JP2004067673A

JP2004067673A - Method for producing cyclic thioether and synthetic intermediate of the same

Info

Publication number: JP2004067673A
Application number: JP2003166154A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Tomori; 戸森　浩; Keijiro Kobayashi; 小林　慶二朗; Fumihiko Toriyama; 鳥山　史彦
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2004-03-04

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a cyclic thioether and a synthetic intermediate of the same. <P>SOLUTION: The synthetic intermediate of the cyclic thioether is expressed by general formula (5), wherein G<SP>1</SP>expresses an alkylene, R<SP>1</SP>expresses a thiol-protecting group; R<SP>2</SP>expresses H or an amino-protecting group; and Ar expresses an aryl or the like. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は環状チオエーテルの新規な製造方法に関連し、特に、環状チオエーテルを製造するための新規な化合物、その製造法及び使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
環状チオエーテル類の合成法は、次のような方法が知られている。
【０００３】
Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　４１，　２６２８（１９７６）（非特許文献１）は、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンにチオウレアを反応させ、加水分解により（２−ブロモフェニル）メタンチオールとし、ブチルリチウムを用いたリチウムハロゲン交換の後、ケトン（ＧはＮＭｅまたはＣＨ_２）と反応させメルカプトアルコールとし、最後に硫酸を用いた脱水反応により環状チオエーテルを合成する方法を開示している。
【０００４】
【化２０】

【０００５】
（上記式中、Ｂｕはｎ−ブチルであり、Ｇは＞ＣＨ_２又は＞ＮＣＨ_３である。）
特開平１０−１８２６４９（特許文献１）は、（２−ブロモフェニル）メタノールの水酸基をメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライドにより脱離基に変換し、次いでアセチルチオ基に変換した後、加水分解してアセチル基を除去することにより（２−ブロモフェニル）メタンチオールとし、ブチルリチウムと反応させてリチウムハロゲン交換を行った後、ケトンと反応させてアルコール化合物とし、さらに脱水反応により環状チオエーテルを合成する方法を開示している。
【０００６】
【化２１】

【０００７】
（上記式中、Ａｃはアセチルであり、Ｂｕはｎ−ブチルであり、^ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒはメチル又はｐ−トリルである。）
Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，　４６，　２４２（１９９８）（非特許文献２）は、（２−ブロモフェニル）メタンチオール又は２−（２−ブロモフェニル）エタンチオールとブチルリチウムとを反応させてリチウムハロゲン交換を行い、次いでケトンと反応させてメルカプトアルコールとし、さらにトリフルオロ酢酸を用いた脱水反応を行なって環状チオエーテルを合成する方法を開示している。
【０００８】
【化２２】

【０００９】
（上記式中、Ｂｕはｎ−ブチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｍは１又は２である。）
Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．の方法における出発原料である（２−ブロモフェニル）メタンチオールは、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンとチオウレア又はその誘導体とを反応させた後、加水分解することにより合成されることが知られており（非特許文献３及び非特許文献４参照）、少なくとも２工程を要する。これらの方法においては、２当量の有機リチウム試剤を必要とする（即ち、コストが高い）、工程数が多く合成収率が低いという問題があり、いずれの方法も経済的な観点から工業的な環状チオエーテルの製法には適さないものであった。
【００１０】
【特許文献１】
特開平１０−１８２６４９
【非特許文献１】
Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　４１，　２６２８（１９７６）
【非特許文献２】
Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，　４６，　２４２（１９９８）
【非特許文献３】
Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　７８，　６６６（１９５６）
【非特許文献４】
Ｔ．Ａｎｎａｌｉｓａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆａｒｍａｃｏ，　４５，　６１７（１９９０）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、これらの問題を解決し、環状チオエーテル類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究を行った結果、下記一般式（３）及び（５）の化合物を経由することにより、公知の方法と比べ、少ない工程数で、安価に、高収率で環状チオエーテル類が得られることを見出し本発明を完成した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）　一般式（１）
【００１３】
【化２３】

【００１４】
［式中、ＡｒはＣ_６−Ｃ_１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｇ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｘ^１及びＸ^２は、同一もしくは異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群αはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ基からなる。］を有する化合物を、一般式（２）
【００１５】
【化２４】

【００１６】
［式中、Ｒ^１は、チオール基の保護基を示す。］を有する化合物と反応させて一般式（３）
【００１７】
【化２５】

【００１８】
［式中、Ｒ^１、Ｇ^１、Ｘ^２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（４）
【００１９】
【化２６】

【００２０】
［式中、Ｒ^２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物（４）を反応させることにより、一般式（５）
【００２１】
【化２７】

【００２２】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、得られた化合物（５）について、基Ｒ^１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【００２３】
【化２８】

【００２４】
［式中、Ｒ^２、Ｇ^１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（２）Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
（３）Ｇ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（４）Ｒ^１が、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基である方法、（５）Ｒ^２が、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法、及び
（６）Ｘ^１及びＸ^２が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法である。
更に、本発明は、
（７）　一般式（５）
【００２５】
【化２９】

【００２６】
［式中、Ｇ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、
Ｒ^１はチオール基の保護基を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ＡｒはＣ_６−Ｃ_１４アリール基、下記置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、下記置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ基からなる。］で表される化合物に関する。
上記のうち、好適な化合物は、
（８）Ｒ^１が、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基である化合物、及び
（９）Ｒ^２が、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである化合物であり、
特に好適な化合物は、
（１０）下記より選択されるいずれか１つの化合物である：
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・１−アリル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アリル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、及び
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール。
更に、本発明は、
（１１）　一般式（５）
【００２７】
【化３０】

【００２８】
［式中、Ｒ^１は、チオール基の保護基を示し、Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｇ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、ＡｒはＣ_６−Ｃ_１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ基からなる。］について、基Ｒ^１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【００２９】
【化３１】

【００３０】
［式中、Ｒ^２、Ｇ^１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（１２）Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
（１３）Ｇ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（１４）Ｒ^１が、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基である方法、及び
（１５）Ｒ^２が、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法である。
更に、本発明は、
（１６）　一般式（１）
【００３１】
【化３２】

【００３２】
［式中、ＡｒはＣ_６−Ｃ_１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｇ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｘ^１及びＸ^２は、同一もしくは異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群αはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ基からなる。］を有する化合物を、一般式（２）
【００３３】
【化３３】

【００３４】
［式中、Ｒ^１は、チオール基の保護基を示す。］を有する化合物を反応させて一般式（３）
【００３５】
【化３４】

【００３６】
［式中、Ｒ^１、Ｇ^１、Ｘ^２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（４）
【００３７】
【化３５】

【００３８】
［式中、Ｒ^２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物（４）を作用させることにより、一般式（５）
【００３９】
【化３６】

【００４０】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（１７）Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
（１８）Ｇ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（１９）Ｒ^１が、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基である方法、
（２０）Ｒ^２が、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法、及び
（２１）Ｘ^１及びＸ^２が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法である。
更に、本発明は、
（２２）　実質的に下記第三工程、第四工程及び第五工程からなることを特徴とする下記一般式（９）
【００４１】
【化３７】

【００４２】
（式中、ＡｒはＣ_６−Ｃ_１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、
Ｇ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、
Ｒ^５は、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^６は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
ｎは１又は２を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を製造する方法
｛ここで、第三工程は、一般式（５）
【００４３】
【化３８】

【００４４】
［式中、Ｇ^１及びＡｒは前述したものと同意義を示し、Ｒ^１は、チオール基の保護基を示し、Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］について、Ｒ^１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【００４５】
【化３９】

【００４６】
［式中、Ｇ^１、Ｒ^２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する工程であり、
第四工程は、第三工程で得られた一般式（６）の化合物を酸化して、一般式（７）
【００４７】
【化４０】

【００４８】
［式中、Ｇ^１、Ｒ^２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する工程であり、
第五工程は、第四工程で得られた一般式（７）の化合物のアミノ基が保護されている場合はこれを除去し、次いで、一般式（８）
【００４９】
【化４１】

【００５０】
［式中、Ｒ^５及びＲ^６は前述したものと同意義を示し、Ｙは脱離基を示す。］を有する化合物と反応させて前記一般式（９）を有する化合物を製造する工程である。｝
に関する。
【００５１】
上記のうち好適な方法は、
Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
Ｇ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
Ｒ^１が、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基である方法、
Ｒ^２が、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法、
Ｙがハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基である方法、
ｎが２である方法、
Ｒ^５が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである方法、及び
Ｒ^６が１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法である。
本発明を特定するために用いられている「Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基」、「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基」、「ハロゲン原子」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ基」、「チオール基の保護基」、「アミノ基の保護基」、「水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」、「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」及び「脱離基」なる語もしくは句は、それぞれ、以下のように定義される。
Ａｒの定義における、「Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基」及び「置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基」の「Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基」部分は、例えば、フェニル、ナフチル、フェナンスリル又はアントラセニルであり得、好適には、フェニル又はナフチルであり、最適にはフェニルである。
【００５２】
尚、上記「Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基」は、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基（好適には、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基）と縮環していてもよく、そのような基としては、例えば、５−インダニルなどを挙げることができる。
【００５３】
Ａｒの定義における、「置換基群αから選択される基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基」は、好適には、置換基群αから選択される１乃至４個の基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基であり、より更に好適には、メチル、エチル、メトキシ及びメチルチオから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリール基である。
Ａｒの定義における、「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」及び「置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」の「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」部分は、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はアゼピニルであり得、好適には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルのような、１若しくは２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員ヘテロアリール基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニルである。
【００５４】
尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」は、他の環式基［例えば、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基（好適には、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基）又はＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基（好適には、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基）］と縮環していてもよく、そのような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、又はテトラヒドロイソキノリルであり得る。
【００５５】
Ａｒの定義における、「置換基群αから選択される基で置換された、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」は、好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至２個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基であり、より更に好適には、メチル、エチル、メトキシ及びメチルチオから選択される１乃至３個の基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである。Ｇ^１の定義における「Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン又はヘキサメチレンのような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレンであり、最も好適にはメチレンである。
Ｘ^１及びＸ^２の定義における「ハロゲン原子」、及び、「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
置換基群αの定義における「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチルのような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり、特に好適には、メチル、エチル又はプロピルである。
置換基群αの定義における「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」は、上記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである。
置換基群αの定義における「Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ基」は、上記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」に硫黄原子が結合した基であり、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオであり、特に好適には、メチルチオ、エチルチオ又はプロピルチオである。
Ｒ^１の定義における「チオール基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にチオール基の保護基として使用される基であり、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル又は１，１−ジメチルブチルのようなＣ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；アリル、又は１−メチル−２−プロペニルのようなＣ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、エイコサノイル又はヘンエイコサノイルのようなＣ_１−Ｃ_２１アルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルのようなＣ_２−Ｃ_４ハロゲノアルカノイル基；メトキシアセチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_２−Ｃ_４アルカノイル基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルカノイル基；ベンゾイル、１−ナフトイル又は２−ナフトイルのようなＣ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル又は４−クロロベンゾイルのようなＣ_６−Ｃ_１０ハロゲノアリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイル又はｐ−トルオイルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキル化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；ｐ−アニソイル基のようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル又は４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル又は２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；４−フェニルベンゾイルのようなＣ_６−Ｃ_１０アリール化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル又は４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル又はテトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル又はｔｅｒｔ−ブトキシメチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ化Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシメチル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチル又はビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなＣ_１−Ｃ_４ハロゲノアルコキシメチル基；１−メトキシ−１−メチルエチル、１−エトキシエチル又は１−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ化エチル基；ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又は１−ナフチル（ジフェニル）メチルのような、１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ジフェニル（ｐ−トリル）メチル、トリ（ｐ−トリル）メチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアリール環を１つ以上有するトリアリールメチル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル又は４−シアノベンジルのような、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルようなＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなＣ_２−Ｃ_５アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１５アラルキルオキシカルボニル基；或いは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル又はジイソプロピルフェニルシリルのようなシリル基であり得、好適には、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基であり、更に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メチルベンジル又は４−メトキシベンジルであり、特に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル又はトリフェニルメチルである。
Ｒ^２の定義における「アミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にアミノ基の保護基として使用される基であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル又はヘキサノイルのようなＣ_１−Ｃ_６アルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、３−フルオロプロピオニル、４，４−ジクロロブチリル、メトキシアセチル、ブトキシアセチル、エトキシプロピオニル又はプロポキシブチリルのような、ハロゲン若しくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルカノイル基；アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル又はイソクロトノイルのような不飽和Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル基；ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、２−フルオロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、６−クロロ−１−ナフトイル、ｐ−トルオイル、４−プロピルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、６−エチル−１−ナフトイル、ｐ−アニソイル、４−プロポキシベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル、６−エトキシ−１−ナフトイル、２−エトキシカルボニルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル、６−メトキシカルボニル−１−ナフトイル、４−フェニルベンゾイル、４−フェニル−１−ナフトイル、６−１−ナフチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル又は６−ニトロ−１−ナフトイルのような、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリ−ル又はニトロで置換されてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリ−ルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、クロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−フルオロプロポキシカルボニル、２−ブロモ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２，２−ジブロモ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、４−（トリプロピルシリル）ブトキシカルボニル又は３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロポキシカルボニルのような、ハロゲン又はトリＣ_１−Ｃ_４アルキルシリルで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル又は２−ペンテニルオキシカルボニルのようなＣ_２−Ｃ_５アルケニルオキシカルボニル基；メチル、エチル、プロピル、イソプルピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル又は１，１，２−トリメチルプロピルのようなＣ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；アリル又は１−メチル−２−プロペニルのようなＣ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又は１−ナフチルジフェニルメチルのような、１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル；ジフェニル（ｐ−トリル）メチル、トリ（ｐ−トリル）メチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアリール環を１つ以上有するトリアリールメチル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−ブロモベンジル又は４−シアノベンジルのような、１乃至３個のＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、９−アンスリルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、メトキシ又はニトロで置換されてもよいＣ_７−Ｃ_１５アラルキルオキシカルボニル基；メタンスルホニル若しくはエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル若しくはペンタフルオロエタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基；或いはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル若しくは４−ニトロベンゼンスルホニルのようなアリ−ルスルホニル基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；４−ニトロベンジルオキシカルボニル；又はアリールスルホニル基であり、更に好適には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、特に好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル又は１−フェニルエチルである。
Ｒ^５の定義における「水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。
Ｒ^５の定義における「水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
Ｙの定義における「脱離基」は、求核置換反応の際に使用される脱離基であれば特に限定はないが、例えば、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシもしくはエトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり得、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基であり、より更に好適には、アリールスルホニルオキシ基である。
一般式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）における略号、即ち、Ａｒ、Ｇ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２及びｎは、それぞれ上記に定義された通りであるが、好適な基は以下の通りである。
【００５６】
Ａｒは、好適には、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルであり、更に好適には、フェニル、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニルであり、特に好適には、フェニルである。
【００５７】
置換基群αは、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基及びＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ基からなり、更に好適には、メチル、エチル、メトキシ及びメチルチオからなる。
【００５８】
Ｇ^１は、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレンであり、最も好適にはメチレンである。
【００５９】
Ｒ^１は、好適には、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ_７−Ｃ_１５アラルキル基であり、更に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メチルベンジル又は４−メトキシベンジルであり、特に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル又はトリフェニルメチルである。
【００６０】
Ｒ^２は、好適には、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルであり、更に好適には、水素原子；ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、特に好適には水素原子；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル又は１−フェニルエチルである。
Ｒ^５は、好適には、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルであり、より更に好適には、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、特に好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
Ｒ^６は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
Ｘ^１及びＸ^２は、好適には、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、それぞれ臭素原子である。
ｎは、好適には、２である。
また、前記一般式（５）で表される化合物のうち、好適な化合物は、下記から選択される１つの化合物である、
ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・１−アリル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アリル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、及び
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール。
【００６１】
【発明の実施の形態】
本発明の環状チオエーテルの製造方法は下記第一工程、第二工程及び第三工程に従って実施される。
【００６２】
【化４２】

