JP2004073848A

JP2004073848A - Spherical biodegradable plastics with through holes and uses

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Publication number: JP2004073848A
Application number: JP2003171553A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Teraoka; 寺岡　啓
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2002-06-18
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2023-06-17
Also published as: JP4250758B2

Abstract

【課題】貫通孔を有する球状生分解性プラスチック及び用途を提供する。
【解決手段】所定の空間に充填して集合体を構築したときに完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を有する生分解性プラスチック成形体であって、次の事項；（１）上記成形体は１つ以上の貫通孔を有する、（２）上記成形体の形状はビーズ状である、を構成要素とすることを特徴とする生分解性プラスチックビーズを、最小構成ユニットとして集合体を構築し、当該集合体として完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を有する生分解性プラスチックビーズ集合体としたことを特徴とする生分解性プラスチックビーズ集合体、集積体、及びそれらの生体適合性材料としての利用。
【選択図】　　　　なしThe present invention provides a spherical biodegradable plastic having a through hole and a use.
A biodegradable plastic molded article having a function of forming a porous material having complete or partial communication holes when an aggregate is constructed by filling a predetermined space, the following matters; The molded article has one or more through-holes. (2) The molded article has a bead shape as a constituent element. A biodegradable plastic bead aggregate, an aggregate, and a living body thereof, wherein the aggregate is constructed to be a biodegradable plastic bead aggregate having a function of forming a full or partial porous body as the aggregate. Use as a compatible material.
[Selection diagram] None

