JP2004067510A - New imidazole derivatives - Google Patents
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Abstract
【課題】ＩＬ−４およびＩＬ−５の産生阻害作用を有し、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の予防および治療として有用な化合物を提供する。
【解決手段】新規イミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩、例えば、５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド等が優れたＩＬ−４およびＩＬ−５の産生阻害作用を有しアレルギー性疾患の予防および治療薬として有用であることが見出された。
【選択図】 なしAn object of the present invention is to provide a compound having an activity of inhibiting the production of IL-4 and IL-5 and useful as a preventive and therapeutic agent for allergic diseases such as atopic dermatitis, bronchial asthma, and allergic rhinitis.
A novel imidazole derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide and the like. It has been found that it has an excellent inhibitory action on the production of IL-4 and IL-5 and is useful as an agent for preventing and treating allergic diseases.
[Selection diagram] None
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タイプ２ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ２細胞と略す）からのインターロイキン４（以下、ＩＬ−４）、ＩＬ−５の産生阻害作用を有し、アレルギー性疾患の予防および治療に有用な新規イミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ヘルパーＴ細胞は、産生するサイトカインの違いからＴｈ１とＴｈ２に分類される。Ｔｈ１細胞はＩＬ−２、インターフェロン−γ（以下、ＩＦＮ−γ）などのサイトカインを産生し、主に細胞性免疫を調節する。一方、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０などのサイトカインを産生し、主に液性免疫を調節する。免疫応答はＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスの上に調節され、Ｔｈ１細胞の産生するＩＦＮ−γは、Ｔｈ１細胞への分化を促進し、Ｔｈ２細胞への分化を阻害する。また、Ｔｈ２細胞の産生するＩＬ−４は、Ｔｈ２細胞への分化を促進し、Ｔｈ１細胞への分化を阻害する。
【０００３】
近年、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞のバランスの破綻によりさまざまな免疫病が発症することが明らかになってきている。アレルギー性疾患や全身的自己免疫疾患においてはＴｈ２細胞が、臓器特異的自己免疫疾患においてはＴｈ１細胞が優位な状態であることが報告されている。
Ｔｈ２細胞の産生するサイトカインの中でＩＬ−４はイムノグログリンＥ（ＩｇＥ）へのクラススイッチおよびＴｈ２細胞への分化誘導などの作用を、ＩＬ−５は好酸球の活性化や浸潤誘導などの作用を有し、特にアレルギーの病態形成に深く関与していることが示唆されている。実際に、喘息患者の肺胞洗浄液中でＩＬ−４およびＩＬ−５量が高値を示すことや、アトピー性皮膚炎患者の皮疹部でＩＬ−４およびＩＬ−５のｍＲＮＡが存在していることが数多く報告されている（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．４７７−４８７，１９９５， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１５８，ｐｐ．３５３９−３５４４およびＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１７３ｐｐ．７７５−７７８，１９９１）。
【０００４】
また、ＩＬ−４あるいはＩＬ−５遺伝子の欠損マウスにおいて、種々のアレルギー性反応が起こりにくくなることが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６２，ｐｐ．２４５−２４７，１９９３およびＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１８３，ｐｐ．１９５−２０１，１９９６）。また、サルの気道炎症モデルをはじめ様々な動物モデルにおいて、抗ＩＬ−５抗体の投与により好酸球の浸潤が強く抑制されることが報告されている（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１５２，ｐｐ．４６７−４７２，１９９５）。
【０００５】
このように、アレルギー性疾患の動物モデルにおいて、ＩＬ−４あるいはＩＬ−５がアレルギー性疾患の発症に関与していることが明らかになっている。
従って、アレルギー患者のＩＬ−４、ＩＬ−５の産生を阻害し、Ｔｈ２細胞
への偏向を改善し、好酸球性炎症を抑制する薬剤は有用な抗アレルギー薬となり得ると考えられる。
【０００６】
一方、特公平７−５３７１６号明細書には、消炎、鎮痛作用を有するある種のイミダゾール誘導体が記載されているがＴｈ２細胞からのＩＬ−４、ＩＬ−５の産生阻害作用等については何ら記載されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
最近開発されたトシル酸スプラタスト（ＩＰＤ−１１５１Ｔ）はＴｈ２細胞からのＩＬ−４とＩＬ−５の特異的産生阻害作用を有し、喘息やアトピー性皮膚炎に対して有効であるという臨床成績が報告されている（臨床医薬，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．７，１９９２）。しかし、ＩＰＤ−１１５１ＴのＩＬ−４およびＩＬ−５の産生阻害作用はあまり強いものではなく、臨床用量においてＩＬ−４およびＩＬ−５の産生阻害作用を発現しているか否かは明らかでない。
【０００８】
また、現在、ステロイド剤がアレルギー性疾患の治療薬として幅広く使用され、高い臨床効果を示している。ステロイド剤はその広範な作用の中にＩＬ−５産生阻害作用を有し、ＩＬ−５産生阻害作用が好酸球性炎症抑制のメカニズムと考えられている。しかし、ステロイド剤はその作用が広範に渡るため副作用が問題となっている。
【０００９】
さらに、シクロスポリンＡやタクロリムスのような免疫抑制剤もＩＬ−５の産生を阻害し、好酸球性炎症に対し有効であることが最近の研究より示唆されている。しかし、これらの薬剤は腎臓への副作用や、ＩＬ−５のみでなくＩＬ−２などのサイトカインの産生を幅広く阻害することによる免疫抑制や感染の誘発などの副作用の問題を有している。
【００１０】
従って、ステロイド剤と同等の強い抗アレルギー作用を有し、副作用の少ないアレルギー性疾患治療薬の創薬が期待されているのが現状である。
ＩＬ−４およびＩＬ−５の特異的な産生阻害作用を有する化合物は、アレルギー患者におけるＴｈ２細胞への偏向を改善し、好酸球性炎症を抑制することにより、従来薬と比較して副作用の少ないアトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の予防および治療に有用な薬剤として期待される。
【００１１】
本発明の目的は、Ｔｈ２細胞から産生されるサイトカインの中で特にアレルギーの病態形成に深く関与するＩＬ−４およびＩＬ−５の産生を特異的に阻害する薬物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、下記の一般式（Ｉ）で示される新規イミダゾール化合物およびその薬理学的に許容され得る塩が優れたＩＬ−４およびＩＬ−５の産生阻害作用を有しアレルギー性疾患の予防および治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
（式中、Ｒ１ は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、モルホリノアルキル基を示し、
Ｒ２ は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ３ は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。
【００１６】
但し、Ｒ１ が水素であり、かつ、Ｒ２ がフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基で有る場合は、Ｒ４ はフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基以外の基を示す。）
で表されるイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩、
（２）一般式（Ｉ）のＲ１ が水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、モルホリノアルキル基を示し、
Ｒ２ が置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である前記（１）記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩、
（３）一般式（Ｉ）のＲ１ が水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、モルホリノアルキル基を示し、
Ｒ２ が水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である前記（１）記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩、
（４）一般式（Ｉ）のＲ１ が水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、モルホリノアルキル基を示し、
Ｒ２ が置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいヘテロアリール基である前記（１）記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩、
（５）一般式（Ｉ）のＲ１ が水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、モルホリノアルキル基を示し、
Ｒ２ が置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいフェニル基である前記（１）記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩、
但し、Ｒ１ が水素であり、かつ、Ｒ２ がフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基で有る場合は、Ｒ４ はフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基以外の基を示す、
に関する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の置換基の各定義は次の通りである。
【００１８】
Ｒ１ 、Ｒ２ の「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基とは直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜２０のアルキル基であって、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコサニル基等であって、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００１９】
また、「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としては、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブトキシ基等のフェニル基が炭素数１〜６のアルコキシ基に置換したアラルキルオキシ基を示す）；水酸基；低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）；ヒドロキシアルコキシ基（ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基、ヒドロキシイソプロピルオキシ基、ヒドロキシブトキシ基、ヒドロキシイソブトキシ基、ヒドロキシペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に水酸基が置換したヒドロキシアルコキシ基を示す）；アルコキシアルコキシ基（メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロピルオキシ基、エトキシプロピルオキシ基、プロピルオキシエトキシ基、イソプロピルオキシブトキシ基、ブトキシブイソプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルコキシ基が置換したアルコキシアルコキシ基を示す）；アミノアルコキシ基（アミノエトキシ基、アミノプロピルオキシ基、アミノイソプロピルオキシ基、アミノブトキシ基、アミノイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にアミノ基が置換したアミノアルコキシ基を示す）；モノアルキルアミノアルコキシ基（メチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、エチルアミノイソブトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、イソプロピルアミノブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したモノアルキルアミノアルコキシ基を示す）；ジアルキルアミノアルコキシ基（ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノプロピルオキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基、ジブチルアミノイソプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したジアルキルアミノアルコキシ基を示す）；メルカプトアルコキシ基（メルカプトエトキシ基、メルカプトプロピルオキシ基、メルカプトイソプロピルオキシ基、メルカプトブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にメルカプト基が置換したメルカプトアルコキシ基を示す）；アルキルチオアルキル基（メチルチオエトキシ基、エチルチオエトキシ基、エチルチオプロピルオキシ基、プロピルチオイソプロピルオキシ基、イソプロピルチオブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルチオ基が置換したアルキルチオアルコキシ基を示す）；アシルオキシアルコキシ基（アセチルオキシエトキシ基、プロピオニルオキシエトキシ基、イソブチリルオキシプロピルオキシ基、アセチルオキシプロピルオキシ基、ブチリルオキシプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数２〜６のアシルオキシ基が置換したアシルオキシアルコキシ基を示す）；シアノアルコキシ基（シアノエトキシ基、シアノプロピルオキシ基、シアノイソプロピルオキシ基、シアノブトキシ基、シアノイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にシアノ基が置換したシアノアルコキシ基を示す）；ニトロアルコキシ基（ニトロエトキシ基、ニトロプロピルオキシ基、ニトロブトキシ基、ニトロイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にニトロ基が置換したニトロアルコキシ基を示す）；ハロアルコキシ基（クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジブロモエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、クロロプロピルオキシ基、ジクロロブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が置換したハロアルコキシ基を示す）；メルカプト基；アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルチオ基を示す）；アミノ基；モノアルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルアミノ基を示す）；ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基を示す）；ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ジメチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノプロピルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノアルキルアミノ基を示す）；カルバモイル基；モノアルキルカルバモイル基（メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルカルバモイル基を示す）；ジアルキルカルバモイル基（ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルカルバモイル基を示す）；アシルアミノ基（アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等の炭素数２〜６のアシルアミノ基およびベンゾイルアミノ基を示す）；ニトロ基；シアノ基；アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルスルホニル基を示す）；アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルスルフィニル基を示す）；スルファモイル基；モノアルキルスルファモイル基（メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルスルファモイル基を示す）；ジアルキルスルファモイル基（ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルスルファモイル基を示す）；シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示す）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；カルボキシル基；カルボニル基；アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシ部が炭素数１〜６のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示す）；アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の炭素数１〜６のアシル基およびベンゾイル基を示す）；アシルオキシ基（ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の炭素数１〜６のアシルオキシ基およびベンゾイルオキシ基を示す）等であり、好ましくは水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、アラルキル基、アラルキルオキシ基等である。
【００２０】
「置換されていてもよいアルキル基」は１個ないし３個の置換基により置換されていても良く、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ１ 、Ｒ２ の「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基とはフェニル基が炭素数１〜６のアルキル基に置換したのもであってベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等を示す。
【００２２】
「置換されていてもよいアラルキル基」のフェニル環上の置換基としては、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を示す）；ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシルプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシルブチル基、ヒドロキシルイソブチル基、ヒドロキシルペンチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を示す）；アルコキシアルキル基（メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロピルオキシエチル基、イソプロピルオキシブチル基、ブトキシブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に炭素数１〜６のアルコキシ基が置換したアルコキシアルキル基を示す）；アミノアルキル基（アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノイソプロピル基、アミノブチル基、アミノイソブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基にアミノ基が置換したアミノアルキル基を示す）；モノアルキルアミノアルキル基（メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、エチルアミノイソブチル基、プロピルアミノエチル基、イソプロピルアミノブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したモノアルキルアミノアルキル基を示す）；ジアルキルアミノアルキル基（ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジブチルアミノイソプロピル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したジアルキルアミノアルキル基を示す）；メルカプトアルキル基（メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、メルカプトイソプロピル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基にメルカプト基が置換したメルカプトアルキル基を示す）；アルキルチオアルキル基（メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、エチルチオプロピル基、プロピルチオイソプロピル基、イソプロピルチオブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に炭素数１〜６のアルキルチオ基が置換したアルキルチオアルキル基を示す）；アシルオキシアルキル基（アセチルオキシメチル基、アセチルオキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、イソブチルオキシメチル基、アセチルオキシプロピル基、ブチルオキシプロピル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に炭素数２〜６のアシルオキシ基が置換したアシルオキシアルキル基を示す）；シアノアルキル基（シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、シアノイソプロピル基、シアノブチル基、シアノイソブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基にシアノ基が置換したシアノアルキル基を示す）；ニトロアルキル基（ニトロメチル基、ニトロエチル基、ニトロプロピル基、ニトロブチル基、ニトロイソブチル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基にニトロ基が置換したニトロアルキル基を示す）；ハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ジブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロブチル基等のハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が炭素数１〜６のアルキル基に置換したハロアルキル基を示す）；フェニル基；アラルキル基（ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等のフェニル基が炭素数１〜６のアルキル基に置換したアラルキル基を示す）；アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基等のフェニル基が炭素数１〜６のアルキル基に置換したアラルキルオキシ基を示す）；水酸基；低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）；ヒドロキシアルコキシ基（ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基、ヒドロキシイソプロピルオキシ基、ヒドロキシブトキシ基、ヒドロキシイソブトキシ基、ヒドロキシペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に水酸基が置換したヒドロキシアルコキシ基を示す）；アルコキシアルコキシ基（メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロピルオキシ基、エトキシプロピルオキシ基、プロピルオキシエトキシ基、イソプロピルオキシブトキシ基、ブトキシイソプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルコキシ基が置換したアルコキシアルコキシ基を示す）；アミノアルコキシ基（アミノエトキシ基、アミノプロピルオキシ基、アミノイソプロピルオキシ基、アミノブトキシ基、アミノイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にアミノ基が置換したアミノアルコキシ基を示す）；モノアルキルアミノアルコキシ基（メチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、エチルアミノイソブトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、イソプロピルアミノブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したモノアルキルアミノアルコキシ基を示す）；ジアルキルアミノアルコキシ基（ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノプロピルオキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基、ジブチルアミノイソプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したジアルキルアミノアルコキシ基を示す）；メルカプトアルコキシ基（メルカプトエトキシ基、メルカプトプロピルオキシ基、メルカプトイソプロピルオキシ基、メルカプトブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にメルカプト基が置換したメルカプトアルコキシ基を示す）；アルキルチオアルコキシ基（メチルチオエトキシ基、エチルチオエトキシ基、エチルチオプロピルオキシ基、プロピルチオイソプロピルオキシ基、イソプロピルチオブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルチオ基が置換したアルキルチオアルキル基を示す）；アシルオキシアルコキシ基（アセチルオキシエトキシ基、プロピオニルオキシエトキシ基、イソブチリルオキシプロピルオキシ基、アセチルオキシプロピルオキシ基、ブチリルオキシプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数２〜６のアシルオキシ基が置換したアシルオキシアルコキシ基を示す）；シアノアルコキシ基（シアノエトキシ基、シアノプロピルオキシ基、シアノイソプロピルオキシ基、シアノブトキシ基、シアノイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にシアノ基が置換したシアノアルコキシ基を示す）；ニトロアルコキシ基（ニトロエトキシ基、ニトロプロピルオキシ基、ニトロブトキシ基、ニトロイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にニトロ基が置換したニトロアルコキシ基を示す）；ハロアルコキシ基（クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジブロモエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、クロロプロピルオキシ基、ジクロロブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が置換したハロアルコキシ基を示す）；メルカプト基；アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルチオ基を示す）；アミノ基；モノアルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルアミノ基を示す）；ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基を示す）；ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ジメチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノプロピルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノアルキルアミノ基を示す）；カルバモイル基；モノアルキルカルバモイル基（メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルカルバモイル基を示す）；ジアルキルカルバモイル基（ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルカルバモイル基を示す）；アシルアミノ基（アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等のアシル基が炭素数１〜６のアシル基であるアシルアミノ基およびベンゾイルアミノ基を示す）；ニトロ基；シアノ基；アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルスルホニル基を示す）；アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルスルフィニル基を示す）；スルファモイル基；モノアルキルスルファモイル基（メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルスルファモイル基を示す）；ジアルキルスルファモイル基（ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルスルファモイル基を示す）；シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示す）；シクロアルキルアルキル基（シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基が炭素数１〜６のアルキル基に置換したシクロアルキルアルキル基を示す）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す）；カルボキシル基；カルボニル基；アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシ部が炭素数１〜６のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示す）；アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の炭素数１〜６のアシル基およびベンゾイル基を示す）；アシルオキシ基（ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等のアシル部が炭素数１〜６のアシル基およびベンゾイル基であるアシルオキシ基を示す）；等であり、好ましくは水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、アラルキル基、アラルキルオキシ基等である。
【００２３】
「置換されていてもよいアラルキル基」のフェニル環は１個ないし３個の置換基により置換されていても良く、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
「置換されていてもよいアラルキル基」のアルキル部の置換基としては、フェニル基、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブトキシ基等のフェニル基が炭素数１〜６のアルコキシ基に置換したアラルキルオキシ基を示す）；水酸基；低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）；ヒドロキシアルコキシ基（ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基、ヒドロキシイソプロピルオキシ基、ヒドロキシブトキシ基、ヒドロキシイソブトキシ基、ヒドロキシペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に水酸基が置換したヒドロキシアルコキシ基を示す）；アルコキシアルコキシ基（メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロピルオキシ基、エトキシプロピルオキシ基、プロピルオキシエトキシ基、イソプロピルオキシブトキシ基、ブトキシブイソプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルコキシ基が置換したアルコキシアルコキシ基を示す）；アミノアルコキシ基（アミノエトキシ基、アミノプロピルオキシ基、アミノイソプロピルオキシ基、アミノブトキシ基、アミノイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にアミノ基が置換したアミノアルコキシ基を示す）；モノアルキルアミノアルコキシ基（メチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、エチルアミノイソブトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、イソプロピルアミノブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したモノアルキルアミノアルコキシ基を示す）；ジアルキルアミノアルコキシ基（ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノプロピルオキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基、ジブチルアミノイソプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルアミノ基が置換したジアルキルアミノアルコキシ基を示す）；メルカプトアルコキシ基（メルカプトエトキシ基、メルカプトプロピルオキシ基、メルカプトイソプロピルオキシ基、メルカプトブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にメルカプト基が置換したメルカプトアルコキシ基を示す）；アルキルチオアルキル基（メチルチオエトキシ基、エチルチオエトキシ基、エチルチオプロピルオキシ基、プロピルチオイソプロピルオキシ基、イソプロピルチオブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数１〜６のアルキルチオ基が置換したアルキルチオアルキル基を示す）；アシルオキシアルコキシ基（アセチルオキシエトキシ基、プロピオニルオキシエトキシ基、イソブチリルオキシプロピルオキシ基、アセチルオキシプロピルオキシ基、ブチリルオキシプロピルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基に炭素数２〜６のアシルオキシ基が置換したアシルオキシアルコキシ基を示す）；シアノアルコキシ基（シアノエトキシ基、シアノプロピルオキシ基、シアノイソプロピルオキシ基、シアノブトキシ基、シアノイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にシアノ基が置換したシアノアルコキシ基を示す）；ニトロアルコキシ基（ニトロエトキシ基、ニトロプロピルオキシ基、ニトロブトキシ基、ニトロイソブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にニトロ基が置換したニトロアルコキシ基を示す）；ハロアルコキシ基（クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジブロモエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、クロロプロピルオキシ基、ジクロロブトキシ基等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基にハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が置換したハロアルコキシ基を示す）；メルカプト基；アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルチオ基を示す）；アミノ基；モノアルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルアミノ基を示す）；ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基を示す）；ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ジメチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノプロピルアミノ基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノアルキルアミノ基を示す）；カルバモイル基；モノアルキルカルバモイル基（メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルカルバモイル基を示す）；ジアルキルカルバモイル基（ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルカルバモイル基を示す）；アシルアミノ基（アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等の炭素数２〜６のアシルアミノ基およびベンゾイルアミノ基を示す）；ニトロ基；シアノ基；アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルスルホニル基を示す）；アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるアルキルスルフィニル基を示す）；スルファモイル基；モノアルキルスルファモイル基（メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるモノアルキルスルファモイル基を示す）；ジアルキルスルファモイル基（ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等のアルキル部が炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルスルファモイル基を示す）；シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示す）；ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；カルボキシル基；カルボニル基；アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示す）；アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の炭素数１〜６のアシル基およびベンゾイル基を示す）；アシルオキシ基（ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の炭素数１〜６のアシルオキシ基およびベンゾイルオキシ基を示す）等であり、好ましくは水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、アラルキル基、アラルキルオキシ基等である。
【００２５】
「置換されていてもよいアラルキル基」のアルキル部の置換基は１個ないし３個の置換基により置換されていても良く、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２６】
Ｒ１ の「モルホリノアルキル基」とはモルホリノ基が炭素数１〜６のアルキル基に置換したものであって、モルホリノメチル基、モルホリノエチル基、モルホリノプロピル基、モルホリノブチル基等を示す。
Ｒ２ 、Ｒ４ の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示す。
【００２７】
また、「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基は「置換されていてもよいアラルキル基」のフェニル環上に置換し得る置換基と同義である。
「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基は１個ないし３個の置換基により置換されていても良く、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２８】
Ｒ３ 、Ｒ４ の「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基とはチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル等を示す。
また、「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基は「置換されていてもよいアラルキル基」のフェニル環上に置換し得る置換基と同義である。
【００２９】
「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基は１個ないし３個の置換基により置換されていても良く、該置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２ 、Ｒ４ の「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいナフチル基」、Ｒ２ の「置換されていてもよいキノリル基」、「置換されていてもよいイソキノリル基」および「置換されていてもよいピリジル基」の置換基は「置換されていてもよいアラルキル基」のフェニル環上に置換し得る置換基と同義である。
