JP2004059452A - ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】アミノ置換アリール（サルファートリフルオリド）を用いて生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を従来よりも効率的に製造する。
【解決手段】下記化合物（３Ｈ）を式ＱＣＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させることによって環化する。Ｑは水素原子等、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立に、−ＯＲＤ等、または、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３から選ばれる２つは共同で、＝Ｏ等を形成していてもよい。−Ｗ−部分は−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−で表される２価の基であることを示し、該２価の基の向きは限定されない。
【化１】
【選択図】なし
【解決手段】下記化合物（３Ｈ）を式ＱＣＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させることによって環化する。Ｑは水素原子等、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立に、−ＯＲＤ等、または、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３から選ばれる２つは共同で、＝Ｏ等を形成していてもよい。−Ｗ−部分は−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−で表される２価の基であることを示し、該２価の基の向きは限定されない。
【化１】
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物の製造方法および該製造方法における新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
複素環に含フッ素基が置換した含フッ素複素環式化合物は、種々の生理活性が期待できることから、医薬品や農薬としての研究開発がなされている。このうちアリール基に−ＳＦ５が結合した化合物の製造方法としては、アリールジスルフィドをフッ素ガスと反応させ、アリール（サルファートリフルオリド）とした後、さらにフッ素ガスと反応させてアリール（サルファーペンタフルオリド）を得る方法が提案されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２１），３３９９−３４０８，２０００）。
【０００３】
また、アリール（サルファーペンタフルオリド）のアリール基にアミノ基が置換した化合物において、該アミノ基のαおよびα’位をハロゲン化した化合物を農薬として評価した例が報告されている（ＧＢ２２７６３８１、ＷＯ９８５６７６７、ＷＯ９８２８２７７）。しかし、−ＳＦ５基を有するベンズイミダゾール化合物を効率的に製造する方法の例は報告されていなかった。
【０００４】
一方、抗癌活性を有する化合物として２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール（ＵＳ５７６７１３８）が報告されているが、該化合物は生体内でベンゼン環における５位の水素原子がヒドロキシル化されると、抗癌活性がなくなることが報告されている。そこで、ヒドロキシル化を阻止するために、フッ素化した２−メトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラフルオロベンズイミダゾール等の含フッ素ベンズイミダゾール誘導体が報告されており（ＷＯ０１８３４５７）、その抗癌作用が維持される報告がされている。
【０００５】
そこで本発明者らは、ベンズイミダゾール骨格の５位に−ＳＦ５基を導入した構造の化合物は、−ＳＦ５基の電気的な性質と−ＳＦ５基の嵩高さによってヒドロキシル化を阻害すると確信し、従来の方法にならって該化合物を製造しようとしたが、該化合物の収率はきわめて低く、製造は困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アミノ置換アリール（サルファートリフルオリド）を用いて生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を製造する新たな方法、および該方法で製造された新規化合物の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ニトロ置換アリール（サルファートリフルオリド）を還元して反応によりジアミノ化合物を得、次いで環化反応および窒素原子上での置換反応をさせることにより下式ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を容易に製造できることを見いだした。
【０００８】
すなわち本発明は下式（３Ｈ）で表されるジアミノ化合物を式ＱＣＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させることによって環化することを特徴とする下式（４Ｈ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
【化７】
【００１０】
（ただし、Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立に、−ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＤ、または−ＳＲＥ（ただし、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１価有機基を示す。）を示し、または、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３から選ばれる２つは共同で、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−ＲＧ（ただし、＝は炭素原子と２重結合を形成していることを示し、ＲＧは水素原子または１価有機基を示す。）を形成していてもよい。
−Ｗ−部分は−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−（Ｑは前記と同じ意味を示す。）で表される２価の基であることを示し、該２価の基の向きは限定されない。）。
【００１１】
また、本発明は下記の新規化合物を提供する。
【００１２】
【化８】
【００１３】
（ただし、Ｒ１０、Ｒ２０は、それぞれ独立にメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基を示す。または−ＮＲ１０Ｒ２０部分は２−フタルイミド基を形成していてもよい。
Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。
Ｒ３０は水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）。
【００１４】
さらに、式（４Ｒ’）で表されるペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物またはその薬理学的に有効な塩を有効成分とする医薬を提供する。
【００１５】
【化９】
【００１６】
（ただし、Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。
Ｒ３０は水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、式（１Ｈ）で表される化合物を、化合物（１Ｈ）と記す。他の式で表される化合物おいても同様である。
本明細書におけるアルキル基の炭素数は１〜２０の基が好ましく、炭素数は１〜１０が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書における置換されたアルキル基としては、上記アルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。１価置換基としては、置換されていてもよいアリール基以外の基から選択され、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。１価置換基としては、ハロゲン原子、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。
【００１９】
置換されたアルキル基の例としては、２−フルオロエチル基、４−フルオロブチル基、２−（２−フルオロエチル）ブチル基、フェノキシメチル基、ｐ−フルオロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基、メトキシメチル基、（１−エトキシ）エトキシメチル基、４−ベンジルオキシメチル基、６−ベンジルオキシヘキシル基、４−ベンジルオキシ−２−フルオロブチル基、４−ベンジルオキシ−３−フルオロブチル基が好ましい。
【００２０】
本明細書におけるヘテロ原子を含むアルキル基としては、アルキル基の結合末端またはアルキル基の炭素−炭素原子間に、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子等のヘテロ原子が結合したアルキル基が好ましく、上記アルキル基の結合末端に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等）が結合した基が特に好ましく、アルコキシ基がとりわけ好ましい。
【００２１】
アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、およびエイコシルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書における置換された（ヘテロ原子を含むアルキル）基としては、上記アルコキシ基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基が挙げられる。
【００２３】