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハンドリングが容易な特定の形態及び機能を有する生分解性プラスチック系生体適合性材料及びその人工的な骨形成術の分野における新しい利用形態に関するものである。更に詳しくは、本発明は、所定の空間に充填して集合体を構築したときに完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を有する生分解性プラスチックビーズ、ビーズ集合体及びビーズ集積体等に係るものであり、当該ビーズは、１つ以上の貫通孔を有し、集合及び集積状態において、骨形成を目的とした場合の理想とされる完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を発揮する。また、当該ビーズは、注射器等から容易に吐出することができる、集合もしくは集積形態を有する。本発明の上記生分解性プラスチック系生体適合材料は、骨再生を目的とした骨欠損部・骨折部補修用、骨粗鬆症・骨延長部位に対する注入剤、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填用の充填剤、薬剤担体や細胞培養担体等として好適に利用し得るものとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、再生医療技術の著しい進展の中で、生体適合性材料のイノベーションが着目される。事故や腫瘍掻爬後の骨欠損再建や、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填等に用いる骨充填材は、自家骨と結合・置換する材質であることが望ましい。従来、自家骨と結合・置換する生体材料としては、水酸アパタイトやβ−ＴＣＰ等のリン酸カルシウム系セラミックスと、ポリ乳酸等の生分解性プラスチックが使用されている。
【０００３】
リン酸カルシウム系セラミックスの骨充填材としての利用形態は、緻密体、多孔体及び自己硬化型ペースト等が知られている。これらの内、上記緻密体は、所望のリン酸カルシウムの圧粉成形体を焼結することによって得られる、孔の無い焼結体である（例えば、非特許文献１〜３参照）。
【０００４】
また、上記多孔体は、所望のリン酸カルシウム粉体を、適宜選択したポリマーロストワックス等と混合し、作製した成形体を焼結するか、所望のリン酸カルシウム内にバブリングにより孔を作った成形体を焼結することによって得られる、空隙、細孔を含む焼結体である（例えば、非特許文献４参照）。
【０００５】
更に、上記自己硬化型ペーストは、硬化が期待できる組み合わせの２種類以上のリン酸カルシウム混合物を、適宜選択された練和液と混合し、ペースト状にした物（例えば、非特許文献５参照）である。しかしながら、前述の緻密体は、自家骨と置換されることがほとんど期待できない。また、骨代替物は、生涯を通して破損しない機械的特性が要求されるが、セラミックスの宿命ともいえる脆性を改善することは困難である。また、自家骨に比べて高強度な緻密体は、周囲の自家骨と機械的に調和せず、しばしば自家骨の二時的な骨折や、骨吸収の原因となる。
【０００６】
近年、早期の自家骨との置換を期待して、リン酸カルシウム多孔体を骨代替物として用いるケースが増えている。しかし、現行の多孔体は、その孔径が、骨形成に関して適した設計ではなく、また、多くの密閉気孔を含むため、期待通りの骨置換が実現できない。この多孔体を金属製人工材料と骨母床間の間隙充填剤として用いる場合、当該多孔体は、不定形に砕かれて間隙に充填されるが、充填に関するプロトコルが決まっておらず、しばしばハンドリングの困難さが指摘される。また、充填の際にできる粉には細胞毒性が懸念される。また、注入療法によって低侵襲に骨欠損を充填する目的で、アパタイトセメント等の自己硬化型ペーストが検討されている。しかし、これらは、体液・血液存在下では硬化が良好でない。
【０００７】
一方、生分解性プラスチックは、生体内において加水分解・吸収される。生分解性プラスチックは、適度な柔軟性を持つため、主に骨接合材（スクリュー、ピン、釘）もしくは手術用縫合糸として用いられている（例えば、非特許文献６〜７参照）。生分解性プラスチックが生体内で分解されるのに要する期間は、種類により様々であるが、分解が速い物は遅発性の無菌性腫脹等の恐れがあるため、より分解が緩徐なものが使用される。従って、生分解性プラスチックは、早期の骨との置換を期待した、骨充填剤として利用されていない。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｋ．ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ，”Ｃｅｒａｍｉｃｓ　ｏｆ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｉｎ　Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ　ｏｆ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｅｄ．Ｋ．ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ（ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．，１９８３）ｐｐ．１００−１１４
【非特許文献２】
Ｈ．Ｄｅｎｉｓｓｅｎ，Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｏｏｔ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｏｆＡｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｒａｍｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｕｓｅ　ｏｆ　ＤｅｎｔａｌＲｏｏｔ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　Ｍａｄｅ　ｏｆ　Ａｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｒａｍｉｃｓ（Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｖｒｉｊｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ　ｔｅＡｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７９）
【非特許文献３】
Ｈ．Ｄｅｎｉｓｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．．Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ（Ｉｎｄｉａ：Ｐｉｃｃｉｎ　Ｎｕｏｖａ　Ｌｉｂｒａｒｉａ，Ｓ．Ｐ．Ａ．，１９８５）
【非特許文献４】
Ｗ．Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ　Ａｓ　Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，（Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９７４）、Ｃ．Ｋｌｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ　ｉｎ　Ｄｏｇ　Ｆｅｍｏｒａ：Ａ　Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅａｎｄ　Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　１０（１９８９）５９−６２
【非特許文献５】
Ｐ．Ｄ．Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｍｅｎｔ：Ｉ．Ｂａｓｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ａｒｃｈ　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ　Ｈｅａｄ　Ｎｅｃｋ　Ｓｕｒｇ１１７（１９９１）３７９−３８４
【非特許文献６】
Ｒ．Ｗ．Ｂｕｃｈｏｌｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ　ｓｃｒｅｗｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｋｌｅ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇ．７６−Ａ：３１９−３２４，１９９４．
【非特許文献７】
Ｅ．Ｊ．Ｆｒａｚｚａ，Ｅ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１，４３−５８，１９７１
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の中で、本発明者は、上記従来技術に鑑みて、上記従来技術における諸問題を確実に解消することができる新しい生分解性プラスチック製生体適合性材料とその新しい利用形態、その製品投与方法等を、多角的な視点から検討し、開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズ及びその集合体等を利用することにより所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズを提供することを目的とするものである。
また、本発明は、定型かつ滑らかな表面を持ち、シリンジ充填物としたときに、吐出が容易な上記生分解性プラスチックビーズを提供することを目的とするものである。
また、本発明は、ハンドリング、ディスペンスが容易な形態に集積された生分解性プラスチックビーズを提供することを目的とするものである。
また、本発明は、上記ビーズを所定の空間に充填して集合体を構築したときに、当該集合体として完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を発揮する生分解性プラスチックビーズ集合体を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、適宜の温度において賦形性を発揮し、充填目的空間に加圧充填（プレスフィット）されることが可能な、充填材を供給することを目的とするものである。
更に、本発明は、ビーズ表面もしくは内部の生分解性プラスチックが、適宜の温度条件で溶融もしくは部分的溶融することにより、隣り合うビーズ同士が結合する生分解性プラスチックビーズを供給することを目的とするものである。
【００１０】
また、本発明は、上記ビーズを、その貫通孔の一部又は全部を一方向に配向させて、所定の空間に充填することにより構築されたビーズ集積体を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、上記ビーズ、ビーズ集合体及びビーズ集積体を含む生体用注入・充填剤、当該ビーズ等の多孔体としての機能を利用した各種担体等の上記ビーズ等の用途を提供することを目的とするものである。
更に、本発明は、骨代替物、間隙充填剤及び細胞培養担体等の所望の用途に応じて、適宜選択した貫通孔形状及び物性を持つ生分解性プラスチックビーズを最小単位として、それらを所定の空間に集合及び集積させることにより、当該集合体及び集積体として完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を発揮させる技術を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
（１）所定の空間に充填して集合体を構築したときに完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を有する生分解性プラスチック成形体であって、次の事項；
（ａ）上記成形体は１つ以上の貫通孔を有する、
（ｂ）上記成形体の形状はビーズ状である、
を構成要素とすることを特徴とする生分解性プラスチックビーズ。
（２）長軸直径が２００μｍ〜６ｍｍの範囲である上記（１）記載のビーズ。
（３）貫通孔径が１００μｍ〜３ｍｍであり、かつ長軸直径の７０％以下である上記（１）記載のビーズ。
（４）上記生分解性プラスチックの原料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸とポリ乳酸の共重合体、ポリジオキサノンから選択された１種、あるいは２種以上の混合物である上記（１）記載のビーズ。
（５）上記原料が、上記原料に０．００１〜５０ｗｔ％のリン酸カルシウム成分を混合したものである上記（４）記載のビーズ。
（６）上記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、メタリン酸カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物の群から選択された１種、あるいは２種以上の混合物である上記（５）記載のビーズ。
（７）上記リン酸カルシウム成分が、薬学的に許容される成分を適量混合したものである上記（５）記載のビーズ。
（８）上記（１）から（７）のいずれかに記載のビーズを、最小構成ユニットとして集合体を構築し、当該集合体として完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を有する生分解性プラスチックビーズ集合体としたことを特徴とする生分解性プラスチックビーズ集合体。
（９）上記（１）から（７）のいずれかに記載のビーズを、その貫通孔の一部又は全部を一方向に揃えて、集積体を構築し、当該集積体として完全又は部分的連通孔を形成する機能を有するビーズ集積体としたことを特徴とする生分解性プラスチックビーズ集積体。
（１０）上記（１）から（７）のいずれかに記載のビーズを、その貫通孔の一部又は全部を一方向に揃えて、集積することにより、集積体として完全又は部分的連通孔を形成する機能を有するビーズ集積体を構築することを特徴とする生分解性プラスチックビーズ集積体の構築方法。
（１１）ビーズの任意の貫通孔に、貫通孔直径以下の太さを持つ単線又は撚り線を通して、その貫通孔の一部又は全部を一方向に揃えて、集積する上記（１０）記載のビーズ集積体の構築方法。
（１２）上記（１）から（９）のいずれかに記載のビーズ、ビーズ集合体又はビーズ集積体を含むことを特徴とする生体用注入・充填剤。
（１３）ビーズとマトリックスを含む上記（１２）記載の注入・充填剤。
（１４）ビーズを１粒／１０００ｍｌ以上含有する上記（１２）記載の注入・充填剤。
（１５）マトリックスが、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム無水物、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブリン糊、生理食塩水、血液、体液、骨髄、骨髄液から選択される１種、あるいは２種以上の混合物である上記（１３）記載の注入・充填剤。
（１６）骨欠損部・骨折部、金属製人工材料と骨母床間の間隙に注入・充填するための上記（１２）記載の注入・充填剤。
（１７）上記（１２）記載の注入・充填剤をシリンジに充填したことを特徴とするシリンジ充填物。
（１８）上記（１）から（９）のいずれかに記載のビーズ、ビーズ集合体又はビーズ集積体から構成されることを特徴とする細胞培養用担体。
（１９）上記（１８）記載の細胞培養担体と細胞から成ることを特徴とする細胞−担体複合体。
（２０）細胞が、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、軟骨細胞、幹細胞、象牙芽細胞、セメント芽細胞、歯根膜細胞の群から選択される１種、あるいは２種以上の混合物である上記（１９）記載の複合体。
（２１）上記（１）から（９）のいずれかに記載のビーズ、ビーズ集合体又はビーズ集積体から構成されることを特徴とする薬剤成分用担体。
（２２）上記（２１）記載の薬剤成分用担体と任意の薬剤成分から成ることを特徴とする薬剤成分−担体複合体。
（２３）上記（１２）記載の生体用注入・充填剤を、経皮的又は直接的に生体内、例えば、骨欠損部、骨折部、又は金属製人工材料と骨母床間の間隙に注入・充填することを特徴とする、上記注入・充填剤の生体への注入・充填方法。
（２４）上記（２３）記載の方法により生体の創傷及び疾病箇所を治療する方法。
【００１２】
【発明の実施の形態】
次に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明においては、生分解性プラスチック原料として、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤ，Ｌ−乳酸、ポリＤＬ乳酸）、ポリグリコール酸とポリ乳酸の共重合体、ポリジオキサノンが例示される。しかし、これらに制限されるものではなく、これらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似の物であれば同様に使用することができる。本発明では、これらの中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物が使用される。上記生分解性プラスチックは、天然物由来であっても、化学合成された物であってもかまわないが、平均分子量が１〜１００万Ｍｗであることがが望ましい。
【００１３】
これらの原料は、自家骨との生着・置換性及び低い細胞毒性の点で好適である。この場合、必要に応じて、これらの原料に、リン酸カルシウム成分を適量混合することができる。これらの例として、例えば、水酸アパタイトを１ｗｔ％含有するポリＬ乳酸、β−ＴＣＰを１０ｗｔ％含有するポリグリコール酸が例示される。しかし、これらに制限されるものではない。上記リン酸カルシウムは、天然鉱物であっても良く、あるいは各種湿式法、乾式法で合成された物であっても良い。また、上記リン酸カルシウム成分に、薬学的に許容される任意の成分を適量混合して用いても良い。好適な例として、例えば、亜鉛含有アパタイト、マグネシウム含有β−ＴＣＰが例示される。しかし、これらに制限されるものではない。
【００１４】
本発明において、上記生分解性プラスチックは、１つ以上の貫通孔を有する成形体として用いられる。生分解性プラスチックの成形方法としては、好適には、例えば、所望の直径の球体成形用割型に、加熱溶融した生分解性プラスチックを注入することによって成形する方法、また、所望の生分解性プラスチック粉をアルギン酸ナトリウムに懸濁させたものを、多価金属イオンを含有する凝固液に滴下して球状に成形する方法、等が使用される。この場合、生分解性プラスチック粉及びアルギン酸ナトリウムの濃度は、それぞれ５〜９０ｗｔ％、１〜５０ｗｔ％であることが望ましい。また、生分解性プラスチックの加熱溶融温度は、１７０〜２００℃が望ましい。生分解性プラスチックに、所望のリン酸カルシウム成分を添加する場合、好適には、例えば、所望のリン酸カルシウムを平均粒径３００μｍ以下に造粒し、溶融状態の生分解性プラスチックに添加・混合する方法が例示される。
【００１５】
上記生分解性プラスチックビーズに貫通孔を形成する方法としては、好適には、例えば、上記割型に貫通孔作製用の突起を設けて成形する方法、また、球状に凝固した生分解性プラスチックに、所望の直径のニードル又はドリルで貫通孔を設ける方法、等が使用される。これらの方法を用いて、割型内の突起やニードルによって貫通孔を作製することが簡便である。この場合、割型やニードルは、選択した生分解性プラスチック及びリン酸カルシウムとの反応性が低い物であることが望ましい。しかし、本発明は、これらに制限されるものではなく、適宜の手段を使用することができる。
【００１６】
上記生分解性プラスチックビーズの貫通孔の孔径は、用途（骨形成、骨細胞培養担体等）に合わせて適宜選択される。好適な例を幾つか例示すると、例えば、骨欠損部・骨折部充填には直径２００〜６００μｍ、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填には直径１００〜３００μｍ、骨延長部位に対する注入剤としては直径２００〜１０００μｍ、細胞培養担体としては直径２００〜１０００μｍ、薬剤担体としては直径１００〜１５０μｍが好適である。本発明において、“ビーズ”とはアスペクト比（長軸／短軸）が１〜３の塊状物のことを意味するが、これらと実質的に均等もしくは同等のものも包含される。
【００１７】
成形後の生分解性プラスチックビーズは、切削等により、所望の大きさ、真球度に整えても良いし、整えなくても良い。ビーズの直径は、用途（骨形成、骨細胞培養担体等）に合わせて適宜選択される。好適な例を幾つか例示すると、例えば、骨欠損部・骨折部充填には直径１〜３ｍｍ、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填には直径２００〜２０００μｍ、骨延長部位に対する注入剤としては直径５００〜３０００μｍ、細胞培養担体としては直径３００〜３０００μｍ、薬剤担体としては直径２００〜１０００μｍが好適である。
【００１８】
本発明により得られる貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズは、適宜加工条件を選択することにより、２００〜６０００μｍの直径、及び１００〜３０００μｍの貫通孔（ただし、ビーズ直径の７０％以下）を持ち得る。また、生分解性プラスチックの種類及び成形体の調整方法により、曲げ強度を２６０ＭＰａまで高めることができる。これらの要件を具備した本発明のビーズは、基本的には、貫通孔作製用の突起を持つ、所望の直径の球体成形用割型に、加熱溶融した生分解性プラスチックを注入することによって成形し、適宜、必要に応じて、所定の形状に加工することにより作製される。