【００６３】
［式中、Ａｒ、Ｇ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前述したものと同意義を示す。］第一工程は不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アリール化合物（１）とチオール化合物（２）とを反応させ、化合物（３）を製造する工程である。
【００６４】
使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；或いは水と、上記「脂肪族炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「アミド類」、「アルコール類」もしくは「ニトリル類」の混合物であり得、好適にはアルコール類；水；又は水とアルコール類の混合物であり、さらに好適にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水又はこれらの混合物である。
【００６５】
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；或いはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン−５（ＤＢＣＯ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ−メチルピロリジンのような有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化ナトリウムが用いられる。これらの塩基は、所望により、水溶液の形態で反応に加えてもよい。
【００６６】
使用される塩基の量は、好適には、上記ハロゲン化アリール化合物（１）１当量に対して０．５乃至１０当量（好適には、０．８乃至２当量）である。
【００６７】
使用される上記チオール化合物（２）の量は、好適には、上記ハロゲン化アリール化合物（１）１当量に対して０．５乃至５当量（更に好適には、０．８乃至１．５当量）である。
【００６８】
反応温度は、通常、−８０乃至１００℃（好適には−２０乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間（好適には０．５時間乃至４時間）である。
【００６９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００７０】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００７１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第二工程は化合物（３）と有機金属試薬もしくは金属とを不活性溶媒中で反応させてカルバニオンを生じさせ、次いで、その反応混合物とケトン化合物（４）とを反応させて化合物（５）を製造する工程である。
【００７２】
使用される不活性溶媒は、反応を害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；或いはこれらの混合物であり得、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれらの混合物であり、更に好適にはヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物である。
【００７３】
カルバニオンを生じさせるために使用される有機金属試剤は、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機リチウム類；並びに、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド及びブチルマグネシウムクロリドのようなグリニア試薬類であり得、好適には有機リチウム類であり、更に好適にはブチルリチウム又はヘキシルリチウムである。使用される有機金属試剤の量は、好適には、化合物（３）１当量に対し、０．５乃至１０当量（更に好適には０．８乃至１．５当量、特に好適には０．９乃至１．１当量）である。
【００７４】
カルバニオンを生じさせるために使用される金属は、例えば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、マグネシウム（Ｍｇ）、銅（Ｃｕ）、又は亜鉛（Ｚｎ）であり得、好適にはリチウム又はマグネシウムである。使用される金属の量は、好適には、化合物（３）１当量に対し、０．５乃至１０当量（更に好適には、０．８乃至２．２当量、特に好適には、０．９乃至２当量）である。
【００７５】
化合物（３）と有機金属試剤とを反応させる場合、反応温度は、好適には、−１００乃至１００℃（更に好適には、−８０乃至−２０℃）であり、反応時間は、温度等によっても異なるが、通常１分乃至２０時間であり、好適には５分乃至３時間である。
【００７６】
化合物（３）と金属とを作用させる場合、反応温度は、好適には、−８０乃至１００℃（更に好適には、−１０乃至８０℃）であり、反応時間は、温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には１時間乃至４時間である。
【００７７】
使用される上記ケトン化合物（４）の量は、好適には、化合物（３）１当量に対し、０．５乃至１０当量（更に、好適には０．８乃至１．５当量）である。
【００７８】
後段の反応において上記ケトン化合物（４）を加える場合の反応温度は、好適には、−１００乃至１００℃（更に好適には、−８０乃至−２０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至１０時間であり、好適には０．５乃至２時間である。
【００７９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００８０】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００８１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第三工程は、酸の存在下、化合物（５）のチオールの保護基を除去し、次いで脱水反応を行い、環状チオエーテル化合物（６）を製造する工程である。
【００８２】
使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素、ヨウ化水素酸又は硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸のような有機酸；或いは、これらの無機酸及び有機酸の混合物であり、無機酸としては、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸又は硫酸が用いられ、有機酸としては、好適には、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸（更に好適には、トリフルオロ酢酸）が用いられる。また、無機酸と有機酸の混合物を用いる場合は、有機酸として酢酸も好適に用いられる。
【００８３】
無機酸を使用する場合、その量は、化合物（５）１当量に対して、３乃至５０当量（好適には、５乃至３０当量）である。有機酸を使用する場合、その量は、化合物（５）１当量に対して、３乃至５０当量（好適には、５乃至２０当量）である。無機酸と有機酸の混合物を用いる場合、これらの比率は特に制限されないが、好適には、化合物（５）１当量に対して、無機酸３乃至５０当量（好適には、５乃至３０当量）、有機酸３乃至５０当量（好適には、５乃至２０当量）が組み合せて用いられる。
【００８４】
反応温度は、通常、０乃至１５０℃（好適には、８０乃至１２０℃）で実施され、反応時間は、反応温度当によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には５時間乃至２０時間である。
尚、本工程でチオールの保護基（Ｒ^１）を除去する段階で、アミノ基の保護基も除去される場合がある。そのような場合は、上記脱水反応終了後、所望により、定法に準じて保護化することができ、例えば以下の方法１乃至３に従って実施することができる。
＜方法１＞
方法１は、一般式：Ｒ^３−Ｙ’を有する化合物、又は、一般式：Ｒ^４−Ｏ−Ｒ^４を有する化合物［式中、Ｒ^３は、Ｒ^２の定義における「アミノ基の保護基」であり、Ｒ^４は、「アミノ基の保護基」として前記した「Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基」、「ハロゲン若しくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルカノイル基」、「不飽和Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル基」、「ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリ−ル又はニトロで置換されてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリ−ルカルボニル基」、「ハロゲン又はトリＣ_１−Ｃ_４アルキルシリルで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基」、「Ｃ_２−Ｃ_５アルケニルオキシカルボニル基」、「メトキシ又はニトロで置換されてもよいＣ_７−Ｃ_１５アラルキルオキシカルボニル基」、又は「メタンスルホニルもしくはエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基」、「トリフルオロメタンスルホニルもしくはペンタフルオロエタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基」であり、Ｙ’は、脱離基を示すが、斯かる脱離基は、通常、求核置換反応の際に用いられる脱離基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシもしくはエトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシもしくはトリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基であり、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基であり、より更に好適には、塩素原子又は臭素原子である。］の０．５乃至４当量（好適には、０．８乃至２当量）と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、反応させることにより、保護化する方法である。
【００８５】
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類等の有機溶媒；水；及び水と上記有機溶媒の混合溶媒である。
【００８６】
使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機アミン類である。
【００８７】
尚、４−ジメチルアミノピリジン及び４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を添加することもできる。
【００８８】
反応温度は、通常、−２０℃乃至使用する溶媒の還流温度であり、好適には、０℃乃至室温である。
【００８９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり、好適には、１時間乃至１日間である。
【００９０】
一般式Ｒ^３−Ｙ’を有する化合物の具体例としては、例えば、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルブロミド、バレリルクロリドもしくはヘキサノイルクロリドのような脂肪族アシルハライド；メトキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルブロミド、エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボニルクロリド、ブトキシカルボニルクロリドもしくはヘキシルオキシカルボニルクロリドのような低級アルコキシカルボニルハライド、又はベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミドもしくはナフトイルクロリドのようなアリールカルボニルハライドのようなアシルハライド類；
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリイソプロピルシリルクロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、メチルジフェニルシリルクロリドもしくはトリフェニルシリルクロリドのようなシリルハライド類；シリルハライド類に対応するシリルトリフルオロメタンスルホネ−ト類；ベンジルクロリドもしくはベンジルブロミドのようなアラルキルハライド類；メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライド類；或いはｐ−トルエンスルホニルクロリドもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドのようなアリールスルホニルハライド類であり得る。
【００９１】
一般式：Ｒ^４−Ｏ−Ｒ^４を有する化合物は、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水バレリル酸、又は無水ヘキサン酸のような脂肪族カルボン酸無水物；無水トリフルオロメタンスルホン酸のようなハロゲノ低級アルカンスルホン酸無水物；或いは、ギ酸と酢酸のような混合酸無水物であり得る。
＜方法２＞
方法２は、一般式：Ｒ^４−ＯＨを有する化合物（式中、Ｒ^４は、前記と同意義を示す。）と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下に、反応させることにより、保護化する方法である。
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのようなニトリル類；或いは、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類である。
使用される塩基としては、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基を使用することができる。
使用される縮合剤は、例えば、
（１）ジエチルホスホリルシアニドもしくはジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ；
（２）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ；又は、前記カルボジイミド類と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ；
（３）２，２’−ジピリジル　ジスルフィドもしくは２，２’−ジベンゾチアゾリル　ジスルフィドのようなジスルフィド類と、トリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
（４）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−２−ピリジル　カーボネート、又はＳ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（５）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドのようなホスフィニッククロリド類；
（６）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート又は１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（７）前記ホスフィン類と、アゾジカルボン酸ジエチルもしくは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステルもしくはアゾジカルボキシアミド類の組合せ；又は、前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ；（８）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
（９）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（１０）４−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（１１）２−クロル−１−メチルピリジニウム　ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム　ハライド類；
（１２）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
（１３）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム　フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム　フルオロボレート類；
（１４）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（１５）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（１６）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（１７）トリメチルシリルクロリドもしくはトリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（１８）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと、上記塩基の組合せ；或いは
（１９）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類であり得、好適には、上記（１）である。
反応温度は、通常、−２０℃乃至８０℃であり、好適には、０℃乃至室温である。
【００９２】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
＜方法３＞
アミノ酸の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである場合は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤若しくはベンジルオキシカルボニル化剤と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることによって、窒素原子を保護することができる。
【００９３】
使用される不活性溶媒は、上記＜方法１＞において記載したのと同様の不活性溶媒である。
【００９４】
使用される塩基は、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基である。
【００９５】
使用されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤は、好適には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオールカルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は１，２，２，２−テトラクロロエチル　ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートであり得、更に好適には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
【００９６】
使用されるベンジルオキシカルボニル化剤は、好適には、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルシアニド又はジベンジルジカーボネートである。
【００９７】
反応温度は、通常、−２０℃乃至８０℃であり、好適には、０℃乃至室温で
ある。
【００９８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００９９】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１００】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【０１０１】
上記環状チオエーテル化合物（６）は、例えば、ＷＯ　９５／２８３８９及び米国特許第６１５９９６７号に開示されている方法により、ニューロキニン受容体拮抗剤に容易に導くことができるため、医薬の原料化合物として有用である。より詳細には、下記第四工程及び第五工程にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤を製造することができる。
【０１０２】
【化４３】

