブロモフェノールを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次いで、１６．６ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを７０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて３規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２０．２ｇ、収率８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ_３）δ：　１．２４（　９Ｈ，　ｓ　），　３．１９（　３Ｈ，　ｓ　），　６．９７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ　），　７．２２（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ　），　７．２９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．７Ｈｚ　），　７．４２−７．５１（　３Ｈ，　ｍ　），８．０３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）．
（参考例４）
Ｎ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
７００．０ｍｇの参考例３で得たＮ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、０．２４ｍｌのイソブチルメチルアミン、１５１．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１５．７ｍｇの２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル及び２７７．７ｍｇのカリウム　ｔ−ブトキシドを４ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）で精製して、標記化合物（２０４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８０（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２５（　９Ｈ，　ｓ　），　１．８８−２．０１（　１Ｈ，　ｍ　），２．８５（３Ｈ，　ｓ），　２．９５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１４（３Ｈ，　ｓ），　６．２０−６．２７（　２Ｈ，　ｍ　），　６．４３（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ　），　６．７２−６．８３（　２Ｈ，　ｍ　），　７．１１（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．８１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ　）．
（参考例５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２０４．２ｍｇの参考例４で得たＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを１０ｍｌのエタノールに溶解し、１００．０ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４→１／３）で精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．９０（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．５７（　９Ｈ，　ｓ　），　１．９８−２．０９（　１Ｈ，　ｍ　），２．９２（３Ｈ，　ｓ），　３．０６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１３（３Ｈ，　ｓ），　３．６４（２Ｈ，ｓ；重水添加により消失），　６．３０（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　６．３５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び２．２Ｈｚ　），　６．７０−６．８８（　３Ｈ，　ｍ　），　７．０８　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ　），　７．２５−７．３１（１Ｈ，　ｍ）．（参考例６）
（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
５ｍｌの（４−ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン、２．９ｍｌのイソブチルメチルアミン、４５８．０ｍｇの酢酸パラジウム、１．２ｇの２−（ジｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル及び２．９ｇのナトリウム　ｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４０→１／２０）で精製して、標記化合物（３．８３ｇ、収率６４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．１６（６Ｈ，　ｓ），　０．９１（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９７（９Ｈ，　ｓ），　１．９４−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　２．８７（３Ｈ，　ｓ），　２．９８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６．５７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．７２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（参考例７）
Ｎ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミン
３．８３ｇの参考例６で得た（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの１Ｍ　フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製した。得られた成績体を４規定塩酸―１，４−ジオキサンに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である４−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体５００．０ｍｇと２．６ｇの炭酸カリウムを含む２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で１５分間攪拌した。次いで、６６４．７ｍｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／トルエン＝１／３０）で精製し、標記化合物（２５６．１ｍｇ、収率３４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．９６（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．００−２．１３（１Ｈ，　ｍ），　２．９２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　２．９８（３Ｈ，　ｓ），　３．１２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　６．１９−６．２３（２Ｈ，　ｍ），　６．６８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．９６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．１３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
（参考例８）
Ｎ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミン
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例７で得たＮ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミンを用いて、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．９４−２．０４（１Ｈ，　ｍ），　２．７７（３Ｈ，　ｓ），２．８７（３Ｈ，　ｓ），　２．９９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　６．１６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び２．５Ｈｚ），　６．３３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ），　６．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．５９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（試験例１）
ヒト大腸癌株 ＣＯＬ−２−ＪＣＫ に対する ＰＰＡＲ γ活性化能を有する化合物（製造例１の化合物）と５−フルオロウラシル（ ５−Ｆｕ ）の併用効果
ヒト大腸癌株ＣＯＬ−２−ＪＣＫの腫瘍片（５　ｍｍ　ｘ　５　ｍｍ角）を１群１０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、６週齢）の皮下に移植した。被験化合物である製造例１の化合物（以下、化合物Ａという。）は、２．５％ジメチルアセトアミド含有５％エマルフォア生食に懸濁した。５−Ｆｕ（和光純薬（株）製）は滅菌生食で溶解させた。腫瘍の生着を確認した移植７日目に腫瘍の大きさに差がないように群分けを行ない、化合物Ａは５０　ｍｇ／ｋｇを移植７日〜１１日，　１４日〜１８日，　２１日〜２５日，　２８日〜３２日，　３５日〜３９日目（計２５回）まで経口投与、５−Ｆｕは９０　ｍｇ／ｋｇを移植７日目に１回静脈内投与した。
【０１２９】
腫瘍の短径（ｍｍ）および長径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、１／２　ｘ　［腫瘍長径］　ｘ　［腫瘍短径］^２の計算式により腫瘍体積を求めた。効果の判定は移植後４２日目における各群の平均腫瘍体積での比較により行なった。
結果を表１にまとめた。
【０１３０】
【表１】

表１より明らかなように、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物Ａとフルオロウラシル系代謝拮抗剤である５−Ｆｕの併用は、各単剤投与と比較して著明なヒト大腸癌株の腫瘍増殖抑制活性を示した。
（試験例２）
マウス結腸癌 Ｃｏｌｏｎ　２６ に対する ＰＰＡＲ γ活性化能を有する化合物（製造例１の化合物）とシスプラチン（ ＣＤＤＰ ）の併用効果
１群１０匹のＣＤＦ１マウス（雌性、７週齢）の皮下に、マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ　２６培養細胞を１ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ移植した。被検化合物である製造例１の化合物（以下、化合物Ａという。）は、５０　ｍｇ／ｋｇを移植翌日〜４日，　７日〜１１日，　１４日〜１６日目まで経口投与、ＣＤＤＰ（ランダ注，　日本化薬（株）製）は１０　ｍｇ／ｋｇを移植翌日に１回静脈内投与した。腫瘍の短径（ｍｍ）および長径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、実施例１と同様に腫瘍体積を算出した。効果の判定は移植後１７日目における各群の平均腫瘍体積での比較により行なった。
結果を表２にまとめた。
【０１３１】
【表２】

表２より明らかなように、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物Ａと白金錯体であるＣＤＤＰの併用は、各単剤投与と比較して著明なヒト大腸癌株の腫瘍増殖抑制活性を示した。
【０１３２】
以上より、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体は、それらが組み合わせられ使用されることにより、各々単独で使用された場合に比べ、優れた効果を示した。
【０１３３】
（製剤例）
錠剤
製造例１の化合物（３０．０ｍｇ）、５−ＦＵ（３０．０ｍｇ）、乳糖（４０８．０ｍｇ）、トウモロコシデンプン（５０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２．０ｍｇ）を混合し、打錠機により打錠して、１錠５００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、コーティング（好適には糖衣）を施すことができる。
【０１３４】
注射剤
１．５　重量％の製造例１の化合物及び１．５　重量％の５−ＦＵを、１０容量％のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【０１３５】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物は、優れた細胞増殖抑制活性を有し、毒性も弱いため、医薬（特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤）として有用である。
【０１３６】
また、本発明のトログリタゾン、ピオグリタゾン又はロジグリタゾンと、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物は、優れた細胞増殖抑制活性を有し、毒性も弱いため、医薬（特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤）として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition, a cell growth inhibitor or an antitumor agent comprising, as active ingredients, a condensed heterocyclic compound having a PPARγ activation ability and a fluorouracil antimetabolite or a platinum complex.
[0002]
[Prior art]
To date, it has not been known that the combined use of a compound having a PPARγ activation ability and a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex suppresses cell growth or increases the antitumor effect.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have conducted intensive studies in search of a combination of drugs having excellent cell growth inhibitory activity, and as a result, have found that compound (I), compound (III) or compound (IV) having PPARγ activation ability is combined with fluorouracil-based metabolism. It has been found that the use of a combination of an antagonist or a platinum complex is more useful as a cell growth inhibitor.
[0004]
The present inventors have also found that the use of a combination of troglitazone, pioglitazone or rosiglitazone having a PPARγ activation ability and a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex is more useful as a cell growth inhibitor. The invention has been completed.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound capable of activating PPARγ and a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex.
[0006]
The compound having the ability to activate PPARγ, which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, has the following general formula (I)
[0007]
Embedded image

[0008]
[Wherein, X represents a benzimidazole ring group (which may be substituted with 1 to 5 groups selected from a substituent group α1);
Y¹Represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Z is
[0009]
Embedded image

[0010]
Indicates that
R represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group (1 or 2 may be substituted with a group selected from the substituent group α2. ) Or C7-11 aralkyl group (optionally substituted with a group selected from substituent group α3);
m represents an integer of 1 to 5.
[0011]
In the above, the “substituent group α1” includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C7-11 aralkyloxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-11 aliphatic acyloxy group, a C1-6 alkylthio group, Halogenated C1-6 alkyl group, nitro group, amino group (optionally substituted by one or two groups selected from substituent group α2), C6-10 aryl group (selected from substituent group α3 And a C7-11 aralkyl group (which may be substituted by 1 to 5 groups selected from the substituent group α3), Substituent group α2 ”includes a C1-6 alkyl group, a C7-11 aralkyl group, a C6-10 aryl group, a C1-11 aliphatic acyl group, a C7-11 aralkylcarbonyl group, and a C7-11 aromatic acyl group. A group of substituents consisting of
The “substituent group α3” includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a C6-10 aryl group, a halogenated C1-6 alkyl group and an amino group (substituent group α2 Or one or two groups which may be substituted with a group selected from the following): A fused heterocyclic compound having the formula:
General formula (III)
[0012]
Embedded image