【００３０】
「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいナフチル基」、「置換されていてもよいキノリル基」、「置換されていてもよいイソキノリル基」および「置換されていてもよいピリジル基」の各ヘテロ環は１個ないし３個の置換基により置換されていても良く、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３１】
また、但し書き、Ｒ２ 、Ｒ４ の「ハロゲン原子」、「低級アルキル基」および「低級アルコキシ基」は前記「置換されていてもよいアラルキル基」のフェニル環上に置換し得る「ハロゲン原子」、「低級アルキル基」および「低級アルコキシ基」と同義である。
【００３２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。また、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物との塩、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との塩を挙げることが出来る。また本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物あるいは溶媒和物も本発明に包含される。
【００３３】
さらに、本化合物が不斉炭素を含む場合には、ラセミ混合物または光学活性体の形で得ることができ、さらに少なくとも２つの不斉炭素を有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物として得られる。本発明はこれらの混合物および個々の異性体、さらには立体異性体をも包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾール化合物は、例えば、下記の方法により製造することが出来る。しかし、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
製造方法１
【００３５】
【化３】
（上記工程の式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ は前記と同義であり、Ｚは塩素、臭素等のハロゲン原子；アジド基；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル基；ｐ−ニトロフェニルオキシ基；ｐ−クロロフェニルオキシ基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基等のアシルオキシ基；イソブチルオキシカルボニルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基；エトキシカルボニルオキシ基等を示す。）
一般式（ＩＩ）で示される化合物を、常法に従い、不活性溶媒中で、チオニルクリド、イソブチル炭酸クロリド、メチル炭酸クロリド、エチル炭酸クロリド等と反応することによりその反応性中間体（ＩＩＩ）に変換した後、一般式（ＩＶ）で表される化合物と、塩基の存在下あるいは非存在下、好ましくは塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させることにより製造することが出来る（工程１および２）。
【００３７】
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、その反応性誘導体に変換することなく、適当な縮合剤等を使用して、一般式（ＩＶ）で表される化合物と、塩基の存在下あるいは非存在下、好ましくは塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させることにより製造することも出来る（工程３）。
本発明の方法に於いて使用される塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムである。また、本発明の方法に於いて使用される不活性有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、好ましくは、エーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が挙げられ、特に好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等である。反応は、−３０℃から使用する溶媒の還流相当温度下で実施するが、好ましくは室温から使用する溶媒の還流相当温度下、特に好ましくは使用する溶媒の還流相当温度下で実施することが有利である。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、４、４’−ジクロロ−α−メチルベンズヒドロール等を用いるのが好ましい。
【００３８】
製造方法２
一般式（Ｉ）において、置換基として低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基を有する化合物は、一般式（Ｉ）の対応する置換基がヒドロキシ基である化合物と対応する低級アルキルアルコールまたはフェニル低級アルキルアルコールをトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル存在下、反応することによって製造することが出来る。
【００３９】
製造方法３
一般式（Ｉ）において、置換基として水酸基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基を有する化合物は、一般式（Ｉ）の対応する置換基がアシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、アシルアミノ基、アシルアミノアルキル基である化合物を、塩基性または酸性条件下で加水分解反応を行うことによって製造することが出来る。
【００４０】
また、一般式（Ｉ）において、置換基として水酸基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基を有する化合物は、一般式（Ｉ）の対応する置換基がベンジルオキシ基、ベンジルオキシアルキル基、ベンジルアミノ基、ベンジルアミノアルキル基である化合物をパラジウム等の触媒存在下で水素添加するか、酢酸等の溶媒中で臭化水素酸と反応するか、またはチオアニソール、トリフルオロ酢酸中で処理することによっても製造することが出来る。
【００４１】
製造方法４
一般式（Ｉ）において、置換基としてアミノ基、アミノアルキル基を有する化合物は、一般式（Ｉ）の対応する置換基がニトロ基、ニトロアルキル基である化合物を、パラジウム等の触媒存在下で水素添加することによるか、または塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液中で加熱還流することによって製造することが出来る。
【００４２】
尚、本発明において出発原料となった前記一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば、下記の方法１〜４により得られる一般式（ＶＩＩおよびＸＩ）の化合物を、アルカリあるいは酸性条件下で加水分解することにより製造することが出来る。
【００４３】
方法１
【００４４】
【化４】
（上記工程の式中、Ｒ２ 、Ｒ４ は前記と同義であり、Ｒ５ は低級アルキル基を示す。）
一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合とを反応することにより一般式（ＶＩＩ）の化合物を製造することが出来る（工程４）。
反応は、−３０℃から使用する溶媒の還流相当温度下で実施するが、好ましくは室温から使用する溶媒の還流相当温度下、特に好ましくは使用する溶媒の還流相当温度下で実施することが有利である。
【００４６】
方法２
【００４７】
【化５】
（上記工程の式中、Ｒ２ 、Ｒ４ は前記と同義であり、Ｒ５ は低級アルキル基を示す。）
ハリー Ｈ．ワッサーマン（Ｈａｒｒｙ Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４０，ｐｐ．６００３−６００６，１９９２）等により報告されている一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等の低級アルカンカルボン酸アンモニウムまたは、炭酸アンモニウム等の無機酸アンモニウムのアンモニウム塩存在下に、一般式（ＩＸ）で表される化合物とギ酸、酢酸、プロピオン酸等の低級アルカンカルボン酸の酸性溶液中で反応することによって、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することが出来る（工程５）。
【００４９】
反応は０℃から使用される溶媒の還流温度下において実施するのが有利である。
【００５０】
方法３
【００５１】
【化６】
（上記工程の式中、Ｒ２ 、Ｒ４ は前記と同義であり、Ｒ５ は低級アルキル基を示す。）
一般式（Ｖ）で表される化合物を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等の低級アルカンカルボン酸アンモニウムまたは、炭酸アンモニウム等の無機酸アンモニウムのアンモニウム塩存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物と反応することによって、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することが出来る（工程６）。
【００５３】
反応は０℃から使用される溶媒の還流相当温度下において実施することが好ましいが、使用される溶媒の還流相当温度下において実施することが特に好ましい。
【００５４】
方法４
一般式（ＩＩ）のＲ１ が水素以外の化合物は以下の工程によって合成することができる。
【００５５】
【化７】
（上記工程の式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ４ は前記と同義であり、Ｒ５ は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
一般式（ＸＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下あるいは非存在下、一般式（Ｘ）で表される化合物と不活性有機溶媒中で反応させることにより製造することが出来る（工程７）。
【００５７】
不活性有機溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応は、−３０℃から使用する溶媒の還流相当温度下で実施するが、好ましくは室温から使用する溶媒の還流相当温度下、特に好ましくは使用する溶媒の還流相当温度下で実施することが有利である。
【００５８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）と常法により処理することにより前記した酸付加塩とすることができる。化合物の結晶化を目的としてシュウ酸塩とすることもできる。また、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどと処理することにより対応する金属塩が得られ、トリエチルアミン、ピリジンなど処理することにより有機塩基との塩とすることもできる。さらに、得られた本発明化合物の結晶が無水物である場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することによって水和物、溶媒和物とすることができる。
【００５９】
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段によって分離することができる。これらは光学活性な原料化合物などを用いることによっても得られる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単離することができる。
【００６０】
本発明の新規イミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、軟膏剤、パスタ剤、リニメント剤、ローション剤、プラスター剤、パップ剤、点眼剤、眼軟膏剤、坐剤、湿布剤、吸入剤、噴霧剤、エアゾール剤、塗布剤、点鼻剤、クリーム剤、テープ剤、パッチ剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【００６１】
例えば、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶セルロース等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤（ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、白糖等）、基剤（ポリエチレングリコール、ハードファット等）等の製剤用成分が、注射剤にあっては水性あるいは用時調整型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、ｐＨ調節剤（無機酸、有機酸又は無機塩基）、安定化剤等の製剤成分が使用される。
【００６２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩はＴｈ２細胞から産生されるＩＬ−４およびＩＬ−５の産生を阻害し、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患の予防・治療薬として有効である。
本剤の治療患者への投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物ならびに投与経路、患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、通常、成人の場合、一日量として、経口投与で１．０〜１０００ｍｇ程度、非経口投与で１．０〜５００ｍｇ程度である。
【００６３】
【実施例】
以下、原料合成例、実施例および実験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの原料合成例、実施例および実験例によって何ら限定されるものではない。
【００６４】
原料合成例１
【００６５】
【化８】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１３．７ｇ、１−ナフタレンメチルアミン１１．０ｇをキシレン１３７ｍｌに溶解し、ディーンスターク水抜き装置を用い、水を抜きながら９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣にイソプロピルアルコールを加え、結晶化させた後、濾取することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル２．５ｇを得た。融点１９０〜１９２℃
【００６７】
原料合成例２
【００６８】
【化９】
５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４．５ｇ、をエチルアルコール９０ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液３８ｍｌを加えた。反応溶液を、１２時間加熱還流した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、分液した。水層を濾過し、濾液へクエン酸水を加え、析出する結晶を濾取することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸
３．３ｇを得た。融点１６５℃（分解）
【００７０】
原料合成例３
【００７１】
【化１０】
酢酸アンモニウム１０．０ｇに酢酸１０ｍｌを加えたサスペンジョンに３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジオキソプロピオン酸 メチルエステル２．０ｇを室温下で加え、この混合溶液を１０分間撹拌した後に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド１．６ｇを加え湯浴上４０〜５０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、２−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル ９２０ｍｇを得た。融点２１０〜２１３℃ １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．８１（１０Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ）
【００７３】
原料合成例４
【００７４】
【化１１】
２−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル９００ｍｇをエチルアルコ−ル２０ｍｌに溶解し、リチウムヒドロキシド水和物１．１ｇ、水１０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、分液した。水層を濾過し、濾液へクエン酸水を加え、析出する結晶を濾取することにより、２−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸３９０ｍｇを得た。融点２０５〜２０６℃、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：１．２５−２．０５（１０Ｈ，ｍ）２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｍ）
【００７６】
原料合成例５
【００７７】
【化１２】
３−シクロヘキシル− ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６ｇ、ベンジルアミン２．１ｇをベンゼン５０ｍｌに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル８：１）にて精製することにより５−シクロヘキシル−２−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９０ｇを得た。融点２２２〜２２３℃
【００７９】
原料合成例６
【００８０】
【化１３】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８ｇ、ベンジルアミン２．４ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解し、原料合成例５と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇを得た。融点２０５〜２０６℃
【００８２】
原料合成例７
【００８３】
【化１４】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．１ｇ、ベンジルアミン３．５ｇ、アセトニトリル８０ｍｌを用い原料合成例５と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（３−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２ｇを得た。融点１９６〜１９７℃
【００８５】
原料合成例８
【００８６】
【化１５】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．０ｇ、ベンジルアミン５．７ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、原料合成例５と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（２−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８ｇを得た。融点２１１〜２１３℃
【００８８】
原料合成例９
【００８９】
【化１６】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（２−ピラジニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．１ｇ、ベンジルアミン４．０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、原料合成例５と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（２−ピラジニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇを得た。融点１９６〜１９７℃
【００９１】
原料合成例１０
【００９２】
【化１７】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ、１−ナフチルメチルアミン３．５ｇをトルエン６０ｍｌに溶解し、ディーンスターク水抜き装置を用い、水を抜きながら３時間加熱還流した。冷後、析出した結晶をろ取し、乾燥することにより、２−（１−ナフチル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇを得た。融点１８４〜１９０℃
【００９４】
原料合成例１１
【００９５】
【化１８】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ、４−メトキシベンジルアミン１．７ｇをトルエン８０ｍｌに溶解し、原料合成例１０と同様に反応処理することにより２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇを得た。融点２１１〜２１２℃
【００９７】
原料合成例１２
【００９８】
【化１９】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９ｇ、４−クロロベンジルアミン３．０ｇをトルエン８０ｍｌに溶解し、原料合成例１０と同様に反応処理するすることにより２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９ｇを得た。融点 ２０６〜２０７℃
【０１００】
原料合成例１３
【０１０１】
【化２０】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．２ｇ、３−メトキシベンジルアミン２．１ｇをトルエン１２０ｍｌに溶解し、原料合成例１０と同様に反応処理することにより２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇを得た。融点１９７〜１９９℃
【０１０３】
原料合成例１４
【０１０４】
【化２１】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ、４−ニトロベンジルアミン２．２ｇをトルエン４０ｍｌに溶解し、原料合成例１０と同様に反応処理することにより２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７ｇを得た。融点２８０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．３６（２Ｈ，ｄ），８．７０（２Ｈ，ｄ）
【０１０６】
原料合成例１５
【０１０７】
【化２２】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ、２−クロロフェニルベンジルアミン２．９ｇをトルエン８０ｍｌに溶解し、原料合成例１０と同様に反応処理することにより２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇを得た。融点２２３〜２２４℃（ 分解）
【０１０９】
原料合成例１６
【０１１０】
【化２３】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．０ｇ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルベンジルアミン４．０ｇをトルエン６０ｍｌに溶解し、ディーンスターク水抜き装置を用い、水を抜きながら３時間加熱還流した。冷後、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。これに１モル塩酸−エーテル溶液３ｍｌを加え、析出する結晶をろ取することにより２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩酸塩３．２ｇ得た。 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６３（９Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．７６（２Ｈ，ｄ），８．８５（２Ｈ，ｄ）
【０１１２】
原料合成例１７
【０１１３】
【化２４】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１２．８ｇ、２−アミノメチルナフタレン１０．３ｇを、原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４．８ｇのうち０．５ｇをエチルアルコール１０ｍｌに溶解し、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸０．２６ｇを得た。融点２２７℃（分解）
【０１１５】
原料合成例１８
【０１１６】
【化２５】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１６．０ｇ、１−（アミノメチル）−４−メトキシナフタレン１５．３ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた２−（４−メトキシ−１−ナフチル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル２２．２ｇをエチルアルコール４５０ｍｌに溶解し、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２−（４−メトキシ−１−ナフチル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸１２．１ｇを得た。融点２２６℃（分解）
【０１１８】
原料合成例１９
【０１１９】
【化２６】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．５ｇ、４−アミノメチルピリジン５．８ｇをキシレン１００ｍｌに溶解し、原料合成例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル５４．２ｇを得た。融点１８２〜１８５℃
【０１２１】
原料合成例２０
【０１２２】
【化２７】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．０ｇ、３−アミノメチルピリジン５．３ｍｌを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４．０ｇのうち０．５ｇをエチルアルコール１０ｍｌに溶解し、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸０．３９ｇを得た。融点１４０〜１４２℃
【０１２４】
原料合成例２１
【０１２５】
【化２８】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．６ｇ、３−アミノメチルキノリン８．５ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（３−キノリニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル７．０ｇのうち６．７ｇをエチルアルコール１３５ｍｌに溶解し、実施例２と同様の反応処理をすることにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（３−キノリニル）イミダゾール−４−カルボン酸２．５ｇを得た。融点２２４℃（分解）
【０１２７】
原料合成例２２
【０１２８】
【化２９】
酢酸アンモニウム１５．０ｇ、酢酸２０ｍｌ、３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジオキソプロピオン酸 メチルエステル３．０ｇ、アセトアルデヒド１．１ｇを用い、原料合成例３と同様に反応処理することにより、２−メチル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル １．６ｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）
【０１３０】
原料合成例２３
【０１３１】
【化３０】
酢酸アンモニウム１０．０ｇ、酢酸１０ｍｌ、３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジオキソプロピオン酸 メチルエステル２．０ｇ、ヘプチルアルデヒド１．７ｇを用い、原料合成例３と同様に反応処理することにより得られた２−ヘキシル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル１．２ｇをエチルアルコ−ル２０ｍｌに溶解し、リチウムヒドロキシド水和物４２０ｍｇ、水１０ｍｌを加え、原料合成例４と同様に反応処理することにより、２−ヘキシル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ７００ｍｇを得た。融点２１５〜２１８℃
【０１３３】
原料合成例２４
【０１３４】
【化３１】
酢酸アンモニウム１０．０ｇ、酢酸１０ｍｌ、３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジオキソプロピオン酸 メチルエステル２．０ｇ、デシルアルデヒド２．３ｇを用い、原料合成例３と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−ノニルイミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル８００ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），１．２６（１２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）
【０１３６】
原料合成例２５
【０１３７】
【化３２】
酢酸アンモニウム１０．０ｇ、酢酸１５ｍｌ、３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジオキソプロピオン酸 メチルエステル２．０ｇ、ピバルアルデヒド１．３ｇを用い、原料合成例３と同様に反応処理することにより、２−ｔ ｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル６３０ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ）
【０１３９】
原料合成例２６
【０１４０】
【化３３】
酢酸アンモニウム１５．０ｇ、酢酸３０ｍｌ、３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジオキソプロピオン酸 メチルエステル３．０ｇ、ヒドロシンナムアルデヒド２．９ｍｌを用い、原料合成例３と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（２−フェニルエチル）イミダゾール−４−カルボン酸 メチルエステル１．６ｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０９（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（１０Ｈ，ｍ）
【０１４２】
原料合成例２７
【０１４３】
【化３４】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．０ｇ、１−アミノメチルナフタレン７．０ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル６．６ｇのうち６．０ｇをエチルアルコール１２０ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液４５ｍｌを加えた。反応溶液を、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 ４．１ｇを得た。融点２１０℃（分解）
【０１４５】
原料合成例２８
【０１４６】
【化３５】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．０ｇ、１−アミノメチルナフタレン７．５ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル５．２ｇのうち５．０ｇをエチルアルコール３００ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 ３．９ｇを得た。融点１７８℃（分解）
【０１４８】
原料合成例２９
【０１４９】
【化３６】
２−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．０ｇ、１−アミノメチルナフタレン７．８ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた２−（１−ナフチル）−５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル６．４ｇのうち６．０ｇをエチルアルコール１２０ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液４５ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２−（１−ナフチル）−５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸 ４．１ｇを得た。融点１７２℃（分解）
【０１５１】
原料合成例３０
【０１５２】
【化３７】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１５．０ｇ、１−アミノメチルナフタレン９．６ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた２−（１−ナフチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル６．４ｇのうち５．０ｇをエチルアルコール１００ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２−（１−ナフチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ３．４ｇを得た。融点１６６℃（分解）
【０１５４】
原料合成例３１
【０１５５】
【化３８】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピ
オン酸 エチルエステル１０．０ｇ、１−アミノメチルナフタレン８．３ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．３ｇのうち３．０ｇをエチルアルコール１００ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 ２．４ｇを得た。融点１７５℃（分解）
【０１５７】
原料合成例３２
【０１５８】
【化３９】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１０．０ｇ、１−アミノメチルナフタレン６．４ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた２−（１−ナフチル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．６のうち３．０ｇをエチルアルコール１００ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２−（１−ナフチル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ３．４ｇを得た。融点１６１℃（分解）
【０１６０】
原料合成例３３
【０１６１】
【化４０】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル５０．０ｇ、４−ニトロベンジルアミン５０．０ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル５８．０ｇをエチルアルコール１２００ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ３７．６ｇを得た。融点２１２℃（分解）
【０１６３】
原料合成例３４
【０１６４】
【化４１】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル１２．８ｇ、２−ニトロベンジルアミン８．６ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．５ｇのうち３．０ｇをエチルアルコール１００ｍｌに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ２．４ｇを得た。融点１４４℃（分解）
【０１６６】
原料合成例３５
【０１６７】
【化４２】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−フルオロベンジルアミンをアセトニトリル ８０ｍｌに溶解し、原料合成例５と同様に反応処理することにより、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０１６９】
原料合成例３６
【０１７０】
【化４３】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルベンジルアミンをアセトニトリル８０ｍｌに溶解し、原料合成例５と同様に反応処理することにより、２−（４−メチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１７２】
原料合成例３７
【０１７３】
【化４４】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル、４−ニトロベンジルアミンを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られる５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを、エチルアルコールに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液を加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸が得られる。
【０１７５】
原料合成例３８
【０１７６】
【化４５】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−（４−トリフルオロフェニル）プロピオン酸 エチルエステル、４−ニトロベンジルアミンを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られる２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−トリフルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを、エチルアルコールに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液を加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−トリフルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸が得られる。
【０１７８】
原料合成例３９
【０１７９】
【化４６】
２−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル、４−ニトロベンジルアミンを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られる２−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを、エチルアルコールに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液を加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸が得られる。
【０１８１】
原料合成例４０
【０１８２】
【化４７】
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル、４−ニトロベンジルアミンを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られる２、５−ビス（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを、エチルアルコールに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液を加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、２、５−ビス（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸が得られる。
【０１８４】
原料合成例４１
【０１８５】
【化４８】
３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル、４−ニトロベンジルアミンを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られる５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを、エチルアルコールに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液を加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸が得られる。
【０１８７】
原料合成例４２
【０１８８】
【化４９】
３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル、４−ニトロベンジルアミンを原料合成例１と同様に反応処理することにより得られる５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを、エチルアルコールに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液を加え、原料合成例２と同様に反応処理することにより、５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸が得られる。
【０１９０】
実施例１
【０１９１】
【化５０】
原料合成例２で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸２．０ｇをジオキサン３５ｍｌに溶解し、１モル塩酸−エーテル溶液２５ｍｌを加えた後、３０分間攪拌した。反応溶液へ塩化チオニル２９ｍｌを加え、２．５時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣へピリジン５０ｍｌ、２−アミノチアゾール０．７９ｇを加え５時間加熱還流した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、得られた残渣へエーテルを加え、析出する結晶を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶することにより５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド１．２ｇを得た。融点２２８〜２２９℃
また、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、硝酸の酸付加塩を得た。
塩酸塩 融点２５０℃以上（分解）、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）８．１０（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｄ）、
メタンスルホン酸塩 融点２５２〜２５４℃（分解）、
ｐ−トルエンスルホン酸塩 融点２３３〜２３４℃（分解）、
臭化水素酸塩 融点２７５〜２７７℃（分解）、
硝酸塩 融点１６９〜１７０℃（分解）