【００１９】
すなわち、上記ビーズは、好適には、例えば、ポリ乳酸を溶融する行程、これを球体成形用割型に注入する行程、型に注入されたポリ乳酸を冷却凝固させる行程、得られた成形体を６００番のダイヤモンド砥粒を電着した円形チャンバー内で、１ｋｇ／ｃｍ^２　で３０分加工する行程、により作製される。これにより、直径１ｍｍ、貫通孔径２５０μｍのポリ乳酸ビーズが得られる。しかし、本発明は、これらの方法及び行程に制限されるものではない。
【００２０】
本発明により得られる１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズは、ビーズ集合体の最小構成単位（ユニット）と成り得るものであり、その集合状態において、完全又は部分的連通孔を形成する機能を発揮する。本発明において、「完全又は部分的連通孔」とは、多孔体内の所望の孔径を有する全部又は一部の孔が連結して形成する貫通孔ネットワークのことを意味する。このネットワークを形成する連通孔は、多孔体の全域に渡る円滑な物質輸送を実現する場である。それにより、血流、細胞、サイトカイン、酸素等を多孔体全域に高効率で供給することが実現できる。
【００２１】
本発明において、１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズ集積体は、上記ビーズ集合体の所望の作用効果を効率よく発揮するように、ビーズの貫通孔を所定の方向に規則的に配向させたものである。具体的には、ビーズの貫通孔の一部又は全部を一方向に揃えて、最小構成要素として所定の空間に集積することにより構築されたものである。これにより、上記ビーズは、所定の空間に充填された状態で、集積体として完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を発揮する。
【００２２】
本発明の生分解性プラスチックビーズ集積体は、ビーズを所定の空間に充填することにより構築されるが、その構築方法としては、例えば、ビーズを充填空間に応じた最密充填構造に並べたもの、ビーズの任意の貫通孔を、例えば、生分解性ワイヤー、ナイロンワイヤー等の単線、複線又は撚り線等で連結したもの、貫通孔が一定の方向に配向したビーズ集積体を適宜のゲル物質で固定したもの等を所定の空間に充填することにより構築する方法が例示される。しかし、これらに制限されるものではなく、適宜の方法が使用される。貫通孔が一定の方向に配向したビーズ集積体においては、貫通孔ネットワーク内の物質輸送を所望の方向に限定できるため、その作用効果が一層高効率で発揮される。
【００２３】
本発明の生分解性プラスチック成形体は、完全な貫通孔と、注射器等により創傷に注入可能な形状と滑らかな表面、及び破損することなく任意形状の間隙を充填できる適度な賦形性を有する。すなわち、本発明のビーズは、多孔体の最小構成要素であり、経皮的な注入又は外科的な手法により、任意形状の骨欠損部・骨折部及び金属製人工材料と骨母床間の間隙に注入・充填することで、完全又は部分的連通孔多孔体を形成することができる。また、上記ビーズは、骨粗鬆症部や骨延長術に伴う比較的大きな骨欠損部の骨形成を助けるための注入剤と成り得る。また、細胞培養や薬剤の担体となり得る。貫通孔の径は、補綴部位の骨形成に適した径や、培養対象細胞の大きさにすることができる。更に、生分解性プラスチックの分解のし易さは、生分解性プラスチックの種類及び成形方法によって適宜制御することができる。
【００２４】
本発明のビーズ、ビーズ集合体及びビーズ集積体は、これを滅菌梱包して製品化される。例えば、当該ビーズ等を適宜の袋やパッケージの空間にパックして充填物を調製し、これを滅菌、梱包して所定の製品とすることができる。この場合、上記ビーズ集合体や貫通孔の一部又は全部を一方向に配向させたビーズ集積体、及び用途に応じた充填構造に並べたビーズ集積体を対象とすることができる。また、本発明では、上記ビーズ等を含む生体用注入・充填剤をシリンジに充填し、シリンジ充填物とすることができる。この場合、ビーズの詰まったシリンジを滅菌する方法、上記注入・充填剤を滅菌後、シリンジに充填する方法等が採用されるが、これらに制限されるものではない。また、本発明では、上記ビーズ等に任意の細胞を担持させて細胞−担体複合体を作製することができ、また、上記ビーズ等に任意の薬剤成分を担持させて薬剤成分−担体複合体を作製することができる。細胞としては、例えば、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、軟骨細胞、幹細胞、象牙芽細胞、セメント芽細胞、歯根膜細胞などが例示され、また、薬剤成分としては、例えば、抗ガン剤、制ガン剤、抗炎症剤、ＢＭＰなどが例示される。しかし、これらに制限されるものではなく、適宜の細胞、及び薬剤成分を担持させることができる。本発明では、これらにより、例えば、上記ビーズ等＋細胞＋サイトカインという使用形態が可能である。
【００２５】
【作用】
本発明においては、１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズを最小構成単位（ユニット）としてビーズ集合体及びビーズ集積体が構築される。それにより、完全又は部分的連通孔を形成する機能を有する多孔体を構築することができる。本発明の生分解性プラスチックビーズ集合体及びビーズ集積体が形成する完全又は部分的連通孔多孔体の連通孔内においては、物質輸送が円滑である。そのために、多孔体内における細胞の分化・増殖が円滑に行われる。特に、これを人工骨として用いた場合、連通孔内には早期の骨形成が起こり、速やかに自家骨と置換される。完全又は部分的連通孔内に形成された自家骨は、十分な荷重保持機能を持ち得る。そのため、充填した生分解性プラスチックが早期に分解・置換される必要がない。つまり、遅発性の無菌性腫脹等の恐れがない、分解の緩徐な生分解性プラスチックを、骨充填剤として用いることができる。ビーズの貫通孔の一部又は全部が一方向に配向した貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズ集積体においては、貫通孔ネットワーク内の物質輸送を所望の方向に限定できる。そのため、連通孔の作用が一層高効率化される。また、貫通孔は毛管凝集現象を発現するため、液性成分、例えば、細胞懸濁培地や蛍光標識物、を簡便な混合操作により保持することができる。
【００２６】
本発明のビーズは、注射器を使用して注入可能な形状・滑らかな表面・強度を持つため、骨欠損部への低侵襲な経皮的注入、及び容易なハンドリングが可能である。それにより、骨欠損部に生分解性プラスチックの完全連通孔多孔体を形成することができる。また、経皮的な生分解性プラスチックの注入により、骨粗鬆症部位及び骨延長部位の骨形成を助けることができる。ビーズ注入直後に、所望の強度が得られる。最小構成要素であるビーズの適度な賦形性及び直径の選択により、任意形状の骨欠損部・骨折部及び金属製人工材料と骨母床間の間隙を充填することができる。また、シリンジ等に充填されたビーズは、ハンドリング、ディスペンスが容易であり、目的空間を確実に充填することができる。また、生体内への充填に伴うビーズの破損が無いため、細胞毒性が懸念される粒径の粉体が残らない。ビーズの材質及び貫通孔径を適宜選択することにより、ビーズ及び貫通孔内に、所望の薬剤を担持させ、除放することができる。
また、本発明の生分解性プラスチックビーズは、適宜の温度において賦形性を発揮し、充填目的空間に加圧充填（プレスフィット）されることが可能である。更に、本発明の生分解性プラスチックビーズにおいては、ビーズ表面もしくは内部の生分解性プラスチックが、適宜の温度条件で溶融もしくは部分的溶融するため、隣り合うビーズ同士が結合し、集合体もしくは集積体となる。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
０．５ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径１５０μｍ以下に調整したポリグリコール酸（ＰＧＡ）を１０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーとした。
このスラリーを５０ｍｌシリンジに充填し、１ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に滴下することによりビーズ状に成形した。ＰＧＡビーズが乾燥する前に、ＰＧＡビーズの中心を通り、互いに直行する３本の貫通孔をφ４００μｍのカーボンシャフトにより形成した。貫通孔形成後のＰＧＡビーズを１００℃で１２時間乾燥した。
【００２８】
乾燥後、ＰＧＡビーズを、８００番のダイヤモンド砥粒を内壁にコーティングした円形チャンバー内で移動・摩滅させることにより、直径１ｍｍの球状に成形した。このような成形により、相対密度が７０％で、互いに直行するφ２５０μｍの貫通孔を３本有する、直径１ｍｍのＰＧＡビーズが作製された。図１に、貫通孔を有するＰＧＡビーズを示す。上記方法で作製したＰＧＡビーズ１０００個を、生理食塩水１Ｌに懸濁させた物は、破損することなく１６Ｇの針を装着したシリンジで充填・吐出することができた。図２に、上記ＰＧＡビーズをシリンジに充填した充填物を示す。また、上記懸濁物の注入により、１×１×１ｃｍの空間に完全連通孔多孔体を形成することができた。
【００２９】
実施例２
１７０℃で溶融したポリＬ乳酸（ＰＬＬＡ、分子量：１２万Ｍｗ）を、３本の直交する貫通孔作製用の突起（φ６００μｍ）を有する、直径３ｍｍの球体成型用割型を用いて球体に成形した。
成形した上記球体を、４００番のダイヤモンド砥粒を内壁にコーティングした円形チャンバー内で移動・摩滅させることにより、直径１ｍｍのビーズに成形した。
上記方法で作製したＰＬＬＡビーズの貫通孔にφ３００μｍのナイロンワイヤーを通して複数ビーズを拘束することにより、貫通孔が配向したＰＬＬＡビーズ集合体を構築した。図３に、上記ＰＬＬＡビーズを、最小構成ユニットとして構築した、集積体として完全連通孔多孔体を形成する機能を有するビーズ集積体（ワイヤーは図示せず）を示す。
【００３０】
実施例３
１７０℃で溶融したＰＬＬＡ（分子量：１２万Ｍｗ）を、直径１ｍｍの球体成型用割型を用いて球体に成形した。φ３００μｍのセンタードリルにより、ＰＬＬＡ球のほぼ中心に貫通孔を設けた。
このような成形により、直径１ｍｍ、相対密度が９０％で、φ３００μｍの貫通孔を１つ有するＰＬＬＡビーズが作製された。上記方法で作製したＰＬＬＡビーズを模擬骨と人工股関節チタン製ステムの間隙に充填した。それにより、模擬骨に人工股関節を強固に固定することができた。
【００３１】
実施例４
ＰＬＬＡ（分子量：２０万Ｍｗ）に、粒径１０μｍに調整した水酸アパタイト（ＨＡ）粉を１０ｗｔ％に成るように混合した混合物を、密閉容器に封入し、１７０℃まで加熱することにより溶融状態にした。
溶融したＰＬＬＡ−ＨＡ混合物を、射出成形によりφ１．５×１００ｍｍの中空ロッド（内径φ３００μｍ）に成形した。
中空ロッドを１．５ｍｍ程度のペレット状に切断し、４００番のダイヤモンド砥粒を内壁にコーティングした円形チャンバー内で移動・摩滅させることにより、直径１ｍｍのビーズに成形した。
【００３２】
このような成形により、直径１ｍｍ、相対密度９０％で、φ３００μｍの貫通孔を１つ有するＰＬＬＡ−ＨＡビーズが作製された。上記方法で作製したＰＬＬＡ−ＨＡビーズをφ２５ｍｍのポリスチレン製カルチャーディッシュに敷き詰め、その上で骨芽細胞の培養を試みた。その結果、骨芽細胞が貫通孔内に向かって増殖することが分かった。また、上記方法で作製したＰＬＬＡ−ＨＡビーズ１０００個を、生理食塩水１Ｌに懸濁させた物は、破損することなく１６Ｇの針を装着したシリンジで充填・吐出することができた。
【００３３】
実施例５
実施例３で作製したビーズを、内筒径３ｍｍのポリ乳酸フィルムチューブに最密充填封入し、チューブ充填物とした（図４）。上記チューブ充填物を、吐出口内側にチューブ充填物保持機構（Ｏリング）の付いた吐出針（内筒径３ｍｍ）を装着した、可変分注シリンジ（例えばデジタルピペット）にセットし、ビーズディスペンサーとした（図５）。
上記ディスペンサーから、ビーズを３個、７個、１０個ずつ定量吐出することができた。
また、上記作業において、ビーズを内筒径１ｍｍのポリ乳酸フィルムチューブに封入したチューブ充填物とし、吐出針を内筒径１ｍｍのものに換装した可変分注シリンジを用いることによって、ビーズを１個ずつ定量吐出することができた。
【００３４】
実施例６
実施例３で作製したビーズをアルギン酸ナトリウムと混合し、最密充填構造で約φ３×３ｍｍのペレット状に凝固させ、無菌的に包装することにより、骨充填剤とした（図６）。上記骨充填剤を、血液、体液等の水分を含む充填対象空間に投入することにより、ビーズを容易にほぐすことができ、その結果、任意の形状の空間を充填することができた。
【００３５】
実施例７
実施例３で作製したビーズを、φ５×２０ｍｍの内筒径シリンジにコラーゲンゲルと共に充填することにより、シリンジ充填物とすることができた（図７）。また、上記シリンジ充填物は、内筒径５ｍｍの注射針から吐出することができた（図８）。更に、上記吐出により、ビーズをφ５×５ｍｍの空間に最密充填することができた。最密充填されたビーズを６０℃に加熱することにより、φ５×５ｍｍの空間に最密充填構造ＨＡ多孔体を形成することができた。
【００３６】
比較例１
実施例２で用いたＰＬＬＡを溶融し、炭酸ガスでバブリングした後、室温まで冷却してＰＬＬＡ多孔体を得たが、開放気孔率は６０％であった。上記方法で作製した多孔体を１ｍｍ程度の小片に破砕して、模擬骨と人工股関節チタン製ステムの間隙に充填した。その結果、破砕に伴ってできた多孔体の小突は、充填作業により圧砕され、模擬骨に人工股関節を強固に保持することができなかった。
【００３７】
比較例２
リン酸４カルシウム粉とリン酸水素カルシウム粉を等モルずつ混合して混合物を調製した。この混合物を超純水でペースト状にし、１６Ｇの注射針を装着したシリンジ（５０ｍｌ）に充填し、吐出してみたが、５ｍｌ吐出後に注射針がつまり、吐出不可能となった。
【００３８】
比較例３
ＨＡ粉にポリエチレンビーズを３０ｗｔ％混合し、φ１６×６ｍｍの円柱形に一軸加圧成形後、１２００℃で１時間焼結して得たＨＡ多孔体を、１ｍｍ程度の小片に破砕して、１０００粒／１Ｌとなるように生理食塩水に懸濁させた。上記懸濁液を１６Ｇの注射針を装着したシリンジ（５０ｍｌ）に充填し、吐出してみたが、５ｍｌ吐出後に注射針がつまり、吐出不可能となった。
【００３９】
参考例１
実施例１で作製したＰＧＡビーズを、１×１×１ｃｍの骨欠損部に充填した。それにより、骨欠損部に完全連通孔多孔体を形成することができた。その結果、骨欠損部の強度を上げることができた。
【００４０】
参考例２
実施例２で作製した貫通孔が配向した、ＰＬＬＡビーズ集積体にＢＭＰを含浸した後、骨欠損部に埋入した。それにより、皮質骨側にＢＭＰを徐放することができた。
【００４１】
参考例３
実施例３で作製したＰＬＬＡビーズを、骨とチタン製インプラントの間隙に充填することにより、骨にチタン製インプラントを強固に固定することができた。
【００４２】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明は、１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズを最小構成単位（ユニット）とする生分解性プラスチック系生体適合性材料及びその新しい利用形態に係るものである。本発明により、以下のような格別の作用効果が奏される。
（１）ビーズ集合体及びビーズ集積体の最小構成要素としての、１つ以上の貫通孔を有する生分解性プラスチックビーズを提供することができる。
（２）上記生分解性プラスチックビーズを最小構成要素としたビーズ集合体は、当該集合体として完全又は部分的連通孔多孔体を形成する機能を有する。
（３）上記生分解性プラスチックビーズの貫通孔の一部又は全部を一定方向に配向させたビーズ集積体が得られる。
（４）上記ビーズ集積体は、当該集積体として完全連通孔ネットワークを形成する機能を有する。
（５）上記完全又は部分的連通孔内においては、物質輸送が円滑であるため、上記ビーズ集合体、及びビーズ集積体を、例えば、人工骨として用いた場合、骨形成に係る細胞の分化・増殖が円滑に行われる。
（６）上記ビーズ集積体では、貫通孔ネットワーク内の物質輸送を所望の方向に特定できるため、一層高い作用効果が奏される。
（７）上記ビーズ、ビーズ集合体及びビーズ集積体は、注射器を使用して生体内に注入・充填可能な形状・滑らかな表面・強度を有するため、生体用注入・充填剤として有用である。
（８）上記ビーズを、注入、充填に好適な形態に、集合、集積したものを提供することができる。
（９）また、これらは、完全又は部分的連通孔を形成する多孔体としての機能を有するため、例えば、細胞培養担体、及び薬剤成分担体等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＰＧＡビーズの中心を通り、互いに直行するφ２５０μｍの貫通孔を３本有する直径１ｍｍのＰＧＡビーズの模式図を示す。
【図２】図２は、ＰＧＡビーズを充填したシリンジの模式図を示す。
【図３】図３は、貫通孔を３本有するＰＬＬＡビーズを１×１×１ｃｍの空間に充填したときに構築される完全連通孔多孔体の一例を示す。
【図４】図４は、ビーズをチューブ充填物とした状態の模式図を示す。
【図５】図５は、チューブ充填物を可変分注シリンジにセットし、ビーズディスペンサーとした状態の模式図を示す。
【図６】図６は、最密充填構造ペレット状に包装されたビーズの模式図を示す。
【図７】図７は、ビーズのシリンジ充填物の模式図を示す。
【図８】図８は、ビーズのシリンジ充填物が、注射針を装着した状態の模式図を示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a biodegradable plastic-based biocompatible material having a specific form and function that is easy to handle, and a new use form thereof in the field of artificial bone formation. More specifically, the present invention relates to a biodegradable plastic bead, a bead aggregate, a bead aggregate, and the like, which have a function of forming a completely or partially communicating porous body when a predetermined space is filled to form an aggregate. Wherein the beads have one or more through-holes and, in an aggregated and aggregated state, form a fully or partially connected porous body which is ideal for the purpose of bone formation. Demonstrate. Further, the beads have an aggregated or accumulated form that can be easily discharged from a syringe or the like. The biodegradable plastic-based biocompatible material of the present invention is used for repairing a bone defect / fracture for bone regeneration, an injection for an osteoporosis / bone extension site, filling a gap between a metal artificial material and a bone matrix. Useful as a filler, a drug carrier, a cell culture carrier and the like.
[0002]
[Prior art]
In recent years, with remarkable progress in regenerative medicine technology, attention has been paid to innovation in biocompatible materials. Bone filling materials used for reconstruction of bone defects after an accident or curettage of a tumor, filling of a gap between a metal artificial material and a bone matrix, and the like are desirably materials that can be combined or replaced with autologous bone. Conventionally, calcium phosphate ceramics such as hydroxyapatite and β-TCP and biodegradable plastics such as polylactic acid have been used as biomaterials that bind and replace autologous bone.