本明細書におけるアルケニル基としては、炭素数が２〜１０の基が好ましく、炭素数３〜８の基が特に好ましい。アルケニル基の例としては、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−オクテニル基、４−オクテニル基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書における置換されたアルケニル基としては、上記アルケニル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基が挙げられる。置換されたアルケニル基の例としては、２−フルオロ−２−ブテニル基、３−フルオロ−２−ブテニル基、４−ベンジルオキシ−２−ブテニル基、６−ベンジルオキシ４−ヘキセニル基、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−２−ブテニル基、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ブテニル基、３−ヒドルオキシメチル−４−ヒドルオキシ２−オキソブチル基、（１Ｓ）−、または（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソブチル基などが挙げられる。
【００２５】
本明細書におけるシクロアルキル基としては、環部分が炭素数３〜１２であるシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、およびシクロドデシル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書における置換されたシクロアルキル基としては、上記シクロアルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基および炭素数１〜８の直鎖状または炭素数１〜８の分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。置換されたシクロアルキル基の例としては、２−フルオロシクロプロピル基、３−フルオロシクロブチル基、３−クロロシクロブチル基、３−フルオロシクロペンチル基、（４Ｓ）−または（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチルシクロペンチル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書における置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基としては、上記置換されたシクロアルキル基の炭素−炭素結合の間に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等）が挿入された基が好ましく、アルキル基で置換されたシクロアルキル基の炭素−炭素原子間にエーテル性酸素原子が挿入された基が特に好ましく、特に置換された（リボフラノシル基）が好ましい。置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基の例は、後述するＲ３の具体例に示す基が挙げられる。
【００２８】
本明細書におけるアルアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、およびトリチル基等が挙げられる。
本明細書における置換されたアルアルキル基としては、上記アルアルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基が挙げられる。置換されたアルアルキル基としては、ハロゲン化アルアルキル基が好ましい。アルアルキル基、置換されたアルアルキル基としては、ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基が特に好ましい。
【００２９】
本明細書におけるアリール基において、アリール基とは芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた基であり、たとえばフェニル基およびナフチル基（たとえば、２−ナフチル基、３−ナフチル基等。）が例示される。
【００３０】
置換されたアリール基としては、アリール基の水素原子１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基の例としては、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子が好ましい。本明細書における置換されたアリール基としては、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−トリルフェニル基、４−ビフェニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。ＲＡがアルキル基である場合の炭素数は１〜１０が好ましく、炭素数は１〜４が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。ＲＡとしては、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００３２】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立に、−ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＤ、または−ＳＲＥ（ただし、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１価有機基を示す。）を示し、または、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３から選ばれる２つは共同で、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−ＲＧ（ただし、＝は炭素原子と２重結合を形成していることを示し、ＲＧは水素原子または１価有機基を示す。）を形成していてもよい。
【００３３】
Ｒ３は１価有機基を示し、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基が好ましく、置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基が好ましい。
【００３４】
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＧが、それぞれ１価有機基である場合には、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい（ヘテロ原子を含むアルケニル基）、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい（ヘテロ原子を含むシクロアルキル基）、置換されていてもよいアルアルキル基、または置換されていてもよいアリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシチオカルボニル基、アシル基、アミド基、アルキル置換アミド基等が好ましい。ここで、アルコキシカルボニル基、アルコキシチオカルボニル基、アシル基、アルキル置換アミド基におけるアルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましい。
【００３５】
ＲＡおよびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。または、−ＮＲＡＲ２部分は２−フタルイミド基を形成していてもよい。アミノ基の保護基としては公知の文献または成書（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１等）に記載される基が採用でき、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｏｃ基）、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基が好ましい。
【００３６】
Ｘは脱離基を示す。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基、イミダゾリルスルホニルオキシ基、水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルチオ基等が好ましい。
【００３７】
本発明の製造方法の概要は下式で示されうる。以下、該式に則して説明する。ただし、本発明は以下の式に限定されない。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
上記の式中のＦ５Ｓ−で示す基は、ベンゼン環を形成する炭素原子のうち、置換可能な４つの炭素原子のいずれか１つに結合していることを意味する。また、反応の前後においてＦ５Ｓ−基のベンゼン環への結合位置は、変化しない。すなわち、本発明の製造方法における反応では、Ｆ５Ｓ−基の転移反応は起こらない。たとえば、化合物（１Ｒ）を化合物（２Ｒ）に変換する反応、化合物（２Ｒ）を化合物（２Ｈ）に変換する反応においては、Ｆ５Ｓ−基のベンゼン環への結合位置は変化しない。
【００４０】
しかし、後述する環化反応では、ピロール環における二重結合の転移反応が起こり、２種の位置異性体が生成しうるため、環化反応の生成物（４Ｈ）において、−Ｗ−部分に相当する２価の基（−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−）の向きは限定されない。通常の環化反応の反応条件下では、−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−部分の、左右の向きが異なる２種の生成物が生成する。同様に、−ＷＲ−部分に該当する−ＮＲ３−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−（ただし、Ｒ３は１価有機基を示し、Ｑは前記と同じ意味を示す。）で表される２価の基の向きも限定されない。後述する窒素原子の置換反応では、−ＮＲ３−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−の向きが異なる２種の生成物が生成する。
【００４１】
本発明の製造方法においては、まず、ジアミノ化合物（３Ｈ）を、式ＣＱＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させて環化することによって化合物（４Ｈ）を得る。