【０１０３】
（式中、Ａｒ、Ｇ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ及びｎは前述したものと同意義を示す。）
第四工程は、不活性溶媒中、環状チオエーテル化合物（６）に酸化剤を反応させて、環状スルホキシド化合物（７）を製造する工程である。
【０１０４】
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのような低級アルコール類、アセトン、エチルメチルケトンもしくはイソプロピルメチルケトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸のような低級アルカン酸類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類等の有機溶媒；水；及び水と上記有機溶媒の混合溶媒であり得、更に好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、低級アルカン酸類、ケトン類、又は、水とそのような有機溶媒との混合溶媒である。
【０１０５】
使用される酸化剤は、スルフィドを酸化してスルホキシドを生成するものであれば特に限定はなく、例えば、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムもしくはペルオキソ二硫酸カリウムのような無機過酸化物；又はジメチルジオキシラン、エチルメチルジオキシラン、イソプロピルメチルジオキシラン、過ギ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドもしくはクメンヒドロペルオキシドのような有機過酸化物であり得、好適には、過酸化水素、過酢酸、ジメチルジオキシラン、エチルメチルジオキシラン、イソプロピルメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドのような過酸化物であり、更に好適には、過酸化水素又はジメチルジオキシランである。尚、酸化剤としてジメチルジオキシラン、エチルメチルジオキシラン又はイソプロピルメチルジオキシランを採用する場合には、対応するケトン及びペルオキシ一硫酸一カリウム（ＫＨＳＯ_５）を用いて反応系内で調整することもできる。
【０１０６】
更に、不活性溶媒として、水又は含水溶媒を用いる場合には、塩素分子、臭素分子、塩化スルフリル若しくは次亜塩素酸ナトリウムのような無機ハロゲン化合物；又はＮ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−クロロスクシンイミド，クロラミン−Ｔもしくはｔｅｒｔ−ブチルハイポクロリドのような有機ハロゲン化合物を用いることもできる。
【０１０７】
使用される酸化剤の量は、好適には、環状チオエーテル化合物（６）１当量に対し、０．１当量乃至２０当量（更に好適には、０．５当量から１．５当量）である。
【０１０８】
反応温度は、通常−２０乃至１００℃（好適には、０乃至１０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には１時間乃至６時間である。
【０１０９】
尚、本工程において、光学活性な環状スルホキシド化合物（７）を所望する場合、
（ａ）ラセミの環状スルホキシド化合物（７）について光学分割を行うか、又は（ｂ）化合物（６）を直接不斉酸化することによりそのような光学活性体を得ることができる。
（ａ−１）　ジアステレオマー法によって光学分割を行う場合には、ラセミの環状スルホキシド化合物（７）がアミノ基の保護基を有する場合はこれを除去した後、適当な光学活性なカルボン酸を光学分割剤として用いて塩を形成させ、分別結晶化を行うことによって環状スルホキシド化合物（７）の光学活性体を得ることができる。
【０１１０】
前段のアミノ基の保護基の除去は、周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【０１１１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特に、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１１２】
使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。
【０１１３】
使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルアミン）である。
【０１１４】
反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０１１５】
反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常５分乃至４８時間であり、好適には１０分乃至１５時間である。
【０１１６】
光学分割を行うために使用される光学分割剤は、例えば、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸又はマンデル酸であり得、好適にはマンデル酸である。
【０１１７】
使用される溶媒は、特に限定はないが、好適には、アセトニトリルである。
【０１１８】
分割して得られた塩を、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて、フリー体として、水に溶解しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンのようなエ−テル類；ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；或いはアセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類など）で抽出し、環状スルホキシド化合物（７）の光学活性体を得ることができる。
（ａ−２）　また、ラセミの環状スルホキシド化合物（７）を、光学分割用の担体を充填したカラムを用いたクロマトグラフィーに付すことによっても、環状スルホキシド化合物（７）の光学活性体を得ることができる。
（ｂ）　スルフィドからスルホキシドを得る不斉酸化については、光学活性な酸化剤や、光学活性なリガンドと酸化剤との組み合わせによる化学的手法及びパン酵母や微生物などを用いた生物的手法が知られている。このような不斉酸化は、例えば、下記の文献に記載されている。
【０１１９】
１）Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１８５　（１９８１）：
２）Ｋ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ，　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｓｕｌｆｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ：　Ｓ．Ｐａｔａｉ，　Ｚ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，　Ｃ．Ｊ．Ｍ．Ｓｔｉｒｌｉｎｇ．，　Ｅｄｓ．　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｌｔｄ．；　Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，　Ｅｎｇｌａｎｄ，　１９８８，　Ｃｈａｐｔｅｒ　３，　ｐｐ５５−９４：　Ｇ．Ｈ．Ｐｏｓｎｅｒ．，　ｉｂｉｄ．　Ｃｈａｐｔｅｒ　１６，　ｐｐ８２３−８４９：
３）Ｈ．Ｂ．Ｋａｇａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｙｎｌｅｔｔ　６４３　（１９９０）：
４）Ｈ．Ｂ．Ｋａｇａｎ，　”Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｕｌｆｉｄｅｓ”　ｉｎ　”Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”　１，　Ｏｊｉｍａ　Ｅｄ．　ＶＣＨ，　ｐｐ２０３−２２６　（１９９３）：
５）Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１１４，　１４２８　（１９９２））。
【０１２０】
これらの中で、特に、Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓらによって報告されている（３’Ｓ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（フェニルスルホニル）（３，３−ジクロロカンフォリル）オキサジリジン又は（＋）−［（８，８−ジメトキシカンフォリル）スルホニル］オキサジリジンを用いた不斉酸化が好適である。
【０１２１】
Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓらの方法に準じて不斉酸化を行う場合、使用される不活性溶媒は、好適には、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、シクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；或いはピリジンなどであり得る。
【０１２２】
反応温度は、例えば−５０℃乃至５０℃であり得、好適には、−２０℃乃至室温である。
【０１２３】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり得、好適には２時間乃至１日間である。
第五工程は、環状スルホキシド化合物（７）がアミノ基の保護基を有する場合はそれを除去し、次いで、得られた化合物と化合物（８）とを反応させて化合物（９）を製造する工程である。
【０１２４】
アミノ基の保護基（Ｒ^２）の除去は、第四工程のアミノ保護基の除去方法に準じて実施される。
【０１２５】
前段の反応で得られた化合物と化合物（８）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
【０１２６】
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アミド類、エ−テル類又はニトリル類であり、特に好適には、ニトリル類である。
【０１２７】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのような炭酸アルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；：或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリウム若しくは沃化ナトリウムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。
【０１２８】
反応温度は、例えば、０℃乃至１５０℃であり得、好適には、２０℃乃至１２０℃である。
【０１２９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、３０分間乃至４８時間であり得、好適には、１時間乃至１２時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【０１３０】
例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１３１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【０１３２】
更に、化合物（９）は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素又はフマル酸である。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導くことができる。以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３３】
【実施例】
【０１３４】
【実施例１】ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
（ａ）１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン
【０１３５】
【化４４】

【０１３６】
窒素気流下、４８％水酸化ナトリウム水溶液３６．５ｇ（４３８　ｍｍｏｌ）とメタノール４００ｍｌの混合液に、室温下、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン３６．６ｇ（４０６　ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に２−ブロモベンジルブロミド９９．５ｇ（３９８　ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液を４０℃以下で滴下した。４０℃で３０分間撹拌後、反応液にトルエン１０００ｍｌおよび水５００ｍｌを順次添加した。水層を分離し、有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌおよび水５００ｍｌで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、残査が３００ｍｌとなるまで溶媒を減圧留去し、次工程に用いた。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１．３９　（ｓ，　９Ｈ），　３．８９　（ｓ，　２Ｈ），　７．０８（ｄｔ，　Ｊ＝７．６　ａｎｄ　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２５　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４４　（ｄｄ，　Ｊ＝７．８　ａｎｄ　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５３　（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　１Ｈ）．
（ｂ）エチル　４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３７】
【化４５】

【０１３８】
窒素気流下、−７０℃以下に冷却したテトラヒドロフラン５００ｍｌにブチルリチウム−ヘキサン溶液２５３．３ｍｌ（３９８　ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで実施例１（ａ）で得た　１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン（３９８　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１５分間撹拌した後、Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン７４．９ｇ（４３８　ｍｍｏｌ）のトルエン３００ｍｌ溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１時間撹拌した後、約−２０℃にまで昇温し、２０％塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌ、トルエン３５０ｍｌを順次添加した。水層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、残査にトルエン２００ｍｌおよびヘプタン１０００ｍｌを添加し室温下１時間撹拌した。０乃至５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で１５時間乾燥し、粗エチル４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート１０１ｇ（粗収率：７２．２％、純度：９６．４％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１．２８　（ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４１　（ｓ，　９Ｈ），　１．８７−２．０７　（ｍ，　４Ｈ），　３．２２　（ｓ，　１Ｈ），　３．２５−３．４５　（ｍ，　２Ｈ），　３．９５−４．２５　（ｍ，　２Ｈ），　４．１６（ｓ，　２Ｈ），　４．１６　（ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１７−７．３０　（ｍ，　４Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１４．５９，　３０．５６，　３２．３６，　３８．３０，　３９．６７，　４３．３３，　６１．０３，　７２．９０，　１２６．０７，　１２７．０９，　１２７．２４，　１３３．４３，　１３４．７９，　１４５．２０，　１５５．４５．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　３５２　［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓ：　Ｃ，　６４．９２；　Ｈ，　８．３２；　Ｎ，　３．９８；　Ｓ，　９．１２．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６４．９０；　Ｈ，　８．３４；　Ｎ，　３．９８；　Ｓ，　９．１０．
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０１３９】
【化４６】

【０１４０】
窒素気流下、４８％臭化水素酸２００ｍｌ（１．７７　ｍｏｌ）および酢酸３００ｍｌ（５．２４　ｍｏｌ）の混合液に、実施例１（ｃ）で得た粗エチル　４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート１００ｇ（２７４　ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下、残査が２５０ｍｌとなるまで濃縮した後、水１００ｍｌおよびトルエン５００ｍｌを順次添加した。ｐＨが１３乃至１４となるまで２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、４０℃に加温後３０分間撹拌した。次いで１０℃以下に冷却した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６２．８ｇ（２８８　ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。３５乃至４０℃で更に３０分間撹拌した後、トルエン５００ｍｌを添加し水層を分離した。有機層を、１０％塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで２回洗浄した後、減圧下濃縮した。残査にメタノール２００ｍｌを添加し、還流下で３０分間加熱撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。０乃至５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で１５時間乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート７９．５ｇ（粗収率：９１．５％、純度：９９．２％）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ），　１．８０−１．９２　（ｍ，　２Ｈ），　２．０５　（ｄｔ，　Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　４．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．８０−３．１３　（ｍ，　２Ｈ），　４．０５−４．３５　（ｍ，　２Ｈ），　４．１８　（ｓ，２Ｈ），　７．１４−７．２７　（ｍ，　４Ｈ）．
【０１４１】
【実施例２】４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール
【０１４２】
【化４７】

【０１４３】
窒素気流下、−７０℃以下に冷却したテトラヒドロフラン２５　ｍｌにブチルリチウム−ヘキサン溶液１２．１　ｍｌ（１９．０　ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで実施例１（ａ）で合成した　１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン（１９．０　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で５分間撹拌した後、１−エチル−４−ピペリドン２．６６ｇ（２０．９　ｍｍｏｌ）のトルエン１５　ｍｌ溶液を３０分かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１時間撹拌した後、約−２０℃にまで昇温し、２０％塩化アンモニウム水溶液２５　ｍｌを添加した。水層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液２５　ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、残査にトルエン５　ｍｌおよびヘキサン３０　ｍｌを添加し氷冷下１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下４０℃で１５時間乾燥し、４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール２．８５　ｇ（粗収率：４８．８％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１．１３　（ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４１　（ｓ，　９Ｈ），　１．９０−２．１０　（ｍ，　２Ｈ），　２．１８　（ｄｔ，　Ｊ＝１２．９　ａｎｄ　４．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４７−２．５４　（ｍ，　２Ｈ），　２．５０　（ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７８−２．８７　（ｍ，　２Ｈ），　２．９３　（ｓ，　１Ｈ），　４．１９　（ｓ，　２Ｈ），　７．１５−７．３８　（ｍ，　４Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１１．６４，　３０．３６，　３１．６５，　３７．９９，　４２．６９，　４８．４１，　５１．８７，　７２．０１，　１２５．５７，　１２６．４８，　１２６．６３，　１３２．９１，　１３５．１８，　１４５．５７．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　３０８　［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．
【０１４４】
【実施例３】１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール
【０１４５】
【化４８】