[0003]
As a utilization form of the calcium phosphate-based ceramic as a bone filler, a dense body, a porous body, a self-curing paste, and the like are known. Among these, the above-mentioned dense body is a sintered body without pores obtained by sintering the desired green compact of calcium phosphate (for example, see Non-Patent Documents 1 to 3).
[0004]
The porous body is obtained by mixing a desired calcium phosphate powder with an appropriately selected polymer lost wax or the like and sintering the formed body, or sintering a formed body having pores formed in the desired calcium phosphate by bubbling. It is a sintered body containing voids and pores obtained by tying (for example, see Non-Patent Document 4).
[0005]
Further, the self-curing type paste is a paste obtained by mixing a mixture of two or more kinds of calcium phosphates that can be expected to be cured with an appropriately selected kneading liquid (for example, see Non-Patent Document 5). . However, the above-mentioned dense body can hardly be expected to be replaced with autologous bone. Further, bone substitutes are required to have mechanical properties that do not break throughout their lives, but it is difficult to improve brittleness, which can be said to be the fate of ceramics. Further, a dense body having higher strength than the autogenous bone does not mechanically harmonize with the surrounding autogenous bone, and often causes a temporary fracture of the autogenous bone and bone resorption.
[0006]
In recent years, the use of porous calcium phosphate as a bone substitute has been increasing in anticipation of early replacement with autologous bone. However, the current porous body has a hole diameter that is not a design suitable for bone formation and includes many closed pores, so that bone replacement as expected cannot be realized. When this porous body is used as a gap filler between a metal artificial material and a bone matrix, the porous body is crushed into an irregular shape and filled into the gap.However, the filling protocol is not determined, and the handling is often performed. Difficulties are pointed out. In addition, there is a concern that the powder produced at the time of filling has cytotoxicity. In addition, self-curing pastes such as apatite cement have been studied for the purpose of filling bone defects in a minimally invasive manner by injection therapy. However, they do not cure well in the presence of body fluids and blood.
[0007]
On the other hand, biodegradable plastics are hydrolyzed and absorbed in vivo. Biodegradable plastics have moderate flexibility and are mainly used as osteosynthesis materials (screw, pin, nail) or surgical sutures (for example, see Non-Patent Documents 6 and 7). The time required for biodegradable plastics to be degraded in vivo varies depending on the type, but those that degrade quickly may cause slow aseptic swelling. used. Therefore, biodegradable plastics have not been used as bone fillers in hope of early replacement with bone.
[0008]
[Non-patent document 1]
K. de Groot, "Ceramics of Calcium Phosphates: Preparation and Properties, in Bioceramics of Calcium Phosphate, ed. K. de Root (CRC Press, Boca Rat.
[Non-patent document 2]
H. Denissen, Dental Root Implants of Appartite Ceramics. Experimental Investigations and Clinical Use of DentalRoot Implants Made of Apparel Ceramics (Ph.D. Thesis, Vriage University, Amsterdam, Amsterdam).
[Non-Patent Document 3]
H. Denissen et al. . Hydroxypatite Implants (India: Piccin Nuova Libria, SPA, 1985)
[Non-patent document 4]
W. Hubbard, Physiological Calcium Phosphates As Orthopedic Biomaterials, (PhD Thesis, Marquette University, 1974); Klein et al. , Macroporous Calcium Phosphate Bioceramics in Dog Femora: A Histologic Study of Interfaceand Biodegradation, Biomaterials 10 (1989) 59-62.
[Non-Patent Document 5]
P. D. Costantino et al. , Hydroxyapatite Cement: I. Basic Chemistry and Histologic Properties, Arch Otolyongol Head Neck Surg 117 (1991) 379-384.
[Non-Patent Document 6]
R. W. Bucholz et al. Fixation with bioabsorbable screws for the treatment of fractures of the ankle. , J. et al. Bone Joint Surg. 76-A: 319-324, 1994.
[Non-Patent Document 7]
E. FIG. J. Frazza, E .; E. FIG. Schmitt, J .; Biomed. Mater. Res. Symposium, 1, 43-58, 1971
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventor has taken into consideration the above-mentioned prior art, and has proposed a new biodegradable plastic biocompatible material and a new use form thereof that can surely solve the problems in the above prior art. As a result of intensive research with the aim of examining and developing the product administration method from various viewpoints, using biodegradable plastic beads having one or more through-holes and their aggregates, etc. As a result, it was found that the intended purpose could be achieved, and the present invention was completed.
That is, an object of the present invention is to provide a biodegradable plastic bead having one or more through holes.
Another object of the present invention is to provide the above-described biodegradable plastic beads which have a fixed and smooth surface and are easy to discharge when used as a syringe filler.
It is another object of the present invention to provide biodegradable plastic beads that are easily handled and dispensed.
Further, the present invention provides a biodegradable plastic bead aggregate that exhibits a function of forming a completely or partially communicating porous body as the aggregate when the aggregate is constructed by filling the beads into a predetermined space. The purpose is to provide.
Another object of the present invention is to supply a filler that exhibits shapeability at an appropriate temperature and can be pressure-filled (press-fitted) into a filling space.
Still another object of the present invention is to supply biodegradable plastic beads in which adjacent beads are bonded by melting or partially melting the biodegradable plastic on the bead surface or inside under appropriate temperature conditions. Is what you do.
[0010]
Another object of the present invention is to provide a bead assembly constructed by filling the above-mentioned beads into a predetermined space by orienting a part or all of the through-holes in one direction and filling the space. is there.
Further, the present invention provides the use of the beads and the like such as the above-mentioned beads, an injectable / filling agent for a living body including the bead aggregate and the bead aggregate, and various carriers utilizing the function as a porous body of the beads and the like. The purpose is.
Further, the present invention provides a biodegradable plastic bead having an appropriately selected through-hole shape and physical properties as a minimum unit according to a desired use such as a bone substitute, a gap filler, a cell culture carrier, and the like. It is an object of the present invention to provide a technique of assembling and accumulating in a space to exert a function of forming a completely or partially communicating porous body as the aggregate and the aggregate.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
(1) A biodegradable plastic molded article having a function of forming a porous body that is completely or partially connected to pores when an aggregate is constructed by filling a predetermined space, the following items:
(A) the molded body has one or more through holes;
(B) the shape of the molded article is a bead;
A biodegradable plastic bead characterized by comprising:
(2) The beads according to (1), wherein the major axis diameter is in a range of 200 µm to 6 mm.
(3) The beads according to the above (1), wherein the diameter of the through-hole is 100 µm to 3 mm and 70% or less of the major axis diameter.
(4) The raw material of the biodegradable plastic is one or a mixture of two or more selected from polyglycolic acid, polylactic acid, a copolymer of polyglycolic acid and polylactic acid, and polydioxanone. The beads as described.
(5) The beads according to (4), wherein the raw material is a mixture of the raw material and 0.001 to 50% by weight of a calcium phosphate component.
(6) The calcium phosphate is selected from the group consisting of hydroxyapatite, carbonate apatite, fluoroapatite, chlorapatite, β-TCP, α-TCP, calcium metaphosphate, tetracalcium phosphate, calcium hydrogenphosphate, and calcium hydrogenphosphate dihydrate. The beads according to the above (5), which are one kind selected from the group or a mixture of two or more kinds.
(7) The beads according to (5), wherein the calcium phosphate component is obtained by mixing a pharmaceutically acceptable component in an appropriate amount.
(8) Biodegradation having a function of constructing an aggregate of the beads according to any of the above (1) to (7) as a minimum constituent unit and forming a complete or partial porous porous body as the aggregate. A biodegradable plastic bead assembly characterized in that the biodegradable plastic bead assembly is used.
(9) A bead according to any one of (1) to (7) above, with a part or all of its through holes aligned in one direction to construct an integrated body, and complete or partial communication as the integrated body A biodegradable plastic bead assembly comprising a bead assembly having a function of forming pores.