[0013]
[In the above formula, R¹Is
[0014]
Embedded image

[0015]
[Wherein, R⁴Represents a phenyl group (substituted by 1 to 5 groups selected from the substituent group β1) or a pyridyl group (optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the substituent group β1) Show,
R⁵Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (a group selected from the substituent group β3. C3-10 cycloalkyl group (may be substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group β2), C6-10 aryl group (group selected from substituent group β2) May be substituted with 1 to 3), a C7-C16 aralkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group β2), a C6-C10 aryloxy group (a substituent group β2 A C7-16 aralkyloxy group (which may be substituted with one to three groups selected from a substituent group β2), a C6-10 arylthio group (Substituent group β 1 to 3 may be substituted with a group selected from the group consisting of: a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, and a 5- or 6-membered aromatic containing a nitrogen atom Represents a heterocyclic group, a nitro group or a cyano group,
R⁶Is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group β2) or a C7-16 aralkyl group (selected from the substituent group β2). May be substituted with 1 to 3 groups).
Y⁴Represents an oxygen atom or a sulfur atom,
E¹Represents a = CH- group or a nitrogen atom. Represents a group represented by｝,
R²Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (a group selected from the substituent group β3. C3-10 cycloalkyl group (may be substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group β2), C6-10 aryl group (group selected from substituent group β2) May be substituted with 1 to 3), a C7-C16 aralkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group β2), a C6-C10 aryloxy group (a substituent group β2 A C7-16 aralkyloxy group (which may be substituted with one to three groups selected from a substituent group β2), a C6-10 arylthio group (Substituent group β 1 to 3 may be substituted with a group selected from the group consisting of: a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, and a 5- or 6-membered aromatic containing a nitrogen atom Represents a heterocyclic group, a nitro group or a cyano group,
R³Is the expression
[0016]
Embedded image

[0017]
A group having
A²Represents a C1-6 alkylene group,
Y³Represents an oxygen atom or a sulfur atom.
[0018]
In the above, the “substituent group β1” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (substituent group β3 A C3-10 cycloalkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group β2), a C6-10 aryl group (which may be substituted with a group selected from a substituent group β2) 1 to 3 may be substituted with a group selected from β2), C7-C16 aralkyl group (1 to 3 may be substituted with a group selected from substituent group β2), C6-C10 aryloxy Group (1 to 3 groups may be substituted with a group selected from substituent group β2), C7-16 aralkyloxy group (1 to 3 groups may be substituted by a group selected from substituent group β2) , C6-10 Ally A thio group (which may be substituted one to three times with a group selected from substituent group β2), a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, containing a nitrogen atom A substituent group consisting of a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a nitro group and a cyano group,
The “substituent group β2” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and an amino group (substituted with a group selected from the substituent group β3. ), A substituent group consisting of a C6-C10 aryl group and a nitro group,
The “substituent group β3” includes a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C7-16 aralkyl group, a C1-7 aliphatic acyl group, a C7-11 aromatic acyl group, and a C8-12 araliphatic acyl group. , A C4-11 cycloalkylcarbonyl group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a nitrogen atom. A substituted fused heterocyclic compound having the formula:
General formula (IV)
[0019]
Embedded image