【０１９３】
実施例２
【０１９４】
【化５１】
原料合成例１７で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸１．４ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液２５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール０．５６ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．９５ｇを得た。 融点２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｔ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｔ），７．９６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
【０１９６】
実施例３
【０１９７】
【化５２】
原料合成例１８で得られた２−（４−メトキシ−１−ナフチル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸２．０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液２５ｍｌ、塩化チオニル２５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．７３ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより２−（４−メトキシ−１−ナフチル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド１．２ｇを得た。 融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，Ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．８４（２ Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ）
【０１９９】
実施例４
【０２００】
【化５３】
原料合成例１９で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１．３ｍｌ、塩化チオニル３ｍｌ、２−アミノチアゾール０．３６ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．８８ｇを得た。 融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄｄ），８．６５（２Ｈ，ｄｄ）
【０２０２】
実施例５
【０２０３】
【化５４】
原料合成例２０で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸０．３９ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液０．５２ｍｌ、塩化チオニル４．２ｍｌ、２−アミノチアゾール０．１５ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．１０ｇを得た。融点 ２００℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｔ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｄ）
【０２０５】
実施例６
【０２０６】
【化５５】
原料合成例２１で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（３−キノリニル）イミダゾール−４−カルボン酸０．５０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液５．０ｍｌ、塩化チオニル７．５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．１８ｇを用いて実施例１と同様に反応処理することにより５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−２−（３−キノリニル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．１５ｇを得た。融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ），７．８２（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２０８】
実施例７
【０２０９】
【化５６】
原料合成例４で得られた２−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸３９０ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌにサスペンドし、塩化チオニル０．２ｍｌ、ＤＭＦ０．１ｍｌを加え３．５時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、この溶液を２−アミノチアゾール２００ｍｇのピリジン２０ｍｌ溶液に滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液にエタノール、水を加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、酢酸エチル−メタノールで結晶化することにより２−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド２７０ｍｇを得た。融点 １９９〜２００℃、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２５−２．０９（１０Ｈ，ｍ） ２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２１１】
実施例８
【０２１２】
【化５７】
原料合成例２２で得られた化合物を原料合成例２と同様に反応処理することにより得られた２−メチル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸５２０ｍｇ、塩化チオニル１．０ｍｌ、２−アミノチアゾール２１０ｍｇを用いて実施例１と同様に反応処理することにより、２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド３８３ｍｇを得た。融点 ２７５〜２７６℃、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２５−２．０９（１０Ｈ，ｍ） ２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２１４】
実施例９
【０２１５】
【化５８】
原料合成例２３で得られた２−ヘキシル−５−（４−メチルフェニル）−イミダゾール−４−カルボン酸９００ｍｇ、塩化チオニル２．０ｍｌ、２−アミノチアゾール３００ｍｇを用い実施例１と同様に反応処理することにより、２−ヘキシル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド７００ｍｇを得た。これを塩酸塩とし、アモルファス状の２−ヘキシル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩３２５ｍｇを得た。融点 １２４〜１３０℃、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．３０（６Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）
【０２１７】
実施例１０
【０２１８】
【化５９】
原料合成例２４で得られた化合物を原料合成例２と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−ノニルイミダゾール−４−カルボン酸８００ｍｇ、塩化チオニル１．０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇ、２−アミノチアゾール２３０ｍｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−ノニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド４００ｍｇを得た。これを塩酸塩とし、アモルファス状の５−（４−メチルフェニル）−２−ノニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩２４０ｍｇを得た。融点 １２５〜１２８℃、 １Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ），１．２５−１．３１（１０Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ）
【０２２０】
実施例１１
【０２２１】
【化６０】
原料合成例２５で得られた化合物を原料合成例２と同様に反応処理することにより得られた２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸５００ｍｇ、塩化チオニル０．３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇ、２−アミノチアゾール２５０ｍｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド２１０ｍｇを得た。融点 ２１８℃、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２３】
実施例１２
【０２２４】
【化６１】
原料合成例２６で得られた化合物を原料合成例２と同様に反応処理することにより得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（２−フェニルエチル）イミダゾール−４−カルボン酸８００ｍｇ、塩化チオニル２．０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇ、２−アミノチアゾール２６０ｍｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド６３０ｍｇを得た。これを塩酸塩とし、アモルファス状の５−（４−メチルフェニル）−２−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩２６５ｍｇを得た。融点 １９８〜２０１℃、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．１６（４Ｈ，ｍ），７．２１（８Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ）
【０２２６】
実施例１３
【０２２７】
【化６２】
原料合成例２７で得られた５−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸３．０ｇを、１モル塩酸−エーテル溶液１５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール１．０ｇを用いて、実施例１と同様の反応処理を行うことにより、５−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド１．４８ｇを得た。 融点 ２０６〜２０８℃、塩酸塩：融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．９８−８．１１（５Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ）
【０２２９】
実施例１４
【０２３０】
【化６３】
原料合成例２８で得られた５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸１．９６ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１０ｍｌ、塩化チオニル１５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．６５ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．２５ｇを得た。融点 １９８〜２００℃
【０２３２】
実施例１５
【０２３３】
【化６４】
原料合成例２９で得られた２−（１−ナフチル）−５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸３．００ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール１．００ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２−（１−ナフチル）−５−フェニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド１．４７ｇを得た。融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ） δ：７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．７１（７Ｈ，ｍ），７．９３−８．０９（５Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｄ）、塩酸塩：融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ） δ：７．３０（１Ｈ、ｄ），７．４６−７．６９（７Ｈ，ｍ），７．９３−８．１２（５Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｄ）
【０２３５】
実施例１６
【０２３６】
【化６５】
原料合成例３０で得られた２−（１−ナフチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸２．５０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール１．００ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２−（１−ナフチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．８０ｇを得た。融点 ２２２〜２２３℃、塩酸塩：融点２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ） δ：７．３０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６１−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０１−８．１８（５Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ）
【０２３８】
実施例１７
【０２３９】
【化６６】
原料合成例３１で得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸２．３０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール１．００ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．８０ｇを得た。融点 ２１８〜２２０℃、塩酸塩：融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ） δ：７．２８（１Ｈ、ｄ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６１−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．１１（５Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｄ）
【０２４１】
実施例１８
【０２４２】
【化６７】
原料合成例３２で得られた２−（１−ナフチル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸３．０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール１．００ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２−（１−ナフチル）−５−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド１．０６ｇを得た。融点 ２３７〜２３８℃、塩酸塩：融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ） δ：７．２９（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６３−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｄ）
【０２４４】
実施例１９
【０２４５】
【化６８】
原料合成例３３で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸１５．０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液７５ｍｌ、塩化チオニル５０ｍｌ、２−アミノチアゾール５．２７ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．８６ｇを得た。融点 ２５６〜２５８℃、塩酸塩：融点 ２５０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ） δ：７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．３８（２Ｈ，ｄ），８．４８（２Ｈ，ｄ）
【０２４７】
実施例２０
【０２４８】
【化６９】
原料合成例３４で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸２．２０ｇ、１モル塩酸−エーテル溶液１５ｍｌ、塩化チオニル２０ｍｌ、２−アミノチアゾール１．００ｇを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メチルフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．５０ｇを得た。融点 ２０３〜２０４℃
【０２５０】
実施例２１
【０２５１】
【化７０】
実施例１９で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．４４ｇをメタノールに懸濁させ、氷冷した。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物１．０ｇの６モル塩酸溶液１０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流後、水を加え、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、１モル塩酸−エーテル溶液５ｍｌを加え、析出する結晶を濾取した。得られた粗結晶をメタノールより再結晶することにより、２−（４−アミノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．２８ｇを得た。融点２４４℃（分解）
【０２５３】
実施例２２
【０２５４】
【化７１】
（１）２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル４４．９ｇ、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド６１．０ｇおよび酢酸アンモニウム１４７ｇを酢酸４００ｍｌに加え１７時間加熱還流した後、水１．５ｌを加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルとエーテルから再結晶して２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３６．９ｇを得た。融点 １６８〜１７０℃
（２）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３６．０ｇを、原料合成例２と同様に反応処理することにより２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸３１．３ｇを得た。融点 １６８℃（分解）
（３）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸７．８０ｇを、実施例１と同様に反応処理することにより２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド５．８５ｇを得た。融点
２０７〜２０８℃。塩酸塩：融点 ２０６℃（分解）
【０２５６】
実施例２３
【０２５７】
【化７２】
実施例２２（３）で得られた２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド５．１０ｇ、チオアニソール６．４ｍｌをトリフルオロ酢酸１００ｍｌに溶解し、６時間攪拌した。反応液を２モル水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クエン酸水で酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）にて精製後、酢酸エチルとヘキサンから再結晶をすることにより２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド２．３３ｇを得た。融点 ２８６〜２８９℃（分解）
【０２５９】
実施例２４
【０２６０】
【化７３】
実施例２３で得られた２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．３８ｇ、４−クロロベンジルアルコール０．１４ｇ、トリフェニルホスフィン０．２６ｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル０．１６ｍｌを加え４０時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、得られた残渣を塩酸塩にすることにより、２−（４−（４−クロロフェニルメチルオキシ）フェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩６１ｍｇを得た。融点 ２０３〜２０５℃（分解）
【０２６２】
実施例２５
【０２６３】
【化７４】
実施例２３で得られた２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．５２ｇ、フェネチルアルコール０．３３ｍｌ、トリフェニルホスフィン０．７２ｇおよびアゾジカルボン酸 ジエチルエステル０．４４ｍｌから実施例２４と同様に反応処理することにより５−（４−メチルフェニル）−２−（４−（２−フェニルエチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩０．２９ｇを得た。融点 １６６〜１６７℃（分解）
【０２６５】
実施例２６
【０２６６】
【化７５】
（１）原料合成例１で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム０．１９ｇを加え２０分間攪拌した。ベンジルブロミド０．５５ｍｌを加え、さらに３時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製することにより１−ベンジル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル０．７３ｇを得た。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｄ），６．９７−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．４８−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ）
（２）１−ベンジル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル０．６５ｇを、原料合成例２と同様に加水分解して得られた残渣を実施例１と同様に反応処理することにより１−ベンジル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．５１ｇを得た。融点 ２３１〜２３２℃、塩酸塩：融点 ２２７〜２２９℃（分解）
【０２６９】
実施例２７
【０２７０】
【化７６】
（１）原料合成例１で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．０ｇ、メチルイオダイド０．５８ｍｌを実施例２６（１）と同様に反応処理することにより１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル１．６８ｇおよび１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル１．３２ｇを得た。
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル： １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．６７−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ）
１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル： １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ）
（２）（１）で得られた１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル１．６０ｇを原料合成例２と同様に加水分解して得られた残渣を実施例１と同様に反応処理することにより１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−５−カルボキサミド１．２３ｇを得た。融点
２８１〜２８３℃（分解）、塩酸塩：融点 ２６５〜２６６℃（分解）
【０２７２】
実施例２８
【０２７３】
【化７７】
実施例２７（１）で得られた１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル１．２２ｇを原料合成例２と同様に加水分解して得られた残渣を実施例１と同様に反応処理することにより１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．４５ｇを得た。融点 ２５１〜２５２℃、
塩酸塩： １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．５７（２ｈ，ｄ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ）
【０２７５】
実施例２９
【０２７６】
【化７８】
（１）原料合成例１で得られた５−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．０ｇ、１−（２−クロロエチル）モルホリン１．３９ｇを実施例２６（１）と同様に反応処理することにより４−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル２．８９ｇおよび５−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル０．７８ｇを得た。
４−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル： １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），２．０９（４Ｈ，ｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ），３．３６（４Ｈ，ｔ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．３１（２Ｈ，ｑ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ）
５−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル： １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ，ｐｐｍ）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ），１．７８（４Ｈ，ｔ），２．０４（２Ｈ，ｔ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｔ），４．２９（２Ｈ，ｑ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．５１−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０１（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ）
（２）（１）で得られた４−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル２．７９ｇを原料合成例２と同様に加水分解して得られた残渣を、実施例１と同様に反応処理することにより得た４−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例１と同様に処理することにより４−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−５−カルボキサミド 二塩酸塩０．４０ｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．７８（７Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），８．１３−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）
【０２７８】
実施例３０
【０２７９】
【化７９】
実施例２９（１）で得られた５−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル０．７１ｇを原料合成例２と同様に反応処理して得られた残渣を、実施例１と同様に反応処理することにより５−（４−メチルフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．４０ｇを得た。融点 ２２６〜２２７℃、塩酸塩 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６１−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），８．０８−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ）
【０２８１】
実施例３１
【０２８２】
【化８０】
原料合成例５で得られた５−シクロヘキシル−２−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し室温にて４日間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて結晶化し２−フェニル−５−（４−シクロヘキシル）イミダゾール−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を１．４ｇ得た。ジオキサン３０ｍｌ、塩化チオニル１．０ｍｌを加え、０．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にピリジン４０ｍｌ、２−アミノチアゾール０．３３ｇを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１モル塩酸−エーテル溶液３ｍｌを加え、析出する結晶を濾取した。得られた粗結晶をメタノール−酢酸エチルより再結晶することにより、５−シクロヘキシル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩０ ．１６ｇを得た。
融点 ２１２〜２１５℃（分解）、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：１．４０−２．００，（１０Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄｄ）
【０２８４】
実施例３２
【０２８５】
【化８１】
原料合成例６で得られた２−フェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌ、塩化チオニル０．４ｍｌ、２−アミノチアゾール０．４３ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩０．１３ｇを得た。融点 ２８０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．８０（２Ｈ，ｄ），８．９４（２Ｈ，ｄ）
【０２８７】
実施例３３
【０２８８】
【化８２】
原料合成例７で得られた２−フェニル−５−（３−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２ｇ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌ、塩化チオニル１８ｍｌ、２−アミノチアゾール０．６１ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩０．３５ｇを得た。融点 ２７９〜２８０℃（分解）、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．１２−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｄｔ），９．１６（１Ｈ，ｄ）
【０２９０】
実施例３４
【０２９１】
【化８３】
原料合成例８で得られた２−フェニル−５−（２−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌ、塩化チオニル０．４ｍｌ、２−アミノチアゾール０．３５ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩０．４６ｇを得た。融点 ２８３〜２８４℃（分解）、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔ），７．９９−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｔ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｄ）
【０２９３】
実施例３５
【０２９４】
【化８４】
原料合成例９で得られた２−フェニル−５−（２−ピラジニル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９ｇ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌ、塩化チオニル０．２ｍｌ、２−アミノチアゾール０．２０ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−フェニル−５−（２−ピラジニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩０．１０ｇを得た。融点 ２６６〜２６８℃（分解）、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．０５−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ）９．７８（１Ｈ，ｓ）
【０２９６】
実施例３６
【０２９７】
【化８５】
原料合成例１０で得られた２−（１−ナフチル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３ｇ、トリフルオロ酢酸２０ｍｌ、塩化チオニル０．５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．４５ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（１−ナフチル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩０．０５ｇを得た。融点 ２１７〜２２２℃（分解）、 １Ｈ−ＮＭＲ
４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ），８．８５（２Ｈ，ｄ），８．９５（２Ｈ，ｄ）
【０２９９】
実施例３７
【０３００】
【化８６】
原料合成例１１で得られた２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇ、トリフルオロ酢酸２０ｍｌ、塩化チオニル１．５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．４５ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩０．４０ｇを得た。融点 ２５１〜２５３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．０９（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．０９（２Ｈ，ｄ），８．８０（２Ｈ，ｄ），８．８５（２Ｈ，ｄ）
【０３０２】
実施例３８
【０３０３】
【化８７】
原料合成例１２で得られた２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ、トリフルオロ酢酸、塩化チオニル２．０ｍｌ、２−アミノチアゾール０．３４ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩 ０．１３ｇを得た。融点 ２７０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．４２（１Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ），８．８１（２Ｈ，ｄ），８．９４（２Ｈ，ｄ）
【０３０５】
実施例３９
【０３０６】
【化８８】
原料合成例１３で得られた２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌ、塩化チオニル０．５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．３４ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩０．２７ｇを得た。融点 ２７１〜２７３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．８０（２Ｈ，ｄ），８．８６（２Ｈ，ｄ）
【０３０８】
実施例４０
【０３０９】
【化８９】
原料合成例１４で得られた２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６５ｇ、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ、塩化チオニル０．５ｍｌ、２−アミノチアゾール０．３４ｇを用いて実施例３１と同様に反応処理することにより２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩０．０６ｇを得た。融点 ２８０℃以上、 １Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ６ ，ｐｐｍ）δ：７．３４（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），８．５５（２Ｈ，ｄ），（２Ｈ，ｍ），８．６６（２Ｈ，ｄ），８．９８（２Ｈ，ｄ）
【０３１１】
実施例４１
【０３１２】
【化９０】
５−（４−メチルフェニル）−２−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸５０ｇ、２−アミノベンゾチアゾール０．３５ｇを用い、実施例１と同様に反応処理することによりＮ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−２−フェニルイミダゾール−４−カルボキサミド ０．０５ｇを得た。融点 ２６９〜２７０℃
【０３１４】
実施例４２
【０３１５】
【化９１】
５−（４−メチルフェニル）−２−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸５０ｇ、２−アミノ−４−フェニルチアゾール０．５５ｇを用い、実施例１と同様に反応処理することにより５−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド０．０６ｇを得た。融点 ２７４〜２７６℃
【０３１７】
実施例４３
【０３１８】
【化９２】
原料合成例１５で得られた２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−アミノチアゾールを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが塩酸塩として得られる。
【０３２０】
実施例４４
【０３２１】
【化９３】
原料合成例１６で得られた２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩酸塩と２−アミノチアゾールを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（４− ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが塩酸塩として得られる。
【０３２３】
実施例４５
【０３２４】
【化９４】
原料合成例３５で得られる２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−アミノチアゾールを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（４− フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが塩酸塩として得られる。
【０３２６】
実施例４６
【０３２７】
【化９５】
原料合成例３６で得られる２−（４−メチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−アミノチアゾールを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより２−（４− メチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが塩酸塩として得られる。
【０３２９】
実施例４７
【０３３０】
【化９６】
原料合成例３７で得られる５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸、１モル塩酸−エーテル溶液、塩化チオニル、２−アミノチアゾールを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３３２】
実施例４８
【０３３３】
【化９７】
実施例４７で得られる５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、２．５時間加熱還流後、水を加え、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶かし、１モル塩酸−エーテル溶液を加え、析出する結晶を濾取し、メタノールより再結晶することにより、２−（４−アミノフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３３５】
実施例４９
【０３３６】
【化９８】