【０１４６】
窒素気流下、−７０℃以下に冷却したテトラヒドロフラン２５　ｍｌにブチルリチウム−ヘキサン溶液１２．１　ｍｌ（１９．０　ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで実施例１（ａ）で合成した　１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン（１９．０　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で５分間撹拌した後、１−ベンジル−４−ピペリドン４．００ｇ（２０．９　ｍｍｏｌ）のトルエン１５　ｍｌ溶液を３０分かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１時間撹拌した後、約−２０℃にまで昇温し、２０％塩化アンモニウム水溶液２５　ｍｌを添加した。水層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液２５　ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール４．５２　ｇ（収率：６４．４％）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１．４１　（ｓ，　９Ｈ），　１．８８−１．９８　（ｍ，　２Ｈ），　２．１９　（ｄｔ，　Ｊ＝１２．９　ａｎｄ　４．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．５７　（ｄｔ，　Ｊ＝１２．０　ａｎｄ　２．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７０−２．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．８２　（ｓ，　１Ｈ），　３．５８　（ｓ，　２Ｈ），　４．１７　（ｓ，　２Ｈ），　７．１５−７．３５　（ｍ，　９Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　３０．５４，　３２．０４，　３８．４４，　４２．９９，　４９．１０，　６３．００，　７２．５７，　１２５．９４，　１２６．６６，　１２６．７７，　１２６．８９，　１２７．９２，　１２８．９２，　１３３．１５，　１３５．０３，１３８．５１，　１４５．６７．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　３７０　［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．
（参考例１）
ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート　２−オキシド
塩化メチレン５０ｍｌおよびアセトン１５０ｍｌに、実施例１で得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１０．０ｇを添加し、０乃至５℃に冷却した。次に、ＯＸＯＮＥ^ＴＭ１５．０ｇ（２４．４　ｍｍｏｌ）の水７５ｍｌ溶液を５℃以下で滴下し、０乃至５℃で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム一水和物１．７２ｇ（９．８　ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を添加し、２０乃至２５℃で３０分間撹拌した。塩化メチレン１００ｍｌ及び水１００ｍｌを添加し水層を分離した。有機層を水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート　２−オキシド１０．５ｇ（粗収率１００％）を白色泡沫状結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　１．５０　（ｓ，　９Ｈ），　１．６０−１．６６　（ｍ，　１Ｈ），　１．８６−１．９４　（ｍ，　１Ｈ），　２．１６−２．２４　（ｍ，　１Ｈ），　２．４０−２．４８　（ｍ，　１Ｈ），　３．１０−３．３０　（ｍ，　２Ｈ），　４．０５（ｄ，　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．１０−４．３０　（ｍ，　２Ｈ），　４．３７　（ｄ，　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２０−７．４０　（ｍ，　４Ｈ）．
（参考例２）
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
塩酸塩
（参考例２ａ）２−｛（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール
メタンスルフォネート
２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（米国特許第６１５９９６７号明細書、ＥＸＡＭＰＬＥ　５１（ｄ））　５．６０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン２．８３ｍＬ（２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド５．６０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）及び、４−ジメチルアミノピリジン２４８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２−｛（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール５．６８ｇ（５４％）を得た。
【０１４７】
得られたアルコール体５．６８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン２．３ｍＬ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド１．０２ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製して、標記化合物６．０９ｇ（９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ　ｐｐｍ：　２．１６−２．５２　（ｍ，　２Ｈ），　２．９５　（ｓ，　３Ｈ），　３．２３−４．０８　（ｍ，　６Ｈ），　４．１９−４．５６　（ｍ，　２Ｈ），　７．２９−７．７０　（ｍ，　３Ｈ），　７．７１−８．０５　（ｍ，　３Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　５９４　［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．
（参考例２ｂ）１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド　塩酸塩
（参考例２ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール　メタンスルフォネート４００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド４ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム１７０ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６８ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド　塩酸塩（米国特許第６１５９９６７号明細書、ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ　６）　１９１ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１）により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド４０８ｍｇ（８４％）を得た。
【０１４８】
得られたフリー体４０８ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて４Ｎ−塩酸ジオキサン０．７１ｍｌ（２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化を行い、標記化合物３６３ｍｇ（８５％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ）δ　ｐｐｍ：　２．０３−２．１２　（ｍ，　１Ｈ），　２．２７−２．４２　（ｍ，　２Ｈ），　２．４７−２．５７　（ｍ，　１Ｈ），　２．６７−２．８１　（ｍ，　２Ｈ），　２．９１−３．１０　（ｍ，　１Ｈ），　３．１６−３．３５　（ｍ，　３Ｈ），３．３８−４．１１　（ｍ，　８Ｈ），　４．１５　（ｄ，　Ｊ＝１７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．８６　（ｄ，　Ｊ＝１７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３６−７．４７　（ｍ，　４Ｈ），　７．４８−８．１８　（ｍ，　６Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　７１９　［（Ｍ＋Ｈ）^＋、フリー体］．
【０１４９】
【発明の効果】
環状チオエーテル化合物は、例えばニューロキニン受容体拮抗剤の出発原料として用いられ（ＷＯ　９５／２８３８９及び米国特許第６１５９９６７号）、本発明の方法においては、公知の方法と比べ、少ない工程数で、安価に、高収率で環状チオエーテル類を製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel method for producing a cyclic thioether, and in particular, to a novel compound for producing a cyclic thioether, a method for producing and using the compound.
[0002]
[Prior art]
The following method is known as a method for synthesizing cyclic thioethers.
[0003]
W. E. FIG. Parham et al. J. et al. Org. Chem. , 41, 2628 (1976) (Non-Patent Document 1) discloses a method in which 1-bromo-2- (bromomethyl) benzene is reacted with thiourea, hydrolyzed to (2-bromophenyl) methanethiol, and lithium using butyllithium is used. After halogen exchange, the ketone (G is NMe or CH ₂ ) To give a mercapto alcohol, and finally a method for synthesizing a cyclic thioether by a dehydration reaction using sulfuric acid.
[0004]
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[0005]
(Where Bu is n-butyl and G is> CH ₂ Or> NCH ₃ It is. )
JP-A-10-182649 (Patent Document 1) discloses that a hydroxyl group of (2-bromophenyl) methanol is converted to a leaving group by a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride, and then converted to an acetylthio group. Thereafter, the acetyl group is removed by hydrolysis to give (2-bromophenyl) methanethiol, which is reacted with butyllithium for lithium halogen exchange, then reacted with ketone to give an alcohol compound, and further dehydrated. A method for synthesizing a cyclic thioether is disclosed.
[0006]
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[0007]
(In the above formula, Ac is acetyl, Bu is n-butyl, ^t Bu is tert-butyl and R is methyl or p-tolyl. )
See Hirokazu Kubota et al. Chem., Chem. Pharm. Bull. , 46, 242 (1998) (Non-Patent Document 2) discloses that a (2-bromophenyl) methanethiol or 2- (2-bromophenyl) ethanethiol is reacted with butyllithium to perform lithium halogen exchange, and then to a ketone. And a method of synthesizing a cyclic thioether by performing a dehydration reaction using trifluoroacetic acid.
[0008]
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[0009]
(In the above formula, Bu is n-butyl, Et is ethyl, and m is 1 or 2.)
See Hirokazu Kubota et al. It is known that (2-bromophenyl) methanethiol, which is a starting material in the above method, is synthesized by reacting 1-bromo-2- (bromomethyl) benzene with thiourea or a derivative thereof and then hydrolyzing it. (See Non-Patent Documents 3 and 4) and requires at least two steps. In these methods, two equivalents of the organolithium reagent are required (that is, the cost is high), and there are problems that the number of steps is large and the synthesis yield is low. It was not suitable for the production of cyclic thioethers.
[0010]
[Patent Document 1]
JP-A-10-182649
[Non-patent document 1]
W. E. FIG. Parham et al. J. et al. Org. Chem. , 41, 2628 (1976)
[Non-patent document 2]
See Hirokazu Kubota et al. Chem., Chem. Pharm. Bull. , 46, 242 (1998).
[Non-Patent Document 3]
Overberger et al. J. et al. Amer. Chem. Soc. , 78, 666 (1956)
[Non-patent document 4]
T. Annalisa et al. , Farmaco, 45, 617 (1990).
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have made intensive studies to solve these problems and establish an industrial process for producing cyclic thioethers. As a result, the present inventors have found that the compounds of the following general formulas (3) and (5) The present invention was completed by finding that cyclic thioethers can be obtained in a small number of steps, at a low cost, and in a high yield as compared with known methods.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1) General formula (1)
[0013]
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[0014]
[Wherein Ar is C ₆ -C ₁₄ Aryl group, C substituted with a group selected from substituent group α ₆ -C ₁₄ An aryl group, a sulfur atom, a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atoms, or a sulfur atom, oxygen atom and / or A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms, ¹ Is C ₁ -C ₆ X represents an alkylene group; ¹ And X ² Are the same or different and each represent a halogen atom, and the substituent group α is C ₁ -C ₆ Alkyl group, C ₁ -C ₆ Alkoxy group and C ₁ -C ₆ Consists of an alkylthio group. Having the general formula (2)
[0015]
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[0016]
[Wherein, R ¹ Represents a protecting group for a thiol group. With a compound having the general formula (3)
[0017]
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[0018]
[Wherein, R ¹ , G ¹ , X ² And Ar have the same meaning as described above. And then reacting the compound with a metal or organometallic reagent that forms a carbanion, and adding the compound of the general formula (4)
[0019]
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[0020]
[Wherein, R ² Represents a hydrogen atom or an amino-protecting group. Is reacted with the compound (4) having the general formula (5)
[0021]
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[0022]
[Wherein, R ¹ , R ² , G ¹ And Ar have the same meaning as described above. And a compound having the group R ¹ And a nitrogen atom is protected with an amino-protecting group, if desired, to give a compound of the general formula (6)
[0023]
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[0024]
[Wherein, R ² , G ¹ And Ar have the same meaning as described above. And a method for producing the compound having the formula:
Of the above, the preferred method is
(2) A method wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α,
(3) G ¹ But C ₁ -C ₄ A method that is a linear or branched alkylene group,
(4) R ¹ But C ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen Aralkyl group, (5) R ² Is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl; and
(6) X ¹ And X ² Are the same or different and each is a chlorine atom or a bromine atom.
Further, the present invention provides
(7) General formula (5)
[0025]
Embedded image