[0020]
[Wherein, R⁷Is a carbamoyl group (which may be substituted with one or two groups selected from a substituent group γ1), a thiocarbamoyl group (which may be substituted with one or two groups selected from a substituent group γ1) Good), a sulfonyl group (having one group selected from the substituent group γ1) or a carbonyl group (having one group selected from the substituent group γ1),
R⁸And R⁹Are each independently a hydrogen atom, a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group γ2) or a C7-16 aralkyl group ( The aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group γ2),
A³, A⁴And A⁵Each independently represents a single bond or a C1-8 alkylene group;
Y⁵, Y⁶And Y⁷Each independently represents an oxygen atom or a sulfur atom,
E²Represents a = CH- group or a nitrogen atom,
Ar represents a benzene ring or a naphthalene ring,
L represents 1 to 4 substituents on the Ar ring, each of which is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a C6-10 aryl group (1 to 3 substituents selected from a substituent group γ2); Or a C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 aryl groups selected from the substituent group γ2).
[0021]
In the above, the “substituent group γ1” includes a C1-10 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C3-10 cycloalkyl group, and a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ3, C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 aryl groups selected from substituent group γ3), C4-11 cycloalkylcarbonyl group, C7 -11 aromatic acyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group γ3), a C8-17 aralkylcarbonyl group (the aryl moiety is selected from a substituent group γ3 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group γ3), 5- or 6-membered Aromatic heterocyclic ring A bonyl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3), a C1-6 alkylsulfonyl group, a halogenated C1-6 alkylsulfonyl group, a C6-10 arylsulfonyl group (aryl moiety May be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3) and a C7-16 aralkylsulfonyl group (where the aryl moiety is substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3) A substituent group consisting of
The “substituent group γ2” includes a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ4. 1 to 3 may be substituted), C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group γ4), cyano group, nitro group and amino A group of substituents (which may be substituted with one or two groups selected from the group of substituents γ4),
"Substituent group γ3" includes a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C3-10 cycloalkyl group, a C6-10 An aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom), a C7-16 aralkyl group ( The aryl moiety may be substituted one to three times with a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom), a C1-7 aliphatic An acyl group, a C1-7 aliphatic acyloxy group, an amino group, a diC1-6 alkylamino group and a substituent group consisting of a C1-4 alkylenedioxy group,
The “substituent group γ4” includes a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group (a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, and a halogen atom. To 3 may be substituted), a C7-16 aralkyl group (where the aryl portion is a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom, 1 to 3 substituents), C1-7 aliphatic acyl group, C4-11 cycloalkylcarbonyl group, C7-11 aromatic acyl group (C1-6 alkyl group, halogenated C1-6 alkyl group, 1 to 3 groups selected from a C1-6 alkoxy group and a halogen atom may be substituted, a C8-17 aralkylcarbonyl group (where the aryl moiety is C1- One or three groups selected from an alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group (C1- 6 alkyl groups, halogenated C1-6 alkyl groups, C1-6 alkoxy groups, and one or three substituents selected from halogen atoms). An amine derivative having the formula:
5- (4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (2- (5-ethyl-pyridin-2-yl) -ethoxy) benzyl) -thiazolidine-2,4-dione or
5- (4- (2- (methyl-pyridin-2-yl-amino) -ethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione.
[0022]
In addition, the fluorouracil antimetabolite, which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, is a pyrimidine antagonist and is a drug that inhibits the growth of cancer cells by antagonizing DNA synthase. And for example, 5-fluorouracil (5-Fu), doxofluridine (5'-DFUR), or tegafur (FT).
[0023]
The platinum complex, which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, is a platinum-containing drug that forms a bridge with double-stranded DNA, thereby inhibiting DNA synthesis and suppressing cancer cell growth. A drug such as cisplatin (CDDP), carboplatin (CBDCA),
Or nedaplatin.
[0024]
In the above, the “C1-6 alkyl group” or “C1-10 alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 or 1 to 10 carbon atoms, respectively.
[0025]
Examples of the “C1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, Ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl group heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methyl Hexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylhexyl Butyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl or 5,5-dimethylhexyl group, which is preferred. Is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0026]
The “C1-10 alkyl group” includes, for example, the groups mentioned as examples of the above “C1-6 alkyl group” or nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, -Propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl or 7,7-dimethyloctyl group And preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0027]
The “halogenated C1-6 alkyl group” refers to the “C1-6 alkyl group” substituted with a halogen atom, and includes, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluorobromo, Methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6- An iodohexyl or 2,2-dibromoethyl group can be mentioned.
[0028]
"C3-10 cycloalkyl group" refers to a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononanyl, or cyclodecanyl group. And preferably a 5- to 10-membered saturated cyclic hydrocarbon group.
[0029]
“C1-4 alkylene group”, “C1-6 alkylene group” or “C1-8 alkylene group” means a straight chain having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms or 1 to 8 carbon atoms, respectively. Or a branched alkylene group.
[0030]
Examples of the “C1-4 alkylene group” include a methylene, methylmethylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene or 3-methyltrimethylene group.
[0031]
As the “C1-6 alkylene group”, the groups exemplified as the above “C1-4 alkylene group” or pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene Methylene, 5-methyltetramethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 3-ethyltriethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 1,3-dimethyltrimethylene or Hexamethylene groups can be mentioned.
[0032]
Examples of the “C1-8 alkylene group” include the groups exemplified as the above “C1-6 alkylene group”, and a heptamethylene or octamethylene group.
[0033]
The “C1-4 alkylenedioxy group” refers to a group in which the “C1-4 alkylene group” is bonded at both ends via oxygen atoms, for example, methylenedioxy, methylmethylenedioxy, ethylenedioxy , Trimethylenedioxy, 1-methyltrimethylenedioxy, 2-methyltrimethylenedioxy, 3-methyltrimethylenedioxy or tetramethylenedioxy group.
[0034]
The “C6-10 aryl group” refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl and naphthyl groups, and is preferably a phenyl group.
[0035]
The “C7-11 aralkyl group”, the “C7-14 aralkyl group” or the “C7-16 aralkyl group” is the same as the above having 7 to 11 carbon atoms, 7 to 14 carbon atoms or 7 to 16 carbon atoms, respectively. An “aryl group” is a group bonded to the “alkyl group”.
[0036]
As the “C7-11 aralkyl group”, for example, benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-phenyl Butyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl or 5-phenylpentyl group, and preferably Is an aralkyl group in which a phenyl group is bonded to a C1-4 alkyl group, and is more preferably a benzyl group.
[0037]
Examples of the “C7-14 aralkyl group” include, for example, groups exemplified as the above “C7-11 aralkyl group” or diphenylmethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl or A 6-phenylhexyl group can be mentioned, preferably an aralkyl group in which the phenyl group is bonded to a C1-4 alkyl group, and more preferably a benzyl group.
[0038]
Examples of the “C7-16 aralkyl group” include, for example, the groups exemplified as the aforementioned “C7-11 aralkyl group” or the above “C7-14 aralkyl group”, and 5-naphthylpentyl or 6-naphthylhexyl group. Preferably, it is an aralkyl group wherein the phenyl group is bonded to a C1-4 alkyl group, more preferably a benzyl group.
[0039]
“Halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom.
[0040]
The “C1-6 alkoxy group” is a group to which the “C1-6 alkyl group” is bonded via an oxygen atom.
[0041]
Examples of the “C1-6 alkoxy group” include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy , Neopentyloxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, , 2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy or 2,3-dimethylbutoxy group, preferably a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
[0042]
The “C6-10 aryloxy group” is a group to which the above “C6-10 aryl group” is bonded via an oxygen atom, and examples thereof include a phenoxy, indenyloxy or naphthyloxy group. And preferably a phenoxy group.
[0043]
“C7-11 aralkyloxy group” or “C7-16 aralkyloxy group” refers to a group to which the above “C7-11 aralkyl group” or “C7-16 aralkyl group” is bonded via an oxygen atom, respectively. .
[0044]
Examples of the “C7-11 aralkyloxy group” include, for example, benzyloxy, α-naphthylmethoxy, β-naphthylmethoxy, 1-phenethyloxy, 2-phenethyloxy, 1-phenylpropoxy, 2-phenylpropoxy, 3-phenylpropoxy , 1-phenylbutoxy, 2-phenylbutoxy, 3-phenylbutoxy, 4-phenylbutoxy, 1-phenylpentyloxy, 2-phenylpentyloxy, 3-phenylpentyloxy, 4-phenylpentyloxy or 5-phenylpentyl Oxy groups can be mentioned.
[0045]
As the “C7-16 aralkyloxy group”, for example, the groups exemplified as the above “C7-11 aralkyloxy group” or diphenylmethoxy, 1-naphthylethoxy, 2-naphthylethoxy, 1-naphthylpropoxy, 2-naphthyl Propoxy, 3-naphthylpropoxy, 1-naphthylbutoxy, 2-naphthylbutoxy, 3-naphthylbutoxy, 4-naphthylbutoxy, 1-phenylhexyloxy, 2-phenylhexyloxy, 3-phenylhexyloxy, 4-phenylhexyloxy , 5-phenylhexyloxy, 6-phenylhexyloxy, 5-naphthylpentyloxy or 6-naphthylhexyloxy group, preferably an aralkyloxy group in which a phenyl group is bonded to a C1-4 alkyl group. Yes, more suitable Is a benzyloxy group.
[0046]
The "C1-6 alkylthio group" is a group to which the above "C1-6 alkyl group" is bonded via a sulfur atom, and includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutyl Thio, s-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, n-hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, Examples include 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3-dimethylbutylthio, and 2,3-dimethylbutylthio groups. be able to.
[0047]
The “C6-10 arylthio group” is a group to which the “C6-10 aryl group” is bonded via a sulfur atom, and examples thereof include a phenylthio, indenylthio and naphthylthio group.
[0048]
The “C1-8 alkylcarbonyl group” is a group to which the above “C1-8 alkyl group” is bonded via a carbonyl group, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl , Heptanoyl or octanoyl groups.
[0049]
“C1-7 aliphatic acyl group” or “C1-11 aliphatic acyl group” means a linear or branched, saturated or unsaturated fatty acid having 1 to 7 carbon atoms or 1 to 11 carbon atoms, respectively. A group acyl group.
[0050]
As the "C1-7 aliphatic acyl group", for example, an alkylcarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl or hexanoyl group; (E) -2-methyl-2-butenoyl And an alkynylcarbonyl group such as a 3-butinoyl group.
[0051]
As the “C1-11 aliphatic acyl group”, for example, the groups exemplified as the above “C1-7 aliphatic acyl group” or octanoyl, nonylcarbonyl, decylcarbonyl, 3-methylnonylcarbonyl, 8-methylnonylcarbonyl And alkylcarbonyl groups such as 3-ethyloctylcarbonyl and 3,7-dimethyloctylcarbonyl groups.