Ｑが水素原子である式ＣＱＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤の例としては、ＨＣＯＮＨ２、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＣ（ＯＣＨ３）３、ＨＣ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３、ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＲＡ１ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＳＣＨ３）（＝ＮＣＯＯＲＧ１）（ただし、ＲＡ１およびＲＧ１はそれぞれ独立に、アルキル基を示す。）で表される化合物等が挙げられる。これらの環化反応剤は、市販品として、または公知の製造方法によって入手できる。
【００４２】
Ｑが水素原子である場合の環化反応剤の量は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して１モル以上であるのが好ましく、１〜１００００倍モルが特に好ましく、１〜１０００モルがとりわけ好ましい。環化反応は、反応溶媒の存在下に実施するのが好ましい。また、環化反応剤が反応温度において液状である場合には、これを反応溶媒として作用させることもできる。環化反応剤を反応溶媒としても作用させる場合には、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対する環化反応剤の量を１〜１０００倍容量にするのが好ましく、特に５〜１００倍容量にするのが好ましい。
【００４３】
環化反応剤以外の溶媒を用いる場合の例としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。該反応溶媒の量は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。
【００４４】
環化反応の反応温度は０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に５０〜２００℃が好ましい。環化反応の反応時間は０．０５〜４８時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基を示す。）である環化反応剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ビスアルコキシカルボニル−Ｓ−アルキルイソチオウレア（たとえば、Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア等）が挙げられる。Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレアは公知の製造方法によって入手できる。たとえば、Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレアは、２−メチル−２−チオシュードウレア硫酸塩とクロロギ酸メチルとを反応させることで合成できる。
【００４５】
Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡである環化反応剤は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して０．５〜１０モル用いることが好ましい。この環化反応は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸や、塩酸、硫酸のような無機酸の存在下に実施してもよい。これら有機酸や無機酸は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して、０．５〜１０倍モル用いるのが好ましい。
【００４６】
また、Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡである環化反応剤を用いた環化反応においては、反応溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびブタノール等のアルコール類、水、またはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。また反応溶媒としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、およびジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、およびこれらの非プロトン性溶媒から選ばれる２種以上の混合溶媒も挙げられる。また前記有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
【００４７】
反応溶媒を用いる場合の量は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に２〜１００倍容量が好ましく、とりわけ５〜１００倍容量が好ましい。反応溶媒が混合溶媒である場合の組成は任意であり、特に限定されない。
【００４８】
環化反応の反応温度は、０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に５０〜２００℃の温度が好ましい。環化反応の反応時間は０．０５〜４８時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００４９】
化合物（３Ｈ）は、下記方法１〜３のいずれかの方法で入手するのが好ましい。
方法１；化合物（２Ｒ）のアミノ基の脱保護反応を行って化合物（２Ｈ）とした後に還元してニトロ基をアミノ基に変換する方法。この方法１における化合物（２Ｒ）は、化合物（１Ｈ）のアミノ基を保護して化合物（１Ｒ）とした後に、ニトロ化することにより得るのが好ましい。
方法２；化合物（２Ｒ）のニトロ基を還元して化合物（３Ｒ）とした後に、該化合物（３Ｒ）のアミノ基の脱保護反応を行う方法、
方法３；化合物（１Ｈ）をニトロ化して化合物（２Ｈ）とした後に、ニトロ基を還元する方法。
方法１〜３における式中のＲ１およびＲ２は、反応の前後において変化はない。また、ベンゼン環に結合した−ＳＦ５基の結合位置も同一である。
【００５０】
方法１において化合物（１Ｒ）をニトロ化して化合物（２Ｒ）を得る反応、方法３において化合物（１Ｈ）をニトロ化して化合物（３Ｈ）を得る反応、は、通常のニトロ化反応で実施できる。たとえば、濃度４５％以上の硝酸または発煙硝酸と、濃度９５％以上の硫酸または発煙硫酸との混酸を用いて行うニトロ化で実施するのが好ましく、特に９５％濃硫酸と発煙硝酸との混酸を用いたニトロ化で実施するのが特に好ましい。混酸中の硝酸と硫酸の比は（１〜１０）：（１０〜１）（容量比）が好ましく、特に（０．８〜１．２）：（１．２〜０．８）（容量比）とするのが好ましい。また、化合物（１Ｒ）に対する混酸量は０．５〜１００倍質量とするのが好ましい。ニトロ化反応の反応温度は、−２０〜＋１２０℃が好ましく、０〜１００℃が特に好ましい。ニトロ化反応の反応時間は０．０５〜２４時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００５１】
方法１〜３におけるアミノ基の保護反応および脱保護反応工程は、成書（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１等）に記載される方法および反応条件により実施できる。
【００５２】
また、方法１〜３における、ニトロ基の還元反応は、金属（たとえば、鉄、スズ等）と塩酸を用いる方法（還元法１）、金属触媒（ニッケル触媒、銅触媒、クロム触媒、パラジウム触媒）と水素を用いる方法（還元法２）、または硫化水素を用いる方法（還元法３）により行うのが好ましい。
【００５３】
還元法１においては、塩酸として希塩酸を用いるのが好ましい。希塩酸の量は、ニトロ基を有する化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して０．５〜１００倍質量が好ましく、特に１〜１０倍質量が好ましい。希塩酸の濃度は０．５Ｍ〜５Ｍが好ましく、特に１〜３Ｍが好ましい。金属の量は、化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して０．２〜１０倍モルが好ましく、特に１〜５倍モルが好ましい。還元法１の反応は、有機溶媒の存在下に実施できる。有機溶媒としては、エタノールやイソプロピルアルコール等の低級アルコール類が好ましい。有機溶媒の量は、塩酸に対して０．５〜１０倍容量が好ましい。反応温度は、０℃〜１００℃が好ましく、０℃〜２５℃が特に好ましい。反応時間は０．０５〜２４時間が好ましい。反応圧力は大気圧が好ましい。
【００５４】
還元法２においては、金属触媒を、化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して０．０００１〜１０倍質量用いるのが好ましい。上記の金属触媒は、金属成分が炭素やシリカゲル等に担持された金属担持触媒であってもよい。金属担持触媒中の金属成分の量は１〜５０質量％が好ましく、５〜１０質量％が特に好ましい。水素の圧力は大気圧〜５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応温度は０℃〜５０℃が好ましく、特に１５〜３０℃が好ましい。還元法２の反応は、有機溶媒の存在下に実施できる。該溶媒としては、エタノール、酢酸、水、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、特にエタノールが好ましい。反応溶媒の量は、化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜２０倍容量が好ましい。
【００５５】
ジアミノ化合物（３Ｈ）の環化で生成した化合物（４Ｈ）は、そのままを目的とする用途に用いてもよく、または、化合物（４Ｈ）のイミダゾール環を形成する窒素原子の置換反応を行ってもよい。たとえば、化合物（４Ｈ）と下記化合物（５）とを反応させて窒素原子上で置換反応を行い、化合物（４Ｒ）を生成させてもよい。ただし、Ｒ３は１価有機基を示し、Ｘは脱離基を示す。
【００５６】
Ｒ３−Ｘ （５）
化合物（４Ｒ）のイミダゾール骨格中には、窒素原子が２個存在するが、置換反応後は、いずれかの窒素原子の一方に起こる。通常の場合には、化合物（４Ｈ）中の水素原子が結合した窒素原子に置換反応が起こった結果の生成物と、水素原子が結合していない窒素原子に置換反応が起こって二重結合が転移した生成物が位置異性体として生成しうる。
【００５７】
化合物（４Ｈ）の置換反応は、まず化合物（４Ｈ）に塩基を作用させて、つぎに式（５）に示す化合物を反応させる方法で実施するのが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。塩基の量は、化合物（４Ｈ）に対して０．５〜１００倍モルが好ましく、特に１〜１０倍モルが好ましい。また、化合物（５）の量は、化合物（４Ｈ）に対して０．５〜１００倍モルが好ましく、特に１〜１０倍モルが好ましい。