[0026]
[Where G ¹ Is C ₁ -C ₆ Represents an alkylene group,
R ¹ Represents a protecting group for a thiol group,
R ² Represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group,
Ar is C ₆ -C ₁₄ Aryl group, C substituted with a group selected from the following substituent group α ₆ -C ₁₄ An aryl group, a sulfur atom, a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atoms, or a sulfur atom, oxygen atom and / or A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms; ₁ -C ₆ Alkyl group, C ₁ -C ₆ Alkoxy group and C ₁ -C ₆ Consists of an alkylthio group. And a compound represented by the formula:
Among the above, preferred compounds are
(8) R ¹ But C ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen A compound that is an aralkyl group, and
(9) R ² Is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl,
Particularly preferred compounds are
(10) Any one compound selected from the following:
-Tert-butyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate;
-Ethyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Methyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Benzyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Tert-butyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate;
-Ethyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Methyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Benzyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
1-allyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-1-tert-butyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1- (1,1-dimethylpropyl) piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-ethylpiperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-methylpiperidin-4-ol,
1-benzyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1- (1-phenylethyl) piperidin-4-ol,
1-allyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
1-tert-butyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
1- (1,1-dimethylpropyl) -4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1-ethylpiperidin-4-ol,
4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1-methylpiperidin-4-ol,
1-benzyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1- (1-phenylethyl) piperidin-4-ol,
1-acetyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
1-acetyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol, and
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol.
Further, the present invention provides
(11) General formula (5)
[0027]
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[0028]
[Wherein, R ¹ Represents a protecting group for a thiol group; ² Represents a hydrogen atom or an amino-protecting group; ¹ Is C ₁ -C ₆ Represents an alkylene group, and Ar is C ₆ -C ₁₄ Aryl group, C substituted with a group selected from substituent group α ₆ -C ₁₄ An aryl group, a sulfur atom, a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atoms, or a sulfur atom, oxygen atom and / or A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms; ₁ -C ₆ Alkyl group, C ₁ -C ₆ Alkoxy group and C ₁ -C ₆ Consists of an alkylthio group. ] For the group R ¹ And a nitrogen atom is protected with an amino-protecting group, if desired, to give a compound of the general formula (6)
[0029]
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[0030]
[Wherein, R ² , G ¹ And Ar have the same meaning as described above. And a method for producing the compound having the formula:
Of the above, the preferred method is
(12) A method wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α,
(13) G ¹ But C ₁ -C ₄ A method that is a linear or branched alkylene group,
(14) R ¹ But C ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen An aralkyl group, and
(15) R ² Is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl.
Further, the present invention provides
(16) General formula (1)
[0031]
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[0032]
[Wherein Ar is C ₆ -C ₁₄ Aryl group, C substituted with a group selected from substituent group α ₆ -C ₁₄ An aryl group, a sulfur atom, a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atoms, or a sulfur atom, oxygen atom and / or A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms, ¹ Is C ₁ -C ₆ X represents an alkylene group; ¹ And X ² Are the same or different and each represent a halogen atom, and the substituent group α is C ₁ -C ₆ Alkyl group, C ₁ -C ₆ Alkoxy group and C ₁ -C ₆ Consists of an alkylthio group. Having the general formula (2)
[0033]
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[0034]
[Wherein, R ¹ Represents a protecting group for a thiol group. And a compound having the general formula (3)
[0035]
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[0036]
[Wherein, R ¹ , G ¹ , X ² And Ar have the same meaning as described above. And then reacting the compound with a metal or organometallic reagent that forms a carbanion, and adding the compound of the general formula (4)
[0037]
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[0038]
[Wherein, R ² Represents a hydrogen atom or an amino-protecting group. Is reacted with the compound (4) having the general formula (5)
[0039]
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[0040]
[Wherein, R ¹ , R ² , G ¹ And Ar have the same meaning as described above. And a method for producing the compound having the formula:
Of the above, the preferred method is
(17) A method wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α,
(18) G ¹ But C ₁ -C ₄ A method that is a linear or branched alkylene group,
(19) R ¹ But C ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen An aralkyl group,
(20) R ² Is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl; and
(21) X ¹ And X ² Are the same or different and each is a chlorine atom or a bromine atom.
Further, the present invention provides
(22) The following general formula (9) substantially comprising the following third step, fourth step and fifth step:
[0041]
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[0042]
(Where Ar is C ₆ -C ₁₄ Aryl group, C substituted with a group selected from substituent group α ₆ -C ₁₄ An aryl group, a sulfur atom, a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atoms, or a sulfur atom, oxygen atom and / or A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms,
G ¹ Is C ₁ -C ₆ Represents an alkylene group,
R ⁵ Is a hydroxyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₁ -C ₄ A phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogenated alkyl group and tetrazolyl,
R ⁶ Represents a phenyl group substituted with one or two halogen atoms,
n represents 1 or 2. )
For producing a compound having the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof
｛Here, the third step is represented by the general formula (5)
[0043]
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[0044]
[Where G ¹ And Ar have the same meanings as described above; ¹ Represents a protecting group for a thiol group; ² Represents a hydrogen atom or an amino-protecting group. ] For R ¹ And a nitrogen atom is protected with an amino-protecting group, if desired, to give a compound of the general formula (6)
[0045]
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[0046]
[Where G ¹ , R ² And Ar have the same meaning as described above. A process for producing a compound having the formula:
In the fourth step, the compound of the general formula (6) obtained in the third step is oxidized to give a compound of the general formula (7)
[0047]
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[0048]
[Where G ¹ , R ² And Ar have the same meaning as described above. A process for producing a compound having the formula:
In the fifth step, if the amino group of the compound of the formula (7) obtained in the fourth step is protected, this is removed, and then the compound of the formula (8)
[0049]
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[0050]
[Wherein, R ⁵ And R ⁶ Has the same meaning as described above, and Y represents a leaving group. ] To produce a compound having the general formula (9). ｝
About.
[0051]
A preferred method among the above is
Ar is phenyl, phenyl substituted with a group selected from substituent group α, pyridyl, pyrimidinyl, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α,
G ¹ But C ₁ -C ₄ A method that is a linear or branched alkylene group,
R ¹ But C ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen An aralkyl group,
R ² Is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl;
A method wherein Y is a halogen atom, a lower alkane sulfonyloxy group, a halogeno lower alkane sulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group,
a method wherein n is 2;
R ⁵ Is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl or 2-methoxy-5 -(1-tetrazolyl) phenyl, and
R ⁶ Is a phenyl group substituted with one or two fluorine atoms or chlorine atoms.
The "C" used to identify the present invention ₆ -C ₁₄ Aryl groups "," 5- to 7-membered heteroaryl groups containing 1 to 3 sulfur, oxygen and / or nitrogen atoms "," C ₁ -C ₆ Alkylene group "," halogen atom "," C ₁ -C ₆ Alkyl group "," C ₁ -C ₆ Alkoxy group "," C ₁ -C ₆ “Alkylthio group”, “thiol group protecting group”, “amino group protecting group”, “hydroxyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₁ -C ₄ The words or phrases "phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from halogenated alkyl groups and tetrazolyl", "phenyl group substituted with 1 or 2 halogen atoms" and "leaving group" , Respectively, are defined as follows:
In the definition of Ar, "C ₆ -C ₁₄ Aryl group "and" C substituted with a group selected from substituent group α " ₆ -C ₁₄ Aryl group ” ₆ -C ₁₄ The "aryl group" moiety can be, for example, phenyl, naphthyl, phenanthryl or anthracenyl, preferably phenyl or naphthyl, optimally phenyl.
[0052]
In addition, "C ₆ -C ₁₄ An aryl group " ₃ -C ₁₀ A cycloalkyl group (preferably C ₅ -C ₆ (Cycloalkyl group), and such a group includes, for example, 5-indanyl and the like.
[0053]
In the definition of Ar, “C substituted with a group selected from substituent group α” ₆ -C ₁₄ The aryl group "is preferably a C.sub.4 group substituted by 1 to 4 groups selected from substituent group α. ₆ -C ₁₄ An aryl group, more preferably a C.sub.1 group substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group α. ₆ -C ₁₄ An aryl group, and even more preferably, a C.sub.3 group substituted with one to three groups selected from methyl, ethyl, methoxy and methylthio. ₆ -C ₁₄ An aryl group.
"5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms" and "sulfur atom and oxygen atom substituted with a group selected from substituent group α" in the definition of Ar And / or a "5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms", a "5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms" is, for example, Furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or azepinyl, preferably furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxazolyl , Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyri Le, pyridazinyl, such as pyrimidinyl or pyrazinyl, 1 or 2 sulfur atoms, a 5 or 6 membered heteroaryl group containing an oxygen atom and / or nitrogen atoms, more preferably a pyridyl or pyrimidinyl.
[0054]
The above “5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms” may be other cyclic groups [eg, C ₆ -C ₁₄ Aryl group (preferably C ₆ -C ₁₀ Aryl group) or C ₃ -C ₁₀ A cycloalkyl group (preferably C ₅ -C ₆ And such a group may be, for example, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolyl, or tetrahydroisoquinolyl.
[0055]
In the definition of Ar, the “5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and / or nitrogen atoms substituted with a group selected from the substituent group α” is preferably A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group α; A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms substituted with 1 to 2 groups selected from the group α, more preferably methyl Pyridyl or pyrimidinyl substituted with 1 to 3 groups selected from, ethyl, methoxy and methylthio. G ¹ "C in the definition of ₁ -C ₆ “Alkylene group” includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2- It may be a linear or branched alkylene group such as dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene or hexamethylene; ₁ -C ₄ A straight-chain or branched-chain alkylene group; ₁ -C ₃ It is a linear alkylene group, even more preferably methylene or ethylene, and most preferably methylene.
X ¹ And X ² The halogen atom in the definition of “halogen atom” and the “phenyl group substituted by one or two halogen atoms” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
"C in the definition of substituent group α ₁ -C ₆ "Alkyl group" is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methyl Pentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3 -Dimethylbutyl or a linear or branched alkyl group such as 2-ethylbutyl; ₁ -C ₄ It is a linear or branched alkyl group, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, particularly preferably methyl, ethyl or propyl.
"C in the definition of substituent group α ₁ -C ₆ The “alkoxy group” is the above “C ₁ -C ₆ An alkyl group "to which an oxygen atom is bonded, ₁ -C ₄ It is a straight or branched chain alkoxy group, more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy, particularly preferably methoxy, ethoxy or propoxy.
"C in the definition of substituent group α ₁ -C ₆ The “alkylthio group” is the above “C ₁ -C ₆ A group in which a sulfur atom is bonded to an "alkyl group". ₁ -C ₄ It is a linear or branched alkylthio group, more preferably methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio or butylthio, particularly preferably methylthio, ethylthio or propylthio.
R ¹ The term "protecting group for thiol group" in the definition of is a group generally used as a protecting group for thiol group in the field of synthetic organic chemistry, and includes, for example, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1,2. C such as trimethylpropyl or 1,1-dimethylbutyl ₃ -C ₆ Branched alkyl groups; allyl, or C, such as 1-methyl-2-propenyl ₃ -C ₆ Linear or branched 2-alkenyl groups; formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloctanoyl, 3,7 -Dimethyloctanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15- C such as methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, eicosanoyl or heneicosanoyl ₁ -C ₂₁ Alkanoyl group; C such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl ₂ -C ₄ Halogenoalkanoyl group; C such as methoxyacetyl ₁ -C ₄ Alkoxy C ₂ -C ₄ An alkanoyl group; an unsaturated alkanoyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; C such as benzoyl, 1-naphthoyl or 2-naphthoyl ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; C such as 2-bromobenzoyl or 4-chlorobenzoyl ₆ -C ₁₀ Halogenoarylcarbonyl group; C such as 2,4,6-trimethylbenzoyl or p-toluoyl ₁ -C ₄ Alkylated C ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; C such as p-anisoyl group ₁ -C ₄ Alkoxylated C ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; carboxylated C such as 2-carboxybenzoyl, 3-carboxybenzoyl or 4-carboxybenzoyl ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; nitrated C such as 4-nitrobenzoyl or 2-nitrobenzoyl ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; C such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl ₁ -C ₄ Alkoxycarbonylated C ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; C such as 4-phenylbenzoyl ₆ -C ₁₀ Arylated C ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl or 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl Tetrahydropyranyl group or tetrahydrothiopyranyl group; tetrahydrofuran-2-yl or tetrahydrofuranyl group or tetrahydrothiofuranyl group such as tetrahydrothiofuran-2-yl; methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxy C such as methyl, butoxymethyl or tert-butoxymethyl ₁ -C ₄ Alkoxymethyl group; C such as 2-methoxyethoxymethyl ₁ -C ₄ Alkoxylated C ₁ -C ₄ Alkoxymethyl group; C such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl or bis (2-chloroethoxy) methyl ₁ -C ₄ Halogenoalkoxymethyl group; C such as 1-methoxy-1-methylethyl, 1-ethoxyethyl or 1- (isopropoxy) ethyl ₁ -C ₄ Alkoxylated ethyl group; one to three C such as benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl or 1-naphthyl (diphenyl) methyl ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; C such as (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl, bis (4-methoxyphenyl) phenylmethyl, diphenyl (p-tolyl) methyl, tri (p-tolyl) methyl; ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ A triarylmethyl group having at least one aryl ring substituted with an alkoxy group; 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl C, such as, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl or 4-cyanobenzyl ₁ -C ₄ Alkyl, C ₁ -C ₄ C wherein aryl ring is substituted by alkoxy, halogen, nitro or cyano group ₇ -C _Fifteen An aralkyl group; C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; C such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl ₁ -C ₄ Halogenated alkoxycarbonyl groups; C such as vinyloxycarbonyl or allyloxycarbonyl ₂ -C ₅ An alkenyloxycarbonyl group; one or two carbon atoms such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl ₁ -C ₄ C wherein the aryl ring may be substituted by an alkoxy or nitro group ₇ -C _Fifteen An aralkyloxycarbonyl group; or trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylmethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, triisopropylsilyl, methyldiphenylsilyl, butyldiphenylsilyl, isopropyldiphenylsilyl or It can be a silyl group such as diisopropylphenylsilyl, preferably ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen An aralkyl group, more preferably tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methylbenzyl or 4-methoxybenzyl. And particularly preferably tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl or triphenylmethyl.
R ² In the definition of `` amino group protecting group '' is a group generally used as an amino group protecting group in the field of synthetic organic chemistry, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl or C like hexanoyl ₁ -C ₆ Alkanoyl group; halogen or C, such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-fluoropropionyl, 4,4-dichlorobutyryl, methoxyacetyl, butoxyacetyl, ethoxypropionyl or propoxybutyryl ₁ -C ₄ C substituted with alkoxy ₁ -C ₄ Alkanoyl group; unsaturated C such as acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl or isocrotonoyl ₂ -C ₄ Alkanoyl group; benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-fluorobenzoyl, 2-bromobenzoyl, 2,4-dichlorobenzoyl, 6-chloro-1-naphthoyl, p-toluoyl, 4-propylbenzoyl, 4-tert -Butylbenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 6-ethyl-1-naphthoyl, p-anisoyl, 4-propoxybenzoyl, 4-tert-butoxybenzoyl, 6-ethoxy-1-naphthoyl, 2-ethoxycarbonylbenzoyl , 4-tert-butoxycarbonylbenzoyl, 6-methoxycarbonyl-1-naphthoyl, 4-phenylbenzoyl, 4-phenyl-1-naphthoyl, 6-1-naphthylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl or 6- Nitro-1-na Toyl such as, halogen, C ₁ -C ₄ Alkyl, C ₁ -C ₄ Alkoxy, C ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl, C ₆ -C ₁₀ C which may be substituted by aryl or nitro ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, chloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-fluoropropoxycarbonyl, 2-bromo-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2,2-dibromo-1,1-dimethylethoxycarbonyl, triethylsilylmethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 4- (tripropyl Halogen or tri-C, such as silyl) butoxycarbonyl or 3- (tert-butyldimethylsilyl) propoxycarbonyl ₁ -C ₄ C which may be substituted by alkylsilyl ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; C such as vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 1,3-butadienyloxycarbonyl or 2-pentenyloxycarbonyl ₂ -C ₅ Alkenyloxycarbonyl groups; such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,1-dimethylpropyl or 1,1,2-trimethylpropyl C ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C such as allyl or 1-methyl-2-propenyl ₃ -C ₆ Linear or branched 2-alkenyl group; benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl or 1-3 C atoms, such as 1-naphthyldiphenylmethyl ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ Aralkyl group consisting of alkyl; (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl, bis (4-methoxyphenyl) phenylmethyl; C such as diphenyl (p-tolyl) methyl, tri (p-tolyl) methyl ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ Triarylmethyl group having at least one aryl ring substituted with an alkoxy group; 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2,6- One to three Cs such as dimethoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, 4-bromobenzyl or 4-cyanobenzyl ₁ -C ₄ Alkyl, C ₁ -C ₄ C wherein aryl ring is substituted by alkoxy, halogen, nitro or cyano group ₇ -C _Fifteen Aralkyl group; benzyloxycarbonyl, (1-phenyl) benzyloxycarbonyl, 1-naphthylmethyloxycarbonyl, 2-naphthylmethyloxycarbonyl, 9-anthrylmethyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxy C which may be substituted by methoxy or nitro, such as carbonyl ₇ -C _Fifteen Aralkyloxycarbonyl groups; lower alkanesulfonyl groups such as methanesulfonyl or ethanesulfonyl; halogeno lower alkanesulfonyl groups such as trifluoromethanesulfonyl or pentafluoroethanesulfonyl; or like benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or 4-nitrobenzenesulfonyl Arylsulfonyl group, preferably ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; 4-nitrobenzyloxycarbonyl; or an arylsulfonyl group, more preferably formyl, acetyl, benzoyl, p-anisoyl, 4-nitrobenzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methyl, ethyl, tert-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, allyl, 1-methyl-2-propenyl, benzyl , 1-phenylethyl, benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl, particularly preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butyl, 1,1-dimethyl. Butyl, 1,1-dimethylpropyl or 1-phenylethyl.
R ⁵ "Hydroxyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₁ -C ₄ A phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogenated alkyl group and a tetrazolyl group " ₁ -C ₄ The alkoxy group may be a linear or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy, preferably methoxy, ethoxy or propoxy, more preferably methoxy. Or ethoxy, particularly preferably methoxy.
R ⁵ "Hydroxyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₁ -C ₄ A phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogenated alkyl group and a tetrazolyl group " ₁ -C ₄ The halogenated alkyl group is C ₁ -C ₄ The alkyl group is a group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with the above-mentioned "halogen atom", and is preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, , 2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl or 2,2-dibromoethyl, more preferably trifluoromethyl, trichloroethyl Methyl, difluoromethyl or fluoromethyl, particularly preferably trifluoromethyl.
The "leaving group" in the definition of Y is not particularly limited as long as it is a leaving group used in a nucleophilic substitution reaction. For example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; methoxycarbonyloxy or Lower alkoxycarbonyloxy groups such as ethoxycarbonyloxy; lower alkanesulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy; halogeno lower alkanesulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy or pentafluoroethanesulfonyloxy; or benzene It may be an arylsulfonyloxy group such as sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or 4-nitrobenzenesulfonyloxy, more preferably a halogen atom, halogeno lower alkanesulfonyloxy. Or ants - a le sulfonyloxy group, more preferably more, an arylsulfonyloxy group.
Abbreviations in the general formulas (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) and (9), that is, Ar, G ¹ , R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , X ¹ , X ² And n are each as defined above, but preferred groups are as follows.
[0056]
Ar is preferably phenyl, phenyl substituted with a group selected from substituent group α, pyridyl, pyrimidinyl, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, Preferably, it is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the substituent group α, particularly preferably phenyl.
[0057]
Substituent group α is preferably C ₁ -C ₄ Alkyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group and C ₁ -C ₄ It consists of an alkylthio group, more preferably it consists of methyl, ethyl, methoxy and methylthio.
[0058]
G ¹ Is preferably C ₁ -C ₄ A straight-chain or branched-chain alkylene group; ₁ -C ₃ It is a linear alkylene group, even more preferably methylene or ethylene, and most preferably methylene.
[0059]
R ¹ Is preferably C ₃ -C ₆ Branched alkyl group; 1 to 3 C ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; or C ₁ -C ₄ Alkyl or C ₁ -C ₄ C having an aryl ring substituted with an alkoxy group ₇ -C _Fifteen An aralkyl group, more preferably tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methylbenzyl or 4-methoxybenzyl. And particularly preferably tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl or triphenylmethyl.
[0060]
R ² Is preferably a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ Alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; nitrobenzoyl; ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilylmethoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; allyloxycarbonyl; ₁ -C ₆ Linear or branched alkyl group; C ₃ -C ₆ Straight-chain or branched 2-alkenyl group; ₆ -C ₁₀ Aryl and C ₁ -C ₃ An aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl; more preferably, a hydrogen atom; formyl, acetyl, benzoyl, p-anisoyl, 4-nitrobenzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methyl, ethyl, tert-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, allyl, 1-methyl-2-propenyl, benzyl, 1- Phenylethyl, benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl, particularly preferably a hydrogen atom; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butyl, 1,1-dimethylbutyl 1,1-dimethylpropyl or 1-phenylethyl.
R ⁵ Is preferably a hydroxyl group, a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl and tetrazolyl. And more preferably a phenyl group substituted with one to three groups selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, trifluoromethyl, and tetrazolyl (for example, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl , 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl or 2-methoxy-5- (1-tetrazolyl) phenyl, and furthermore Preferably, one to three members selected from the group consisting of methoxy, trifluoromethyl, and tetrazolyl (For example, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl or 2-methoxy-5- (1-tetrazolyl) phenyl), and particularly preferably Is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl or 3,4,5-trimethoxyphenyl.
R ⁶ Is preferably a phenyl group substituted with one or two fluorine atoms or chlorine atoms, more preferably a phenyl group substituted with two fluorine atoms or chlorine atoms, and still more preferably Is 3,4-difluorophenyl or 3,4-dichlorophenyl, particularly preferably 3,4-dichlorophenyl.
X ¹ And X ² Are preferably the same or different and are each a chlorine atom or a bromine atom, and particularly preferably each is a bromine atom.
n is preferably 2.
Further, among the compounds represented by the general formula (5), a preferable compound is one compound selected from the following.
tert-butyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Ethyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Methyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Benzyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Tert-butyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate;
-Ethyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Methyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Benzyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
1-allyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-1-tert-butyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1- (1,1-dimethylpropyl) piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-ethylpiperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-methylpiperidin-4-ol,
1-benzyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1- (1-phenylethyl) piperidin-4-ol,
1-allyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
1-tert-butyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
1- (1,1-dimethylpropyl) -4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1-ethylpiperidin-4-ol,
4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1-methylpiperidin-4-ol,
1-benzyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1- (1-phenylethyl) piperidin-4-ol,
1-acetyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
1-acetyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol, and
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol.
[0061]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The method for producing a cyclic thioether of the present invention is carried out according to the following first, second and third steps.
[0062]
Embedded image