原料合成例３８で得られる２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−トリフルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸、１モル塩酸−エーテル溶液、塩化チオニル、２−アミノチアゾールを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−５−（４−トリフルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３３８】
実施例５０
【０３３９】
【化９９】
実施例４９で得られる２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−５−（４−トリフルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、実施例４８と同様に反応処理することにより、２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−５−（４−トリフルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３４１】
実施例５１
【０３４２】
【化１００】
原料合成例３９で得られる２−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸、１モル塩酸−エーテル溶液、塩化チオニル、２−アミノチアゾールを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３４４】
実施例５２
【０３４５】
【化１０１】
実施例５１で得られる２−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、実施例４８と同様に反応処理することにより、２−（４−アミノフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３４７】
実施例５３
【０３４８】
【化１０２】
原料合成例４０で得られる２、５−ビス（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸、１モル塩酸−エーテル溶液、塩化チオニル、２−アミノチアゾールを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、２、５−ビス（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３５０】
実施例５４
【０３５１】
【化１０３】
実施例５３で得られる２、５−ビス（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、実施例４８と同様に反応処理することにより、２、５−ビス（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３５３】
実施例５５
【０３５４】
【化１０４】
原料合成例４１で得られる５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸、１モル塩酸−エーテル溶液、塩化チオニル、２−アミノチアゾールを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３５６】
実施例５６
【０３５７】
【化１０５】
実施例５５で得られる５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、実施例４８と同様に反応処理することにより、２−（４−アミノフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３５９】
実施例５７
【０３６０】
【化１０６】
原料合成例４２で得られる５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸、１モル塩酸−エーテル溶液、塩化チオニル、２−アミノチアゾールを用いて、実施例１と同様に反応処理することにより、５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３６２】
実施例５８
【０３６３】
【化１０７】
実施例５７で得られる５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、実施例４８と同様に反応処理することにより、２−（４−アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３６５】
実施例５９
【０３６６】
【化１０８】
実施例１８で得られた２−（１−ナフチル）−５−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドをメタノールに懸濁させ、氷冷する。懸濁溶液へ塩化錫（ＩＩ）６水和物の６モル塩酸溶液を加え、実施例４８と同様に反応処理することにより、５−（４−アミノフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミドが得られる。
【０３６８】
実施例６０
【０３６９】
【化１０９】
（１）３−（４−アセトキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９．２ｇ、１−ナフチルメチルアミン１１．３ｇを原料合成例１と同様に反応処理することにより５−（４−アセトキシメチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．５ｇを得た。融点１６２〜１６４℃
（２）５−（４−アセトキシメチルフェニル）−２−（１−ナフチル）イミダゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．５ｇを用い、実施例３１と同様に反応処理することにより５−（４−アセトキシメチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド６．６２ｇを得た．融点１９７〜１９９℃
【０３７１】
実施例６１
【０３７２】
【化１１０】
実施例６０（２）で得られた５−（４−アセトキシメチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド２．９８ｇをアセトン２５０ｍｌに溶解し、氷冷下０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５６ｍｌを加え，室温で２時間攪拌した。減圧下アセトンを留去し、クエン酸水溶液で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することにより５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）イミダゾール−４−カルボキサミド２．０８ｇを得た。融点２２６〜２２８℃
【０３７４】
以下、実験例により本発明の効果を詳述する。
【０３７５】
実験例１：マウスＴｈ２細胞株からのＩＬ−４およびＩＬ−５産生に対する作用
１．実験方法
１）被験物質の調製
被験物質は、ジメチルスルホキサイドにて、１０ ｍＭになるように溶解し、培地で希釈して最終濃度１０−５−１０−７Ｍとした。
２）Ｔｈ２細胞株
Ｔｈ２細胞株として、Ｄ１０．Ｇ４．１を使用した。Ｄ１０．Ｇ４．１はＩ
−ＡＫ 拘束性にｃｏｎａｌｂｕｍｉｎを抗原として認識するＴｈ２クローンである。
３）培地
ＲＰＭＩ１６４０培地に非働化した牛胎児血清を１０％ ２−メルカプトエタノールを５０ μＭになるように添加して使用した。
４）抗原提示細胞の調製
６−１２週齢の雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスを脱血死させ、脾臓を無菌的に摘出し、脾細胞浮遊液を調製した。マイトマイシンＣを最終濃度４０μｇ／ｍｌになるように添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、脾細胞を培地で２回洗浄し、抗原提示細胞として使用した。
５）Ｔｈ２細胞株から産生されたＩＬ−４およびＩＬ−５量の測定
９６穴プレートに１ウェルあたりＴｈ２細胞株を２ｘ１０４ 、抗原提示細胞を１ｘ１０５ 、ｃｏｎａｌｂｕｍｉｎを１００ μｇ／ｍｌおよび被験物質を添加して、ＣＯ２ インキュベーターで２日間培養した。培養後、各ウェルから上清を１００ μｌずつ回収した。上清中のＩＬ−４およびＩＬ−５の濃度はサンドイッチＥＬＩＳＡ法により測定した。
２．結果
実施例１の化合物（フリーベース、以下同様）のＩＬ−４およびＩＬ−５産生に対する作用を第１表に示す。実施例１の化合物は１μＭの濃度でＩＬ−４産生を３０．８％、ＩＬ−５産生を５３．９％阻害した。
【０３７６】
【表１】
実験例２：マウス二相性耳浮腫モデルに対する作用
１．実験方法
１）被験物質の調製
被験物質は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に体重１０ｇあたり０．１ｍｌになるように懸濁して使用した。
２）実験手順
卵白アルブミン（ＯＡ）１０μｇ および水酸化アルミニウムゲル１ ｍｇを含む生理食塩液０．５ ｍｌを７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスの腹腔内に投与して、能動的に感作した．感作後、１４日目に耳介部へ５ μｇのＯＡを皮内投与し、抗原チャレンジを行った。抗原チャレンジ前、抗原チャレンジ後１および２４時間の耳介部の厚さをダイヤルシックネスゲージで測定し、耳介部の厚さの変化を次式より算出した。
【０３７８】
【数１】
被験物質は抗原チャレンジ２日前より抗原チャレンジ日までの３日間連日経口投与した。
２．結果
実施例１の化合物の遅発相（抗原チャレンジ２４時間後）の耳介部の腫れに対する作用を第２表に示した。実施例１の化合物はＴ細胞、好酸球が主に関与する遅発相の浮腫を１０ｍｇ／ｋｇの用量で有意に抑制した。
【０３８０】
【表２】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩はＴｈ２細胞から産生されるＩＬ−４およびＩＬ−５の産生を阻害し、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患の予防・治療薬として有効である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention has an inhibitory effect on the production of interleukin 4 (hereinafter, IL-4) and IL-5 from type 2 helper T cells (hereinafter, abbreviated as Th2 cells), and is useful for the prevention and treatment of allergic diseases. Novel imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0002]
[Prior art]
Helper T cells are classified into Th1 and Th2 based on the difference in cytokines produced. Th1 cells produce cytokines such as IL-2 and interferon-γ (hereinafter, IFN-γ) and mainly regulate cellular immunity. On the other hand, Th2 cells produce cytokines such as IL-4, IL-5, and IL-10, and mainly regulate humoral immunity. The immune response is regulated on the balance between Th1 cells and Th2 cells, and IFN-γ produced by Th1 cells promotes differentiation into Th1 cells and inhibits differentiation into Th2 cells. In addition, IL-4 produced by Th2 cells promotes differentiation into Th2 cells and inhibits differentiation into Th1 cells.
[0003]
In recent years, it has become clear that various immune diseases develop due to the disruption of the Th1 / Th2 cell balance. It has been reported that Th2 cells are predominant in allergic diseases and systemic autoimmune diseases, and Th1 cells are predominant in organ-specific autoimmune diseases.
Among the cytokines produced by Th2 cells, IL-4 has effects such as class switching to immunoglobulin E (IgE) and induction of differentiation into Th2 cells, and IL-5 has activities such as activation and infiltration of eosinophils. It has been suggested that it has an action in particular and is deeply involved in the pathogenesis of allergy. Indeed, high levels of IL-4 and IL-5 in the alveolar lavage fluid of asthmatic patients, and the presence of IL-4 and IL-5 mRNA in the rash area of patients with atopic dermatitis (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., Vol. 12, pp. 477-487, 1995, J. Immunol., Vol. 158, pp. 3539-3544 and J. Exp. Med., Vol. 173 pp. 775-778, 1991).
[0004]
In addition, it has been reported that various allergic reactions are unlikely to occur in mice deficient in the IL-4 or IL-5 gene (Nature, Vol. 362, pp. 245-247, 1993 and J. Exp. Med. , Vol. 183, pp. 195-201, 1996). In addition, in various animal models including a monkey airway inflammation model, it has been reported that the administration of an anti-IL-5 antibody strongly suppresses eosinophil infiltration (Am. J. Respir. Crit. Care Med). , Vol.152, pp.467-472, 1995).
[0005]
Thus, in animal models of allergic diseases, it has been clarified that IL-4 or IL-5 is involved in the development of allergic diseases.
Therefore, it inhibits the production of IL-4 and IL-5 in allergic patients,
It is thought that an agent that improves the bias toward eosinophilic inflammation can be a useful antiallergic drug.
[0006]
On the other hand, JP-B-7-53716 describes a certain imidazole derivative having anti-inflammatory and analgesic effects, but does not describe any inhibitory effect on the production of IL-4 and IL-5 from Th2 cells. It has not been.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
Suplatast tosilate (IPD-1151T), which has been recently developed, has an inhibitory effect on the specific production of IL-4 and IL-5 from Th2 cells, and its clinical results indicate that it is effective against asthma and atopic dermatitis. (Clinical medicine, Vol. 8, No. 7, 1992). However, the activity of IPD-1151T to inhibit the production of IL-4 and IL-5 is not very strong, and it is not clear whether or not IPD-1151T exerts the activity of inhibiting the production of IL-4 and IL-5 at a clinical dose.
[0008]
At present, steroids are widely used as therapeutic agents for allergic diseases, and exhibit high clinical effects. Steroids have an inhibitory effect on IL-5 production among a wide range of actions, and the inhibitory action on IL-5 production is considered to be a mechanism for suppressing eosinophilic inflammation. However, steroids have a wide range of effects, and thus have side effects.
[0009]
In addition, recent studies have suggested that immunosuppressants such as cyclosporin A and tacrolimus also inhibit IL-5 production and are effective against eosinophilic inflammation. However, these drugs have side effects on the kidney and side effects such as immunosuppression and induction of infection by widely inhibiting the production of not only IL-5 but also cytokines such as IL-2.
[0010]
Therefore, at present, drug discovery of a therapeutic drug for allergic diseases having a strong antiallergic action equivalent to that of steroids and having few side effects is expected.
The compound having a specific inhibitory action on production of IL-4 and IL-5 improves the bias toward Th2 cells in allergic patients and suppresses eosinophilic inflammation, thereby reducing side effects as compared with conventional drugs. It is expected as a drug useful for the prevention and treatment of allergic diseases such as atopic dermatitis, bronchial asthma and allergic rhinitis.
[0011]
An object of the present invention is to provide a drug that specifically inhibits the production of IL-4 and IL-5, which are deeply involved in the formation of allergic pathologies, among cytokines produced from Th2 cells.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, have found that a novel imidazole compound represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof are excellent in IL-4 and IL-5. The present inventors have found that they have a production inhibiting action and are useful as preventive and therapeutic agents for allergic diseases, and have completed the present invention.
[0013]
That is, the present invention
(1) General formula (I)
[0014]
Embedded image
(Where R 1 Represents hydrogen, an alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, and a morpholinoalkyl group;
R 2 Is hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted quinolyl group, Represents an optionally substituted isoquinolyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted aralkyl group,
R 3 Represents an optionally substituted heteroaryl group,
R 4 Represents a cycloalkyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, a naphthyl group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted.
[0016]
Where R 1 Is hydrogen and R 2 Is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, 4 Represents a group other than a phenyl group substituted with a phenyl group or a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. )
An imidazole derivative represented by and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(2) R of the general formula (I) 1 Represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, a morpholinoalkyl group,
R 2 Represents an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted quinolyl group, an optionally substituted isoquinolyl group, an optionally substituted heteroaryl group,
R 3 Represents an optionally substituted heteroaryl group,
R 4 Is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted heteroaryl group and the imidazole derivative according to the above (1), and Pharmaceutically acceptable salts,
(3) R of the general formula (I) 1 Represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, a morpholinoalkyl group,
R 2 Represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group,
R 3 Represents an optionally substituted heteroaryl group,
R 4 Is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted heteroaryl group and the imidazole derivative according to the above (1), and Pharmaceutically acceptable salts,
(4) R of the general formula (I) 1 Represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, a morpholinoalkyl group,
R 2 Represents an optionally substituted phenyl group,
R 3 Represents an optionally substituted heteroaryl group,
R 4 Is an optionally substituted heteroaryl group, the imidazole derivative according to the above (1), and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(5) R of the general formula (I) 1 Represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, a morpholinoalkyl group,
R 2 Represents an optionally substituted phenyl group,
R 3 Represents an optionally substituted heteroaryl group,
R 4 Is an optionally substituted phenyl group, the imidazole derivative according to the above (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Where R 1 Is hydrogen and R 2 Is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, 4 Represents a phenyl group or a halogen atom, a lower alkyl group, a group other than a phenyl group substituted with a lower alkoxy group,
About.
[0017]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The definitions of the substituents of the compound represented by formula (I) of the present invention are as follows.
[0018]
R 1 , R 2 The alkyl group of the "optionally substituted alkyl group" is a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group Group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group, octadecyl group, icosanyl group, etc. And it is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0019]
Examples of the substituent of the “optionally substituted alkyl group” include an aralkyloxy group (a phenyl group such as a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropyloxy group, or a phenylbutoxy group is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms). A hydroxy group; a lower alkoxy group (showing an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group and a butoxy group); a hydroxyalkoxy group (Shows a hydroxyalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a hydroxyethoxy group, a hydroxypropyloxy group, a hydroxyisopropyloxy group, a hydroxybutoxy group, a hydroxyisobutoxy group, and a hydroxypentyloxy group is substituted with a hydroxyl group) An alkoxyalkoxy group A lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a methoxypropyloxy group, an ethoxypropyloxy group, a propyloxyethoxy group, an isopropyloxybutoxy group, and a butoxybuisopropyloxy group has 1 to 6 carbon atoms. An alkoxyalkoxy group substituted with an alkoxy group of the above); an aminoalkoxy group (a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an aminoethoxy group, an aminopropyloxy group, an aminoisopropyloxy group, an aminobutoxy group, an aminoisobutoxy group) Represents an aminoalkoxy group substituted with an amino group); a monoalkylaminoalkoxy group (e.g., methylaminoethoxy group, ethylaminoethoxy group, ethylaminoisobutoxy group, propylaminoethoxy group, isopropylaminobutoxy group, and the like) Dialkylaminoalkoxy groups (dimethylaminoethoxy, diethylaminopropyloxy, diisopropylaminoethoxy, dibutylamino). A dialkylaminoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an isopropyloxy group is substituted with an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms; a mercaptoalkoxy group (a mercaptoethoxy group, a mercaptopropyloxy group, a mercaptoisopropyl group) A mercaptoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an oxy group or a mercaptobutoxy group is substituted with a mercapto group; an alkylthioalkyl group (a methylthioethoxy group, an ethylthioethoxy group, an ethylthio group); An alkylthioalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a propyloxy group, a propylthioisopropyloxy group and an isopropylthiobutoxy group is substituted by an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms); an acyloxyalkoxy group (acetyloxy A lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethoxy group, a propionyloxyethoxy group, an isobutyryloxypropyloxy group, an acetyloxypropyloxy group, and a butyryloxypropyloxy group is substituted with an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms. A cyanoalkoxy group (a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a cyanoethoxy group, a cyanopropyloxy group, a cyanoisopropyloxy group, a cyanobutoxy group, a cyanoisobutoxy group) is substituted with a cyano group. Cyanoal A nitro group; a nitroalkoxy group (showing a nitroalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a nitroethoxy group, a nitropropyloxy group, a nitrobutoxy group, and a nitroisobutoxy group is substituted with a nitro group) A haloalkoxy group (for example, having 1 to 6 carbon atoms such as chloromethoxy, bromomethoxy, fluoromethoxy, trifluoromethoxy, dichloroethoxy, dibromoethoxy, pentafluoroethoxy, chloropropyloxy, and dichlorobutoxy groups); A lower alkoxy group having a haloalkoxy group in which a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine) is substituted); a mercapto group; an alkylthio group (a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group) Alkyl part of group etc. has carbon number An alkylthio group which is an alkyl group having from 1 to 6); an amino group; a monoalkylamino group (where the alkyl portion such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, or a butylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) A monoalkylamino group); a dialkylamino group (a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, a dialkylamino group in which an alkyl part such as a dibutylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) A) a carbamoyl group; a monoalkyl. A dialkylaminoalkylamino group (showing a dialkylaminoalkylamino group in which the alkyl part such as a dimethylaminoethylamino group and a dimethylaminopropylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); Carbamoyl group (methylcarbamoyl group, ethyl carb An alkyl moiety such as a bamoyl group, a propylcarbamoyl group, or a butylcarbamoyl group represents a monoalkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms; a dialkylcarbamoyl group (a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, a dipropylcarbamoyl group; An alkyl moiety such as a dibutylcarbamoyl group represents a dialkylcarbamoyl group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); an acylamino group (including an acylamino group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetylamino group and a propionylamino group and a benzoylamino group); A nitro group; a cyano group; an alkylsulfonyl group (showing an alkylsulfonyl group in which the alkyl portion such as a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); an alkylsulfinyl group (a methylsulfinyl group, Etch An alkyl moiety such as a sulfinyl group represents an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms); a sulfamoyl group; a monoalkylsulfamoyl group (an alkyl moiety such as a methylsulfamoyl group or an ethylsulfamoyl group is preferred). A monoalkylsulfamoyl group which is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); a dialkylsulfamoyl group (an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a dimethylsulfamoyl group or a diethylsulfamoyl group) A cycloalkyl group (indicating a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group); a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine) , Iodine); carboxyl group; carbonyl group; alkoxycarbonyl group (methoxy An alkoxy moiety such as a carbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, or a butoxycarbonyl group is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms; an acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.); An acyloxy group (indicating an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms and a benzoyloxy group such as a formyloxy group, an acetyloxy group and a propionyloxy group); Preferred are a hydroxyl group, amino group, monoalkylamino group, dialkylamino group, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, haloalkyl group, halogen atom, aralkyl group, aralkyloxy group and the like.