[0052]
“C1-7 aliphatic acyloxy group” or “C1-11 aliphatic acyloxy group” means that the above “C1-7 aliphatic acyl group” or “C1-11 aliphatic acyl machine” is bonded via an oxygen atom, respectively. Group.
[0053]
As the "C1-7 aliphatic acyloxy group", for example, an alkylcarbonyloxy group such as a formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy, valeryloxy, isovaleryloxy or hexanoyloxy group An alkenylcarbonyloxy group such as (E) -2-methyl-2-butenoyloxy group; or an alkynylcarbonyloxy group such as 3-butinoyloxy group.
[0054]
Examples of the “C1-11 aliphatic acyloxy group” include, for example, the groups exemplified as the above “C1-7 aliphatic acyloxy group” or octanoyloxy, nonylcarbonyloxy, decylcarbonyloxy, 3-methylnonylcarbonyloxy, Examples thereof include alkylcarbonyloxy groups such as 8-methylnonylcarbonyloxy, 3-ethyloctylcarbonyloxy, and 3,7-dimethyloctylcarbonyloxy groups.
[0055]
The “C4-11 cycloalkylcarbonyl group” is a group in which the above “C3-10 cycloalkyl group” is bonded via a carbonyl group, and is, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexyl A carbonyl or cycloheptylcarbonyl group can be mentioned, and is preferably a C6-8 cycloalkylcarbonyl group.
[0056]
The “C7-11 aromatic acyl group” is a group to which the “C1-6 aryl group” is bonded via a carbonyl group, and examples thereof include a benzoyl, α-naphthoyl or β-naphthoyl group. it can.
[0057]
The “C7-11 aralkylcarbonyl group” is a group in which the above “C7-11 aralkyl group” is substituted with a carbonyl group, and examples thereof include a benzylcarbonyl group.
[0058]
The “C8-12 aralkylcarbonyl group” is a group to which the “C7-11 aralkyl group” is bonded via a carbonyl group, and examples thereof include a benzylcarbonyl group.
[0059]
The “C8-12 araliphatic acyl group” is a group consisting of a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group, in which an araliphatic group is bonded via a carbonyl group. A benzylcarbonyl group can be mentioned.
[0060]
The “C1-6 alkylsulfonyl group” refers to a group in which the above “C1-6 alkyl group” is bonded via a sulfonyl group, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n -Butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, 3,3-dimethylbutylsulfonyl , 2,2-dimethylbutylsulfonyl, 3-dimethylbutylsulfonyl or 2,3-dimethylbutylsulfonyl group.
[0061]
The “C6-10 arylsulfonyl group” is a group in which the above “C1-6 aryl group” is bonded via a sulfonyl group, and examples thereof include a phenylsulfonyl, indenylsulfonyl and naphthylsulfonyl group. .
[0062]
"C7-16 aralkylsulfonyl group" refers to a group in which the "C7-16 aralkyl group" is bonded via a sulfonyl group, such as benzylsulfonyl, α-naphthylmethylsulfonyl, β-naphthylmethylsulfonyl, 1-phenethylsulfonyl, 2-phenethylsulfonyl, 1-phenylpropylsulfonyl, 2-phenylpropylsulfonyl, 3-phenylpropylsulfonyl, 1-phenylbutylsulfonyl, 2-phenylbutylsulfonyl, 3-phenylbutylsulfonyl, 4-phenylbutyl Sulfonyl, 1-phenylpentylsulfonyl, 2-phenylpentylsulfonyl, 3-phenylpentylsulfonyl, 4-phenylpentylsulfonyl, 5-phenylpentylsulfonyl, diphenylmethylsulfonyl, 1-na Futylethylsulfonyl, 2-naphthylethylsulfonyl, 1-naphthylpropylsulfonyl, 2-naphthylpropylsulfonyl, 3-naphthylpropylsulfonyl, 1-naphthylbutylsulfonyl, 2-naphthylbutylsulfonyl, 3-naphthylbutylsulfonyl, 4-naphthyl Butylsulfonyl, 1-phenylhexylsulfonyl, 2-phenylhexylsulfonyl, 3-phenylhexylsulfonyl, 4-phenylhexylsulfonyl, 5-phenylhexylsulfonyl, 6-phenylhexylsulfonyl, 5-naphthylpentylsulfonyl or 6-naphthylhexylsulfonyl Groups can be mentioned.
[0063]
The “di C 1-6 alkylamino group” is an amino group substituted by two with the above “C 1-6 alkyl group”, and these substituents may be the same or different. Examples of such a group include a dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, methylpropylamino, methylisopropylamino, butylmethylamino, t-butylmethylamino, methylpentylamino and hexylmethylamino group.
[0064]
"5- or 6-membered aromatic heterocyclic group" refers to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and / or nitrogen atoms, for example, furyl, thienyl, Examples include pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, dipyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl groups.
[0065]
“3- to 10-membered aliphatic heterocyclic group” means a 3- to 10-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and is morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, Examples include pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, and piperazinyl groups.
[0066]
The “4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom” is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, Examples include morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl or piperazinyl groups.
[0067]
The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom” refers to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom. Yes, for example, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl groups.
[0068]
The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic oxy group” is a group to which the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” is bonded via an oxygen atom, for example, furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, Azepinyloxy, pyrazolyloxy, imidazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, 1,2,3-oxadiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, thiadiazolyloxy , Pyranyloxy, dipyridyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy or pyrazinyloxy groups.
[0069]
The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” is a group to which the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” is bonded via a carbonyl group, and is, for example, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, pyrrolyl. Carbonyl, azepinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, 1,2,3-oxadiazolylcarbonyl, triazolylcarbonyl , Tetrazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, pyranylcarbonyl, dipyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl or pyrazinylcarbonyl groups.
[0070]
"Substituent group α1" includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C7-11 aralkyloxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-11 aliphatic acyloxy group, a C1-6 alkylthio group, a halogenated C1 group. -6 alkyl group, nitro group, amino group (optionally substituted by one or two groups selected from substituent group α2), C6-10 aryl group (1 group selected from substituent group α3; And 5 to 5 substituents) and a C7-11 aralkyl group (which may be substituted by 1 to 5 groups selected from the substituent group α3).
[0071]
The “substituent group α2” includes a C1-6 alkyl group, a C7-11 aralkyl group, a C6-10 aryl group, a C1-11 aliphatic acyl group, a C7-11 aralkylcarbonyl group, and a C7-11 aromatic acyl group. It is a group of substituents.
[0072]
The “substituent group α3” includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a C6-10 aryl group, a halogenated C1-6 alkyl group and an amino group (substituent group α2 Or one or two groups which may be substituted with a group selected from the following):
[0073]
In the above, the “substituent group β1” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (substituent group β3 A C3-10 cycloalkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group β2), a C6-10 aryl group (which may be substituted with a group selected from a substituent group β2) 1 to 3 may be substituted with a group selected from β2), C7-C16 aralkyl group (1 to 3 may be substituted with a group selected from substituent group β2), C6-C10 aryloxy Group (1 to 3 groups may be substituted with a group selected from substituent group β2), C7-16 aralkyloxy group (1 to 3 groups may be substituted by a group selected from substituent group β2) , C6-10 Ally A thio group (which may be substituted one to three times with a group selected from substituent group β2), a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, containing a nitrogen atom Substituent group consisting of a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a nitro group and a cyano group, preferably a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, an amino group (substituent 1 or 2 may be substituted with a group selected from group β3), a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom Substituent group β1 (1).
[0074]
The “substituent group β2” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and an amino group (substituted with a group selected from the substituent group β3. ), A C6-C10 aryl group and a nitro group.
[0075]
The “substituent group β3” includes a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C7-16 aralkyl group, a C1-7 aliphatic acyl group, a C7-11 aromatic acyl group, and a C8-12 araliphatic acyl group. , A C4-11 cycloalkylcarbonyl group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a nitrogen atom.
[0076]
In the above, the “substituent group γ1” includes a C1-10 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C3-10 cycloalkyl group, and a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ3, C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 aryl groups selected from substituent group γ3), C4-11 cycloalkylcarbonyl group, C7 -11 aromatic acyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group γ3), a C8-17 aralkylcarbonyl group (the aryl moiety is selected from a substituent group γ3 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group γ3), 5- or 6-membered Aromatic heterocyclic ring A bonyl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3), a C1-6 alkylsulfonyl group, a halogenated C1-6 alkylsulfonyl group, a C6-10 arylsulfonyl group (an aryl moiety May be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3) and a C7-16 aralkylsulfonyl group (where the aryl moiety is substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3) May be substituted).
[0077]
The “substituent group γ2” includes a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ4. 1 to 3 may be substituted), C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group γ4), cyano group, nitro group and amino A substituent group consisting of a group (which may be substituted with one or two groups selected from a substituent group γ4).
[0078]
"Substituent group γ3" includes a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C3-10 cycloalkyl group, a C6-10 An aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom), a C7-16 aralkyl group ( The aryl moiety may be substituted one to three times with a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom), a C1-7 aliphatic It is a substituent group consisting of an acyl group, a C1-7 aliphatic acyloxy group, an amino group, a diC1-6 alkylamino group, and a C1-4 alkylenedioxy group.
[0079]
The “substituent group γ4” is a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group (a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, and a halogen atom, To 3 may be substituted), a C7-16 aralkyl group (where the aryl portion is a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom, 1 to 3 substituents), C1-7 aliphatic acyl group, C4-11 cycloalkylcarbonyl group, C7-11 aromatic acyl group (C1-6 alkyl group, halogenated C1-6 alkyl group, 1 to 3 groups selected from a C1-6 alkoxy group and a halogen atom may be substituted, a C8-17 aralkylcarbonyl group (where the aryl moiety is C1- One or three groups selected from an alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group (C1- 6 alkyl groups, halogenated C1-6 alkyl groups, C1-6 alkoxy groups, and one or three substituents selected from halogen atoms).
[0080]
The “substituent group δ” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, an amino group (which may be substituted with one or two C1-6 alkyl groups), a C3-10 cycloalkyl group, a C6 A substituent group consisting of a -10 aryl group, a C6-10 aryloxy group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic oxy group.
[0081]
As the compound (I) which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention,
(1) X is
[0082]
Embedded image