[0063]
[Wherein, Ar, G ¹ , R ¹ , R ² , X ¹ And X ² Has the same meaning as described above. The first step is a step of reacting the aryl halide compound (1) with the thiol compound (2) in an inert solvent in the presence of a base to produce the compound (3).
[0064]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether; benzene, toluene or xylene. Aromatic hydrocarbons such as; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or dichloroethane Amides such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol or tert-butyl alcohol; Water; or water and the above-mentioned “aliphatic hydrocarbons”, “aromatic hydrocarbons”, “ethers”, “halogenated hydrocarbons”, “amides”, “alcohols” Or a mixture of "nitriles", preferably alcohols; water; or a mixture of water and alcohols, more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, water or a mixture thereof.
[0065]
The base used is, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate or trisodium phosphate; lithium methoxide, sodium tert-butoxide, lithium ethoxide Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; or trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N, N-diisopropylethylamine, imidazole, N-methylimid Dazole, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecene-5 (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.0] Organic amines such as octane-5 (DBCO), pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, N, N-dimethylaniline or N-methylpyrrolidine, preferably alkali Metal hydroxides, and particularly preferably, sodium hydroxide is used. These bases may optionally be added to the reaction in the form of an aqueous solution.
[0066]
The amount of the base used is preferably 0.5 to 10 equivalents (preferably 0.8 to 2 equivalents) per 1 equivalent of the aryl halide compound (1).
[0067]
The amount of the thiol compound (2) used is preferably 0.5 to 5 equivalents (more preferably 0.8 to 1.5 equivalents) per 1 equivalent of the aryl halide compound (1). ).
[0068]
The reaction temperature is usually -80 to 100 ° C (preferably -20 to 50 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 20 hours (preferably 0.5 hour). To 4 hours).
[0069]
After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0070]
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an immiscible organic solvent such as toluene, washed with water and the like, and the extract is washed. It is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and then distilling off the solvent.
[0071]
If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
In the second step, the compound (3) is reacted with an organometallic reagent or metal in an inert solvent to generate a carbanion, and then the reaction mixture is reacted with a ketone compound (4) to convert the compound (5). This is the manufacturing process.
[0072]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether; benzene, toluene or xylene. Aromatic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, tetrahydrofuran or dioxane; N, N-dimethylformamide or N Amides such as N, N-dimethylacetamide; or a mixture thereof, preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, an ether or a mixture thereof, and more preferably hexane, diethyl. Ether, tetrahydrofuran, toluene or a mixture thereof. .
[0073]
Organometallic agents used to generate carbanions include, for example, methyllithium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, hexyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide. Organic lithiums; and Grignard reagents such as methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride and butylmagnesium chloride, preferably organolithiums, more preferably butyllithium or hexyllithium. It is. The amount of the organometallic reagent used is preferably 0.5 to 10 equivalents (more preferably 0.8 to 1.5 equivalents, particularly preferably 0.9 to 1 equivalent of compound (3)). To 1.1 equivalents).
[0074]
The metal used to form the carbanion can be, for example, lithium (Li), sodium (Na), potassium (K), magnesium (Mg), copper (Cu), or zinc (Zn), preferably Is lithium or magnesium. The amount of the metal used is preferably from 0.5 to 10 equivalents (more preferably from 0.8 to 2.2 equivalents, particularly preferably from 0.9 equivalent to 1 equivalent of the compound (3)). To 2 equivalents).
[0075]
When reacting the compound (3) with the organometallic reagent, the reaction temperature is preferably −100 to 100 ° C. (more preferably −80 to −20 ° C.), and the reaction time depends on the temperature and the like. Although it is different, it is usually 1 minute to 20 hours, preferably 5 minutes to 3 hours.
[0076]
When compound (3) and a metal are allowed to act, the reaction temperature is preferably −80 to 100 ° C. (more preferably, −10 to 80 ° C.), and the reaction time varies depending on the temperature and the like. The time is usually from 10 minutes to 20 hours, preferably from 1 hour to 4 hours.
[0077]
The amount of the ketone compound (4) used is preferably 0.5 to 10 equivalents (more preferably 0.8 to 1.5 equivalents) per 1 equivalent of the compound (3).
[0078]
The reaction temperature when the ketone compound (4) is added in the latter reaction is preferably −100 to 100 ° C. (more preferably −80 to −20 ° C.), and the reaction time is, for example, the reaction temperature. Although it varies depending on the type, it is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
[0079]
After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0080]
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an immiscible organic solvent such as toluene, washed with water and the like, and the extract is washed. It is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and then distilling off the solvent.
[0081]
If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
The third step is a step of removing the thiol protecting group of the compound (5) in the presence of an acid and then performing a dehydration reaction to produce a cyclic thioether compound (6).
[0082]
Acids used are, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrogen bromide, hydrobromic acid, hydrogen iodide, hydroiodic acid or sulfuric acid; acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluene Organic acids such as sulfonic acid or methanesulfonic acid; or a mixture of these inorganic and organic acids, preferably hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrobromic acid or sulfuric acid And trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid (more preferably, trifluoroacetic acid) is preferably used as the organic acid. When a mixture of an inorganic acid and an organic acid is used, acetic acid is also suitably used as the organic acid.
[0083]
When an inorganic acid is used, the amount is 3 to 50 equivalents (preferably 5 to 30 equivalents) relative to 1 equivalent of the compound (5). When an organic acid is used, the amount is 3 to 50 equivalents (preferably 5 to 20 equivalents) per 1 equivalent of compound (5). When a mixture of an inorganic acid and an organic acid is used, the ratio thereof is not particularly limited, but preferably 3 to 50 equivalents (preferably 5 to 30 equivalents) to 1 equivalent of the compound (5). The organic acid is used in combination with 3 to 50 equivalents (preferably 5 to 20 equivalents).
[0084]
The reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 150 ° C. (preferably 80 to 120 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 20 hours, preferably 5 hours. To 20 hours.
In this step, the thiol protecting group (R ¹ ), The amino-protecting group may also be removed. In such a case, after the completion of the dehydration reaction, if desired, protection can be carried out according to a conventional method. For example, it can be carried out according to the following methods 1 to 3.
<Method 1>
Method 1 uses the general formula: R ³ Or a compound having the general formula: R ⁴ -OR ⁴ A compound having the formula: ³ Is R ² "Protecting group for amino group" in the definition of ⁴ Is the above-mentioned “C” as the “protecting group for amino group”. ₁ -C ₆ Alkanoyl group "," halogen or C ₁ -C ₄ C substituted with alkoxy ₁ -C ₄ Alkanoyl group "," unsaturated C ₂ -C ₄ Alkanoyl group "," halogen, C ₁ -C ₄ Alkyl, C ₁ -C ₄ Alkoxy, C ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl, C ₆ -C ₁₀ C which may be substituted by aryl or nitro ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group "," halogen or tri-C ₁ -C ₄ C which may be substituted by alkylsilyl ₁ -C ₄ Alkoxycarbonyl group "," C ₂ -C ₅ An alkenyloxycarbonyl group "," C which may be substituted by methoxy or nitro " ₇ -C _Fifteen An aralkyloxycarbonyl group, or a `` lower alkanesulfonyl group such as methanesulfonyl or ethanesulfonyl '', a `` halogeno lower alkanesulfonyl group such as trifluoromethanesulfonyl or pentafluoroethanesulfonyl '', and Y ′ is a leaving group. The leaving group is not particularly limited as long as it is a leaving group usually used in a nucleophilic substitution reaction, and is preferably a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; Lower alkoxycarbonyloxy groups such as carbonyloxy or ethoxycarbonyloxy; halogenated alkylcarbonyloxy groups such as chloroacetyloxy, dichloroacetyloxy, trichloroacetyloxy or trifluoroacetyloxy; methanesulfonyloxy or Is a lower alkanesulfonyloxy group such as ethanesulfonyloxy; a halogeno lower alkanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy or pentafluoroethanesulfonyloxy; or benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or 4-nitrobenzenesulfonyloxy. Such an arylsulfonyloxy group is more preferably a halogen atom, a halogeno lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and even more preferably a chlorine atom or a bromine atom. 0.5 to 4 equivalents (preferably 0.8 to 2 equivalents) with the resulting compound (deprotected product) in an inert solvent in the presence or absence of a base. This is a method of protecting.
[0085]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane or heptane, benzene, toluene or Aromatic hydrocarbons such as xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene, ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate or diethyl carbonate Esters, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether, nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile, formamide, N, N An organic solvent such as an amide such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide; water; and a mixed solvent of water and the above organic solvent. is there.
[0086]
The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide is used. Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate or trisodium phosphate; N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine; N, N-diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N , N-dimethylaniline or N, N-diethyla Organic amines such as phosphorus.
[0087]
Incidentally, 4-dimethylaminopyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to make the reaction effective, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium Quaternary ammonium salts such as chloride and crown ethers such as dibenzo-18-crown-6 can also be added.
[0088]
The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, preferably from 0 ° C. to room temperature.
[0089]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the base used or the type of the solvent used, but is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
[0090]
General formula R ³ Specific examples of the compound having -Y 'include, for example, an aliphatic acyl halide such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl bromide, valeryl chloride or hexanoyl chloride; methoxycarbonyl chloride, methoxycarbonyl bromide, ethoxycarbonyl chloride, propoxy. Acyl halides such as lower alkoxycarbonyl halides such as carbonyl chloride, butoxycarbonyl chloride or hexyloxycarbonyl chloride, or arylcarbonyl halides such as benzoyl chloride, benzoyl bromide or naphthoyl chloride;
tert-butyldimethylsilyl chloride, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, triethylsilyl bromide, triisopropylsilyl chloride, isopropyldimethylsilyl chloride, diethylisopropylsilyl chloride, tert-butyldiphenylsilyl chloride, methyldiphenylsilyl chloride or triphenylsilyl chloride Such silyl halides; silyl trifluoromethanesulfonates corresponding to the silyl halides; aralkyl halides such as benzyl chloride or benzyl bromide; lower alkane sulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride; or p-toluenesulfonyl Arylsulfonyl halides such as chloride or 4-nitrobenzenesulfonyl chloride It may be in the earth.
[0091]
General formula: R ⁴ -OR ⁴ A compound having, for example, an aliphatic carboxylic acid anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride, valeric anhydride, or hexanoic anhydride; a halogeno lower alkanesulfonic anhydride such as trifluoromethanesulfonic anhydride; or It may be a mixed anhydride such as formic acid and acetic acid.
<Method 2>
Method 2 uses the general formula: R ⁴ -OH-containing compound (wherein, R ⁴ Is as defined above. ) And the resulting compound (deprotected product) in an inert solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, thereby protecting the compound.
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane; benzene, toluene or Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate or diethyl carbonate Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile; or formamide N, amides, such as N- dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone or hexamethylphosphoric triamide.
As the base to be used, the same base as described in the above <Method 1> can be used.
The condensing agent used is, for example,
(1) a combination of a phosphate ester such as diethylphosphoryl cyanide or diphenylphosphoryl azide with the above base;
(2) carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; a combination of the carbodiimide and the base; or the carbodiimide And N-hydroxys such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide;
(3) a combination of a disulfide such as 2,2'-dipyridyl disulfide or 2,2'-dibenzothiazolyl disulfide and a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine;
(4) carbonates such as N, N'-disuccinimidyl carbonate, di-2-pyridyl carbonate, or S, S'-bis (1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) dithiocarbonate;
(5) phosphinic chlorides such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride;
(6) N, N'-disuccinimidyl oxalate, N, N'-diphthalimide oxalate, N, N'-bis (5-norbornene-2,3-dicarboximidyl) oxalate, 1, Such as 1'-bis (benzotriazolyl) oxalate, 1,1'-bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate or 1,1'-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate Oxalates;
(7) a combination of the phosphine and an azodicarboxylic acid ester such as diethyl azodicarboxylate or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine or an azodicarboxamide; or a combination of the phosphine and the above base (8) N-lower alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonates such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonate;
(9) diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide;
(10) arylsulfonyltriazolides such as 4-nitrobenzenesulfonyltriazolide;
(11) 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide;
(12) imidazoles such as 1,1'-oxalyldiimidazole and N, N'-carbonyldiimidazole;
(13) 3-lower alkyl-2-halogen-benzothiazolium fluoroborates, such as 3-ethyl-2-chloro-benzothiazolium fluoroborate;
(14) 3-lower alkyl-benzothiazole-2-cellones, such as 3-methyl-benzothiazole-2-cellone;
(15) Phosphates such as phenyldichlorophosphate and polyphosphate esters;
(16) halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate;
(17) halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride or triethylsilyl chloride;
(18) a combination of a lower alkane sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and the above base; or
(19) N, N, N ', N'-tetra-lower alkylhalogenoformamidium chlorides such as N, N, N', N'-tetramethylchloroformamidium chloride, and preferably, The above is (1).
The reaction temperature is usually -20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
[0092]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.
<Method 3>
When the protecting group for the amino acid is tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the tert-butoxycarbonylating agent or benzyloxycarbonylating agent and the resulting compound (deprotected form) are reacted with a base in an inert solvent. By reacting in the presence or absence, the nitrogen atom can be protected.
[0093]
The inert solvent used is the same inert solvent as described in the above <Method 1>.
[0094]
The base used is the same base as described in the above <Method 1>.
[0095]
The tert-butoxycarbonylating agent used is preferably di-tert-butyldicarbonate, 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino) -2-phenylacetonitrile, S- (4,6-dimethylpyrimidine-2). -Yl) thiolcarboxylic acid tert-butyl ester or 1,2,2,2-tetrachloroethyl tert-butyl carbonate, more preferably di-tert-butyl dicarbonate.
[0096]
The benzyloxycarbonylating agent used is preferably benzyloxycarbonyl chloride, benzyloxycarbonyl cyanide or dibenzyl dicarbonate.
[0097]
The reaction temperature is usually −20 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
is there.
[0098]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.
After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0099]
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an immiscible organic solvent such as toluene, washed with water and the like, and the extract is washed. It is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and then distilling off the solvent.
[0100]
If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
[0101]
The cyclic thioether compound (6) can be easily derived into a neurokinin receptor antagonist by the methods disclosed in, for example, WO 95/28389 and US Pat. It is. More specifically, a neurokinin receptor antagonist can be produced by performing the reaction according to the following fourth step and fifth step.
[0102]
Embedded image