(10) The beads according to any one of the above (1) to (7) are integrated by aligning a part or all of the through-holes in one direction, thereby forming a complete or partial communication hole as an integrated body. A method for constructing a biodegradable plastic bead aggregate, comprising constructing a bead aggregate having a function of forming.
(11) The beads according to (10), wherein a single wire or a stranded wire having a thickness equal to or less than the diameter of the through-hole is passed through an arbitrary through-hole of the beads, and a part or all of the through-holes are aligned in one direction and accumulated. How to build an aggregate.
(12) A biological injectable / filler comprising the beads, bead aggregates or bead aggregates according to any one of (1) to (9).
(13) The injection / filler according to the above (12), comprising a bead and a matrix.
(14) The injectable / filling agent according to the above (12), which contains one or more beads / 1000 ml.
(15) The matrix is one or two selected from collagen, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate, disodium succinate anhydride, fibrin, fibrinogen, fibrin glue, physiological saline, blood, body fluid, bone marrow, bone marrow fluid Injection / filler according to the above (13), which is a mixture of at least one kind.
(16) The injection / filling agent according to the above (12) for injecting / filling into a bone defect / fracture, a gap between a metal artificial material and a bone matrix.
(17) A syringe filling, wherein the injection / filler according to (12) is filled in a syringe.
(18) A carrier for cell culture, comprising the beads, bead aggregates, or bead aggregates according to any one of (1) to (9).
(19) A cell-carrier complex comprising the cell culture carrier according to (18) and cells.
(20) The cells are one or a mixture of two or more selected from the group consisting of bone cells, osteoblasts, osteoclasts, chondrocytes, stem cells, odontoblasts, cementoblasts, and periodontal ligament cells. The composite according to the above (19).
(21) A drug component carrier comprising the beads, bead aggregates, or bead aggregates according to any one of (1) to (9).
(22) A drug component-carrier complex comprising the drug component carrier according to (21) and an arbitrary drug component.
(23) The injection / filler for a living body according to the above (12) is percutaneously or directly injected into a living body, for example, into a bone defect, a fracture, or a gap between a metal artificial material and a bone matrix. -A method for injecting and filling the above-mentioned injecting and filling agent into a living body, characterized by filling.
(24) A method for treating a wound and a diseased part of a living body by the method according to (23).
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the present invention will be described in more detail.
In the present invention, as a biodegradable plastic raw material, for example, polyglycolic acid, polylactic acid (poly D-lactic acid, poly L-lactic acid, poly D, L-lactic acid, poly DL lactic acid), and polyglycolic acid and polylactic acid Copolymers and polydioxanones are exemplified. However, the present invention is not limited to these, and any material having substantially the same effect as these or a material similar thereto can be used. In the present invention, one selected from these or a mixture of two or more thereof is used. The biodegradable plastic may be a natural product or a chemically synthesized product, but preferably has an average molecular weight of 1 to 1,000,000 Mw.
[0013]
These raw materials are suitable from the viewpoints of engraftment / replacement with autologous bone and low cytotoxicity. In this case, a calcium phosphate component can be appropriately mixed with these raw materials, if necessary. Examples of these are poly-L-lactic acid containing 1% by weight of hydroxyapatite and polyglycolic acid containing 10% by weight of β-TCP. However, it is not limited to these. The calcium phosphate may be a natural mineral, or may be one synthesized by various wet or dry methods. In addition, an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable component may be mixed with the calcium phosphate component and used in an appropriate amount. Preferable examples include, for example, zinc-containing apatite and magnesium-containing β-TCP. However, it is not limited to these.
[0014]
In the present invention, the biodegradable plastic is used as a molded article having one or more through holes. As a method of molding the biodegradable plastic, preferably, for example, a method of molding by injecting a heat-melted biodegradable plastic into a sphere molding split mold having a desired diameter, or a method of forming a desired biodegradable plastic A method in which a plastic powder suspended in sodium alginate is dropped into a coagulation liquid containing a polyvalent metal ion to form a sphere is used. In this case, the concentrations of the biodegradable plastic powder and sodium alginate are desirably 5 to 90 wt% and 1 to 50 wt%, respectively. The heating and melting temperature of the biodegradable plastic is desirably 170 to 200 ° C. When adding a desired calcium phosphate component to the biodegradable plastic, for example, preferably, for example, a method in which the desired calcium phosphate is granulated to an average particle size of 300 μm or less, and added and mixed with the biodegradable plastic in a molten state is exemplified. Is done.
[0015]
As a method of forming a through hole in the biodegradable plastic bead, preferably, for example, a method of providing a projection for forming a through hole in the split mold and molding, or a method of forming a spherically solidified biodegradable plastic. A method of providing a through hole with a needle or a drill having a desired diameter, or the like is used. Using these methods, it is convenient to form a through-hole with a projection or needle in the split mold. In this case, it is desirable that the split mold and the needle have low reactivity with the selected biodegradable plastic and calcium phosphate. However, the present invention is not limited to these, and appropriate means can be used.
[0016]
The diameter of the through-holes of the biodegradable plastic beads is appropriately selected according to the use (bone formation, bone cell culture carrier, etc.). Some preferred examples are as follows. For example, a diameter of 200 to 600 μm is used for filling a bone defect or a fracture, and a diameter of 100 to 300 μm is used for filling a gap between a metal artificial material and a bone matrix. Is preferably 200 to 1000 μm in diameter, 200 to 1000 μm in diameter as a cell culture carrier, and 100 to 150 μm in diameter as a drug carrier. In the present invention, “beads” mean lumps having an aspect ratio (major axis / minor axis) of 1 to 3, but also include those substantially equivalent or equivalent thereto.
[0017]
The biodegradable plastic beads after molding may or may not be adjusted to a desired size and sphericity by cutting or the like. The diameter of the beads is appropriately selected according to the application (bone formation, bone cell culture carrier, etc.). Some preferred examples are as follows. For example, a diameter of 1 to 3 mm is used for filling a bone defect / fracture, a diameter of 200 to 2000 μm is used for filling a gap between a metal artificial material and a bone matrix. Is preferably 500 to 3000 μm in diameter, 300 to 3000 μm in diameter as a cell culture carrier, and 200 to 1000 μm in diameter as a drug carrier.
[0018]
The biodegradable plastic beads having through-holes obtained by the present invention have a diameter of 200 to 6000 μm and a through-hole of 100 to 3000 μm (however, 70% or less of the bead diameter) by appropriately selecting processing conditions. obtain. Further, the bending strength can be increased to 260 MPa depending on the type of the biodegradable plastic and the method of adjusting the molded body. The beads of the present invention satisfying these requirements are basically molded by injecting a heated and melted biodegradable plastic into a sphere molding split mold having a desired diameter and having projections for forming through holes. Then, if necessary, it is manufactured by processing into a predetermined shape.
[0019]
That is, the beads are preferably, for example, a step of melting polylactic acid, a step of injecting the same into a split mold for sphere molding, a step of cooling and solidifying the polylactic acid injected into the mold, and forming the obtained molded body. 1kg / cm in a circular chamber electrodeposited with # 600 diamond abrasive ² For 30 minutes. Thus, polylactic acid beads having a diameter of 1 mm and a through-hole diameter of 250 μm are obtained. However, the invention is not limited to these methods and steps.
[0020]
The biodegradable plastic beads having one or more through-holes obtained by the present invention can be the minimum constituent unit (unit) of the bead aggregate, and form a complete or partial communication hole in the aggregated state. Demonstrate the function to do. In the present invention, the “complete or partial communication hole” means a through-hole network formed by connecting all or a part of holes having a desired diameter in a porous body. The communication holes forming this network are places for realizing smooth material transport over the entire area of the porous body. Thereby, blood flow, cells, cytokines, oxygen, and the like can be supplied to the entire porous body with high efficiency.