[0083]
(Where W¹And W²Each independently represents a hydrogen atom or a group selected from the substituent group α1. A) a compound represented by the formula:
(2) In (1), W¹Is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
(3) In (1), W¹Is a compound which is a methyl group,
(4) In (1), W²Is a C1-6 alkoxy group or a C7-11 aralkyloxy group,
(5) @W²Is a benzyloxy group,
(6) Y¹Is a compound wherein is an oxygen atom,
(7) a compound wherein Δm is 1;
(8) compounds wherein R is a hydrogen atom,
(9) ΔZ is the following formula
[0084]
Embedded image

[0085]
A compound that is a group represented by, or
(10) Compounds obtained by appropriately combining the above (1) to (4), (5), (6), (7), (8) and (9).
[0086]
Suitably as compound (III), which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention,
(11) R¹Is the following formula
[0087]
Embedded image

[0088]
A compound which is a group represented by
(12) R⁵Is a hydrogen atom,
(13) R⁶Is a methyl group,
(14) Y⁴Is a compound wherein is an oxygen atom,
(15) R⁴Is a phenyl group (1 to 5 substituted with a group selected from the group of substituents β1) or a pyridyl group (1 to 4 substituted with a group selected from the group of substituents β1). May be)
(16) Y³Is an oxygen atom compound,
(17) R²Is a hydrogen atom,
(18) A²Is a methylene group,
(19) R³Is the following formula
[0089]
Embedded image

[0090]
A compound that is a group represented by, or
(20) Compounds obtained by appropriately combining the above (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18) and (19).
[0091]
Suitably as compound (IV), which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention,
(21) R⁷Is a sulfonyl group (having one group selected from substituent group γ1),
(22) R⁷Is a group selected from a sulfonyl group (a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group and a C6-10 aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3)) Which is substituted with
(23) R⁷Is a sulfonyl group (substituted with a C1-6 alkyl group),
(24) R⁸Is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
(25) A³Is a single bond,
(26) A⁴Is a single bond,
(27) A⁵Is a methylene group,
(28) Y⁵Is a compound wherein is an oxygen atom,
(29) Y⁶Is a compound wherein is an oxygen atom,
(30) Y⁷Is a sulfur atom,
(31) E²Is a = CH- group,
(32) compounds wherein Ar is a benzene ring,
(33) a compound wherein L is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, or
(34) {(21) to (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32) and (33) ) Are appropriately combined.
[0092]
As the fluorouracil antimetabolite which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, preferably, tegafur or 5-fluorouracil is used, and more preferably, 5-fluorouracil is used.
[0093]
Platinum complex, which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, is preferably carboplatin or cisplatin, and more preferably cisplatin.
[0094]
In the pharmaceutical composition of the present invention, 5- (4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione (hereinafter, referred to as “ Troglitazone ”) is a compound represented by the following structural formula described in JP-A-6-51189.
[0095]
Embedded image