【００５８】
化合物（４Ｈ）の置換反応は、反応溶媒の存在下に実施してもよい。反応溶媒としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒が好ましい。反応溶媒の量は化合物（４Ｈ）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。反応温度は、−５０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に０℃〜２００℃が好ましい。
【００５９】
Ｒ３としては、置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基が好ましく、特に置換されたリボフラノシル基が好ましく、糖の残基または水酸基が保護された糖の残基がとりわけ好ましい。たとえば、Ｄ−またはＬ−リボフラノシル基，Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２−デオキシリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−３−デオキシリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２−デオキシアラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−３−デオキシアラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−３−アジドリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−２−チアリボフラノシル基等のような置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基が挙げられる。これらの基において、１位の水素原子の向きは特に限定されず、α体、β体、α体とβ体の混合物、であってもよい。
【００６０】
Ｒ３が糖の残基、または糖の残基中に水酸基が存在する場合の該水酸基が保護された基である場合の、化合物（４Ｈ）と化合物（５）との反応は、ヌクレオシドの合成の際に用いられる成書（核酸有機化学、池原森男他著、１９７９年、化学同人）等に記載される置換反応の条件を用いて実施するのが好ましい。
【００６１】
たとえば、Ｘがハロゲン原子、アセトキシル基等である場合の置換反応は、酢酸水銀や塩化水銀のような触媒の存在下に、加熱する方法で実施するのが好ましい。また、Ｘがハロゲン原子の場合の置換反応は、銀トリフラートのような触媒を加えて反応させる方法で実施するのが好ましい。これらの方法における触媒の量は、化合物（５）に対して０．１〜１０倍モルが好ましく、特に０．１〜１倍モルが好ましい。
【００６２】
またＸが水酸基の場合の置換反応は、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンやトリフェニルホスフィンやトリ（Ｏ−トリル）ホスフィンと、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンによる反応系を用いて実施できる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，１６３９，１９９３）。トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンの量は、化合物（５）に対して１〜５倍モルが好ましい。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンの量は、化合物（５）に対して１．１〜５．５倍モルが好ましい。該反応の下限は０℃とするのが好ましい。
【００６３】
本発明の製造方法で得た化合物（４Ｒ）を含む反応生成物は、反応粗液を酸（塩酸、硫酸等。）、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等。）、飽和食塩水、または水等による洗浄、またはこれらを組み合わせによる洗浄を行った後、必要に応じて反応溶媒を留去して生成物を得るのが好ましい。反応溶媒は、減圧下で留去するのが好ましい。また、溶媒を留去する際には、あらかじめ無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウウム等の乾燥剤を必要に応じて加えるのが好ましい。また、生成物はシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００６４】
化合物（４Ｒ）が結晶化しうる化合物である場合には、適当な溶媒から再結晶する方法で精製してもよい。再結晶に使用する溶媒としては、通常の有機溶媒が使用でき、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、トルエン、２−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００６５】
本発明によって得られるペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物は、生理活性物質として有用であり、医薬品や農薬等の原料として用いうる。本発明のペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその薬理学的に有効な塩は、医薬品として、または医薬品の原体として有用な化合物である。薬理学的に有効な塩としては、イミダゾール部分と塩を作るような塩であり、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、これらの塩は水和物となっていてもよい。
【００６６】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。また、ベンズイミダゾールに無置換の窒素原子が存在する場合は、ふたつの窒素原子のどちらに水素原子が置換していてもよく、下記式ではその代表例を示す。
【００６７】
［実施例１］（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）サルファーペンタフルオリド（２ａ）の合成例
【００６８】
【化１１】
【００６９】
４−アセチルアミノサルファーペンタフルオリド（１ａ）（１５２ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１．５ｍｌ）に溶解した後、０℃で撹拌しながら発煙硝酸（１．５ｍｌ）を滴加した。１０分間撹拌した後、蒸留水（４ｍｌ）を少しずつ加え、クロロホルム（１０ｍｌ×１、５ｍｌ×１）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（２ｍｌ×２）で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，９ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（体積比））にて精製し、式（２ａ）で表される化合物（１４２ｍｇ、収率８１％）を無色固体として得た。
【００７０】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［（Ｍ＋１）＋］、計算式：Ｃ８Ｈ７Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓ。
融点：１３３−１３４℃（ヘキサン−アセトン、柱状晶）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ９．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００７１】
［実施例２］（４−アミノ−３−ニトロフェニル）サルファーペンタフルオリド（２ｂ）の合成例
【００７２】
【化１２】
【００７３】
実施例１で合成した化合物（２ａ）（１０１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した後、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した後、蒸留水（１ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌで１回つぎに２ｍｌで１回）で抽出した。有機層を合わせ、蒸留水（１ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、式（２ｂ）で表される化合物（８５．６ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
【００７４】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋］、計算式：Ｃ６Ｈ５Ｆ５Ｎ２Ｏ２Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ９．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７５】
［実施例３］（３，４−ジアミノフェニル）サルファーペンタフルオリド（３ａ）の合成例
【００７６】
【化１３】
【００７７】
実施例２で合成した化合物（２ｂ）（８５．６ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、１０％パラジウム−炭素（１７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、常圧で１時間激しく撹拌した。セライト濾過により触媒を除去した後、溶媒を減圧下留去し、式（３ａ）で表される化合物（７４．８ｍｇ、収率１００％）を無色固体として得た。
【００７８】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋］、計算式：Ｃ６Ｈ７Ｆ５Ｎ２Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７９】
［実施例４］（５または６置換−トリフルオロサルファー）ベンズイミダゾール（４ａ）の合成例
【００８０】
【化１４】
【００８１】
実施例３で合成した化合物（３ａ）（１５２ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した後、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に戻した後、蒸留水（６ｍｌ）を加え、トルエン（１５ｍｌ×１）、トルエン−酢酸エチル（１：１，１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、蒸留水（４ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、標記の化合物（４ａ）（１５６ｍｇ、収率１００％）を無色固体として得た。ただし、式（４ａ）におけるＦ５Ｓ−基は、５位または６位に結合していることを意味する。