[0020]
The “optionally substituted alkyl group” may be substituted by 1 to 3 substituents, which may be the same or different.
[0021]
R 1 , R 2 The aralkyl group of the "optionally substituted aralkyl group" is a phenyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, etc. Is shown.
[0022]
Examples of the substituent on the phenyl ring of the “optionally substituted aralkyl group” include a lower alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an isopentyl group and a hexyl group; a hydroxyalkyl group (hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxylpropyl group, hydroxyisopropyl group, hydroxylbutyl group, hydroxylisobutyl group, hydroxylpentyl group) A hydroxyalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a hydroxy group is substituted with a hydroxy group); an alkoxyalkyl group (methoxyethyl group, methoxypropyl group, ethoxypropyl group, propyloxyethyl group, isopropyloxybutyl group, butoxy) Butyl group An alkoxyalkyl group in which a C1-C6 lower alkyl group is substituted by a C1-C6 alkoxy group); an aminoalkyl group (aminomethyl group, aminoethyl group, aminopropyl group, aminoisopropyl group, aminobutyl group) , An aminoalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as aminoisobutyl group is substituted with an amino group); a monoalkylaminoalkyl group (methylaminomethyl group, methylaminoethyl group, ethylaminoethyl group, ethyl A monoalkylaminoalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an aminoisobutyl group, a propylaminoethyl group, or an isopropylaminobutyl group is substituted with an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms); a dialkylaminoalkyl group (Dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, diethyl A dialkylaminoalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a minopropyl group, a diisopropylaminoethyl group, a dibutylaminoisopropyl group is substituted by an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms); a mercaptoalkyl group (a mercaptomethyl group) A mercaptoalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a mercaptoethyl group or a mercaptoisopropyl group is substituted with a mercapto group; an alkylthioalkyl group (a methylthiomethyl group, a methylthioethyl group, an ethylthioethyl group; An alkylthioalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethylthiopropyl group, a propylthioisopropyl group and an isopropylthiobutyl group is substituted by an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms); an acyloxyalkyl group (acetyloxy Methyl group, An acyloxyalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an acetyloxyethyl group, a propionyloxyethyl group, an isobutyloxymethyl group, an acetyloxypropyl group, and a butyloxypropyl group is substituted with an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms. A cyanoalkyl group (showing a cyanoalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, a cyanopropyl group, a cyanoisopropyl group, a cyanobutyl group, a cyanoisobutyl group is substituted by a cyano group); A nitroalkyl group (showing a nitroalkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a nitromethyl group, a nitroethyl group, a nitropropyl group, a nitrobutyl group, and a nitroisobutyl group is substituted by a nitro group); a haloalkyl group (chloro Methyl group, bromomethyl group, fluoro Halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) such as methyl group, trifluoromethyl group, dichloroethyl group, dibromoethyl group, pentafluoroethyl group, chloropropyl group, and dichlorobutyl group is converted to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group; an aralkyl group (showing an aralkyl group in which a phenyl group such as a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, or a phenylbutyl group is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); An aralkyloxy group (showing an aralkyloxy group in which a phenyl group such as a benzyloxy group, a phenylethyloxy group, a phenylpropyloxy group, or a phenylbutyloxy group is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); a hydroxyl group; a lower alkoxy group (Methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy A alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a hydroxy group, a butoxy group, etc.); a hydroxyalkoxy group (a hydroxyethoxy group, a hydroxypropyloxy group, a hydroxyisopropyloxy group, a hydroxybutoxy group, a hydroxyisobutoxy group, a hydroxypentyloxy group, etc.) A hydroxyalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a hydroxyl group); an alkoxyalkoxy group (methoxymethoxy group, methoxyethoxy group, methoxypropyloxy group, ethoxypropyloxy group, propyloxyethoxy group, isopropyl An alkoxyalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an oxybutoxy group and a butoxyisopropyloxy group is substituted by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms); an aminoalkoxy group (aminoethoxy group, amino A lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a propyloxy group, an aminoisopropyloxy group, an aminobutoxy group, or an aminoisobutoxy group, which is substituted with an amino group, and an aminoalkoxy group); a monoalkylaminoalkoxy group (methylaminoethoxy group) Monoalkylaminoalkoxy in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, ethylaminoethoxy group, ethylaminoisobutoxy group, propylaminoethoxy group, or isopropylaminobutoxy group is substituted with an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms A dialkylaminoalkoxy group (a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a dimethylaminoethoxy group, a diethylaminopropyloxy group, a diisopropylaminoethoxy group, and a dibutylaminoisopropyloxy group); Group A substituted dialkylaminoalkoxy group); a mercaptoalkoxy group (a mercaptoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a mercaptoethoxy group, a mercaptopropyloxy group, a mercaptoisopropyloxy group, and a mercaptobutoxy group is substituted with a mercapto group) An alkylthioalkoxy group (a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylthioethoxy group, an ethylthioethoxy group, an ethylthiopropyloxy group, a propylthioisopropyloxy group, and an isopropylthiobutoxy group); 6 represents an alkylthioalkyl group substituted by an alkylthio group); an acyloxyalkoxy group (acetyloxyethoxy group, propionyloxyethoxy group, isobutyryloxypropyloxy group, acetyloxypropyl An acyloxyalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an xy group and a butyryloxypropyloxy group is substituted by an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms; a cyanoalkoxy group (a cyanoethoxy group, a cyanopropyloxy group); A cyanoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a cyanoisopropyloxy group, a cyanobutoxy group, and a cyanoisobutoxy group is substituted with a cyano group); a nitroalkoxy group (a nitroethoxy group, a nitropropyloxy group) A nitroalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a nitro group, a nitrobutoxy group, and a nitroisobutoxy group is substituted with a nitro group; a haloalkoxy group (a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, a fluoromethoxy group, Trifluoromethoxy group, dichloroethoxy group, dibromoe A haloalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a toxic group, a pentafluoroethoxy group, a chloropropyloxy group and a dichlorobutoxy group is substituted by a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine); Group; alkylthio group (showing an alkylthio group in which the alkyl part such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, and isobutylthio group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); amino group; An amino group (a monoalkylamino group in which the alkyl portion such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, or a butylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); a dialkylamino group (a dimethylamino group, a diethylamino group) Group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutyl An alkyl moiety such as a mino group represents a dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms); a dialkylaminoalkylamino group (an alkyl moiety such as a dimethylaminoethylamino group or a dimethylaminopropylamino group has 1 to 6 carbon atoms). A carbamoyl group; a monoalkylcarbamoyl group (where the alkyl moiety such as a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, or a butylcarbamoyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). A monoalkylcarbamoyl group); a dialkylcarbamoyl group (a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, a dipropylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, etc., in which the alkyl portion is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). An acylamino group (an acylamino group such as an acetylamino group or a propionylamino group is an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a benzoylamino group); a nitro group; a cyano group; an alkylsulfonyl group ( An alkyl moiety such as a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group represents an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylsulfinyl group (an alkyl moiety such as a methylsulfinyl group or an ethylsulfinyl group has 1 to 6 carbon atoms); A sulfamoyl group; a monoalkylsulfamoyl group (a monoalkyl in which the alkyl portion such as a methylsulfamoyl group or an ethylsulfamoyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) A sulfamoyl group); a dialkylsulfamoyl group (dim A cycloalkyl group (cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group); a dialkylsulfamoyl group in which the alkyl portion such as a tylsulfamoyl group and a diethylsulfamoyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a cycloalkyl group (eg, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, or a cyclohexylmethyl group); A halogen atom (indicating fluorine, chlorine, bromine, or iodine); a carboxyl group; a carbonyl group; an alkoxycarbonyl group (a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Propyloxycarbonyl group, butoxyca An alkoxy group in which an alkoxy part such as a bonyl group is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an acyl group (showing an acyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group and a benzoyl group); An acyloxy group (the acyl moiety of a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group or the like represents an acyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzoyl group); and a hydroxyl group or an amino group Monoalkylamino group, dialkylamino group, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, haloalkyl group, halogen atom, aralkyl group, aralkyloxy group and the like.
[0023]
The phenyl ring of the "optionally substituted aralkyl group" may be substituted by one to three substituents, which may be the same or different.
[0024]
Examples of the substituent of the alkyl portion of the “optionally substituted aralkyl group” include a phenyl group, an aralkyloxy group (a phenyl group such as a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropyloxy group, a phenylbutoxy group and the like) Hydroxyl group; lower alkoxy group (indicating an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butoxy group, etc.). A hydroxyalkoxy group (hydroxyalkoxy in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as hydroxyethoxy group, hydroxypropyloxy group, hydroxyisopropyloxy group, hydroxybutoxy group, hydroxyisobutoxy group, hydroxypentyloxy group is substituted by a hydroxyl group; Represents a group); Coxyalkoxy group (lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxymethoxy group, methoxyethoxy group, methoxypropyloxy group, ethoxypropyloxy group, propyloxyethoxy group, isopropyloxybutoxy group, butoxybuisopropyloxy group, etc.) An alkoxyalkoxy group substituted by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an aminoalkoxy group (having 1 to 1 carbon atoms such as an aminoethoxy group, an aminopropyloxy group, an aminoisopropyloxy group, an aminobutoxy group, and an aminoisobutoxy group); 6 represents an aminoalkoxy group in which an amino group is substituted on the lower alkoxy group); monoalkylaminoalkoxy group (methylaminoethoxy group, ethylaminoethoxy group, ethylaminoisobutoxy group, propylaminoethoxy group, isopropylamino A monoalkylaminoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a toxic group is substituted by an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms); a dialkylaminoalkoxy group (dimethylaminoethoxy group, diethylaminopropyloxy group, A dialkylaminoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a diisopropylaminoethoxy group and a dibutylaminoisopropyloxy group is substituted with an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms); a mercaptoalkoxy group (a mercaptoethoxy group, A mercaptoalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a mercaptopropyloxy group, a mercaptoisopropyloxy group, and a mercaptobutoxy group is substituted with a mercapto group; an alkylthioalkyl group (a methylthioethoxy group, an ethylthioethyl group); An alkylthioalkyl group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a toxic group, an ethylthiopropyloxy group, a propylthioisopropyloxy group, or an isopropylthiobutoxy group is substituted by an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms); An alkoxy group (a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an acetyloxyethoxy group, a propionyloxyethoxy group, an isobutyryloxypropyloxy group, an acetyloxypropyloxy group, and a butyryloxypropyloxy group; A cyanoalkoxy group (a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a cyanoethoxy group, a cyanopropyloxy group, a cyanoisopropyloxy group, a cyanobutoxy group, a cyanoisobutoxy group); Has a cyano group A nitroalkoxy group in which a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a nitroethoxy group, a nitropropyloxy group, a nitrobutoxy group, or a nitroisobutoxy group is substituted by a nitro group; A haloalkoxy group (carbon number such as chloromethoxy group, bromomethoxy group, fluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, dichloroethoxy group, dibromoethoxy group, pentafluoroethoxy group, chloropropyloxy group, dichlorobutoxy group, etc.) A haloalkoxy group in which a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine) is substituted on a lower alkoxy group of 1 to 6); a mercapto group; an alkylthio group (methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group) , Isobutylthio group, etc. An alkylthio group in which the alkyl moiety is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); an amino group; a monoalkylamino group (an alkyl moiety such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group has 1 carbon atom). A monoalkylamino group which is an alkyl group having from 1 to 6); a dialkylamino group (where the alkyl portion such as a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and a dibutylamino group has 1 to 6 carbon atoms) A dialkylaminoalkylamino group as a group); a dialkylaminoalkylamino group (a dialkylaminoalkylamino group in which the alkyl portion such as a dimethylaminoethylamino group or a dimethylaminopropylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) A carbamoyl group; a monoalkylcarbamoyl group (methylcarbamo) An alkyl group such as an yl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, or a butylcarbamoyl group represents a monoalkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms); a dialkylcarbamoyl group (a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, An alkyl moiety such as a propylcarbamoyl group or a dibutylcarbamoyl group represents a dialkylcarbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms); an acylamino group (an acylamino group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetylamino group or a propionylamino group); A benzoylamino group); a nitro group; a cyano group; an alkylsulfonyl group (showing an alkylsulfonyl group in which an alkyl portion such as a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); Methyls An alkylsulfinyl group in which an alkyl part such as a finyl group and an ethylsulfinyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; a sulfamoyl group; a monoalkylsulfamoyl group (a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, and the like) Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl moiety is a monoalkylsulfamoyl group; a dialkylsulfamoyl group (an alkyl moiety such as a dimethylsulfamoyl group or a diethylsulfamoyl group has 1 to 6 carbon atoms) A dialkylsulfamoyl group which is an alkyl group of 6); a cycloalkyl group (which represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group); a halogen atom (fluorine) , Chlorine, bromine, iodine); carboxyl group; carbonyl group; alkoxyca Bonyl group (indicating an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, butoxycarbonyl group); acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.) An acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms and a benzoyl group); an acyloxy group (indicating an acyloxy group and a benzoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as formyloxy, acetyloxy and propionyloxy). Preferred are a hydroxyl group, an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a haloalkyl group, a halogen atom, an aralkyl group and an aralkyloxy group.
[0025]
The substituents in the alkyl portion of the “optionally substituted aralkyl group” may be substituted by 1 to 3 substituents, and the substituents may be the same or different.
[0026]
R 1 The term "morpholinoalkyl group" as used herein means a morpholino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as morpholinomethyl group, morpholinoethyl group, morpholinopropyl group, morpholinobutyl group and the like.
R 2 , R 4 The cycloalkyl group of the "optionally substituted cycloalkyl group" means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
[0027]
Further, the substituent of the “optionally substituted cycloalkyl group” has the same meaning as the substituent that can be substituted on the phenyl ring of the “optionally substituted aralkyl group”.
The cycloalkyl group of the "optionally substituted cycloalkyl group" may be substituted by 1 to 3 substituents, which may be the same or different.
[0028]
R 3 , R 4 The heteroaryl group of the "optionally substituted heteroaryl group" means thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl and the like.
Further, the substituent of the “optionally substituted heteroaryl group” has the same meaning as the substituent that can be substituted on the phenyl ring of the “optionally substituted aralkyl group”.
[0029]
The heteroaryl group of the "optionally substituted heteroaryl group" may be substituted by 1 to 3 substituents, which may be the same or different.
R 2 , R 4 The "optionally substituted phenyl group", the "optionally substituted naphthyl group", R 2 The substituents of the "optionally substituted quinolyl group", the "optionally substituted isoquinolyl group" and the "optionally substituted pyridyl group" are a phenyl ring of the "optionally substituted aralkyl group". It has the same meaning as the substituent that can be substituted on the above.
[0030]
`` Optionally substituted phenyl group '', `` optionally substituted naphthyl group '', `` optionally substituted quinolyl group '', `` optionally substituted isoquinolyl group '' and `` optionally substituted Each heterocycle of the "good pyridyl group" may be substituted by 1 to 3 substituents, which may be the same or different.
[0031]
Also, the proviso, R 2 , R 4 The "halogen atom", "lower alkyl group" and "lower alkoxy group" are the "halogen atom", "lower alkyl group" and "lower alkyl group" which can be substituted on the phenyl ring of the "optionally substituted aralkyl group". Synonymous with "alkoxy group".
[0032]
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formula (I) of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propion Acids, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid. . Further, salts with metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide, and salts with organic bases such as triethylamine and pyridine can be mentioned. Further, the compound of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may exist in the form of a hydrate or a solvate. Is included.
[0033]
Furthermore, when the present compound contains an asymmetric carbon, it can be obtained in the form of a racemic mixture or an optically active substance. When the compound further has at least two asymmetric carbons, individual diastereomers or a mixture thereof can be obtained. Is obtained as The present invention includes these mixtures and individual isomers as well as stereoisomers.
The novel imidazole compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited to these.
[0034]
Manufacturing method 1
[0035]
Embedded image
(In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 Has the same meaning as defined above, and Z is a halogen atom such as chlorine or bromine; an azide group; an N-hydroxybenzotriazolyl group; a p-nitrophenyloxy group; a p-chlorophenyloxy group; An acyloxy group such as an acetyloxy group and a pivaloyloxy group; an isobutyloxycarbonyloxy group; a methoxycarbonyloxy group; an ethoxycarbonyloxy group. )
The compound represented by the general formula (II) is converted into a reactive intermediate (III) by reacting with a thionyl chloride, isobutyl carbonate, methyl carbonate, ethyl carbonate or the like in an inert solvent according to a conventional method. After that, the compound can be produced by reacting the compound represented by the general formula (IV) with or without a base, preferably in the presence of a base, in an inert organic solvent (Step 1). And 2).
[0037]
Further, the compound represented by the general formula (II) is converted to a compound represented by the general formula (IV) in the presence of a base or by using a suitable condensing agent without converting the compound represented by the general formula (II) into a reactive derivative. It can also be produced by reacting in an inert organic solvent in the absence, preferably in the presence of a base (step 3).
The base used in the method of the present invention includes pyridine, picoline, lutidine, collidine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, Examples thereof include potassium carbonate and sodium carbonate, and preferred are pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and potassium carbonate. The inert organic solvent used in the method of the present invention may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction, and is preferably ether, benzene, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, Examples thereof include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and pyridine. Particularly preferred are toluene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, , 3-dimethyl-2-imidazolidinone, pyridine and the like. The reaction is carried out at a temperature from -30 ° C to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, preferably from room temperature to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, particularly preferably at a temperature corresponding to the reflux of the solvent used. It is. Examples of the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1-carbonyldiimidazole, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-ethyl-3- (3- (dimethylamino) It is preferable to use propyl) carbodiimide hydrochloride, benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 4,4′-dichloro-α-methylbenzhydrol and the like.
[0038]
Manufacturing method 2
In the general formula (I), the compound having a lower alkoxy group or an aralkyloxy group as a substituent is a compound in which the corresponding substituent of the general formula (I) is a hydroxy group and a corresponding lower alkyl alcohol or phenyl lower alkyl alcohol. It can be produced by reacting in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate.
[0039]
Manufacturing method 3
In the general formula (I), a compound having a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group, or an aminoalkyl group as a substituent is a compound in which the corresponding substituent of the general formula (I) is an acyloxy group, an acyloxyalkyl group, an acylamino group, an acylamino group. The compound which is an alkyl group can be produced by performing a hydrolysis reaction under basic or acidic conditions.
[0040]
In the general formula (I), a compound having a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group, or an aminoalkyl group as a substituent is a compound in which the corresponding substituent in the general formula (I) is a benzyloxy group, a benzyloxyalkyl group, or a benzyl group. Hydrogenating a compound that is an amino group or a benzylaminoalkyl group in the presence of a catalyst such as palladium, reacting with hydrobromic acid in a solvent such as acetic acid, or treating in thioanisole or trifluoroacetic acid Can also be manufactured.
[0041]
Manufacturing method 4
In the general formula (I), a compound having an amino group or an aminoalkyl group as a substituent can be obtained by converting a compound in which the corresponding substituent of the general formula (I) is a nitro group or a nitroalkyl group in the presence of a catalyst such as palladium. It can be prepared by hydrogenation or by heating to reflux in a 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate.
[0042]
The compound of the general formula (II) used as a starting material in the present invention is obtained, for example, by hydrolyzing a compound of the general formula (VII and XI) obtained by the following methods 1 to 4 under alkali or acidic conditions. Can be manufactured.
[0043]
Method 1
[0044]
Embedded image
(In the above formula, R 2 , R 4 Is as defined above, and R 5 Represents a lower alkyl group. )
The compound of the general formula (VII) can be produced by reacting the compound of the general formula (V) with the compound of the general formula (VI) (Step 4).