[0021]
In the present invention, the biodegradable plastic bead aggregate having one or more through-holes regularly arranges the through-holes of the beads in a predetermined direction so as to efficiently exhibit the desired operation and effect of the bead aggregate. It is oriented. Specifically, it is constructed by aligning some or all of the through holes of the beads in one direction and integrating them in a predetermined space as the minimum component. Thus, the beads exhibit a function of forming a porous body having completely or partially communicating holes as an integrated body when the beads are filled in a predetermined space.
[0022]
The biodegradable plastic bead assembly of the present invention is constructed by filling beads into a predetermined space. Examples of the construction method include a method in which beads are arranged in a close-packed structure corresponding to the filling space. An arbitrary through-hole of a bead, for example, a biodegradable wire, a single wire such as a nylon wire, a double wire or a stranded wire or the like, and a bead aggregate in which the through-hole is oriented in a certain direction is formed of an appropriate gel substance. An example is a method of constructing by filling a fixed space or the like into a predetermined space. However, the present invention is not limited to these, and an appropriate method is used. In the bead aggregate in which the through-holes are oriented in a certain direction, since the substance transport in the through-hole network can be limited to a desired direction, the function and effect are exhibited with higher efficiency.
[0023]
The biodegradable plastic molded article of the present invention has a perfect through-hole, a shape and a smooth surface that can be injected into a wound by a syringe or the like, and an appropriate shape-forming property that can fill a gap of any shape without breaking. . That is, the beads of the present invention are the minimum constituent elements of the porous body, and are formed by percutaneous injection or surgical technique, and have a bone defect / fracture of any shape and a gap between the metal artificial material and the bone matrix. By injecting / filling the porous material, a porous material having completely or partially communicating holes can be formed. In addition, the beads can be used as an injection for assisting bone formation in an osteoporotic region or a relatively large bone defect accompanying bone distraction. It can also be a carrier for cell culture and drugs. The diameter of the through-hole can be set to a diameter suitable for bone formation at the prosthetic site or the size of cells to be cultured. Furthermore, the ease with which the biodegradable plastic can be decomposed can be appropriately controlled by the type of the biodegradable plastic and the molding method.
[0024]
The beads, bead aggregates, and bead aggregates of the present invention are manufactured by sterilizing and packing them. For example, the beads or the like can be packed in an appropriate bag or package space to prepare a filler, which is sterilized and packed to obtain a predetermined product. In this case, the present invention can be applied to a bead assembly in which a part or the whole of the bead assembly or the through-hole is oriented in one direction, and a bead assembly in which a filling structure according to a use is arranged. Further, in the present invention, a syringe can be filled with a syringe for filling a living body injection / filler containing the above-mentioned beads and the like. In this case, a method of sterilizing a syringe filled with beads, a method of filling the syringe after sterilizing the injection / filler, and the like are used, but are not limited thereto. Further, in the present invention, a cell-carrier complex can be prepared by supporting any cells on the beads or the like, and a drug component-carrier complex can be prepared by supporting an arbitrary drug component on the beads or the like. Can be made. Examples of the cells include bone cells, osteoblasts, osteoclasts, chondrocytes, stem cells, odontoblasts, cementoblasts, periodontal ligament cells, and the like.The drug component includes, for example, an anticancer agent , Anticancer agents, anti-inflammatory agents, BMP and the like. However, the present invention is not limited thereto, and appropriate cells and drug components can be carried. In the present invention, these enable the use form of, for example, the above-mentioned beads or the like + cells + cytokines.
[0025]
[Action]
In the present invention, a bead aggregate and a bead aggregate are constructed using biodegradable plastic beads having one or more through-holes as the minimum constituent unit. Thereby, it is possible to construct a porous body having a function of forming a complete or partial communication hole. In the communication holes of the porous body which is completely or partially formed by the biodegradable plastic bead aggregate and the bead aggregate of the present invention, the substance transport is smooth. Therefore, differentiation and proliferation of cells in the porous body are smoothly performed. In particular, when this is used as an artificial bone, early bone formation occurs in the communication hole, and the bone is quickly replaced with autologous bone. The autogenous bone formed in the full or partial communication hole can have a sufficient load holding function. Therefore, the filled biodegradable plastic does not need to be decomposed and replaced at an early stage. That is, a biodegradable plastic that is slowly degraded without the risk of delayed aseptic swelling or the like can be used as a bone filler. In a biodegradable plastic bead aggregate having through holes in which some or all of the through holes of the beads are oriented in one direction, mass transport in the network of through holes can be limited to a desired direction. Therefore, the effect of the communication hole is further enhanced. In addition, since the through-holes exhibit a capillary aggregation phenomenon, a liquid component such as a cell suspension medium or a fluorescent label can be held by a simple mixing operation.
[0026]
Since the beads of the present invention have a shape, a smooth surface, and strength that can be injected using a syringe, it is possible to perform a minimally invasive percutaneous injection into a bone defect and easy handling. Thereby, a porous body with completely communicating holes of biodegradable plastic can be formed in the bone defect. In addition, percutaneous injection of biodegradable plastic can assist in bone formation at osteoporotic sites and bone extension sites. Immediately after bead injection, the desired strength is obtained. By selecting an appropriate shape and diameter of the beads, which are the smallest components, it is possible to fill the gap between the bone matrix and the bone matrix with any shape of bone defect / fracture and metal artificial material. The beads filled in a syringe or the like are easy to handle and dispense, and can reliably fill the target space. Further, since there is no breakage of the beads due to the filling into the living body, there is no powder having a particle diameter that is concerned about cytotoxicity. By appropriately selecting the material of the beads and the diameter of the through-hole, a desired drug can be carried in the beads and the through-hole and released.
In addition, the biodegradable plastic beads of the present invention exhibit shape-forming properties at an appropriate temperature, and can be pressure-filled (press-fit) into a space to be filled. Furthermore, in the biodegradable plastic beads of the present invention, the biodegradable plastic on the bead surface or inside is melted or partially melted at an appropriate temperature condition, so that adjacent beads are bonded to each other to form an aggregate or an aggregate. It becomes.
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
A 0.5 wt% aqueous sodium alginate solution was mixed with polyglycolic acid (PGA) adjusted to a particle size of 150 μm or less so as to be 10 wt% to form a uniform slurry.
This slurry was filled in a 50 ml syringe and dropped into a 1 wt% aqueous solution of calcium chloride to form beads. Before the PGA beads were dried, three through holes passing through the center of the PGA beads and perpendicular to each other were formed by a carbon shaft of φ400 μm. The PGA beads after forming the through holes were dried at 100 ° C. for 12 hours.
[0028]
After drying, the PGA beads were formed into a spherical shape having a diameter of 1 mm by moving and abrasion in a circular chamber in which the # 800 diamond abrasive grains were coated on the inner wall. By such molding, PGA beads having a relative density of 70% and having three φ250 μm through holes perpendicular to each other and having a diameter of 1 mm were produced. FIG. 1 shows PGA beads having through holes. A suspension of 1,000 PGA beads produced by the above method in 1 L of physiological saline could be filled and discharged with a syringe equipped with a 16 G needle without breaking. FIG. 2 shows a packing in which the PGA beads are filled in a syringe. Further, by injecting the above suspension, a porous body having completely communicating holes could be formed in a space of 1 × 1 × 1 cm.
[0029]
Example 2