【００８２】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ７Ｈ５Ｆ５Ｎ２Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。
【００８３】
［実施例５］ １−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシル）］−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ａ）、および１−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−１β−Ｄ−リボフラノシル）］−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ｂ）の合成例
【００８４】
【化１５】
【００８５】
２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシドの１α体と１β体の混合物（ｒ３）（５７．５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、実施例４で得た化合物（４ａ）（６９．１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）とトリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．０７６ｍｌ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７７．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解して加えた。８０℃で３時間加熱した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ、４ｇ、ヘキサン−アセトン＝３：１（体積比））にて精製して、１−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシル）］−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ａ）（３９．２ｍｇ、収率３８％、無色油状物）、１−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシル）］−５−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ｂ）（１４．７ｍｇ、収率１４％、無色油状物）を得た。
【００８６】
化合物（５ａ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１８Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ７Ｓ。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２３−３．４５（９Ｈ，ｍ），３．７５（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８５（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．０Ｈｚ），３．９６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．０Ｈｚ），４．３５−４．４０（α−１Ｈ，β−１Ｈ，ｍ），４．４２−４．４８（α−１Ｈ，β−１Ｈ，ｍ），４．５４（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６０−４．８５（６Ｈ，ｍ），６．１３（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３１（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．７８（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．８６（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０２（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（β−１Ｈ，ｓ），８．８９（α−１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
化合物（５ｂ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１８Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ７Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２１−３．４９（９Ｈ，ｍ），３．８１（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．５Ｈｚ），３．９６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．５Ｈｚ），４．３１−４．４０（β−１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４８（β−２Ｈ，ｍ），４．６４−４．８５（６Ｈ，ｍ），６．１３（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３１（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６１（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７２（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．８１（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．５Ｈｚ），８．２７（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（β−１Ｈ，ｓ），８．９４（α−１Ｈ，ｓ）。
【００８９】
［実施例６］１−（Ｄ−リボフラノシル）−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ｃ）の合成例
【００９０】
【化１６】
【００９１】
実施例５で得た化合物（５ａ）（３５．６ｍｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を８％−塩化水素メタノール（１．１ｍｌ）に溶解し、５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，１．４ｇ，クロロホルム−メタノール＝６：１）にて精製し、化合物（５ｃ）（２４．６ｍｇ、収率８５％）を塩酸塩（黄色油状物）として得た。
【００９２】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１２Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．７３（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．８２（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．８５（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．９６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），４．３０−４．３４（α−１Ｈ，β−１Ｈ，ｍ），４．３５（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．５１（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．５４（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５ ａｎｄ ６．０Ｈｚ），６．２６（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６６（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９９−８．１０（α−２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（β−２Ｈ，ｍ），８．６３（α−１Ｈ，ｂｒ），８．９２（β−１Ｈ，ｂｒ），９．８０（α−１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．９１（β−１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００９３】
［実施例７］１−（Ｄ−リボフラノシル）−５−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾール（５ｄ）の合成例
【００９４】
【化１７】
【００９５】
実施例５で得た化合物（５ｂ）（２９．５ｍｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を８％−塩化水素メタノール（０．９ｍｌ）に溶解し、５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，１．２ｇ、クロロホルム−メタノール＝６：１）にて精製し、標掲化合物（１６．１ｍｇ、収率６７％）を塩酸塩（黄色油状物）として得た。回収した化合物は１β体であった。
【００９６】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１２Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，２．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００９７】