The reaction is carried out at a temperature from -30 ° C to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, preferably from room temperature to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, particularly preferably at a temperature corresponding to the reflux of the solvent used. It is.
[0046]
Method 2
[0047]
Embedded image
(In the above formula, R 2 , R 4 Is as defined above, and R 5 Represents a lower alkyl group. )
Harry H. Compounds represented by the general formula (VIII) reported by Wasryman (Harry H. Wasserman, Tetrahedron Letter, Vol. 33, No. 40, pp. 6003-6006, 1992) and the like can be used to prepare ammonium acetate, ammonium formate and the like. In the presence of an ammonium salt of a lower alkanecarboxylate or an inorganic acid ammonium such as ammonium carbonate, an acid solution of a compound represented by the general formula (IX) and a lower alkanecarboxylate such as formic acid, acetic acid or propionic acid By reacting, the compound represented by the general formula (VII) can be produced (Step 5).
[0049]
The reaction is advantageously carried out from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
[0050]
Method 3
[0051]
Embedded image
(In the above formula, R 2 , R 4 Is as defined above, and R 5 Represents a lower alkyl group. )
Reaction of a compound represented by the general formula (V) with a compound represented by the general formula (IX) in the presence of an ammonium salt of a lower alkane carboxylate such as ammonium acetate or ammonium formate or an inorganic acid ammonium such as ammonium carbonate By doing so, the compound represented by the general formula (VII) can be produced (Step 6).
[0053]
The reaction is preferably carried out from 0 ° C. to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, but is particularly preferably carried out at a temperature corresponding to the reflux of the solvent used.
[0054]
Method 4
R of the general formula (II) 1 Can be synthesized by the following steps.
[0055]
Embedded image
(In the above formula, R 1 , R 2 , R 4 Is as defined above, and R 5 Represents a lower alkyl group, and X represents a halogen atom. )
The compound represented by the general formula (XI) can be prepared by converting the compound represented by the general formula (VII) in the presence or absence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and the like. Can be produced by reacting the compound represented by the formula with an inert organic solvent (step 7).
[0057]
Examples of the inert organic solvent include toluene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, N, N-dimethylformamide and the like. The reaction is carried out at a temperature from -30 ° C to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, preferably from room temperature to a temperature corresponding to the reflux of the solvent used, particularly preferably at a temperature corresponding to the reflux of the solvent used. It is.
[0058]
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) of the present invention include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like) or organic acids (acetic acid, propionate and the like). Acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) in a conventional manner. It can be the above-mentioned acid addition salt. Oxalate can also be used for crystallization of the compound. In addition, the corresponding metal salt is obtained by treating with lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc., and converted to a salt with an organic base by treating with triethylamine, pyridine, or the like. You can also. When the obtained crystals of the compound of the present invention are anhydrous, a hydrate or a solvate can be obtained by treating the compound of the present invention with water, a hydrated solvent or another solvent.
[0059]
The compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as a recrystallization method and a column chromatography method. When the obtained product is a racemic form, it can be separated into a desired optically active form by, for example, fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column filled with an optically active carrier. it can. Individual diastereomers can be separated by such means as fractional crystallization, chromatography and the like. These can also be obtained by using an optically active raw material compound or the like. Stereoisomers can be isolated by a recrystallization method, a column chromatography method, or the like.
[0060]
When the novel imidazole derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as a medicament, the compound of the present invention is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, Pharmaceutical compositions or preparations (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, injections) obtained by mixing with diluents, solubilizing agents, etc. Preparations, drops, ointments, pastes, liniments, lotions, plasters, cataplasms, eye drops, eye ointments, suppositories, compresses, inhalants, sprays, aerosols, coatings, nasal drops Preparations, creams, tapes, patches and the like) can be administered orally or parenterally. The pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
[0061]
For example, excipients (lactose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, hydroxylpropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (carboxymethylcellulose, potassium carboxymethylcellulose, etc.), lubricants (Eg magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (hydroxylpropylmethylcellulose, sucrose, etc.), base materials (polyethylene glycol, hard fat, etc.), etc. Pharmaceutical ingredients such as solubilizers or solubilizers (distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.), pH regulators (inorganic acids, organic acids or inorganic bases), stabilizers and the like which can constitute the preparation are used. You.
[0062]
The compound of the general formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibit the production of IL-4 and IL-5 produced from Th2 cells, and cause atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis It is effective as a preventive and therapeutic drug for allergic diseases such as.
The dose of this drug to the treated patient may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the administration route, the age, sex, body weight, etc. of the patient. About 1.0 to 1000 mg for parenteral administration and about 1.0 to 500 mg for parenteral administration.
[0063]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to raw material synthesis examples, examples, and experimental examples, but the present invention is not limited to these raw material synthesis examples, examples, and experimental examples.
[0064]
Raw material synthesis example 1
[0065]
Embedded image
13.7 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionate and 11.0 g of 1-naphthalenemethylamine were dissolved in 137 ml of xylene, and water was removed using a Dean-Stark drainage device. The mixture was heated and refluxed for 9 hours while pulling. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried. Isopropyl alcohol was added to the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure, and the residue was crystallized and collected by filtration to give 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid. 2.5 g of ethyl ester were obtained. 190-192 ° C
[0067]
Raw material synthesis example 2
[0068]
Embedded image
4.5 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 90 ml of ethyl alcohol, and 38 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution was added. The reaction solution was heated under reflux for 12 hours and concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the obtained residue, and the mixture was separated. The aqueous layer was filtered, aqueous citric acid was added to the filtrate, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid.
3.3 g were obtained. 165 ° C (decomposition)
[0070]
Raw material synthesis example 3
[0071]
Embedded image
2.0 g of 3- (4-methylphenyl) -2,3-dioxopropionic acid methyl ester was added at room temperature to a suspension obtained by adding 10 ml of acetic acid to 10.0 g of ammonium acetate, and after stirring the mixed solution for 10 minutes, Then, 1.6 g of cyclohexanecarboxaldehyde was added, and the mixture was heated to 40 to 50 ° C. on a hot water bath and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 920 mg of 2-cyclohexyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid methyl ester. Melting point 210-213 ° C 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.26 to 2.12 (1H, m), 2.81 (10H, m), 2.38 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.21 (2H , D), 7.79 (2H, d)
[0073]
Raw material synthesis example 4
[0074]
Embedded image
Dissolve 900 mg of 2-cyclohexyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of ethyl alcohol, add 1.1 g of lithium hydroxide hydrate and 10 ml of water, and heat for 2.5 hours After refluxing, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the obtained residue, and the mixture was separated. The aqueous layer was filtered, aqueous citric acid was added to the filtrate, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 390 mg of 2-cyclohexyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid. Melting point 205-206 ° C, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , DMSO-D 6 , Ppm) δ: 1.25-2.05 (10H, m) 2.36 (3H, s), 2.78 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.84 (2H, m)
[0076]
Raw material synthesis example 5
[0077]
Embedded image
2.6 g of tert-butyl 3-cyclohexyl-2-hydroxyimino-3-oxopropionate and 2.1 g of benzylamine were dissolved in 50 ml of benzene and heated under reflux for 16 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-ethyl acetate 8: 1) to give 0.90 g of 5-cyclohexyl-2-phenylimidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester. Obtained. Melting point 222-223 ° C
[0079]
Raw material synthesis example 6
[0080]
Embedded image
By dissolving 2.8 g of tert-butyl 2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionate and 2.4 g of benzylamine in 80 ml of acetonitrile, a reaction treatment was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 5. 1.4 g of 2-phenyl-5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester were obtained. 205-206 ° C
[0082]
Raw material synthesis example 7
[0083]
Embedded image
2-Hydroxyimino-3-oxo-3- (3-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester 4.1 g, benzylamine 3.5 g, and acetonitrile 80 ml were reacted in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 5 to give 2-. 2.2 g of phenyl-5- (3-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester were obtained. 196-197 ° C
[0085]
Raw material synthesis example 8
[0086]
Embedded image
2-Hydroxyimino-3-oxo-3- (2-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester (6.0 g) and benzylamine (5.7 g) were dissolved in acetonitrile (100 ml) and subjected to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 5. 1.8 g of 2-phenyl-5- (2-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester were obtained. Melting point 211-213 ° C
[0088]
Raw material synthesis example 9
[0089]
Embedded image
By dissolving 4.1 g of tert-butyl 2-hydroxyimino-3-oxo-3- (2-pyrazinyl) propionate and 4.0 g of benzylamine in 100 ml of acetonitrile, and performing a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 5 1.0 g of 2-phenyl-5- (2-pyrazinyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. 196-197 ° C
[0091]
Raw material synthesis example 10
[0092]
Embedded image
2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester (5.0 g) and 1-naphthylmethylamine (3.5 g) were dissolved in toluene (60 ml). The mixture was heated under reflux for 3 hours while removing the water. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 1.3 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester. 184-190 ° C
[0094]
Raw material synthesis example 11
[0095]
Embedded image
2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester (3.0 g) and 4-methoxybenzylamine (1.7 g) were dissolved in toluene (80 ml), and reacted in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 10. To give 2- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid
1.4 g of tert-butyl ester were obtained. 211-212 ° C
[0097]
Raw material synthesis example 12
[0098]
Embedded image
3.9 g of tert-butyl 2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionate and 3.0 g of 4-chlorobenzylamine were dissolved in 80 ml of toluene, and subjected to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 10. To obtain 2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid
1.9 g of tert-butyl ester were obtained. Melting point 206-207 ° C
[0100]
Raw material synthesis example 13
[0101]
Embedded image
3.2 g of tert-butyl 2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionate and 2.1 g of 3-methoxybenzylamine were dissolved in 120 ml of toluene, and subjected to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 10. Thereby, 1.4 g of tert-butyl 2- (3-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylate was obtained. 197-199 ° C
[0103]
Raw material synthesis example 14
[0104]
Embedded image
2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester (3.0 g) and 4-nitrobenzylamine (2.2 g) were dissolved in toluene (40 ml), and the reaction was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 10. This gave 0.7 g of tert-butyl 2- (4-nitrophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylate. Melting point 280 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.58 (9H, s), 7.92 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.36 (2H, d), 8.70 (2H, d)
[0106]
Raw material synthesis example 15
[0107]
Embedded image
2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester (3.0 g) and 2-chlorophenylbenzylamine (2.9 g) were dissolved in toluene (80 ml), and reacted in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 10. Thereby, 1.3 g of 2- (2-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. 223-224 ° C (decomposition)
[0109]
Raw material synthesis example 16
[0110]
Embedded image
2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester (6.0 g) and 4-tert-butylphenylbenzylamine (4.0 g) were dissolved in toluene (60 ml), and a Dean-Stark dewatering device was installed. The mixture was heated to reflux for 3 hours while removing water. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dissolved in ethyl acetate. To this was added 3 ml of a 1M hydrochloric acid-ether solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester. 3.2 g of hydrochloride were obtained. 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) δ: 1.37 (9H, s), 1.63 (9H, s), 7.58 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.76 (2H, d) , 8.85 (2H, d)
[0112]
Raw material synthesis example 17
[0113]
Embedded image
It was obtained by subjecting 12.8 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionate and 10.3 g of 2-aminomethylnaphthalene to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 0.5 g of 4.8 g of ethyl 5- (4-methylphenyl) -2- (2-naphthyl) imidazole-4-carboxylate is dissolved in 10 ml of ethyl alcohol, and the reaction is carried out in the same manner as in Synthesis Example 2 of the starting material. Thereby, 0.26 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (2-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. 227 ° C (decomposition)
[0115]
Raw material synthesis example 18
[0116]
Embedded image
16.0 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionate and 15.3 g of 1- (aminomethyl) -4-methoxynaphthalene are subjected to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 2- (4-methoxy-1-naphthyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 22.2 g thus obtained was dissolved in 450 ml of ethyl alcohol, and the same as in Raw Material Synthesis Example 2. To give 12.1 g of 2- (4-methoxy-1-naphthyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid. 226 ° C (decomposition)
[0118]
Raw material synthesis example 19
[0119]
Embedded image
10.5 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionate and 5.8 g of 4-aminomethylpyridine are dissolved in 100 ml of xylene, and the reaction is carried out in the same manner as in Synthesis Example 1 of the starting material. Thereby, 54.2 g of ethyl 5- (4-methylphenyl) -2- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Melting point 182-185 ° C
[0121]
Raw material synthesis example 20
[0122]
Embedded image
5 obtained by reacting 10.0 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionate and 5.3 ml of 3-aminomethylpyridine in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 0.5 g of 4.0 g of-(4-methylphenyl) -2- (3-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester is dissolved in 10 ml of ethyl alcohol, and the reaction treatment is carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2. As a result, 0.39 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (3-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. 140-142 ° C
[0124]
Raw material synthesis example 21
[0125]
Embedded image
5 obtained by reacting 10.6 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionate and 8.5 g of 3-aminomethylquinoline in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 6.7 g of 7.0 g of-(4-methylphenyl) -2- (3-quinolinyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 135 ml of ethyl alcohol, and the same reaction treatment as in Example 2 was performed. As a result, 2.5 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (3-quinolinyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. 224 ° C (decomposition)
[0127]
Raw material synthesis example 22
[0128]
Embedded image
Using 15.0 g of ammonium acetate, 20 ml of acetic acid, 3.0 g of 3- (4-methylphenyl) -2,3-dioxopropionic acid methyl ester and 1.1 g of acetaldehyde, the reaction treatment was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 3. As a result, 1.6 g of methyl 2-methyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylate was obtained. 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 2.36 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 7.21 (2H, d), 7.67 (2H, d)
[0130]
Raw material synthesis example 23
[0131]
Embedded image
Using 10.0 g of ammonium acetate, 10 ml of acetic acid, 2.0 g of 3- (4-methylphenyl) -2,3-dioxopropionic acid methyl ester, and 1.7 g of heptyl aldehyde, a reaction treatment is performed in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 3. The resulting 2-hexyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 1.2 g was dissolved in ethyl alcohol 20 ml, and lithium hydroxide hydrate 420 mg and water 10 ml were added. The reaction was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 4 to obtain 700 mg of 2-hexyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid. 215-218 ° C
[0133]
Raw material synthesis example 24
[0134]
Embedded image
Using 10.0 g of ammonium acetate, 10 ml of acetic acid, 2.0 g of 3- (4-methylphenyl) -2,3-dioxopropionic acid methyl ester, and 2.3 g of decyl aldehyde, a reaction treatment is performed in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 3. Thereby, 800 mg of 5- (4-methylphenyl) -2-nonylimidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained. 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 0.88 (3H, s), 1.26 (12H, m), 1.75 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (2H, t), 3.84 (3H, s), 7.22 (2H, d), 7.71 (2H, d)
[0136]
Raw material synthesis example 25
[0137]
Embedded image
Using 10.0 g of ammonium acetate, 15 ml of acetic acid, 2.0 g of methyl 3- (4-methylphenyl) -2,3-dioxopropionate, and 1.3 g of pivalaldehyde, a reaction treatment was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 3. Thereby, 630 mg of 2-tert-butyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained. 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.44 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.21 (2H, d), 7.81 (2H, d).
[0139]
Raw material synthesis example 26
[0140]
Embedded image
Using 15.0 g of ammonium acetate, 30 ml of acetic acid, 3.0 g of 3- (4-methylphenyl) -2,3-dioxopropionic acid methyl ester, and 2.9 ml of hydrocinnamaldehyde, a reaction treatment was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 3. Thereby, 1.6 g of methyl 5- (4-methylphenyl) -2- (2-phenylethyl) imidazole-4-carboxylate was obtained. 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 2.38 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.81 (3H, s), 7.19-7.32 (10H, m)
[0142]
Raw material synthesis example 27
[0143]
Embedded image
2-hydroxyimino-3- (4-chlorophenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester 10.0 g and 5-amino obtained by reacting 7.0 g of 1-aminomethylnaphthalene in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 6.0 g of 6.6 g of (4-chlorophenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 120 ml of ethyl alcohol, and 45 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution was added. The reaction solution was treated in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2 to obtain 4.1 g of 5- (4-chlorophenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid. 210 ° C (decomposition)
[0145]
Raw material synthesis example 28
[0146]
Embedded image
5 obtained by subjecting 10.0 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionate and 7.5 g of 1-aminomethylnaphthalene to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 5.0 g of ethyl 5- (4-methoxyphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylate was dissolved in 300 ml of ethyl alcohol, and 50 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution was added. The reaction was carried out in the same manner as in Synthesis Example 2 to obtain 3.9 g of 5- (4-methoxyphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid. 178 ° C (decomposition)
[0148]
Raw material synthesis example 29
[0149]
Embedded image
2- (1-naphthyl) obtained by subjecting 10.0 g of 2-hydroxyimino-3-phenyl-3-oxopropionic acid ethyl ester and 7.8 g of 1-aminomethylnaphthalene to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. ) -5-Phenylimidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (6.4 g) was dissolved in ethyl alcohol (120 ml), 1 mol sodium hydroxide solution (45 ml) was added, and the reaction was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2. As a result, 4.1 g of 2- (1-naphthyl) -5-phenylimidazole-4-carboxylic acid was obtained. 172 ° C (decomposition)
[0151]
Raw material synthesis example 30
[0152]
Embedded image
It is obtained by subjecting 15.0 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-trifluoromethylphenyl) -3-oxopropionate and 9.6 g of 1-aminomethylnaphthalene to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 5.0 g of 6.4 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-trifluoromethylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 100 ml of ethyl alcohol, and 30 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution was dissolved. Was added and the reaction was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2 to obtain 3.4 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-trifluoromethylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid. 166 ° C (decomposition)
[0154]
Raw material synthesis example 31
[0155]
Embedded image
2-hydroxyimino-3- (4-fluorophenyl) -3-oxoprop
5- (4-Fluorophenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole- obtained by reacting 10.0 g of ononic acid ethyl ester and 8.3 g of 1-aminomethylnaphthalene in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. By dissolving 3.0 g of 3.3 g of 4-carboxylic acid ethyl ester in 100 ml of ethyl alcohol, adding 20 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution, and performing a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 5- (4- 2.4 g of (fluorophenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid were obtained. 175 ° C (decomposition)
[0157]
Raw material synthesis example 32
[0158]
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2-hydroxyimino-3- (4-nitrophenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester 10.0 g and 1-aminomethylnaphthalene 6.4 g obtained by reacting in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1 3.0 g of 3.6- (1-naphthyl) -5- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 100 ml of ethyl alcohol, and 20 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution was added. By performing a reaction treatment in the same manner as in Synthesis Example 2, 3.4 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Melting point 161 ° C (decomposition)
[0160]
Raw material synthesis example 33
[0161]
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5 obtained by subjecting 50.0 g of ethyl 2-hydroxyimino-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionate and 50.0 g of 4-nitrobenzylamine to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 58.0 g of ethyl ester of-(4-methylphenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid was dissolved in 1200 ml of ethyl alcohol, and 300 ml of a 1M sodium hydroxide solution was added. By the same treatment, 37.6 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. 212 ° C (decomposition)
[0163]
Material Synthesis Example 34
[0164]
Embedded image
5 obtained by reacting 2-hydroxyimino-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester 12.8 g and 2-nitrobenzylamine 8.6 g in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. 3.0 g of 3.5 g of ethyl ester of-(4-methylphenyl) -2- (2-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid was dissolved in 100 ml of ethyl alcohol, and 20 ml of a 1 molar sodium hydroxide solution was added. By performing a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 2.4 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (2-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. 144 ° C (decomposition)
[0166]
Raw material synthesis example 35
[0167]
Embedded image
2-Hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester and 4-fluorobenzylamine were dissolved in 80 ml of acetonitrile, and reacted in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 5 to give 2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid (4-Fluorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained.
[0169]
Material Synthesis Example 36
[0170]
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2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-pyridyl) propionic acid tert-butyl ester and 4-methylbenzylamine were dissolved in 80 ml of acetonitrile, and reacted in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 5 to give 2- (4-Methylphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester is obtained.
[0172]
Material Synthesis Example 37
[0173]
Embedded image
5- (4-methoxyphenyl) obtained by reacting 2-hydroxyimino-3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester and 4-nitrobenzylamine in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. By dissolving ethyl 2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylate in ethyl alcohol, adding a 1M sodium hydroxide solution, and performing reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 5- ( 4-methoxyphenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid is obtained.