[0103]
(Where Ar, G ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , Y and n have the same meaning as described above. )
The fourth step is a step of producing a cyclic sulfoxide compound (7) by reacting an oxidizing agent with the cyclic thioether compound (6) in an inert solvent.
[0104]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane or heptane, benzene, toluene or Aromatic hydrocarbons such as xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol or tert-butanol; ketones such as acetone, ethyl methyl ketone or isopropyl methyl ketone; methylene Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene, lower alkanoic acids such as formic acid, acetic acid or propionic acid, ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate Or esters such as diethyl carbonate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether, nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile, formamide, N, N-dimethyl Organic solvents such as formamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or amides such as hexamethylphosphorotriamide; water; and a mixed solvent of water and the above organic solvent. Obtained, more preferably, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, lower alkanoic acids, ketones, or a mixed solvent of water and such an organic solvent.
[0105]
The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it oxidizes sulfide to generate sulfoxide. For example, inorganic peroxides such as hydrogen peroxide, sodium periodate or potassium peroxodisulfate; Dioxirane, ethylmethyldioxirane, isopropylmethyldioxirane, formic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, tert-butyl hydroperoxide or cumene hydroperoxide And preferably a peroxide such as hydrogen peroxide, peracetic acid, dimethyldioxirane, ethylmethyldioxirane, isopropylmethyldioxirane, tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide. Object Suitably, hydrogen peroxide or dimethyldioxirane. When dimethyldioxirane, ethylmethyldioxirane or isopropylmethyldioxirane is used as the oxidizing agent, the corresponding ketone and monopotassium peroxymonosulfate (KHSO ₅ ) Can be adjusted in the reaction system.
[0106]
Furthermore, when water or a water-containing solvent is used as the inert solvent, an inorganic halogen compound such as a chlorine molecule, a bromine molecule, sulfuryl chloride or sodium hypochlorite; or N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, chloramine Organic halogen compounds such as -T or tert-butyl hypochloride can also be used.
[0107]
The amount of the oxidizing agent used is preferably 0.1 equivalent to 20 equivalents (more preferably 0.5 equivalent to 1.5 equivalents) per 1 equivalent of the cyclic thioether compound (6).
[0108]
The reaction temperature is usually −20 to 100 ° C. (preferably 0 to 10 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
[0109]
In this step, when an optically active cyclic sulfoxide compound (7) is desired,
Such an optically active substance can be obtained by optically resolving (a) the racemic cyclic sulfoxide compound (7) or directly asymmetrically oxidizing the compound (6) (b).
(A-1) When optical resolution is carried out by the diastereomer method, when the racemic cyclic sulfoxide compound (7) has a protecting group for an amino group, after removing this, a suitable optically active carboxylic acid is added. An optically active form of the cyclic sulfoxide compound (7) can be obtained by forming a salt using the optical resolving agent and performing fractional crystallization.
[0110]
The removal of the protecting group for the amino group in the former stage is carried out according to a well-known method, and can be removed, for example, by treating with an acid or a base in an inert solvent.
[0111]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; benzene, toluene Or aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene. Hydrogens; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; methanol, ethanol, Alcohols such as pananol, 2-propanol or butanol; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane; Fatty acids such as formic acid or acetic acid; or water or a mixed solvent of water and the above solvent, preferably a mixture of halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, fatty acids or water with the above solvent. Mixed solvents, more preferably halogenated hydrocarbons (particularly chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene or trifluoromethylbenzene), ethers (particularly tetrahydrofuran or dioxane), fatty acids (particularly acetic acid) , Alcohols (particularly methanol or ethanol Lumpur), or a mixed solvent of water and the solvent.
[0112]
The acid used can be, for example, hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen bromide, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid. It is.
[0113]
Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxy Alkali metal alkoxides such as sodium chloride; mercaptan alkali metals such as sodium methyl mercaptan or sodium ethyl mercaptan; hydrazine, methylamine, dimethylamine, ethylamine, triethylamine, tributylamine , Diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1 And organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), preferably Alkali metal carbonates (especially sodium carbonate or potassium carbonate), alkali metal hydroxides (especially sodium hydroxide or potassium hydroxide), alkali metal alkoxides (especially sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide) Or organic bases (particularly hydrazine or methylamine).
[0114]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, solvent or acid or base used, but is usually from -10 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C.
[0115]
The reaction time varies depending on the starting compound, solvent or acid or base used, but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 15 hours.
[0116]
The optical resolving agent used to perform the optical resolution may be, for example, tartaric acid, camphor-10-sulfonic acid or mandelic acid, preferably mandelic acid.
[0117]
The solvent used is not particularly limited, but is preferably acetonitrile.
[0118]
The salt obtained by the separation is dissolved in a water-insoluble solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride or Halogenated hydrocarbons such as chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane; alcohols such as butanol, sec-butanol, tert-butanol; or acetonitrile, propionitrile or Extraction with a nitrile such as isobutyronitrile) to obtain an optically active form of the cyclic sulfoxide compound (7).
(A-2) Obtaining an optically active form of the cyclic sulfoxide compound (7) also by subjecting the racemic cyclic sulfoxide compound (7) to chromatography using a column packed with a carrier for optical resolution. Can be.
(B) As for the asymmetric oxidation of sulfoxide to obtain sulfoxide, there are known an optically active oxidizing agent, a chemical method using a combination of an optically active ligand and an oxidizing agent, and a biological method using baker's yeast or a microorganism. ing. Such asymmetric oxidation is described, for example, in the following literature.
[0119]
1) G. Soladie, Synthesis 185 (1981):
2) K. K. Andersen, The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides: Patai, Z .; Rappoport, C.I. J. M. Stirling. , Eds. Wiley & Sons, Ltd. Chichester, England, 1988, Chapter 3, pp 55-94; H. Posner. , Ibid. Chapter 16, pp823-849:
3) H. B. Kagan et al. , Synlett 643 (1990):
4) H. B. Kagan, "Asymmetric Oxidation of Sulfides" in "Catalytic Asymmetric Synthesis" 1, Ojima Ed. VCH, pp 203-226 (1993):
5) F. A. Davis et al. J. et al. Am. Chem. Soc. , 114 , 1428 (1992)).
[0120]
Among these, F.I. A. (3'S, 2R)-(-)-N- (phenylsulfonyl) (3,3-dichlorocamphoryl) oxaziridine or (+)-[(8,8-dimethoxycamphoryl) reported by Davis et al. A) Oxidation using l) sulfonyl] oxaziridine is preferred.
[0121]
F. A. When performing asymmetric oxidation according to the method of Davis et al., The inert solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, cycloloethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, propyl acetate, butyl acetate or diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether; Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile; or pyridine.
[0122]
The reaction temperature can be, for example, from -50 ° C to 50 ° C, preferably from -20 ° C to room temperature.
[0123]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent and the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 2 hours to 1 day.
The fifth step is a step of removing the amino group-protecting group, if any, from the cyclic sulfoxide compound (7) and then reacting the obtained compound with the compound (8) to produce a compound (9). It is.
[0124]
An amino-protecting group (R ² ) Is carried out according to the method for removing the amino protecting group in the fourth step.
[0125]
The reaction between the compound obtained in the preceding reaction and compound (8) is performed in an inert solvent in the presence of a base.
[0126]
The inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent; for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate or Esters such as diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone or dimethyl ether Ketones such as rohexanone; nitro compounds such as nitroethane or nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 Amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide; or sulphoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane, preferably amides, ethers or nitriles. And particularly preferably nitriles.
[0127]
The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction. For example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; calcium carbonate or barium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium bicarbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride An alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; or an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or barium hydroxide; or alternatively, N-methylmorpholine; Triethylamine, tripropylamine, Libutylamine, N, N-diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, Quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), preferably inorganic bases, and most preferably alkali bases. Metal bicarbonates. It is also useful to add a catalytic amount of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide for the purpose of accelerating the reaction.
[0128]
The reaction temperature can be, for example, from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 120 ° C.
[0129]
The reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the inert solvent used, but may be 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0130]
For example, it can be obtained by adding water to the reaction mixture, extracting the mixture with an immiscible organic solvent such as toluene, washing the extract with water or the like, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
[0131]
If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
[0132]
Further, compound (9) may optionally be an acid (for example, the acid may be an inorganic acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid or phosphoric acid; or an organic acid such as acetic acid, fumaric acid or succinic acid; Preferably, the compound is treated with hydrogen chloride or fumaric acid according to a conventional method to easily convert to a pharmacologically acceptable salt. Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0133]
【Example】
[0134]
Example 1 tert-Butyl spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine] -1′-carboxylate
(A) 1-bromo-2-[(tert-butylthio) methyl] benzene
[0135]
Embedded image

[0136]
Under a nitrogen stream, 36.6 g (406 mmol) of tert-butyl mercaptan was added to a mixture of 36.5 g (438 mmol) of a 48% aqueous sodium hydroxide solution and 400 ml of methanol at room temperature. To this solution, a solution of 99.5 g (398 mmol) of 2-bromobenzyl bromide in 100 ml of methanol was added dropwise at 40 ° C or lower. After stirring at 40 ° C. for 30 minutes, 1000 ml of toluene and 500 ml of water were sequentially added to the reaction solution. The aqueous layer was separated, and the organic layer was sequentially washed with 500 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution and 500 ml of water. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure until the residue became 300 ml, and used in the next step.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.39 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 7.08 (dt, J = 7.6 and 1.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8 and 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
(B) Ethyl 4- [2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
[0137]
Embedded image

[0138]
Under a nitrogen stream, 253.3 ml (398 mmol) of a butyllithium-hexane solution was dropped into 500 ml of tetrahydrofuran cooled to -70 ° C or lower, and then the 1-bromo-2-[(tert- A toluene solution of [butylthio) methyl] benzene (398 mmol) was added dropwise over 1 hour while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 15 minutes, a solution of 74.9 g (438 mmol) of N-ethoxycarbonyl-4-piperidone in 300 ml of toluene was added dropwise over 1 hour while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 1 hour, the temperature was raised to about −20 ° C., and 500 ml of a 20% aqueous ammonium chloride solution and 350 ml of toluene were sequentially added. The aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with 500 ml of a 20% aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was concentrated under reduced pressure, 200 ml of toluene and 1000 ml of heptane were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After cooling to 0 to 5 ° C. and further stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 15 hours, and 101 g of crude ethyl 4- [2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (crude yield: 72. 2%, purity: 96.4%) as white crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.87-2.07 (m, 4H), 3.22 (s, 1H) , 3.25-3.45 (m, 2H), 3.95-4.25 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H ), 7.17-7.30 (m, 4H).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 14.59, 30.56, 32.36, 38.30, 39.67, 43.33, 61.03, 72.90, 126.07, 127.09, 127.24, 133. 43, 134.79, 145.20, 155.45.
FAB-MS m / z: 352 [(M + H) ⁺ ];
Anal. Calcd for C ₁₉ H ₂₉ NO ₃ S, C, 64.92; H, 8.32; N, 3.98; S, 9.12.
Found: C, 64.90; H, 8.34; N, 3.98; S, 9.10.
(C) tert-butyl spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine] -1′-carboxylate
[0139]
Embedded image

[0140]
Under a stream of nitrogen, a mixture of 200 ml (1.77 mol) of 48% hydrobromic acid and 300 ml (5.24 mol) of acetic acid was added to the crude ethyl 4- [2-[(tert) obtained in Example 1 (c). -Butylthio) methyl] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (100 g, 274 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure until the residue became 250 ml, 100 ml of water and 500 ml of toluene were sequentially added. A 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise until the pH reached 13 to 14, and the mixture was heated to 40 ° C and stirred for 30 minutes. Next, after cooling to 10 ° C. or lower, 62.8 g (288 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After further stirring at 35 to 40 ° C. for 30 minutes, 500 ml of toluene was added and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed twice with 500 ml of a 10% aqueous sodium chloride solution, and then concentrated under reduced pressure. 200 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was stirred with heating under reflux for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 30 minutes. After cooling to 0 to 5 ° C. and further stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dried at 50 ° C. under reduced pressure for 15 hours, and 79.5 g of tert-butyl spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine] -1′-carboxylate (crude yield: 91.5%, purity: 99.2%) as pale yellow crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.05 (dt, J = 13.0 and 4.4 Hz, 2H), 2.80− 3.13 (m, 2H), 4.05-4.35 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.14-7.27 (m, 4H).
[0141]
Example 2 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-ethylpiperidin-4-ol
[0142]
Embedded image

[0143]
Under a nitrogen stream, 12.1 ml (19.0 mmol) of a butyllithium-hexane solution was added dropwise to 25 ml of tetrahydrofuran cooled to −70 ° C. or lower, and then 1-bromo-2-synthesized in Example 1 (a). A toluene solution of [(tert-butylthio) methyl] benzene (19.0 mmol) was added dropwise over 1 hour while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 5 minutes, a solution of 2.66 g (20.9 mmol) of 1-ethyl-4-piperidone in 15 ml of toluene was added dropwise over 30 minutes while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 1 hour, the temperature was raised to about −20 ° C., and 25 ml of a 20% aqueous ammonium chloride solution was added. The aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with 25 ml of a 20% aqueous sodium chloride solution. After concentrating the organic layer under reduced pressure, 5 ml of toluene and 30 ml of hexane were added to the residue, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C for 15 hours, and 2.85 g of 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-ethylpiperidin-4-ol (crude yield: 48. 8%) as white crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 12.9 and 4.4 Hz, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H) 2H), 2.93 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 4H).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 11.64, 30.36, 31.65, 37.99, 42.69, 48.41, 51.87, 72.01, 125.57, 126.48, 126.63, 132. 91, 135.18, 145.57.
FAB-MS m / z: 308 [(M + H) ⁺ ].
[0144]
Example 3 1-benzyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol
[0145]
Embedded image