［実施例８］抗癌活性評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
実施例６で得た化合物（５ｃ）および実施例７で得た化合物（５ｄ）の抗癌活性評価を行った。癌細胞としてＨＬ−６０（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２４０）を用い、化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で、０．１、１、１０、１００μＭに調整したものをサンプルとした。培養液としてＲＰＭＩ １６４０、８０％、ウシ胎児血清、２０％を、またＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＡｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ１％を加え、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養し、２４時間後の増殖阻害率をａｌａｍａｒＢｌｕｅを用いた蛍光法により測定した。その結果、化合物（５ｃ）の５０％の増殖抑制濃度は２０μＭであり、化合物（５ｄ）においては７９μＭであった。
【００９８】
［実施例９］（５または６置換トリフルオロサルファー）ベンズイミダゾール−２−メチルカーバメートの合成例
【００９９】
【化１８】
【０１００】
参考例３で合成した化合物（３０．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍｌ）に溶解し、蒸留水（０．６ｍｌ）および酢酸（０．００８５ｍｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア（２６．６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。析出物を濾過し、蒸留水（１ｍｌで２回）および蒸留水−エタノール（１：１混合物の１ｍｌを２回）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、標掲化合物（３１．２ｍｇ、収率７６％）を無色固体として得た。ただし、生成物の式中のＦ５Ｓ−基は５位または６位に置換していることを意味する。
【０１０１】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［（Ｍ＋１）＋］、計算式：Ｃ９Ｈ８Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓ。
融点：２１７−２１９℃（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノール＝１０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７９（３Ｈ、ｓ），７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０ ＆ ８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ），１１．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ），１２．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０１０２】
【発明の効果】
本発明によれば、ペンタフルオロサルファー置換アニリン化合物をニトロ化し、還元反応によりジアミノ化合物を得、次いで環化反応および窒素原子上での置換反応によってペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を効率良く製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物の製造方法および該製造方法における新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
複素環に含フッ素基が置換した含フッ素複素環式化合物は、種々の生理活性が期待できることから、医薬品や農薬としての研究開発がなされている。このうちアリール基に−ＳＦ５が結合した化合物の製造方法としては、アリールジスルフィドをフッ素ガスと反応させ、アリール（サルファートリフルオリド）とした後、さらにフッ素ガスと反応させてアリール（サルファーペンタフルオリド）を得る方法が提案されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２１），３３９９−３４０８，２０００）。
【０００３】
また、アリール（サルファーペンタフルオリド）のアリール基にアミノ基が置換した化合物において、該アミノ基のαおよびα’位をハロゲン化した化合物を農薬として評価した例が報告されている（ＧＢ２２７６３８１、ＷＯ９８５６７６７、ＷＯ９８２８２７７）。しかし、−ＳＦ５基を有するベンズイミダゾール化合物を効率的に製造する方法の例は報告されていなかった。
【０００４】
一方、抗癌活性を有する化合物として２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール（ＵＳ５７６７１３８）が報告されているが、該化合物は生体内でベンゼン環における５位の水素原子がヒドロキシル化されると、抗癌活性がなくなることが報告されている。そこで、ヒドロキシル化を阻止するために、フッ素化した２−メトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラフルオロベンズイミダゾール等の含フッ素ベンズイミダゾール誘導体が報告されており（ＷＯ０１８３４５７）、その抗癌作用が維持される報告がされている。
【０００５】
そこで本発明者らは、ベンズイミダゾール骨格の５位に−ＳＦ５基を導入した構造の化合物は、−ＳＦ５基の電気的な性質と−ＳＦ５基の嵩高さによってヒドロキシル化を阻害すると確信し、従来の方法にならって該化合物を製造しようとしたが、該化合物の収率はきわめて低く、製造は困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アミノ置換アリール（サルファートリフルオリド）を用いて生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を製造する新たな方法、および該方法で製造された新規化合物の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ニトロ置換アリール（サルファートリフルオリド）を還元して反応によりジアミノ化合物を得、次いで環化反応および窒素原子上での置換反応をさせることにより下式ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を容易に製造できることを見いだした。
【０００８】
すなわち本発明は下式（３Ｈ）で表されるジアミノ化合物を式ＱＣＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させることによって環化することを特徴とする下式（４Ｈ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
【化７】
（ただし、Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立に、−ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＤ、または−ＳＲＥ（ただし、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１価有機基を示す。）を示し、または、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３から選ばれる２つは共同で、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−ＲＧ（ただし、＝は炭素原子と２重結合を形成していることを示し、ＲＧは水素原子または１価有機基を示す。）を形成していてもよい。
−Ｗ−部分は−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−（Ｑは前記と同じ意味を示す。）で表される２価の基であることを示し、該２価の基の向きは限定されない。）。
【００１１】
また、本発明は下記の新規化合物を提供する。
【００１２】
【化８】
（ただし、Ｒ１０、Ｒ２０は、それぞれ独立にメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基を示す。または−ＮＲ１０Ｒ２０部分は２−フタルイミド基を形成していてもよい。
Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。
Ｒ３０は水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）。
【００１４】
さらに、式（４Ｒ’）で表されるペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物またはその薬理学的に有効な塩を有効成分とする医薬を提供する。
【００１５】
【化９】
（ただし、Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。
Ｒ３０は水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、式（１Ｈ）で表される化合物を、化合物（１Ｈ）と記す。他の式で表される化合物おいても同様である。
本明細書におけるアルキル基の炭素数は１〜２０の基が好ましく、炭素数は１〜１０が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書における置換されたアルキル基としては、上記アルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。１価置換基としては、置換されていてもよいアリール基以外の基から選択され、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。１価置換基としては、ハロゲン原子、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。
【００１９】
置換されたアルキル基の例としては、２−フルオロエチル基、４−フルオロブチル基、２−（２−フルオロエチル）ブチル基、フェノキシメチル基、ｐ−フルオロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基、メトキシメチル基、（１−エトキシ）エトキシメチル基、４−ベンジルオキシメチル基、６−ベンジルオキシヘキシル基、４−ベンジルオキシ−２−フルオロブチル基、４−ベンジルオキシ−３−フルオロブチル基が好ましい。