[0096]
Is a compound having
[0097]
5- (4- (2- (5-Ethyl-pyridin-2-yl) -ethoxy) benzyl) -thiazolidine-2,4-dione (hereinafter referred to as “pioglitazone”) is disclosed in European Patent Publication No. 00030228. The following structural formula described in
[0098]
Embedded image

[0099]
Is a compound having
[0100]
5- (4- (2- (Methyl-pyridin-2-yl-amino) -ethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione (hereinafter referred to as “rosiglitazone”) is disclosed in International Publication No. The following structural formula described in JP2003
[0101]
Embedded image

[0102]
Is a compound having
[0103]
Among the compounds (I), compound (III), compound (IV), fluorouracil-based antimetabolite, platinum complex, troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, Each of them can be converted into a salt according to a conventional method, if desired, and such salts are also included in the present invention. Among such salts, salts with acids include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, and maleate Salts of carboxylic acids such as oxalate, malonate, malonate, succinate, citrate and malate; sulfonic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate And salts of amino acids such as glutamate and aspartate. Examples of the salt with a base include a salt with an alkali metal such as a lithium salt, a sodium salt and a potassium salt; a calcium salt; Salts with alkaline earth metals such as magnesium salts; or salts with organic bases such as ammonium salts, triethylamine salts, diisopropylamine salts, cyclohexylamine salts. Rukoto can.
[0104]
Compound (I), compound (III), compound (IV), a fluorouracil antimetabolite or a platinum complex, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has a stereoisomer and / or a geometric isomer, respectively. However, each of them or a mixture thereof is included in the present invention.
[0105]
Compound (I), compound (III), compound (IV), a fluorouracil antimetabolite, a platinum complex, troglitazone, rosiglitazone or pioglitazone, which are active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, are hydrates or solvents, respectively. It may exist as a hydrate, but each of them or a mixture thereof is included in the present invention.
[0106]
In the present invention, “simultaneous administration” is not particularly limited as long as it can be administered at substantially the same time, but administration as a single composition is preferred.
[0107]
Also, `` administered separately at intervals '' is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times, for example, first administer a fluorouracil antimetabolite or platinum complex, Then, administration of the compound (I), the compound (III) or the compound (IV) after a predetermined time can be mentioned.
[0108]
In the pharmaceutical composition of the present invention, preferably,
5- (4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6-ethoxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6-isopropoxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6-benzyloxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6-pentafluorophenoxy-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-amino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-amino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethyl-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (pyridin-2-yloxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (5-amino-pyridin-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-dimethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-dimethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (ethyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (ethyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (butyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (butyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-diethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-diethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (butyl-ethyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (butyl-ethyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-phenylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (3-phenylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-pyrrolidin-1-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (3-pyrrolidin-1-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-piperidin-1-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (3-piperidin-1-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-morpholin-4-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (3-morpholin-4-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-methanesulfonylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione or
5- (4- (1-methyl-6- (3-methanesulfonylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione and 5-fluorouracil or cisplatin Is a pharmaceutical composition containing as an active ingredient, more preferably,
5- (4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6-benzyloxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6-pentafluorophenoxy-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethyl-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-dimethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-dimethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-diethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-diethylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-pyrrolidin-1-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (3-pyrrolidin-1-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-morpholin-4-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (3-morpholin-4-yl-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-methanesulfonylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione or
5- (4- (1-methyl-6- (3-methanesulfonylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione and 5-fluorouracil or cisplatin Is a pharmaceutical composition containing as an active ingredient, most preferably,
5- (4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6-benzyloxy-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6-pentafluorophenoxy-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethyl-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (4- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (6- (3- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione;
5- (4- (1-methyl-6- (4-methanesulfonylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione or
5- (4- (1-methyl-6- (3-methanesulfonylamino-phenoxy) -1H-benzoimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione and 5-fluorouracil or cisplatin Is a pharmaceutical composition containing as an active ingredient.
[0109]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Compound (I), which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, is disclosed in JP-A-2000-001487 (WO00 / 18081), and compound (III) is disclosed in JP-A-11-193276 (WO99 / 18081) and compound (IV) can be easily produced according to the method described in JP-A-2000-351779 (WO00 / 61581).
[0110]
Among the fluorouracil-based antimetabolites which are other active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, 5-fluorouracil is from Kyowa Hakko Co., Ltd., doxofluridine is from Nippon Roche Co., Ltd., and tegafur is Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. ) Etc.
[0111]
Of the platinum complexes that are the other active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, cisplatin is obtained from Nippon Kayaku Co., Ltd., carboplatin is obtained from Bristol Pharmaceutical Co., Ltd., etc., and nedaplatin is obtained from Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd., etc. You can do it.
[0112]
Compound (I), compound (III) or compound (IV), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, and a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex are each used alone or in a separate unit dosage form or as a mixture. And can be physically adjusted to a single dosage form.
[0113]
When the pharmaceutical composition of the present invention in such a single unit dosage form or in a mixed single dosage form is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases, the pharmaceutical composition of the present invention is effective. A compound (I), a compound (III) or a compound (IV), and / or a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex, each as it is or an appropriate pharmacologically acceptable excipient; And diluents and the like, and can be administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
[0114]
These formulations include excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Inorganic excipients such as carbonates such as calcium; sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, metal stearate such as calcium stearate, magnesium stearate) Talc; colloidal silica; beeswax; Waxes such as wax; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicates such as hydrates; and the above-mentioned starch derivatives; binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above-mentioned excipients) Disintegrants (eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; carboxymethyl starch; Sodium carboxymethyl starch, chemically modified starch celluloses such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone), emulsifiers (e.g., colloidal clays such as bentonite, veegum; magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, etc. Metal hydroxides; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and sucrose Nonionic surfactants such as fatty acid esters can be mentioned), stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol) Alcohols such as benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid, and flavoring agents (eg, commonly used sweeteners). It can be produced by a known method using additives such as an acidulant and a flavor), and a diluent.
[0115]
The dosage and the administration ratio of the compound (I), the compound (III) or the compound (IV), which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, and the fluorouracil antimetabolite or the platinum complex are determined by the activity of each drug, May vary depending on various conditions such as symptoms, age, and weight.
[0116]
The dose varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg) per parenteral administration. In the case of administration, a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered to an adult 1 to 6 times per day, simultaneously or simultaneously depending on the symptoms. They can be administered separately at intervals.
[0117]
The use of compound (I), compound (III) or compound (IV) for the prevention or treatment of arteriosclerosis in the present invention is less than the dose for an antihyperlipidemic agent, which is an essential use. In the case of, those doses may be lower and the dose may be further reduced due to the superior effect of the combined use with the fluorouracil antimetabolite or platinum complex.
[0118]
Further, the ratio of the compound (I), compound (III) or compound (IV), which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, to the dose of the fluorouracil-based antimetabolite or platinum complex may also vary greatly. However, for example, the dose ratio of the compound (I), the compound (III) or the compound (IV) and the fluorouracil antimetabolite or the platinum complex can be in the range of 1: 500 to 500: 1 by weight. .
[0119]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(Production Example 1)
5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride
0.74 g of N- (2-amino-5- (3-isopropylamino-phenoxy) -phenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester obtained in Reference Example 2, 0.70 g of 4- (2,4 A mixture of -dioxothiazolidine-5-ylmethyl) -phenoxyacetic acid (JP-A-11-193276), 0.41 g of diethyl cyanophosphonate, 0.25 g of triethylamine and 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 4.5 hours. . The reaction mixture was concentrated, water was added, and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/3) to give an intermediate N -(5- (3-Isopropylamino-phenoxy) -2- (4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) -phenoxyacetylamino) -phenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester was obtained. Was. This intermediate was dissolved in 50 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane and allowed to stand at room temperature for 16 hours. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (0.76 g, yield). 64%).
[0120]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.21 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14 and 9.0 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14 and 4.4 Hz). ), {3.57-3.65 ({1H, m}), 3.95 ({3H, s}), 4.91 (1H, dd, J = 9.0 and 4.4 Hz), 5.63 (2H, s) ), 6.70-7.20 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H). , D, J = 3.3 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8). 9Hz}, $ 12.05 ($ 1 , S; disappeared by the addition of heavy water).
(Production Example 2)
5- (4- (6- (3- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride
N- (2-amino-5) obtained in Reference Example 5 instead of N- (2-amino-5- (3-isopropylamino-phenoxy) -phenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester of Production Example 1 The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1 using-(3- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -phenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester.
[0121]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.86 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.90-1.99 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3.08-3.14 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 14 and 4.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J = 9.0 and 4.4 Hz), 5. 65 ({2H, {s}), 6.22 ({1H, {br}), 6.39 ({1H, {br}), 6.53 ({1H, {br}), 7.15-7.27 (6H, {m}), 7.62. (1H, d, J = 2.1 Hz ，), 7.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.04 (1H, br; lost by heavy water addition). (Production Example 3)
5- (4- (6- (4- (isobutyl-methyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride
N- (2-methyl-5) obtained in Reference Example 8 was used instead of N- (2-amino-5- (3-isopropylamino-phenoxy) -phenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester of Production Example 1. The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 1 using-(4- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -phenyl) methylamine.
[0122]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.90 (6H, d, J = 4.4 Hz), 1.75-2.05 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 14 and 8.9 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14 and 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.91 ( 1H, dd, J = 8.9 and 4.4 Hz), 5.62 (2H, s), 6.65-7.20 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz). ), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.60 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.05 (1H) , {S}; {heavy water addition More lost).
(Production Example 4)
5- (4- (6- (3- (ethyl-isopropyl-amino) -phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione
620 mg of 5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) obtained in Production Example 1-thiazolidine-2,4-dione. A mixture of hydrochloride, 66 mg of acetaldehyde, 90 mg of acetic acid, 318 mg of sodium triacetoxyborohydride and 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added, and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1) to give the title compound (260 mg, Yield 48%).
[0123]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {1.06} (3H, Δt, ΔJ = 7.0 Hz), {1.11} (6H, Δd, ΔJ = 6.6 Hz), Δ3.05 (1H, Δdd, ΔJ = 14 and 9.2 Hz), 3.18 {(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14 and 4.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H , M), 4.87 (1H, dd, J = 9.2 and 4.3 Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 7.9 and 2.0 Hz). , {6.34} (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.5 and 2.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.8 and 2) .2 Hz), {7.06-7.11} (3H, m), {7 19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.02 (1H, s ; 消失 disappeared by heavy water addition).
(Production Example 5)
5- (4- (6- (4-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione
Instead of 5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride of Production Example 4 5- (4- (6- (4-amino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride (JP-A-11-193276) ), And acetone was used in place of acetaldehyde to give the title compound in the same manner as in Production Example 4.
[0124]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.13 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14 and 9.1 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14 and 4.3 Hz) ), 3.45-3.52 ({1H, {m}), 3.75 ({3H, {s}), 4.87 ({1H, {dd, {J = 9.1 and 4.3Hz}),} 5.24 ({1H, {br} ; {Disappears due to heavy water addition), {5.34 ({2H, {s}), {6.56 ({2H, {dd, {J = 12 and 3.3 Hz}),} 6.81 ({2H, {d, {J = 8.6 Hz}), {6. 83 (1H, dd, J = 8.2 and 2.3 Hz), −7.04-7.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H) , D, J = .8Hz), 12.02 (1H, br; disappeared by the addition of heavy water). (Production Example 6)
5- (4- (6- (4-sec-butylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione
Instead of 5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride of Production Example 4 5- (4- (6- (4-amino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, methyl ethyl ketone instead of acetaldehyde And the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 4.
[0125]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34-1.46 (1H, m), 1.48- 1.59 ({1H, {m}), {3.06 ({1H, dd, J = 14 and 9.2 Hz}), 3.24-3.34 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4. 87 (1H, dd, J = 9.2 and 4.3 Hz), 5.23 (1H, br 消失; disappeared by adding heavy water), 5.34 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.7 Hz}, {6.81} ({2H, d, J = 8.9 Hz}), 6.84 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2 Hz), 7.01-7.09 (3H, m) ), 7.19 ( H, d, J = 8.7Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8Hz), 12.01 (1H, br; disappeared by the addition of heavy water).
(Production Example 7)
5- (4- (6- (4-isobutylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione
Instead of 5- (4- (6- (3-isopropylamino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride of Production Example 4 5- (4- (6- (4-amino-phenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, isobutyl instead of acetaldehyde The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 4 using an aldehyde.
[0126]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.77-1.88 (1H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 3.05 (０５1H, dd, J = 14 and 9.3 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14 and 4.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.86 (1H, dd, J = 9.3). And 4.3 Hz}, {5.34 ({2H, {s}), {5.50 ({1H, {s}; disappeared by adding heavy water) "}, {6.57 ({2H, {dd, {J = 6.8 and 2.0 Hz}),} 6. 81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.6 and 2.4 Hz), 7.04-7.07 (3H, m), 7.19 (2H) , D, J = 8 6Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 12.01 (1H, s; disappeared by the addition of heavy water).
(Reference Example 1)
N- (5- (3-aminophenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester
5.45 g of 3-aminophenol was added to 80 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide suspension containing 2.18 g of sodium hydride (55% by weight), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 14.3 g of N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester (JP-A-11-193276) was added little by little, and the mixture was stirred at 100 ° C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was neutralized with 3N hydrochloric acid and sodium bicarbonate powder. The precipitated insoluble product was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (16.6 g, yield 92%).
[0127]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {1.23 and 1.42 (9H in total, {s}), 3.18 (3H, {s}), 5.38 (2H, {s}; disappeared by adding heavy water), 6.25 ({1H, @dd, @J) = 7.6 and 2.4 Hz), 6.31 (1H, {s}), 6.46 (1H, dd, {J = 8.1 and 1.0 Hz}), 6.88 (1H, dd, J = 9. 0 and 2.1 Hz}, {7.09 (1H, {t, {J = 8.0 Hz}), {7.16 ({1H, {s}), 8.00} ({1H, {d, {J = 9.0 Hz}).
(Reference Example 2)
N- (2-amino-5- (3-isopropylamino-phenoxy) -phenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester
14.4 g of N- (5- (3-aminophenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester, 2.90 g of acetone, 3.00 g of acetic acid, 10.6 g of triacetoxy hydrogen A mixture of sodium borohydride and 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was concentrated, water was added, and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/3) to give an intermediate N There was obtained-(5- (3-isopropylamino-phenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester. This intermediate was dissolved in 200 ml of methanol, 2.02 g of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 2.5 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off to obtain the title compound (12.0 g, yield 81%).
[0128]
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.08 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (9H, s), 2.98 (3H, s), 3.40-3.47 (４７1H, m), 4 .78 ({2H, {s}; disappeared by adding heavy water), 5.45 ({1H, {d, {J = 7.8 Hz}; disappeared by adding heavy water), 5.96 ({1H, {d, {J = 7.2 Hz}), {6. 07 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 8.1 and 1.9 Hz), 6.60 (1H, s), 6.71 (2H, s), 6.93 ({1H, {t, {J = 8.1 Hz}).
(Reference Example 3)
N- (5- (3-bromophenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester
10.0 g of 3-bromophenol was added to 50 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide suspension containing 2.5 g of sodium hydride (55% by weight), and the mixture was stirred under ice-cooling for 15 minutes. Then, a solution of 16.6 g of N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester} in 70 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was added dropwise, and the mixture was added at 100 ° C. for 3 hours. Stirred. The reaction mixture was concentrated, added with water, neutralized with 3N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the precipitated insoluble product was washed with hexane, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (20.2 g, yield 83%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.24 (9H, s), 3.19 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.0 and 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz}, {7.29} (1H, {d, {J = 1.7 Hz}), 7.42-7.51 (3H, {m}), 8.03} ({1H, {d, {J = 9.0 Hz}).
(Reference Example 4)
N- (5- (3- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester
700.0 mg of N- (5- (3-bromophenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester obtained in Reference Example 3, 0.24 ml of isobutylmethylamine, 151.0 mg of tris (Dibenzylideneacetone) dipalladium, 115.7 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, and 277.7 mg of potassium tert-butoxide were suspended in 4 ml of anhydrous toluene and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/7). Thus, the title compound (204.2 mg, yield 29%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.80 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), 1.88-2.01 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2 .95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.14 (3H, s), 6.20-6.27 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2 Hz), {6.72-6.83 (2H, {m}), 7.11 ({1H, {t,} J = 8.1 Hz), {7.81} ({1H, {d, {J = 9.5 Hz}).
(Reference Example 5)
N- (2-amino-5- (3- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -phenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester
204.2 mg of N- (5- (3- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester obtained in Reference Example 4 was dissolved in 10 ml of ethanol, 100.0 mg of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/4 → １ ／) to give the title compound (145.4 mg, yield 77%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (9H, s), 1.98-2.09 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3 0.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.13 (3H, s), 3.64 (2H, s; disappeared by adding heavy water), 6.30 (1H, t, J = 2.2 Hz) ), 6.35 (1H, dd, J = 8.1 and 2.2 Hz), 6.70-6.88 (3H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7 .25-7.31 (1H, @m). (Reference Example 6)
(4- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -t-butyldimethylsilane
5 ml of (4-bromophenoxy) -t-butyldimethylsilane, 2.9 ml of isobutylmethylamine, 458.0 mg of palladium acetate, 1.2 g of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl and 2.9 g of Sodium Δt-butoxide was suspended in 40 ml of anhydrous toluene and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. After removing the catalyst by filtration, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/40 → 1/1). Purification by 20) gave the title compound (3.83 g, yield 64%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.16 (6H, s), 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (9H, s), 1.94-2.05 (1H, m), 2 .87 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8. 8 Hz).
(Reference Example 7)
N- (5- (4- (isobutyl-methyl-ami) phenoxy) -2-nitrophenyl) methylamine
3.83 g of (4- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -t-butyldimethylsilane obtained in Reference Example 6 was dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 20 ml of 1M {tetra-n-butylammonium fluoride} tetrahydrofuran was dissolved. The solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, water was added, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/5). did. The obtained product was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction solution and washing with diethyl ether, an intermediate, 4-isobutylmethylaminophenol monohydrochloride, was obtained. A suspension of 50 ml of this intermediate and 2.6 ml of potassium carbonate in 20 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 664.7 mg of N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid @ t-butyl ester was added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / toluene = 1/30). The title compound (256.1 mg, yield 34%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.00-2.13 (1H, m), 2.92 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.98 ( 3H, s), 3.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.19-6.23 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6. 96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.8 Hz).
(Reference Example 8)
N- (2-methyl-5- (4- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -phenyl) methylamine
Instead of N- (5- (3- (isobutyl-methyl-amino) phenoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid {t-butyl ester of Reference Example 5, N- (5- The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5 using (4- (isobutyl-methyl-ami) phenoxy) -2-nitrophenyl) methylamine.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.94 to 2.04 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2 .99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J = 8.1 and 2.5 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) ).
(Test Example 1)
Human colon cancer strain COL-2-JCK Against PPAR Compound having γ-activating ability (compound of Production Example 1) and 5-fluorouracil ( 5-Fu )
A tumor piece (5 mm × 5 mm square) of the human colon cancer cell line COL-2-JCK was implanted subcutaneously into 10 BALB / c nude mice (female, 6 weeks old) per group. The test compound of Production Example 1 (hereinafter, referred to as Compound A) was suspended in a 5% emulphor saline containing 2.5% dimethylacetamide. 5-Fu (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in a sterilized raw meal. On the 7th day after transplantation confirming the engraftment of the tumor, the tumors were divided into groups so that there was no difference in the size of the tumor. Compound A was administered at a dose of 50 mg / kg on days 7 to 11, 14 to 18 days, and 21 days. Oral administration was performed on days 25 to 28, days 28 to 32, and days 35 to 39 (25 times in total), and 90 mg / kg of 5-Fu was intravenously administered once on day 7 of transplantation.
[0129]
The minor axis (mm) and major axis (mm) of the tumor were measured with an electronic digital caliper, and were determined by １ ／ {x} [tumor major axis] {x} [tumor minor axis]²The tumor volume was determined by the following formula. The effect was determined by comparing the average tumor volume of each group on day 42 after transplantation.
The results are summarized in Table 1.
[0130]
[Table 1]