Poly-L-lactic acid (PLLA, molecular weight: 120,000 Mw) melted at 170 ° C. is formed into a sphere using a 3 mm-diameter sphere-forming splitting mold having three orthogonal through-hole forming projections (φ600 μm). did.
The formed spheres were formed into beads having a diameter of 1 mm by moving and abrasion in a circular chamber having # 400 diamond abrasive grains coated on the inner wall.
A plurality of beads were constrained through a nylon wire having a diameter of 300 μm through the through-holes of the PLLA beads produced by the above method, thereby constructing a PLLA bead aggregate in which the through-holes were oriented. FIG. 3 shows a bead assembly (wires not shown) having the function of forming a complete through-hole porous body as an assembly by constructing the PLLA beads as a minimum constituent unit.
[0030]
Example 3
PLLA (molecular weight: 120,000 Mw) melted at 170 ° C. was formed into a sphere using a 1 mm-diameter sphere-forming split mold. A through-hole was formed at the approximate center of the PLLA sphere by a center drill of φ300 μm.
By such molding, PLLA beads having a diameter of 1 mm, a relative density of 90%, and one through-hole of φ300 μm were produced. The PLLA beads prepared by the above method were filled in the gap between the simulated bone and the stem made of a titanium artificial hip joint. Thereby, the artificial hip joint was firmly fixed to the simulated bone.
[0031]
Example 4
A mixture of PLLA (molecular weight: 200,000 Mw) and hydroxyapatite (HA) powder adjusted to a particle size of 10 μm so as to have a concentration of 10 wt% is sealed in an airtight container, and heated to 170 ° C. to obtain a molten state. I made it.
The melted PLLA-HA mixture was formed into a hollow rod of φ1.5 × 100 mm (inner diameter φ300 μm) by injection molding.
The hollow rod was cut into pellets of about 1.5 mm, and moved and abraded in a circular chamber coated with # 400 diamond abrasive grains on the inner wall to form beads having a diameter of 1 mm.
[0032]
By such molding, PLLA-HA beads having a diameter of 1 mm, a relative density of 90%, and one through hole of φ300 μm were produced. PLLA-HA beads produced by the above method were spread on a polystyrene culture dish of φ25 mm, and cultivation of osteoblasts was attempted thereon. As a result, it was found that osteoblasts proliferated into the through holes. In addition, a suspension of 1,000 PLLA-HA beads produced in the above method in 1 L of physiological saline could be filled and discharged with a syringe equipped with a 16 G needle without breaking.
[0033]
Example 5
The beads prepared in Example 3 were tightly packed and sealed in a polylactic acid film tube having an inner cylinder diameter of 3 mm to obtain a tube filling (FIG. 4). The above tube filling is set in a variable dispensing syringe (for example, a digital pipette) equipped with a discharge needle (inner cylinder diameter: 3 mm) having a tube filling holding mechanism (O-ring) inside the discharge port, and a bead dispenser is set. (FIG. 5).
From the dispenser, three, seven, and ten beads could be discharged in a fixed amount.
In the above operation, the beads were used as a tube filler sealed in a polylactic acid film tube having an inner cylinder diameter of 1 mm, and a single dispenser was obtained by using a variable dispensing syringe in which the discharge needle was replaced with one having an inner cylinder diameter of 1 mm. It was possible to discharge a fixed amount at a time.
[0034]
Example 6
The beads prepared in Example 3 were mixed with sodium alginate, coagulated into a pellet of about φ3 × 3 mm in a close-packed structure, and aseptically packed to obtain a bone filler (FIG. 6). By introducing the bone filler into a space to be filled containing water such as blood and body fluid, the beads could be loosened easily, and as a result, a space of any shape could be filled.
[0035]
Example 7
The beads prepared in Example 3 were filled into a syringe having an inner cylinder diameter of φ5 × 20 mm together with collagen gel, whereby a syringe-filled product could be obtained (FIG. 7). Further, the syringe filling could be discharged from an injection needle having an inner cylinder diameter of 5 mm (FIG. 8). Further, by the above-mentioned ejection, the beads could be filled in the space of φ5 × 5 mm in the closest packing. By heating the closest-packed beads to 60 ° C., a close-packed structure HA porous body could be formed in a space of φ5 × 5 mm.
[0036]
Comparative Example 1
The PLLA used in Example 2 was melted, bubbled with carbon dioxide gas, and then cooled to room temperature to obtain a PLLA porous body. The open porosity was 60%. The porous body produced by the above method was crushed into small pieces of about 1 mm, and filled into the gap between the simulated bone and the stem made of titanium for an artificial hip joint. As a result, the small protrusions of the porous body formed during the crushing were crushed by the filling operation, and the artificial hip joint could not be firmly held on the simulated bone.
[0037]
Comparative Example 2
A mixture was prepared by mixing equimolar amounts of tetracalcium phosphate powder and calcium hydrogen phosphate powder. This mixture was made into a paste with ultrapure water, filled into a syringe (50 ml) equipped with a 16G injection needle, and discharged, but after 5 ml discharge, the injection needle was clogged, and discharge became impossible.
[0038]
Comparative Example 3
The HA powder was mixed with 30 wt% of polyethylene beads, uniaxially pressed into a cylindrical shape of φ16 × 6 mm, sintered at 1200 ° C. for 1 hour, crushed into small pieces of about 1 mm, and crushed into 1000 pieces. The particles were suspended in physiological saline so as to have a particle size of 1 L. The above suspension was filled into a syringe (50 ml) equipped with a 16G injection needle, and was discharged. However, the injection needle was clogged after 5 ml was discharged, and the discharge became impossible.
[0039]
Reference Example 1
The PGA beads prepared in Example 1 were filled in a bone defect of 1 × 1 × 1 cm. As a result, it was possible to form a completely communicating hole porous body at the bone defect. As a result, the strength of the bone defect could be increased.
[0040]
Reference Example 2
After the BMP was impregnated into the PLLA bead assembly in which the through-holes prepared in Example 2 were oriented, it was embedded in a bone defect. As a result, BMP could be slowly released to the cortical bone side.
[0041]
Reference Example 3
By filling the gap between the bone and the titanium implant with the PLLA beads prepared in Example 3, the titanium implant could be firmly fixed to the bone.
[0042]
【The invention's effect】
As described in detail above, the present invention relates to a biodegradable plastic-based biocompatible material having a biodegradable plastic bead having one or more through holes as a minimum constituent unit and a new use form thereof. It is. According to the present invention, the following special effects can be obtained.
(1) It is possible to provide a biodegradable plastic bead having one or more through holes as a minimum component of the bead assembly and the bead assembly.
(2) The bead aggregate having the above-mentioned biodegradable plastic beads as a minimum component has a function of forming a completely or partially communicating porous body as the aggregate.
(3) A bead assembly in which part or all of the through holes of the biodegradable plastic beads are oriented in a certain direction is obtained.
(4) The bead aggregate has a function of forming a complete communication network as the aggregate.
(5) Since the substance transport is smooth in the complete or partial communication hole, when the bead aggregate and the bead aggregate are used as, for example, an artificial bone, differentiation and differentiation of cells related to osteogenesis are performed. Proliferation proceeds smoothly.
(6) In the above-mentioned bead assembly, since the substance transport in the through-hole network can be specified in a desired direction, a higher action and effect is exhibited.
(7) The beads, bead aggregates, and bead aggregates have shapes, smooth surfaces, and strengths that can be injected and filled into a living body using a syringe, and are thus useful as living body injecting and filling agents.
(8) The above beads can be provided in a form suitable for injection and filling.
(9) Further, since they have a function as a porous body that forms complete or partial communication holes, they are useful as, for example, a cell culture carrier and a drug component carrier.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic view of a 1 mm diameter PGA bead having three φ250 μm through-holes passing through the center of the PGA bead and perpendicular to each other.
FIG. 2 shows a schematic view of a syringe filled with PGA beads.
FIG. 3 shows an example of a porous body having complete communication holes constructed when PLLA beads having three through holes are filled in a 1 × 1 × 1 cm space.
FIG. 4 is a schematic diagram showing a state where beads are used as a tube filler.
FIG. 5 is a schematic diagram showing a state in which a tube filling is set in a variable dispensing syringe to be used as a bead dispenser.
FIG. 6 is a schematic view of beads packed in a close-packed structure pellet.
FIG. 7 shows a schematic diagram of a syringe fill of beads.
FIG. 8 is a schematic diagram showing a state in which a syringe filling of beads is equipped with an injection needle.