[0175]
Raw material synthesis example 38
[0176]
Embedded image
2- (4-nitrophenyl) obtained by treating 2-hydroxyimino-3-oxo-3- (4-trifluorophenyl) propionic acid ethyl ester and 4-nitrobenzylamine in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. ) -5- (4-Trifluorophenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in ethyl alcohol, and a 1-molar sodium hydroxide solution was added. -(4-Nitrophenyl) -5- (4-trifluorophenyl) imidazole-4-carboxylic acid is obtained.
[0178]
Raw material synthesis example 39
[0179]
Embedded image
2- (4-nitrophenyl) -5-phenylimidazole obtained by reacting 2-hydroxyimino-3-phenyl-3-oxopropionic acid ethyl ester and 4-nitrobenzylamine in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. By dissolving -4-carboxylic acid ethyl ester in ethyl alcohol, adding a 1 molar sodium hydroxide solution, and performing a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 2- (4-nitrophenyl) -5-phenylimidazole was obtained. -4-carboxylic acid is obtained.
[0181]
Raw material synthesis example 40
[0182]
Embedded image
The 2-hydroxyimino-3- (4-nitrophenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester and 2,5-bis (4- By dissolving ethyl nitrophenyl) imidazole-4-carboxylate in ethyl alcohol, adding a 1M sodium hydroxide solution, and performing a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 2,5-bis (4-nitro Phenyl) imidazole-4-carboxylic acid is obtained.
[0184]
Raw material synthesis example 41
[0185]
Embedded image
5- (4-Chlorophenyl) -2 obtained by treating 3- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyimino-3-oxopropionic acid ethyl ester and 4-nitrobenzylamine in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. -(4-Nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in ethyl alcohol, and a 1M sodium hydroxide solution was added thereto. Chlorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid is obtained.
[0187]
Raw material synthesis example 42
[0188]
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5- (4-Fluorophenyl) obtained by reacting 3- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyimino-3-oxopropionic acid ethyl ester and 4-nitrobenzylamine in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. By dissolving ethyl 2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylate in ethyl alcohol, adding a 1M sodium hydroxide solution, and performing reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 5- ( 4-Fluorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid is obtained.
[0190]
Example 1
[0191]
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2.0 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Raw Material Synthesis Example 2 was dissolved in 35 ml of dioxane, and 25 ml of a 1M hydrochloric acid-ether solution was added. Thereafter, the mixture was stirred for 30 minutes. Thionyl chloride (29 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours and concentrated under reduced pressure. 50 ml of pyridine and 0.79 g of 2-aminothiazole were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 5 hours, cooled to room temperature, added with a saturated aqueous solution of hydrogencarbonate, and extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate layer with water and drying, ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.2 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 228-229 ° C
Further, acid addition salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrobromic acid and nitric acid were obtained.
Hydrochloride Melting point 250 ° C or higher (decomposition), 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 2.39 (3H, s), 7.28 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.55 (1H, t), 7.65 (3H, m), 7.84 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d) 8.10 (1H, d), 8.86 (1H, d),
Methanesulfonate, melting point 252-254 ° C (decomposition),
p-toluenesulfonate, melting point 233-234 ° C (decomposition),
Hydrobromide, melting point 275-277 ° C (decomposition),
Nitrate Melting point 169-170 ° C (decomposition)
[0193]
Example 2
[0194]
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1.4 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (2-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Synthesis Example 17 of raw material, 25 ml of 1M hydrochloric acid-ether solution, 20 ml of thionyl chloride, 2-aminothiazole Using 0.56 g, a reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 0.95 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (2-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. Got. Melting point 250 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 2.44 (3H, s), 7.02 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.55 (2H, t), 7.85 (2H, d), 7.89 (1H, t), 7.96 (2H, m), 8.21 (1H, d), 8.54 (1H, s)
[0196]
Example 3
[0197]
Embedded image
2.0 g of 2- (4-methoxy-1-naphthyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 18, 1 ml of a 1 M hydrochloric acid-ether solution, 25 ml of thionyl chloride, The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 0.73 g of 2-aminothiazole to give 2- (4-methoxy-1-naphthyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl). 1.2 g of imidazole-4-carboxamide were obtained. Melting point 250 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 2.39 (3H, s), 4.05 (3H, S), 7.13 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.33 (2H, t), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.68 (1H, t), 7.84 (2H, d), 7.92 (1H, d), 8.27 ( 1H, d), 8.95 (1H, d)
[0199]
Example 4
[0200]
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1.0 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 19, 1.3 ml of a 1 M hydrochloric acid-ether solution, 3 ml of thionyl chloride, The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 0.36 g of aminothiazole to give 5- (4-methylphenyl) -2- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 0.88 g was obtained. Melting point 250 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 2.44 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.77 (2H, d), 8.05 (2H, dd), 8.65 (2H, dd)
[0202]
Example 5
[0203]
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0.39 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (3-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 20; 0.52 ml of a 1 M hydrochloric acid-ether solution; 4.2 ml of thionyl chloride; By using 0.15 g of 2-aminothiazole and performing a reaction treatment in the same manner as in Example 1, 5- (4-methylphenyl) -2- (3-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4 was obtained. -0.10 g of carboxamide was obtained. Melting point 200 ℃ or more, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 2.42 (3H, s), 6.99 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.77 (2H, d), 8.49 (1H, m), 9.11 (1H, d)
[0205]
Example 6
[0206]
Embedded image
0.50 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (3-quinolinyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 21; 5.0 ml of a 1M hydrochloric acid-ether solution; 7.5 ml of thionyl chloride; The reaction was performed in the same manner as in Example 1 using 0.18 g of 2-aminothiazole to give 5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) -2- (3-quinolinyl) imidazole-4-carboxamide. 0.15 g was obtained. Melting point 250 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 2.40 (3H, s), 7.26 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.82 (2H, m), 9.07 (1H, s), 9.79 (1H, s), 11.49 (1H, s), 13.50 (1H, s)
[0208]
Example 7
[0209]
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390 mg of 2-cyclohexyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Raw Material Synthesis Example 4 was suspended in 20 ml of dichloromethane, 0.2 ml of thionyl chloride and 0.1 ml of DMF were added, and the mixture was heated for 3.5 hours. After reflux, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and this solution was added dropwise to a solution of 200 mg of 2-aminothiazole in 20 ml of pyridine. 20 mg of N, N-dimethylaminopyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ethanol and water were added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and crystallized from ethyl acetate-methanol to obtain 270 mg of 2-cyclohexyl-5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. Was. Melting point 199-200 ° C, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.25 to 2.09 (10H, m) 2.39 (3H, s), 2.72 (1H, m), 6.94 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.68 (2H, d), 9.03 (1H, brs), 10.6 (1H, brs)
[0211]
Example 8
[0212]
Embedded image
520 mg of 2-methyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained by reacting the compound obtained in Raw Material Synthesis Example 22 in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, 1.0 ml of thionyl chloride , 210 mg of 2-aminothiazole and 383 mg of 2-methyl-5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide were obtained in the same manner as in Example 1. . Melting point 275-276 ° C, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.25 to 2.09 (10H, m) 2.39 (3H, s), 2.72 (1H, m), 6.94 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.68 (2H, d), 9.03 (1H, brs), 10.6 (1H, brs)
[0214]
Example 9
[0215]
Embedded image
A reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 1 using 900 mg of 2-hexyl-5- (4-methylphenyl) -imidazole-4-carboxylic acid obtained in Raw Material Synthesis Example 23, 2.0 ml of thionyl chloride, and 300 mg of 2-aminothiazole. Thereby, 700 mg of 2-hexyl-5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide was obtained. By using this as a hydrochloride, 325 mg of amorphous 2-hexyl-5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride was obtained. 124-130 ° C, melting point 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 0.86 (3H, t), 1.30 (6H, m), 1.77 (2H, m), 2.37 (3H, s), 6.93 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.71 (2H, d)
[0217]
Example 10
[0218]
Embedded image
800 mg of 5- (4-methylphenyl) -2-nonylimidazole-4-carboxylic acid obtained by reacting the compound obtained in Starting Material Synthesis Example 24 in the same manner as in Starting Material Synthesis Example 2, 1.0 ml of thionyl chloride , N, N-dimethylaminopyridine (20 mg) and 2-aminothiazole (230 mg) were treated in the same manner as in Example 1 to give 5- (4-methylphenyl). ) -2-Nonyl-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide 400 mg was obtained. This was used as a hydrochloride to obtain 240 mg of amorphous 5- (4-methylphenyl) -2-nonyl-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride. 125-128 ° C, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 0.85 (3H, t), 1.25-1.31 (10H, m), 1.78 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.88 (2H , T), 7.25 (1H, d), 7.34 (2H, t), 7.52 (1H, d), 7.72 (2H, d)
[0220]
Example 11
[0221]
Embedded image
500 mg of 2-tert-butyl-5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained by reacting the compound obtained in Raw Material Synthesis Example 25 in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2, and thionyl chloride 0 0.3 ml, 20 mg of N, N-dimethylaminopyridine and 250 mg of 2-aminothiazole were reacted in the same manner as in Example 1 to give 2-tert-butyl-5- (4-methylphenyl) -N- 210 mg of (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide were obtained. Melting point 218 ° C, 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.42 (9H, s), 2.39 (3H, s), 6.95 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.68 (2H, d), 9.01 (1H, brs), 10.6 (1H, brs)
[0223]
Example 12
[0224]
Embedded image
800 mg of 5- (4-methylphenyl) -2- (2-phenylethyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained by subjecting the compound obtained in Starting Material Synthesis Example 26 to a reaction treatment in the same manner as in Starting Material Synthesis Example 2, The same reaction as in Example 1 was carried out using 2.0 ml of thionyl chloride, 20 mg of N, N-dimethylaminopyridine and 260 mg of 2-aminothiazole to give 5- (4-methylphenyl) -2- (2- 630 mg of (phenylethyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide were obtained. By using this as a hydrochloride, 265 mg of amorphous 5- (4-methylphenyl) -2- (2-phenylethyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride was obtained. 198-201 ° C, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 2.39 (3H, s), 3.16 (4H, m), 7.21 (8H, m), 7.51 (1H, d), 7.72 (2H, m)
[0226]
Example 13
[0227]
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3.0 g of 5- (4-chlorophenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 27 was mixed with 15 ml of a 1 M hydrochloric acid-ether solution, 20 ml of thionyl chloride, and 2-aminothiazole. The same reaction treatment as in Example 1 was performed using 1.0 g to give 5- (4-chlorophenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 48 g were obtained. Melting point 206-208 ° C, hydrochloride: melting point 250 ° C or more, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.30 (1H, dd), 7.55-7.69 (6H, m), 7.98-8.11 (5H, m), 8.90 (1H, d)
[0229]
Example 14
[0230]
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1.96 g of 5- (4-methoxyphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 28, 10 ml of 1M hydrochloric acid-ether solution, 15 ml of thionyl chloride, 2-aminothiazole The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 0.65 g to give 5- (4-methoxyphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 25 g were obtained. 198-200 ° C
[0232]
Example 15
[0233]
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Using 3.00 g of 2- (1-naphthyl) -5-phenylimidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 29, 15 ml of 1 M hydrochloric acid-ether solution, 20 ml of thionyl chloride, and 1.00 g of 2-aminothiazole. Then, the reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 1.47 g of 2- (1-naphthyl) -5-phenyl-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. Melting point 250 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.26 (d, 1H), 7.45-7.71 (7H, m), 7.93-8.09 (5H, m), 8.97 (1H, d), hydrochloric acid Salt: melting point 250 ° C or higher 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.30 (1H, d), 7.46-7.69 (7H, m), 7.93-8.12 (5H, m), 8.88 (1H, d)
[0235]
Example 16
[0236]
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2.50 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-trifluoromethylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Raw Material Synthesis Example 30; 15 ml of 1 M hydrochloric acid-ether solution; 20 ml of thionyl chloride; The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1.00 g of aminothiazole to give 2- (1-naphthyl) -5- (4-trifluoromethylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4. -0.80 g of carboxamide was obtained. Melting point 222-223 ° C, hydrochloride: melting point 250 ° C or more, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.30 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.61-7.68 (3H, m), 7.90 (2H, d), 8.01-8 .18 (5H, m), 8.95 (1H, d)
[0238]
Example 17
[0239]
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2.30 g of 5- (4-fluorophenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 31, 15 ml of 1 M hydrochloric acid-ether solution, 20 ml of thionyl chloride, 2-aminothiazole By using 1.00 g and treating in the same manner as in Example 1, 5- (4-fluorophenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide was added. 80 g were obtained. Melting point 218-220 ° C, hydrochloride: melting point 250 ° C or more, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.28 (1H, d), 7.36 to 7.40 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.61 to 7.69 (3H, m), 7 .99-8.11 (5H, m), 8.91 (1H, d)
[0241]
Example 18
[0242]
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3.0 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 32, 15 ml of 1 M hydrochloric acid-ether solution, 20 ml of thionyl chloride, 2-aminothiazole By using 1.00 g and treating in the same manner as in Example 1, 2- (1-naphthyl) -5- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide was used. 06 g were obtained. Melting point 237-238 ° C, hydrochloride: melting point 250 ° C or more, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.29 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.63-7.68 (3H, m), 8.01-8.12 (3H, m), 8 .25 (2H, d), 8.37 (2H, d), 8.97 (1H, d)
[0244]
Example 19
[0245]
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15.0 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 33, 75 ml of 1M hydrochloric acid-ether solution, 50 ml of thionyl chloride, 2-amino By using 5.27 g of thiazole and performing a reaction treatment in the same manner as in Example 1, 5- (4-methylphenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide was obtained. 0.86 g was obtained. Melting point 256-258 ° C, hydrochloride: melting point 250 ° C or more, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Δ: 7.27 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.55 (1H, d), 7.80 (2H, d), 8.38 (2H, d), 8.48 (2H, d)
[0247]
Example 20
[0248]
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2.20 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (2-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 34, 15 ml of 1M hydrochloric acid-ether solution, 20 ml of thionyl chloride, 2-amino The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1.00 g of thiazole to give 5- (4-methylphenyl) -2- (2-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 0.50 g was obtained. 203-204 ° C
[0250]
Example 21
[0251]
Embedded image
0.44 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 19 was suspended in methanol and cooled with ice. . To the suspension was added 10 ml of a 6 molar hydrochloric acid solution of 1.0 g of tin (II) chloride hexahydrate, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours, added with water, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. . After the organic layer was washed with water and dried, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, 5 ml of a 1M hydrochloric acid-ether solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were recrystallized from methanol to obtain 0.28 g of 2- (4-aminophenyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. . 244 ° C (decomposition)
[0253]
Example 22
[0254]
Embedded image
(1) After adding 44.9 g of ethyl 2-hydroxy-3- (4-methylphenyl) -3-oxopropionate, 61.0 g of 4-benzyloxybenzaldehyde and 147 g of ammonium acetate to 400 ml of acetic acid, the mixture was heated under reflux for 17 hours. And 1.5 l of water, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate and ether to give 3- (4-benzyloxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 36.9 g. Got. 168-170 ° C
(2) 2- (4-benzyloxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 36.0 g was subjected to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2 to give 2- (4 -Benzyloxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained in an amount of 31.3 g. 168 ° C (decomposition)
(3) 2- (4-benzyloxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) imidazole-4-carboxylic acid was treated with 7.80 g in the same manner as in Example 1 to give 2- (4-benzyloxyphenyl). 5.85 g of phenyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide were obtained. Melting point
207-208 ° C. Hydrochloride: melting point 206 ° C (decomposition)
[0256]
Example 23
[0257]
Embedded image
5.10 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 22 (3), 6.4 ml of thioanisole Was dissolved in 100 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 6 hours. The reaction solution was made alkaline with a 2M aqueous sodium hydroxide solution, then made acidic with aqueous citric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4), and then recrystallized from ethyl acetate and hexane to give 2- (4-hydroxyphenyl) -5- (4-methylphenyl). 2.33 g))-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 286-289 ° C (decomposition)
[0259]
Example 24
[0260]
Embedded image
0.38 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 23, 0.14 g of 4-chlorobenzyl alcohol, 0.26 g of triphenylphosphine was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and 0.16 ml of diethyl azodicarboxylate was added, followed by stirring for 40 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3), and the obtained residue was converted to hydrochloride to give 2- (4- (4-chlorophenyl). 61 mg of (methyloxy) phenyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride were obtained. 203-205 ° C (decomposition)
[0262]
Example 25
[0263]
Embedded image
0.52 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 23, 0.33 ml of phenethyl alcohol, triphenylphosphine 0.72 g and 0.44 ml of azodicarboxylic acid diethyl ester were reacted in the same manner as in Example 24 to give 5- (4-methylphenyl) -2- (4- (2-phenylethyloxy) phenyl) -N- 0.29 g of (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride was obtained. Melting point 166-167 ° C (decomposition)
[0265]
Example 26
[0266]
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(1) 1.5 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Raw Material Synthesis Example 1 was dissolved in 13 ml of N, N-dimethylformamide, 0.19 g of 60% sodium hydride was added and stirred for 20 minutes. 0.55 ml of benzyl bromide was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried. The residue obtained by evaporating the solvent is purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2) to give 1-benzyl-5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole. 0.73 g of -4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
[0268]
1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.27 (3H, t), 2.39 (3H, s), 4.30 (2H, q), 4.85 (2H, s), 6.44 (2H, d), 6.97-7.07 (3H, m), 7.21-7.28 (4H, m), 7.41 (1H, dd), 7.48-7.53 (3H, m), 7. 64-7.67 (1H, m), 7.87-7.92 (2H, m)
(2) 1-benzyl-5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 0.65 g was obtained by hydrolysis in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2. The residue was treated in the same manner as in Example 1 to give 0.51 g of 1-benzyl-5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. Obtained. Melting point 231 to 232 ° C, hydrochloride: melting point 227 to 229 ° C (decomposition)
[0269]
Example 27
[0270]
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(1) 3.0 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Raw Material Synthesis Example 1 and 0.58 ml of methyl iodide were prepared according to Example 26 ( By performing the reaction treatment in the same manner as in 1), 1.68 g of 1-methyl-4- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester and 1-methyl-5- (4 -Methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1.32 g was obtained.
1-methyl-4- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester: 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.29 (3H, t), 2.39 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.32 (2H, q), 7.21 (2H, d), 7.49-7.59 (3H, m), 7.64 (1H, d), 7.67-7.71 (3H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 7. 99 (1H, d)
1-methyl-5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester: 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.28 (3H, t), 2.44 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.30 (2H, q), 7.30 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.48-7.56 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 7. 96 (1H, d)
(2) 1.60 g of 1-methyl-4- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester obtained in (1) was hydrolyzed in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2. The residue obtained by decomposition was treated in the same manner as in Example 1 to give 1-methyl-4- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-5. 1.23 g of carboxamide were obtained. Melting point
281-283 ° C (decomposition), hydrochloride: melting point 265-266 ° C (decomposition)
[0272]
Example 28
[0273]
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1.22 g of 1-methyl-5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Example 27 (1) was hydrolyzed in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 2. The residue obtained by the decomposition was treated in the same manner as in Example 1 to give 1-methyl-5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4. -0.45 g of carboxamide was obtained. Melting point 251-252 ° C,
Hydrochloride: 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 2.41 (3H, s), 3.29 (3H, s), 7.27 (1H, d), 7.37 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.57 (2h, d), 7.60-7.65 (2H, m), 7.70 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.90-7.93 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.18 (1H, d)
[0275]
Example 29
[0276]
Embedded image
(1) 3.0 g of 5- (4-methylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Raw Material Synthesis Example 1 and 1.39 g of 1- (2-chloroethyl) morpholine Was treated in the same manner as in Example 26 (1) to give ethyl 4- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-5-carboxylate. 89 g and 0.78 g of ethyl 5- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid were obtained.
4- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester: 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.27 (3H, t), 2.09 (4H, t), 2.39 (3H, s), 2.49 (2H, t), 3.36 (4H, t), 4.28 (2H, t), 4.31 (2H, q), 7.21 (2H, d), 7.49-7.58 (3H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 7.98 (1H, d)
5- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester: 1 H-NMR 400 MHz (CDCl 3 , Ppm) δ: 1.26 (3H, t), 1.78 (4H, t), 2.04 (2H, t), 2.43 (3H, s), 3.30 (4H, t), 3.80 (2H, t), 4.29 (2H, q), 7.32 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.51-7.57 (3H, m), 7 .68-7.701 (2H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 7.97 (1H, d)
(2) A raw material synthesis example of 2.79 g of ethyl 4- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-5-carboxylate obtained in (1). 2- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1- (1-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl)) obtained by subjecting the residue obtained by hydrolysis in the same manner as in Example 2 to a reaction treatment in the same manner as in Example 1. Naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-5-carboxamide was treated in the same manner as in Example 1 to give 4- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl). ) -N- (2-Thiazolyl) imidazole-5-carboxamide dihydrochloride 0.40 g. 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 2.35 (3H, s), 2.92 (2H, br.s), 3.08 (2H, br.s), 3.42 (2H, br.s), 3.66 (2H, br.s), 3.75 (2H, br.s), 4.65 (2H, br.s), 7.28-7.30 (3H, m), 7.55-7.78 (7H, m), 8.09 (1H, br.d), 8.13-8.15 (1H, m), 8.28 (1H, d)
[0278]
Example 30
[0279]
Embedded image
A raw material synthesis example using 0.71 g of ethyl 5- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylate obtained in Example 29 (1). The residue obtained by the reaction treatment in the same manner as in Example 2 was treated in the same manner as in Example 1 to give 5- (4-methylphenyl) -1- (2-morpholinoethyl) -2- (1-naphthyl) 0.40 g of -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide was obtained. 226-227 ° C, hydrochloride 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 2.43 (3H, s), 2.49 (2H, br.s), 2.68 (2H, br.s), 2.81 (2H, br.s), 3.48 (2H, br.s), 3.60 (2H, br, s), 4.21 (2H, t), 7.23 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.48 ( 1H, d), 7.61-7.69 (4H, m), 7.71 (1H, dd), 7.89 (2H, d), 8.08-8.11 (1H, m), 8 .19 (1H, d)
[0281]
Example 31
[0282]
Embedded image
1.0 g of tert-butyl 5-cyclohexyl-2-phenylimidazole-4-carboxylate obtained in Raw Material Synthesis Example 5 was dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 4 days. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 1.4 g of trifluoroacetic acid salt of 2-phenyl-5- (4-cyclohexyl) imidazole-4-carboxylic acid. Dioxane (30 ml) and thionyl chloride (1.0 ml) were added, and the mixture was refluxed for 0.5 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, 40 ml of pyridine and 0.33 g of 2-aminothiazole were added to the obtained residue, and the mixture was refluxed for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, 3 ml of a 1 molar hydrochloric acid-ether solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The resulting crude crystals were recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 5-cyclohexyl-2-phenyl-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide dihydrochloride. 16 g were obtained.
Melting point 212-215 ° C (decomposition), 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) [delta]: 1.40-2.00, (10H, m), 3.92 (1H, t), 7.15 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.60 −7.72 (3H, m), 8.00 (2H, dd)
[0284]
Example 32
[0285]
Embedded image
3.0 g of 2-phenyl-5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 6, 30 ml of trifluoroacetic acid, 0.4 ml of thionyl chloride, 0.2 g of 2-aminothiazole. Using 43 g, a reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 31 to obtain 0.13 g of 2-phenyl-5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide dihydrochloride. Melting point 280 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) δ: 7.41 (1H, d), 7.45-7.63 (3H, m), 7.70 (1H, d), 8.10-8.25 (2H, m), 8.80 (2H, d), 8.94 (2H, d)
[0287]
Example 33
[0288]
Embedded image
2.2 g of 2-phenyl-5- (3-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 7, 30 ml of trifluoroacetic acid, 18 ml of thionyl chloride and 0.61 g of 2-aminothiazole The reaction product was used and treated in the same manner as in Example 31 to obtain 0.35 g of 2-phenyl-5- (3-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide dihydrochloride. Melting point 279-280 ° C (decomposition), 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) [delta]: 7.39 (1H, d), 7.55-7.67 (3H, m), 7.67 (1H, d), 8.12-8.22 (2H, m), 8.26 (1H, dd), 8.95 (1H, d), 9.18 (1H, dt), 9.16 (1H, d)
[0290]
Example 34
[0291]
Embedded image
1.2 g of 2-phenyl-5- (2-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 8, 30 ml of trifluoroacetic acid, 0.4 ml of thionyl chloride, 0.2 g of 2-aminothiazole 0.1 g Using 35 g, the reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 31 to obtain 0.46 g of 2-phenyl-5- (2-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide dihydrochloride. Melting point 283-284 ° C (decomposition), 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm)?: 7.22 (1H, d), 7.38-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.99- 8.10 (2H, m), 8.46 (1H, t), 8.73 (1H, d), 8.97 (1H, d)
[0293]
Example 35
[0294]
Embedded image
0.9 g of 2-phenyl-5- (2-pyrazinyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 9, 30 ml of trifluoroacetic acid, 0.2 ml of thionyl chloride, 0.2 g of 2-aminothiazole. Using 20 g, a reaction treatment was conducted in the same manner as in Example 31 to obtain 0.10 g of 2-phenyl-5- (2-pyrazinyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride. Melting point 266-268 ° C (decomposition), 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) [delta]: 7.40 (1H, d), 7.49-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d), 8.05-8.19 (2H, m), 8.76 (1H, d), 8.95 (1H, s) 9.78 (1H, s)
[0296]
Example 36
[0297]
Embedded image
2.3 g of 2- (1-naphthyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 10, 20 ml of trifluoroacetic acid, 0.5 ml of thionyl chloride, Using 0.45 g of aminothiazole, the reaction was carried out in the same manner as in Example 31 to give 2- (1-naphthyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide dihydrochloride 0.05 g was obtained. 217-222 ° C (decomposition), 1 H-NMR
400MHz (CD 3 OD, ppm) [delta]: 7.35 (1H, d), 7.55-7.73 (4H, m), 7.97 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 ( 1H, d), 8.63 (1H, d), 8.85 (2H, d), 8.95 (2H, d)
[0299]
Example 37
[0300]
Embedded image
1.3 g of tert-butyl 2- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylate obtained in Raw Material Synthesis Example 11, 20 ml of trifluoroacetic acid, 1.5 ml of thionyl chloride, Using 0.45 g of -aminothiazole, the reaction was carried out in the same manner as in Example 31 to give 2- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride 0.40 g of salt was obtained. Melting point 251-253 ° C (decomposition), 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) δ: 7.09 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.80 (2H, d) , 8.85 (2H, d)
[0302]
Example 38
[0303]
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2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 12 1.2 g, trifluoroacetic acid, thionyl chloride 2.0 ml, 2-amino The reaction was carried out in the same manner as in Example 31 using 0.34 g of thiazole to give 2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide dihydrochloride. .13 g were obtained. Melting point 270 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) δ: 7.42 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.71 (1H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (2H, d) , 8.94 (2H, d)
[0305]
Example 39
[0306]
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2- (3-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Raw Material Synthesis Example 13 1.4 g, trifluoroacetic acid 30 ml, thionyl chloride 0.5 ml, Using 2-aminothiazole (0.34 g) and performing a reaction treatment in the same manner as in Example 31, 2- (3-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide hydrochloride 0.27 g of salt was obtained. 271-273 ° C (decomposition) 1 H-NMR 400 MHz (CD 3 OD, ppm) [delta]: 7.09 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.66-7.77 ( 2H, m), 8.80 (2H, d), 8.86 (2H, d)
[0308]
Example 40
[0309]
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0.65 g of 2- (4-nitrophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 14, 10 ml of trifluoroacetic acid, 0.5 ml of thionyl chloride, -The reaction was carried out in the same manner as in Example 31 using 0.34 g of aminothiazole to give 2- (4-nitrophenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide. 0.06 g of the hydrochloride was obtained. Melting point 280 ° C or higher, 1 H-NMR 400 MHz (DMSO-D 6 , Ppm) δ: 7.34 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.43 (2H, d), 8.55 (2H, d), (2H, m), 8.66 (2H, d), 8.98 (2H, d)
[0311]
Example 41
[0312]
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Using 50 g of 5- (4-methylphenyl) -2-phenylimidazole-4-carboxylic acid and 0.35 g of 2-aminobenzothiazole, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain N- (benzothiazole-2-carboxylic acid). 0.05 g of yl) -5- (4-methylphenyl) -2-phenylimidazole-4-carboxamide was obtained. 269-270 ° C
[0314]
Example 42
[0315]
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Using 50 g of 5- (4-methylphenyl) -2-phenylimidazole-4-carboxylic acid and 0.55 g of 2-amino-4-phenylthiazole, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 5- (4-methylphenyl) -2-phenylthiazole. 0.06 g of methylphenyl) -2-phenyl-N- (4-phenylthiazol-2-yl) imidazole-4-carboxamide was obtained. 274-276 ° C
[0317]
Example 43
[0318]
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Using 2- (2-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 15 and 2-aminothiazole, a reaction treatment is performed in the same manner as in Example 31. Thereby, 2- (2-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained as a hydrochloride.
[0320]
Example 44
[0321]
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Example 31 Using 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride obtained in Raw Material Synthesis Example 16 and 2-aminothiazole, Example 31 was used. To give 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide as a hydrochloride.
[0323]
Example 45
[0324]
Embedded image
Using 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 35 and 2-aminothiazole, a reaction treatment is performed in the same manner as in Example 31. Thereby, 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained as a hydrochloride.
[0326]
Example 46
[0327]
Embedded image
Using 2- (4-methylphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Starting Material Synthesis Example 36 and 2-aminothiazole, a reaction treatment is performed in the same manner as in Example 31. Thereby, 2- (4-methylphenyl) -5- (4-pyridyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained as a hydrochloride.
[0329]
Example 47
[0330]
Embedded image
The reaction was carried out using 5- (4-methoxyphenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 37, a 1M hydrochloric acid-ether solution, thionyl chloride, and 2-aminothiazole. By carrying out the reaction treatment in the same manner as in Example 1, 5- (4-methoxyphenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0332]
Example 48
[0333]
Embedded image
5- (4-Methoxyphenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 47 is suspended in methanol and cooled with ice. A 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate is added to the suspension solution, and the mixture is heated under reflux for 2.5 hours, water is added, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent is distilled off under reduced pressure, the obtained residue is dissolved in ethyl acetate, a 1 molar hydrochloric acid-ether solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from methanol, This gives 2- (4-aminophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide.
[0335]
Example 49
[0336]
Embedded image
Using 2- (4-nitrophenyl) -5- (4-trifluorophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 38, a 1 M hydrochloric acid-ether solution, thionyl chloride, and 2-aminothiazole, By carrying out a reaction treatment in the same manner as in Example 1, 2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) -5- (4-trifluorophenyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0338]
Example 50
[0339]
Embedded image
2- (4-Nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) -5- (4-trifluorophenyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 49 is suspended in methanol and cooled with ice. To the suspension was added a 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 48 to give 2- (4-aminophenyl) -N- (2-thiazolyl)- 5- (4-trifluorophenyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0341]
Example 51
[0342]
Embedded image
Using 2- (4-nitrophenyl) -5-phenylimidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 39, a 1 M hydrochloric acid-ether solution, thionyl chloride, and 2-aminothiazole in the same manner as in Example 1. By the reaction treatment, 2- (4-nitrophenyl) -5-phenyl-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0344]
Example 52
[0345]
Embedded image
2- (4-Nitrophenyl) -5-phenyl-N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 51 is suspended in methanol and cooled with ice. To the suspension was added a 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 48 to give 2- (4-aminophenyl) -5-phenyl-N- (2 (Thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0347]
Example 53
[0348]
Embedded image
Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2,5-bis (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 40, 1 M hydrochloric acid-ether solution, thionyl chloride, and 2-aminothiazole. By treatment, 2,5-bis (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0350]
Example 54
[0351]
Embedded image
The 2,5-bis (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 53 is suspended in methanol and cooled with ice. A 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate was added to the suspension solution, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 48 to give 2,5-bis (4-aminophenyl) -N- (2- (Thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0353]
Example 55
[0354]
Embedded image
Using 5- (4-chlorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in the raw material synthesis example 41, a 1-mol hydrochloric acid-ether solution, thionyl chloride, and 2-aminothiazole, an example was prepared. By performing the reaction treatment in the same manner as in 1, 1, 5- (4-chlorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0356]
Example 56
[0357]
Embedded image
5- (4-Chlorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 55 is suspended in methanol and cooled with ice. To the suspension was added a 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 48 to give 2- (4-aminophenyl) -5- (4-chlorophenyl)- N- (2-Thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0359]
Example 57
[0360]
Embedded image
5- (4-fluorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) imidazole-4-carboxylic acid obtained in Starting Material Synthesis Example 42, a 1-mol hydrochloric acid-ether solution, thionyl chloride, and 2-aminothiazole were used. By carrying out a reaction treatment in the same manner as in Example 1, 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0362]
Example 58
[0363]
Embedded image
5- (4-Fluorophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 57 is suspended in methanol and cooled with ice. To the suspension was added a 6 molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 48 to give 2- (4-aminophenyl) -5- (4-fluorophenyl) -N- (2-Thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0365]
Example 59
[0366]
Embedded image
2- (1-Naphthyl) -5- (4-nitrophenyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 18 is suspended in methanol and cooled with ice. A 6-molar hydrochloric acid solution of tin (II) chloride hexahydrate was added to the suspension solution, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 48 to give 5- (4-aminophenyl) -2- (1-naphthyl)- N- (2-Thiazolyl) imidazole-4-carboxamide is obtained.
[0368]
Example 60
[0369]
Embedded image
(1) 3- (4-acetoxymethylphenyl) -2-hydroxyimino-3-oxopropionic acid tert-butyl ester (19.2 g) and 1-naphthylmethylamine (11.3 g) are subjected to a reaction treatment in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1. Thereby, 10.5 g of tert-butyl 5- (4-acetoxymethylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Melting point 162-164 ° C
(2) 5- (4-acetoxymethylphenyl) -2- (1-naphthyl) imidazole-4-carboxylic acid Using 10.5 g of tert-butyl ester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 31 to give 5- ( 6.62 g of 4-acetoxymethylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide was obtained. 197-199 ° C
[0371]
Example 61
[0372]
Embedded image
2.98 g of 5- (4-acetoxymethylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2-thiazolyl) imidazole-4-carboxamide obtained in Example 60 (2) was dissolved in 250 ml of acetone, Under ice-cooling, 56 ml of a 0.25 M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Acetone was distilled off under reduced pressure, acidified with citric acid aqueous solution, and extracted with ethyl acetate. After the ethyl acetate layer was washed with water, the solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give 5- (4-hydroxymethylphenyl) -2- (1-naphthyl) -N- (2 2.08 g of (thiazolyl) imidazole-4-carboxamide were obtained. 226-228 ° C
[0374]
Hereinafter, the effects of the present invention will be described in detail with reference to experimental examples.
[0375]
Experimental Example 1: Effect on IL-4 and IL-5 production from mouse Th2 cell line
1. experimental method
1) Preparation of test substance
The test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM, and diluted with a medium to a final concentration of 10 mM. -5 -10 -7 M.
2) Th2 cell line
As Th2 cell line, D10. G4.1 was used. D10. G4.1 is I
-A K It is a Th2 clone that restrictively recognizes conalbumin as an antigen.
3) Medium
Inactivated fetal bovine serum was added to RPMI 1640 medium and 10% 2-mercaptoethanol was added to 50 μM for use.
4) Preparation of antigen-presenting cells
Male C3H / HeN mice, 6-12 weeks of age, were bled to death and the spleen was aseptically removed to prepare a spleen cell suspension. Mitomycin C was added to a final concentration of 40 μg / ml and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the spleen cells were washed twice with the medium and used as antigen-presenting cells.
5) Measurement of the amount of IL-4 and IL-5 produced from the Th2 cell line
2 x 10 Th2 cell lines per well in a 96-well plate 4 , 1 × 10 5 , 100 μg / ml of conalbumin and a test substance were added, and CO 2 was added. 2 The cells were cultured in an incubator for 2 days. After the culture, 100 μl of the supernatant was collected from each well. The concentrations of IL-4 and IL-5 in the supernatant were measured by a sandwich ELISA method.
2. result
Table 1 shows the effects of the compound of Example 1 (free base, hereinafter the same) on IL-4 and IL-5 production. The compound of Example 1 inhibited IL-4 production by 30.8% and IL-5 production by 53.9% at a concentration of 1 μM.
[0376]
[Table 1]
Experimental Example 2: Effect on mouse biphasic ear edema model
1. experimental method
1) Preparation of test substance
The test substance was used by suspending it in a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) solution to a concentration of 0.1 ml per 10 g of body weight.
2) Experimental procedure
0.5 ml of physiological saline containing 10 μg of ovalbumin (OA) and 1 mg of aluminum hydroxide gel was intraperitoneally administered to 7-week-old male BALB / c mice for active sensitization. On the 14th day after the sensitization, 5 μg of OA was intradermally administered to the auricle to perform antigen challenge. The thickness of the pinna before and after the antigen challenge and at 1 and 24 hours after the antigen challenge were measured with a dial thickness gauge, and the change in the thickness of the pinna was calculated by the following equation.
[0378]
(Equation 1)
The test substance was orally administered for two consecutive days from two days before the antigen challenge to the day of the antigen challenge.
2. result
Table 2 shows the effects of the compound of Example 1 on swelling of the pinna during the late phase (24 hours after antigen challenge). The compound of Example 1 significantly suppressed the late-stage edema mainly involving T cells and eosinophils at a dose of 10 mg / kg.
[0380]
[Table 2]
【The invention's effect】
The compound of the general formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibit the production of IL-4 and IL-5 produced from Th2 cells, and cause atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis It is effective as a preventive and therapeutic drug for allergic diseases such as.
Claims (5)
Ｒ２ は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ３ は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。
但し、Ｒ１ が水素であり、かつ、Ｒ２ がフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基である場合は、Ｒ４ はフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基以外の基を示す。）
で表されるイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩。General formula (I)
R 2 is hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted quinolyl group Represents an optionally substituted isoquinolyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted aralkyl group,
R 3 represents a heteroaryl group which may be substituted,
R 4 represents a cycloalkyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, a naphthyl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted.
However, when R 1 is hydrogen and R 2 is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R 4 is a phenyl group or a halogen atom, a lower alkyl group. And a group other than a phenyl group substituted with a lower alkoxy group. )
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ２ が置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項１記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩。R 1 in the general formula (I) represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a morpholinoalkyl group;
R 2 represents an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted quinolyl group, an optionally substituted isoquinolyl group, an optionally substituted heteroaryl group,
R 3 represents a heteroaryl group which may be substituted,
The imidazole derivative according to claim 1, wherein R 4 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, or an optionally substituted heteroaryl group. A pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ２ が水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項１記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩。R 1 in the general formula (I) represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a morpholinoalkyl group;
R 2 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group,
R 3 represents a heteroaryl group which may be substituted,
The imidazole derivative according to claim 1, wherein R 4 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, or an optionally substituted heteroaryl group. A pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ２ が置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項１記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩。R 1 in the general formula (I) represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a morpholinoalkyl group;
R 2 represents an optionally substituted phenyl group;
R 3 represents a heteroaryl group which may be substituted,
The imidazole derivative according to claim 1, wherein R 4 is an optionally substituted heteroaryl group, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ２ が置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３ が置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ４ が置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載のイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容され得る塩。
但し、Ｒ１ が水素であり、かつ、Ｒ２ がフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基である場合は、Ｒ４ はフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されているフェニル基以外の基を示す。R 1 in the general formula (I) represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a morpholinoalkyl group;
R 2 represents an optionally substituted phenyl group;
R 3 represents a heteroaryl group which may be substituted,
The imidazole derivative according to claim 1, wherein R 4 is a phenyl group which may be substituted, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
However, when R 1 is hydrogen and R 2 is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R 4 is a phenyl group or a halogen atom, a lower alkyl group. And a group other than a phenyl group substituted with a lower alkoxy group.
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