As is clear from Table 1, the combination of Compound A having PPARγ activation ability and 5-Fu, a fluorouracil-based antimetabolite, markedly suppressed tumor growth of human colon cancer cell lines as compared with each single agent. Showed activity.
(Test Example 2)
Mouse colon cancer Colon 26 Against PPAR Compound having γ-activating ability (compound of Production Example 1) and cisplatin ( CDDP )
Subcutaneously, 1 × 10 6 mouse colon cancer Colon 26 cells were subcutaneously administered to 10 CDF1 mice (female, 7 weeks old) per group.⁶cells were transplanted. The test compound (the compound of Production Example 1) (hereinafter referred to as Compound A) was orally administered at a dose of 50 mg / kg from the day after transplantation to from day 4 to day 4, from day 7 to day 11, from day 14 to day 16, CDDP (lander). Note, Nippon Kayaku Co., Ltd.) was intravenously administered 10 mg / kg once a day after transplantation. The minor axis (mm) and major axis (mm) of the tumor were measured with an electronic digital caliper, and the tumor volume was calculated as in Example 1. The effect was determined by comparing the average tumor volume of each group on the 17th day after transplantation.
The results are summarized in Table 2.
[0131]
[Table 2]

As is evident from Table 2, the combined use of compound A having PPARγ activation ability and platinum complex CDDP showed remarkable tumor growth inhibitory activity of human colon cancer cell lines as compared with the administration of each agent alone.
[0132]
As described above, the compound (I), the compound (III) or the compound (IV) of the present invention, and the fluorouracil-based antimetabolite or the platinum complex are used in combination with each other, so that In comparison, it showed an excellent effect.
[0133]
(Formulation example)
tablet
A tableting machine was prepared by mixing the compound of Production Example 1 (30.0 mg), 5-FU (30.0 mg), lactose (408.0 mg), corn starch (50.0 mg) and magnesium stearate (2.0 mg). To make a tablet of 500 mg per tablet. The tablet can be coated (preferably sugar-coated) as necessary.
[0134]
Injection
1.5% by weight of the compound of Preparation 1 and 1.5% by weight of 5-FU are stirred in 10% by volume of propylene glycol, made up to volume with water for injection and then sterilized. Manufactured.
[0135]
【The invention's effect】
The pharmaceutical composition containing the compound (I), the compound (III) or the compound (IV) of the present invention and a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex as active ingredients has excellent cell growth inhibitory activity and toxicity. Because of its weakness, medicine (especially a prophylactic or therapeutic agent or a cell growth inhibitor for cancers such as stomach cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, liposarcoma) Useful as
[0136]
In addition, a pharmaceutical composition containing the troglitazone, pioglitazone or rosiglitazone of the present invention and a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex as active ingredients has excellent cell growth inhibitory activity and low toxicity. In particular, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent or a cell growth inhibitor for cancers such as gastric cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, and liposarcoma.

Claims (45)

General formula (I)

[Wherein, X represents a benzimidazole ring group (which may be substituted with 1 to 5 groups selected from a substituent group α1);
Y ¹ represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Z is

Indicates that
R represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group (1 or 2 may be substituted with a group selected from the substituent group α2. ) Or a C7-11 aralkyl group (optionally substituted with a group selected from substituent group α3);
m represents an integer of 1 to 5.
In the above, the “substituent group α1” includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C7-11 aralkyloxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-11 aliphatic acyloxy group, a C1-6 alkylthio group, Halogenated C1-6 alkyl group, nitro group, amino group (optionally substituted by one or two groups selected from substituent group α2), C6-10 aryl group (selected from substituent group α3 And a C7-11 aralkyl group (which may be substituted by 1 to 5 groups selected from the substituent group α3), Substituent group α2 ”includes a C1-6 alkyl group, a C7-11 aralkyl group, a C6-10 aryl group, a C1-11 aliphatic acyl group, a C7-11 aralkylcarbonyl group, and a C7-11 aromatic acyl group. A group of substituents consisting of
The “substituent group α3” includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a C6-10 aryl group, a halogenated C1-6 alkyl group and an amino group (substituent group α2 Or 1 or 2 groups may be substituted with a group selected from the following): And a fluorouracil antimetabolite or a platinum complex as an active ingredient. In the compound represented by the general formula (I), X is

(Wherein W ¹ and W ² each independently represent a hydrogen atom or a group selected from a substituent group α1).
In the above, the “substituent group α1” includes a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C7-11 aralkyloxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-11 aliphatic acyloxy group, a C1-6 alkylthio group, Halogenated C1-6 alkyl group, nitro group, amino group (optionally substituted with one or two groups selected from substituent group α2), C6-10 aryl group (selected from substituent group α3 And a C7-11 aralkyl group (which may be substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group α3). W ¹ is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, a pharmaceutical composition according to claim 2. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein W ¹ is a methyl group. W ² is a C1-6 alkoxy group or a C7-11 aralkyloxy group, a pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 4. W ² is a benzyloxy group, a pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 4. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein in the compound represented by the general formula (I), Y ¹ is an oxygen atom. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, wherein m is 1 in the compound represented by the general formula (I). The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, wherein in the compound represented by the general formula (I), R is a hydrogen atom. In the compound represented by the general formula (I), Z is a group represented by the following formula:

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, which is a group represented by the following formula: General formula (III)

[In the above formula, R ¹ is

[In the formula, R ⁴ represents a phenyl group (1 to 5 substituted with a group selected from the substituent group β1) or a pyridyl group (1 to 4 substituted with a group selected from the substituent group β1. May be shown),
R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (selected from a substituent group β3 A C3-10 cycloalkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group β2), a C6-10 aryl group (which may be substituted from the substituent group β2). 1 to 3 substituents), a C7-C16 aralkyl group (1 to 3 substituents may be substituted with a group selected from the substituent group β2), a C6-C10 aryloxy group (substituent 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from group β2), C7-16 aralkyloxy group (1 to 3 groups may be substituted with a group selected from substituent group β2), C6-10 Arylthio group (substituent 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from group β2), a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, 5- or 6-membered containing a nitrogen atom Represents an aromatic heterocyclic group, a nitro group or a cyano group,
R ⁶ represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group β2) or a C7-16 aralkyl group (a substituent group β2 1 to 3 may be substituted with a group selected from
Y ⁴ represents an oxygen atom or a sulfur atom,
E ¹ represents a ＣＨCH— group or a nitrogen atom. Represents a group represented by｝,
R ² is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (selected from a substituent group β3 A C3-10 cycloalkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group β2), a C6-10 aryl group (which may be substituted from the substituent group β2). 1 to 3 substituents), a C7-C16 aralkyl group (1 to 3 substituents may be substituted with a group selected from the substituent group β2), a C6-C10 aryloxy group (substituent 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from group β2), C7-16 aralkyloxy group (1 to 3 groups may be substituted with a group selected from substituent group β2), C6-10 Arylthio group (substituent 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from group β2), a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, 5- or 6-membered containing a nitrogen atom Represents an aromatic heterocyclic group, a nitro group or a cyano group,
R ³ is a formula