Claims

A biodegradable plastic molded article having a function of forming a porous body that is completely or partially connected when a predetermined space is filled to form an aggregate, comprising:
(1) The molded body has one or more through holes,
(2) The shape of the molded body is a bead.
A biodegradable plastic bead characterized by comprising:

The bead according to claim 1, wherein the major axis diameter is in a range of 200 µm to 6 mm.

The bead according to claim 1, wherein the diameter of the through hole is 100 µm to 3 mm, and 70% or less of the major axis diameter.

The beads according to claim 1, wherein the raw material of the biodegradable plastic is one or a mixture of two or more selected from polyglycolic acid, polylactic acid, a copolymer of polyglycolic acid and polylactic acid, and polydioxanone.

The beads according to claim 4, wherein 0.001 to 50 wt% of a calcium phosphate component is mixed with the raw material.

The calcium phosphate is selected from the group consisting of hydroxyapatite, carbonate apatite, fluoroapatite, chlorapatite, β-TCP, α-TCP, calcium metaphosphate, tetracalcium phosphate, calcium hydrogenphosphate, and calcium hydrogenphosphate dihydrate. 6. The beads according to claim 5, wherein the beads are one kind or a mixture of two or more kinds.

The beads according to claim 5, wherein the calcium phosphate component is obtained by mixing a suitable amount of a pharmaceutically acceptable component.

A biodegradable plastic bead aggregate having a function of forming an aggregate as a minimum constituent unit using the beads according to any one of claims 1 to 7, and forming a full or partial porous body as the aggregate. A biodegradable plastic bead assembly characterized by the following.

A bead according to any one of claims 1 to 7, wherein a part or all of the through-holes are aligned in one direction to form an integrated body, and a function of forming a complete or partial communication hole as the integrated body. A biodegradable plastic bead assembly characterized by comprising a bead assembly having the same.

Beads having a function of forming a complete or partial communication hole as an integrated body by accumulating the beads according to any one of claims 1 to 7 with one or all of the through holes aligned in one direction and accumulating them. A method for constructing an aggregate of biodegradable plastic beads, comprising constructing an aggregate.

The construction of a bead aggregate according to claim 10, wherein a single wire or a stranded wire having a thickness equal to or less than the diameter of the through-hole is passed through an arbitrary through-hole of the beads, and a part or all of the through-holes are aligned in one direction and integrated. Method.

A biological injectable / filler comprising the beads, bead aggregates or bead aggregates according to claim 1.

13. The filler of claim 12, comprising beads and a matrix.

13. The injection / filler according to claim 12, wherein the filler contains one or more beads / 1000 ml.

Matrix is one or more selected from collagen, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate, disodium succinate, fibrin, fibrinogen, fibrin glue, saline, blood, body fluid, bone marrow, bone marrow fluid 14. The injection / filler according to claim 13, which is a mixture.

13. The injection / filling material according to claim 12, which is used for injection / filling into a bone defect / fracture, a gap between a metal artificial material and a bone matrix.

A syringe filling, wherein the injection and filling agent according to claim 12 is filled in a syringe.

A carrier for cell culture, comprising a bead, a bead aggregate, or a bead aggregate according to any one of claims 1 to 9.

A cell-carrier complex comprising the cell culture carrier according to claim 18 and cells.

20. The cell is one selected from the group consisting of bone cells, osteoblasts, osteoclasts, chondrocytes, stem cells, odontoblasts, cementoblasts, and periodontal ligament cells, or a mixture of two or more. The conjugate of claim 1.

A carrier for a drug component, comprising a bead, a bead aggregate, or a bead aggregate according to any one of claims 1 to 9.

A drug component-carrier complex comprising the drug component carrier according to claim 21 and an optional drug component.