【００２０】
本明細書におけるヘテロ原子を含むアルキル基としては、アルキル基の結合末端またはアルキル基の炭素−炭素原子間に、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子等のヘテロ原子が結合したアルキル基が好ましく、上記アルキル基の結合末端に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等）が結合した基が特に好ましく、アルコキシ基がとりわけ好ましい。
【００２１】
アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、およびエイコシルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書における置換された（ヘテロ原子を含むアルキル）基としては、上記アルコキシ基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基が挙げられる。
【００２３】
本明細書におけるアルケニル基としては、炭素数が２〜１０の基が好ましく、炭素数３〜８の基が特に好ましい。アルケニル基の例としては、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−オクテニル基、４−オクテニル基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書における置換されたアルケニル基としては、上記アルケニル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基が挙げられる。置換されたアルケニル基の例としては、２−フルオロ−２−ブテニル基、３−フルオロ−２−ブテニル基、４−ベンジルオキシ−２−ブテニル基、６−ベンジルオキシ４−ヘキセニル基、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−２−ブテニル基、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ブテニル基、３−ヒドルオキシメチル−４−ヒドルオキシ２−オキソブチル基、（１Ｓ）−、または（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソブチル基などが挙げられる。
【００２５】
本明細書におけるシクロアルキル基としては、環部分が炭素数３〜１２であるシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、およびシクロドデシル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書における置換されたシクロアルキル基としては、上記シクロアルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基および炭素数１〜８の直鎖状または炭素数１〜８の分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。置換されたシクロアルキル基の例としては、２−フルオロシクロプロピル基、３−フルオロシクロブチル基、３−クロロシクロブチル基、３−フルオロシクロペンチル基、（４Ｓ）−または（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチルシクロペンチル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書における置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基としては、上記置換されたシクロアルキル基の炭素−炭素結合の間に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等）が挿入された基が好ましく、アルキル基で置換されたシクロアルキル基の炭素−炭素原子間にエーテル性酸素原子が挿入された基が特に好ましく、特に置換された（リボフラノシル基）が好ましい。置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基の例は、後述するＲ３の具体例に示す基が挙げられる。
【００２８】
本明細書におけるアルアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、およびトリチル基等が挙げられる。
本明細書における置換されたアルアルキル基としては、上記アルアルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基としては、置換されたアルキル基における１価置換基と同様の基が挙げられる。置換されたアルアルキル基としては、ハロゲン化アルアルキル基が好ましい。アルアルキル基、置換されたアルアルキル基としては、ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基が特に好ましい。
【００２９】
本明細書におけるアリール基において、アリール基とは芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた基であり、たとえばフェニル基およびナフチル基（たとえば、２−ナフチル基、３−ナフチル基等。）が例示される。
【００３０】
置換されたアリール基としては、アリール基の水素原子１個以上が１価置換基で置換された基が好ましい。該１価置換基の例としては、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子が好ましい。本明細書における置換されたアリール基としては、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−トリルフェニル基、４−ビフェニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。ＲＡがアルキル基である場合の炭素数は１〜１０が好ましく、炭素数は１〜４が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。ＲＡとしては、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００３２】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立に、−ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＤ、または−ＳＲＥ（ただし、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１価有機基を示す。）を示し、または、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３から選ばれる２つは共同で、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−ＲＧ（ただし、＝は炭素原子と２重結合を形成していることを示し、ＲＧは水素原子または１価有機基を示す。）を形成していてもよい。
【００３３】
Ｒ３は１価有機基を示し、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基が好ましく、置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基が好ましい。
【００３４】
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＧが、それぞれ１価有機基である場合には、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい（ヘテロ原子を含むアルケニル基）、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい（ヘテロ原子を含むシクロアルキル基）、置換されていてもよいアルアルキル基、または置換されていてもよいアリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシチオカルボニル基、アシル基、アミド基、アルキル置換アミド基等が好ましい。ここで、アルコキシカルボニル基、アルコキシチオカルボニル基、アシル基、アルキル置換アミド基におけるアルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましい。
【００３５】
ＲＡおよびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。または、−ＮＲＡＲ２部分は２−フタルイミド基を形成していてもよい。アミノ基の保護基としては公知の文献または成書（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１等）に記載される基が採用でき、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｏｃ基）、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基が好ましい。
【００３６】
Ｘは脱離基を示す。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基、イミダゾリルスルホニルオキシ基、水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルチオ基等が好ましい。
【００３７】
本発明の製造方法の概要は下式で示されうる。以下、該式に則して説明する。ただし、本発明は以下の式に限定されない。
【００３８】
【化１０】
上記の式中のＦ５Ｓ−で示す基は、ベンゼン環を形成する炭素原子のうち、置換可能な４つの炭素原子のいずれか１つに結合していることを意味する。また、反応の前後においてＦ５Ｓ−基のベンゼン環への結合位置は、変化しない。すなわち、本発明の製造方法における反応では、Ｆ５Ｓ−基の転移反応は起こらない。たとえば、化合物（１Ｒ）を化合物（２Ｒ）に変換する反応、化合物（２Ｒ）を化合物（２Ｈ）に変換する反応においては、Ｆ５Ｓ−基のベンゼン環への結合位置は変化しない。
【００４０】