A group having
A ² represents a C 1-6 alkylene group,
Y ³ represents an oxygen atom or a sulfur atom.
In the above, the “substituent group β1” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, an amino group (substituent group β3 A C3-10 cycloalkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group β2), a C6-10 aryl group (which may be substituted with a group selected from a substituent group β2) 1 to 3 may be substituted with a group selected from β2), C7-C16 aralkyl group (1 to 3 may be substituted with a group selected from substituent group β2), C6-C10 aryloxy Group (1 to 3 groups may be substituted with a group selected from substituent group β2), C7-16 aralkyloxy group (1 to 3 groups may be substituted by a group selected from substituent group β2) , C6-10 Ally A thio group (which may be substituted one to three times with a group selected from substituent group β2), a C1-7 aliphatic acyloxy group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, containing a nitrogen atom A substituent group consisting of a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a nitro group and a cyano group,
The “substituent group β2” includes a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and an amino group (substituted with a group selected from the substituent group β3. ), A substituent group consisting of a C6-C10 aryl group and a nitro group,
The “substituent group β3” includes a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C7-16 aralkyl group, a C1-7 aliphatic acyl group, a C7-11 aromatic acyl group, and a C8-12 araliphatic acyl group. , A C4-11 cycloalkylcarbonyl group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a nitrogen atom. And a fluorouracil-based antimetabolite or a platinum complex as an active ingredient. In the compound represented by the general formula (III), R ¹ is a group represented by the following formula:

The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a group represented by the formula: The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein in the compound represented by the general formula (III), R ⁵ is a hydrogen atom. The pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 13, wherein in the compound represented by the general formula (III), R ⁶ is a methyl group. In the compound represented by the general formula (III), Y ⁴ is an oxygen atom, a pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 14. In the compound represented by the general formula (III), R ⁴ is a phenyl group (substituted by 1 to 5 groups selected from a substituent group β1β1) or a pyridyl group (a substituent group β1 ▲ 1). The pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 15, wherein 1 to 4 groups may be substituted with a group selected from ▼).
In the above, the “substituent group β1 {1}” represents a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, an amino group (one or two substituted with a group selected from the substituent group β3). ), A 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom.
The “substituent group β3” includes a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C7-16 aralkyl group, a C1-C7 aliphatic acyl group, a C7-11 aromatic acyl group, and a C8-12 aromatic aliphatic group. Substituent group consisting of an acyl group, a C4-11 cycloalkylcarbonyl group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a nitrogen atom. In the compound represented by the general formula (III), Y ³ is an oxygen atom, a pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 15. In the compound represented by the general formula (III), R ² is a hydrogen atom, a pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 17. In the compound represented by the general formula (III), A ² is a methylene group, a pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 18. In the compound represented by the general formula (III), R ³ is a group represented by the following formula:

The pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 19, which is a group represented by the following formula: The compound represented by the general formula (III) is represented by the following general formula

The pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 20, which is a compound represented by the formula: General formula (IV)

[Wherein, R ⁷ represents a carbamoyl group (which may be substituted by one or two groups selected from a substituent group γ1), a thiocarbamoyl group (a group selected from the substituent group γ1 and 1 or 2 May be substituted), a sulfonyl group (having one group selected from substituent group γ1) or a carbonyl group (having one group selected from substituent group γ1) Indicates that
R ⁸ and R ⁹ each independently represent a hydrogen atom, a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group γ2) or C7 A -16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group γ2),
A ³ , A ⁴ and A ⁵ each independently represent a single bond or a C 1-8 alkylene group;
Y ⁵ , Y ⁶ and Y ⁷ each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom,
E ² represents a ＝ CH— group or a nitrogen atom,
Ar represents a benzene ring or a naphthalene ring,
L represents 1 to 4 substituents on the Ar ring, each of which is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a C6-10 aryl group (1 to 3 substituents selected from a substituent group γ2); Or a C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 aryl groups selected from the substituent group γ2).
In the above, the “substituent group γ1” includes a C1-10 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C3-10 cycloalkyl group, and a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ3, C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 aryl groups selected from substituent group γ3), C4-11 cycloalkylcarbonyl group, C7 -11 aromatic acyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group γ3), a C8-17 aralkylcarbonyl group (the aryl moiety is selected from a substituent group γ3 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group γ3), 5- or 6-membered Aromatic heterocyclic ring A bonyl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3), a C1-6 alkylsulfonyl group, a halogenated C1-6 alkylsulfonyl group, a C6-10 arylsulfonyl group (an aryl moiety May be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3) and a C7-16 aralkylsulfonyl group (where the aryl moiety is substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group γ3) A substituent group consisting of
The “substituent group γ2” includes a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ4. 1 to 3 may be substituted), C7-16 aralkyl group (the aryl moiety may be substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group γ4), cyano group, nitro group and amino A group of substituents (which may be substituted with one or two groups selected from the group of substituents γ4),
"Substituent group γ3" includes a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C3-10 cycloalkyl group, a C6-10 An aryl group (which may be substituted by 1 to 3 groups selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom), a C7-16 aralkyl group ( The aryl moiety may be substituted one to three times with a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom), a C1-7 aliphatic An acyl group, a C1-7 aliphatic acyloxy group, an amino group, a diC1-6 alkylamino group and a substituent group consisting of a C1-4 alkylenedioxy group,
The “substituent group γ4” includes a C1-10 alkyl group, a C6-10 aryl group (a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, and a halogen atom. To 3 may be substituted), a C7-16 aralkyl group (where the aryl portion is a group selected from a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom, 1 to 3 substituents), C1-7 aliphatic acyl group, C4-11 cycloalkylcarbonyl group, C7-11 aromatic acyl group (C1-6 alkyl group, halogenated C1-6 alkyl group, 1 to 3 groups selected from a C1-6 alkoxy group and a halogen atom may be substituted, a C8-17 aralkylcarbonyl group (where the aryl moiety is C1- One or three groups selected from an alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group and a halogen atom, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group (C1- 6 alkyl groups, halogenated C1-6 alkyl groups, C1-6 alkoxy groups, and one or three substituents selected from halogen atoms). Pharmaceutical composition comprising an amine derivative compound having the formula: and a fluorouracil antimetabolite or a platinum complex The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein in the compound represented by the general formula (IV), R ⁷ is a sulfonyl group (having one group selected from the substituent group γ1). In the compound represented by the general formula (IV), R ⁷ is a sulfonyl group (a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group and a C6-10 aryl group (a group selected from the substituent group γ3, The pharmaceutical composition according to claim 22, which is substituted with a group selected from (optionally substituted three times). In the compound represented by the general formula (IV), R ⁷ is a sulfonyl group (which is substituted with a C1-6 alkyl group), a pharmaceutical composition according to claim 22. The pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 25, wherein in the compound represented by the general formula (IV), R ⁸ is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. In the compound represented by the general formula (IV), A ³ is a single bond, a pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 26. In the compound represented by the general formula (IV), A ⁴ is a single bond, a pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 27. In the compound represented by the general formula (IV), A ⁵ is a methylene group, a pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 28. The pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 29, wherein in the compound represented by the general formula (IV), Y ⁵ is an oxygen atom. In the compound represented by the general formula (IV), Y ⁶ is an oxygen atom, a pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 30. The pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 31, wherein in the compound represented by the general formula (IV), Y ⁷ is a sulfur atom. In the compound represented by the general formula (IV), ^{E 2} is = CH- a group The pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 32. The pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 33, wherein in the compound represented by the general formula (IV), Ar is a benzene ring. The pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 34, wherein in the compound represented by the general formula (IV), L is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the fluorouracil-based antimetabolite is 5-fluorouracil, doxofluridine, or tegafur. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the fluorouracil antimetabolite is tegafur or 5-fluorouracil. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the fluorouracil antimetabolite is 5-fluorouracil. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the platinum complex is cisplatin, carboplatin, or nedaplatin. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the platinum complex is cisplatin or carboplatin. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 35, wherein the platinum complex is cisplatin. 5- (4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy) -benzyl) -thiazolidine-2,4-dione, 5- (4- (2- (5- Ethyl-pyridin-2-yl) -ethoxy) benzyl) -thiazolidine-2,4-dione or 5- (4- (2- (methyl-pyridin-2-yl-amino) -ethoxy) -benzyl) -thiazolidine- A pharmaceutical composition comprising 2,4-dione and 5-fluorouracil or cisplatin as active ingredients. 43. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 42 for administering each active ingredient simultaneously or separately at intervals. A cell growth inhibitor comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 43. An antitumor agent comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 43.