[0146]
Under a nitrogen stream, 12.1 ml (19.0 mmol) of a butyllithium-hexane solution was added dropwise to 25 ml of tetrahydrofuran cooled to −70 ° C. or lower, and then 1-bromo-2-synthesized in Example 1 (a). A toluene solution of [(tert-butylthio) methyl] benzene (19.0 mmol) was added dropwise over 1 hour while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 5 minutes, a solution of 4.00 g (20.9 mmol) of 1-benzyl-4-piperidone in 15 ml of toluene was added dropwise over 30 minutes while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 1 hour, the temperature was raised to about −20 ° C., and 25 ml of a 20% aqueous ammonium chloride solution was added. The aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with 25 ml of a 20% aqueous sodium chloride solution. The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, and 4.52 g of 1-benzyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol (yield: 64. 4%) as an oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.41 (s, 9H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 12.9 and 4.4 Hz, 2H), 2.57 ( dt, J = 12.0 and 2.2 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.82 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.17 (S, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 30.54, 32.04, 38.44, 42.99, 49.10, 63.00, 72.57, 125.94, 126.66, 126.77, 126.89, 127. 92, 128.92, 133.15, 135.03, 138.51, 145.67.
FAB-MS m / z: 370 [(M + H) ⁺ ].
(Reference Example 1)
tert-butyl spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine] -1′-carboxylate 2-oxide
To 50 ml of methylene chloride and 150 ml of acetone, 10.0 g of the crude tert-butyl spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4′-piperidine] -1′-carboxylate obtained in Example 1 was added, Cooled to 0-5 ° C. Next, OXONE ^TM A solution of 15.0 g (24.4 mmol) in 75 ml of water was added dropwise at 5 ° C or lower, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 3 hours. A solution of 1.72 g (9.8 mmol) of sodium thiosulfate monohydrate in 50 ml of water was added, and the mixture was stirred at 20 to 25 ° C. for 30 minutes. 100 ml of methylene chloride and 100 ml of water were added, and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with 100 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give tert-butyl spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4′-piperidine] -1′-. 10.5 g (100% crude yield) of carboxylate 2-oxide was obtained as white foamy crystals.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.50 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H) ), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.10-4. 30 (m, 2H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H).
(Reference Example 2)
1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide
Hydrochloride
(Reference Example 2a) 2-{(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] morpholin-2-yl} ethanol
Methanesulfonate
5.60 g (20.3 mmol) of 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) morpholin-2-yl] ethanol (U.S. Pat. No. 6,159,967, EXAMPLE 51 (d)) was treated with methylene chloride (60 mL). And 2.83 mL (24.3 mmol) of triethylamine was added. Under ice cooling, 5.60 g (20.3 mmol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl chloride and 248 mg (2.03 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Water was added to the reaction solution, the methylene chloride layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 2-{(2R)-(3,4-dichlorophenyl)- 5.68 g (54%) of 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] morpholin-2-yl} ethanol were obtained.
[0147]
5.68 g (11 mmol) of the obtained alcohol compound was dissolved in methylene chloride (60 mL), 2.3 mL (16.5 mmol) of triethylamine was added under a nitrogen atmosphere, and 1.02 ml (13.2 mmol) of methanesulfonyl chloride was added under ice cooling. ), And the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction solution, the methylene chloride layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/2) to obtain 6.09 g (93%) of the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ ppm: 2.16-2.52 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.23-4.08 (m, 6H), 4.19-4.56 (m, 2H) ), 7.29-7.70 (m, 3H), 7.71-8.05 (m, 3H).
FAB-MS m / z: 594 [(M + H) ⁺ ].
(Reference Example 2b) 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [ c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide hydrochloride
2-{(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] morpholin-2-yl} ethanol methanesulfonate obtained in (Reference Example 2a) 400 mg (0.67 mmol) was dissolved in 4 mL of dimethylacetamide, and 170 mg (2.02 mmol) of sodium hydrogen carbonate, 168 mg (1.01 mmol) of potassium iodide and spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′- Piperidine]-(2S) -oxide hydrochloride (US Pat. No. 6,159,967, PREPARATION 6) (191 mg, 0.74 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 50/1) to give 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl). ) 408 mg of 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide (84%).
[0148]
408 mg (0.57 mmol) of the obtained free compound was dissolved in 8 ml of ethanol, and 0.71 ml (2.84 mmol) of 4N-dioxane hydrochloride was added under ice-cooling under a nitrogen atmosphere. After stirring under ice-cooling for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure and azeotroped with diethyl ether. The obtained residue was crystallized from diethyl ether to give 363 mg (85%) of the title compound as white crystals.
¹ H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) [delta] ppm: 2.03-2.12 (m, 1H), 2.27-1.42 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.67-2. 81 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 1H), 3.16-3.35 (m, 3H), 3.38-4.11 (m, 8H), 4.15 ( d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 4H), 7.48-8.18 (m , 6H).
FAB-MS m / z: 719 [(M + H) ⁺ , Free body].
[0149]
【The invention's effect】
Cyclic thioether compounds are used, for example, as starting materials for neurokinin receptor antagonists (WO 95/28389 and U.S. Pat. No. 6,159,967). In addition, cyclic thioethers can be produced in high yield.

Claims

General formula (1)

[In the formula, Ar _C 6 _{-C 14} aryl group, substituted by a group selected from Substituent group α a _C 6 _{-C 14} aryl group, a sulfur atom, 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atom A 5- to 7-membered heteroaryl group, or a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms substituted with a group selected from the substituent group α, G ¹ represents a C ₁ -C ₆ alkylene group, X ¹ and X ² are the same or different and each represents a halogen atom, and the substituent group α is a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ Consists of an alkoxy group and a C ₁ -C ₆ alkylthio group. Having the general formula (2)

[Wherein, R ¹ represents a protecting group for a thiol group. With a compound having the general formula (3)

[Wherein, R ¹ , G ¹ , X ² and Ar have the same meanings as described above. And then reacting the compound with a metal or organometallic reagent that forms a carbanion, and adding the compound of the general formula (4)

[In the formula, R ² represents a hydrogen atom or an amino-protecting group. Is reacted with the compound (4) having the general formula (5)

[Wherein, R ¹ , R ² , G ¹ and Ar have the same meanings as described above. The compound (5) thus obtained is subjected to a dehydration reaction by removing the group R ¹ and, if desired, protecting its nitrogen atom with an amino-protecting group to give a compound of the general formula (6)

[Wherein, R ² , G ¹ and Ar have the same meanings as described above. A method for producing a compound having the formula:

2. The method of claim 1, wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α. .

According to claim 1 or claim 2, ^{G 1} _is a C 1 -C ₄ linear or branched alkylene group method.

In any one selected from claims 1 to 3, ^{R 1} _is, C 3 -C ₆ branched-chain alkyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ alkyl Or a C ₇ -C ₁₅ aralkyl group in which the aryl ring is substituted by a C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy group.

The method according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom; a C ₁ -C ₄ alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl ; _{nitrobenzoyl;} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilyl methoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; _{allyloxycarbonyl;} C 1 -C ₆ straight chain or branched alkyl _group; C 3 -C ₆ straight or branched chain 2-alkenyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl Or a nitrobenzyloxycarbonyl.

The method according to any one of claims 1 to 5, wherein X ¹ and X ² are the same or different and are each a chlorine atom or a bromine atom.

General formula (5)

[Wherein, G ¹ represents a C ₁ -C ₆ alkylene group,
R ¹ represents a protecting group for a thiol group;
R ² represents a hydrogen atom or an amino-protecting group;
Ar is _C 6 _{-C 14} aryl group, the following substituted with a group selected from Substituent group α a _C 6 _{-C 14} aryl group, a sulfur atom, 5 to comprise 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atom A 7-membered heteroaryl group or a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms substituted with a group selected from the following substituent group α, Group α consists of C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₁ -C ₆ alkoxy groups and C ₁ -C ₆ alkylthio groups. ] The compound represented by these.

8. The method of claim 7, wherein R ¹ is a C ₃ -C ₆ branched alkyl group; an aralkyl group consisting of _{1 to} ₃ C ₆ -C ₁₀ aryl and C ₁ -C ₃ alkyl; or C ₁ -C _4. A compound which is a C ₇ -C ₁₅ aralkyl group in which the aryl ring is substituted with an alkyl or a C ₁ -C ₄ alkoxy group.

According to claim 7 or claim 8, ^{R 2} is a hydrogen _atom; C 1 -C ₄ alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl; _{nitrobenzoyl;} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilyl methoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; _{allyloxycarbonyl;} C 1 -C ₆ straight or branched chain alkyl group; A C ₃ -C ₆ straight or branched 2-alkenyl group; an aralkyl group consisting of _{1 to} ₃ C ₆ -C ₁₀ aryl and C ₁ -C ₃ alkyl; benzyloxycarbonyl; or nitrobenzyloxycarbonyl Compound.

8. The compound according to claim 7, wherein the compound is selected from:
-Tert-butyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate;
-Ethyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Methyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Benzyl 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Tert-butyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl]] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate;
Ethyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl] -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate;
-Methyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
-Benzyl 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate,
1-allyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-1-tert-butyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1- (1,1-dimethylpropyl) piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-ethylpiperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1-methylpiperidin-4-ol,
1-benzyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} -1- (1-phenylethyl) piperidin-4-ol,
1-allyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
1-tert-butyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
1- (1,1-dimethylpropyl) -4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1-ethylpiperidin-4-ol,
4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1-methylpiperidin-4-ol 1-benzyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl ) Thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) -1- (1-phenylethyl) piperidin-4-ol,
1-acetyl-4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol,
1-acetyl-4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol,
* 4- {2-[(tert-butylthio) methyl] phenyl} piperidin-4-ol and * 4- (2-[[(1,1-dimethylpropyl) thio] methyl] phenyl) piperidin-4-ol .

General formula (5)

[Wherein, R ¹ represents a thiol group-protecting group, R ² represents a hydrogen atom or an amino group-protecting group, G ¹ represents a C ₁ -C ₆ alkylene group, and Ar represents a C ₆ -C ₆ _{A 14-} aryl group, a C ₆ -C ₁₄ aryl group substituted with a group selected from the substituent group α, a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, or A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur, oxygen and / or nitrogen atoms substituted with a group selected from substituent group α, wherein substituent group α is C ₁ -C ₆ alkyl _group, consisting of C 1 -C ₆ alkoxy and _C 1 -C ₆ alkylthio group. ], The group R ¹ is removed and a dehydration reaction is carried out, and if necessary, the nitrogen atom is protected with an amino-protecting group to give a compound of the general formula (6)

12. The method of claim 11, wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α. .

The method according to claim 11 or 12, wherein G ¹ is a C ₁ -C ₄ linear or branched alkylene group.

In any one selected from claims 11 to 13, ^{R 1} _is, C 3 -C ₆ branched-chain alkyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ alkyl Or a C ₇ -C ₁₅ aralkyl group in which the aryl ring is substituted by a C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy group.

15. The method according to claim 11, wherein R ² is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; anisoyl ; _{nitrobenzoyl;} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilyl methoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; _{allyloxycarbonyl;} C 1 -C ₆ straight chain or branched alkyl _group; C 3 -C ₆ straight or branched chain 2-alkenyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl Or a nitrobenzyloxycarbonyl .

General formula (1)

[Wherein, R ¹ represents a protecting group for a thiol group. And a compound having the general formula (3)

[Wherein, R ¹ , R ² , G ¹ and Ar have the same meanings as described above. A method for producing a compound having the formula:

17. The method according to claim 16, wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α. .

According to claim 16 or claim 17, ^{G 1} _is a C 1 -C ₄ linear or branched alkylene group method.

In any one selected from claims 16 to 18, ^{R 1} _is, C 3 -C ₆ branched-chain alkyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ alkyl Or a C ₇ -C ₁₅ aralkyl group in which the aryl ring is substituted by a C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy group.

20. The method according to claim 16, wherein R ² is a hydrogen atom; a C ₁ -C ₄ alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; ; _{nitrobenzoyl;} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilyl methoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; _{allyloxycarbonyl;} C 1 -C ₆ straight chain or branched alkyl _group; C 3 -C ₆ straight or branched chain 2-alkenyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl Or a nitrobenzyloxycarbonyl .

In any one selected from claims 16 to 20, X ¹ and X ² are the same or different, are each a chlorine atom or a bromine atom method.

The following general formula (9) substantially comprising the following third step, fourth step and fifth step:

(In the formula, Ar _C 6 _{-C 14} aryl group, substituted by a group selected from Substituent group α a _C 6 _{-C 14} aryl group, a sulfur atom, 1 to 3 oxygen atoms and / or nitrogen atom A 5- to 7-membered heteroaryl group, or a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms substituted with a group selected from the substituent group α,
G ¹ represents a C ₁ -C ₆ alkylene group,
R ⁵ represents a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a hydroxyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a C ₁ -C ₄ halogenated alkyl group and tetrazolyl;
R ⁶ represents a phenyl group substituted by one or two halogen atoms,
n represents 1 or 2. )
For producing a compound having the following formula:

[Wherein, G ¹ and Ar have the same meanings as described above, R ¹ represents a protecting group for a thiol group, and R ² represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group. ], R ¹ is removed and a dehydration reaction is carried out, and if necessary, the nitrogen atom is protected with an amino-protecting group to give a compound of the general formula (6)

[Wherein, G ¹ , R ² and Ar have the same meanings as described above. A process for producing a compound having the formula:
In the fourth step, the compound of the general formula (6) obtained in the third step is oxidized to give a compound of the general formula (7)

[Wherein, G ¹ , R ² and Ar have the same meanings as described above. A process for producing a compound having the formula:
In the fifth step, if the amino group of the compound of the formula (7) obtained in the fourth step is protected, this is removed, and then the compound of the formula (8)

[Wherein, R ⁵ and R ⁶ have the same meanings as described above, and Y represents a leaving group. ] To produce a compound having the general formula (9). ｝

23. The method of claim 22, wherein Ar is phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α. .

According to claim 22 or claim 23, ^{G 1} _is a C 1 -C ₄ linear or branched alkylene group method.

In any one selected from claims 22 to claim 24, ^{R 1} _is, C 3 -C ₆ branched-chain alkyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ alkyl Or a C ₇ -C ₁₅ aralkyl group in which the aryl ring is substituted by a C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy group.

26. The method according to claim 22, wherein R ² is a hydrogen atom; a C ₁ -C ₄ alkanoyl group; trifluoroacetyl; methoxyacetyl; benzoyl; 1-naphthoyl; 2-naphthoyl; ; _{nitrobenzoyl;} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; triethylsilyl methoxycarbonyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl; vinyloxycarbonyl; _{allyloxycarbonyl;} C 1 -C ₆ straight chain or branched alkyl _group; C 3 -C ₆ straight or branched chain 2-alkenyl group; from 1-3 _C 6 _{-C 10} aryl and _C 1 -C ₃ aralkyl group consisting of alkyl; benzyloxycarbonyl Or a nitrobenzyloxycarbonyl .

27. The method according to any one of claims 22 to 26, wherein Y is a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group, a halogeno lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.

28. The method according to any one of claims 22 to 27, wherein n is 2.

In any one selected from claims 22 to claim 28, ^{R 5} is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-hydroxy-4,5 A method which is dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl or 2-methoxy-5- (1-tetrazolyl) phenyl.

The method according to any one of claims 22 to 31, wherein R ⁶ is a phenyl group substituted with one or two fluorine atoms or chlorine atoms.