しかし、後述する環化反応では、ピロール環における二重結合の転移反応が起こり、２種の位置異性体が生成しうるため、環化反応の生成物（４Ｈ）において、−Ｗ−部分に相当する２価の基（−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−）の向きは限定されない。通常の環化反応の反応条件下では、−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−部分の、左右の向きが異なる２種の生成物が生成する。同様に、−ＷＲ−部分に該当する−ＮＲ３−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−（ただし、Ｒ３は１価有機基を示し、Ｑは前記と同じ意味を示す。）で表される２価の基の向きも限定されない。後述する窒素原子の置換反応では、−ＮＲ３−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−の向きが異なる２種の生成物が生成する。
【００４１】
本発明の製造方法においては、まず、ジアミノ化合物（３Ｈ）を、式ＣＱＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させて環化することによって化合物（４Ｈ）を得る。
Ｑが水素原子である式ＣＱＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤の例としては、ＨＣＯＮＨ２、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＣ（ＯＣＨ３）３、ＨＣ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３、ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＲＡ１ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＳＣＨ３）（＝ＮＣＯＯＲＧ１）（ただし、ＲＡ１およびＲＧ１はそれぞれ独立に、アルキル基を示す。）で表される化合物等が挙げられる。これらの環化反応剤は、市販品として、または公知の製造方法によって入手できる。
【００４２】
Ｑが水素原子である場合の環化反応剤の量は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して１モル以上であるのが好ましく、１〜１００００倍モルが特に好ましく、１〜１０００モルがとりわけ好ましい。環化反応は、反応溶媒の存在下に実施するのが好ましい。また、環化反応剤が反応温度において液状である場合には、これを反応溶媒として作用させることもできる。環化反応剤を反応溶媒としても作用させる場合には、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対する環化反応剤の量を１〜１０００倍容量にするのが好ましく、特に５〜１００倍容量にするのが好ましい。
【００４３】
環化反応剤以外の溶媒を用いる場合の例としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。該反応溶媒の量は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。
【００４４】
環化反応の反応温度は０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に５０〜２００℃が好ましい。環化反応の反応時間は０．０５〜４８時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基を示す。）である環化反応剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ビスアルコキシカルボニル−Ｓ−アルキルイソチオウレア（たとえば、Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア等）が挙げられる。Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレアは公知の製造方法によって入手できる。たとえば、Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレアは、２−メチル−２−チオシュードウレア硫酸塩とクロロギ酸メチルとを反応させることで合成できる。
【００４５】
Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡである環化反応剤は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して０．５〜１０モル用いることが好ましい。この環化反応は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸や、塩酸、硫酸のような無機酸の存在下に実施してもよい。これら有機酸や無機酸は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して、０．５〜１０倍モル用いるのが好ましい。
【００４６】
また、Ｑが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡである環化反応剤を用いた環化反応においては、反応溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびブタノール等のアルコール類、水、またはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。また反応溶媒としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、およびジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、およびこれらの非プロトン性溶媒から選ばれる２種以上の混合溶媒も挙げられる。また前記有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
【００４７】
反応溶媒を用いる場合の量は、ジアミノ化合物（３Ｈ）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に２〜１００倍容量が好ましく、とりわけ５〜１００倍容量が好ましい。反応溶媒が混合溶媒である場合の組成は任意であり、特に限定されない。
【００４８】
環化反応の反応温度は、０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に５０〜２００℃の温度が好ましい。環化反応の反応時間は０．０５〜４８時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００４９】
化合物（３Ｈ）は、下記方法１〜３のいずれかの方法で入手するのが好ましい。
方法１；化合物（２Ｒ）のアミノ基の脱保護反応を行って化合物（２Ｈ）とした後に還元してニトロ基をアミノ基に変換する方法。この方法１における化合物（２Ｒ）は、化合物（１Ｈ）のアミノ基を保護して化合物（１Ｒ）とした後に、ニトロ化することにより得るのが好ましい。
方法２；化合物（２Ｒ）のニトロ基を還元して化合物（３Ｒ）とした後に、該化合物（３Ｒ）のアミノ基の脱保護反応を行う方法、
方法３；化合物（１Ｈ）をニトロ化して化合物（２Ｈ）とした後に、ニトロ基を還元する方法。
方法１〜３における式中のＲ１およびＲ２は、反応の前後において変化はない。また、ベンゼン環に結合した−ＳＦ５基の結合位置も同一である。
【００５０】
方法１において化合物（１Ｒ）をニトロ化して化合物（２Ｒ）を得る反応、方法３において化合物（１Ｈ）をニトロ化して化合物（３Ｈ）を得る反応、は、通常のニトロ化反応で実施できる。たとえば、濃度４５％以上の硝酸または発煙硝酸と、濃度９５％以上の硫酸または発煙硫酸との混酸を用いて行うニトロ化で実施するのが好ましく、特に９５％濃硫酸と発煙硝酸との混酸を用いたニトロ化で実施するのが特に好ましい。混酸中の硝酸と硫酸の比は（１〜１０）：（１０〜１）（容量比）が好ましく、特に（０．８〜１．２）：（１．２〜０．８）（容量比）とするのが好ましい。また、化合物（１Ｒ）に対する混酸量は０．５〜１００倍質量とするのが好ましい。ニトロ化反応の反応温度は、−２０〜＋１２０℃が好ましく、０〜１００℃が特に好ましい。ニトロ化反応の反応時間は０．０５〜２４時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００５１】
方法１〜３におけるアミノ基の保護反応および脱保護反応工程は、成書（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１等）に記載される方法および反応条件により実施できる。
【００５２】
また、方法１〜３における、ニトロ基の還元反応は、金属（たとえば、鉄、スズ等）と塩酸を用いる方法（還元法１）、金属触媒（ニッケル触媒、銅触媒、クロム触媒、パラジウム触媒）と水素を用いる方法（還元法２）、または硫化水素を用いる方法（還元法３）により行うのが好ましい。
【００５３】
還元法１においては、塩酸として希塩酸を用いるのが好ましい。希塩酸の量は、ニトロ基を有する化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して０．５〜１００倍質量が好ましく、特に１〜１０倍質量が好ましい。希塩酸の濃度は０．５Ｍ〜５Ｍが好ましく、特に１〜３Ｍが好ましい。金属の量は、化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して０．２〜１０倍モルが好ましく、特に１〜５倍モルが好ましい。還元法１の反応は、有機溶媒の存在下に実施できる。有機溶媒としては、エタノールやイソプロピルアルコール等の低級アルコール類が好ましい。有機溶媒の量は、塩酸に対して０．５〜１０倍容量が好ましい。反応温度は、０℃〜１００℃が好ましく、０℃〜２５℃が特に好ましい。反応時間は０．０５〜２４時間が好ましい。反応圧力は大気圧が好ましい。
【００５４】
還元法２においては、金属触媒を、化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して０．０００１〜１０倍質量用いるのが好ましい。上記の金属触媒は、金属成分が炭素やシリカゲル等に担持された金属担持触媒であってもよい。金属担持触媒中の金属成分の量は１〜５０質量％が好ましく、５〜１０質量％が特に好ましい。水素の圧力は大気圧〜５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応温度は０℃〜５０℃が好ましく、特に１５〜３０℃が好ましい。還元法２の反応は、有機溶媒の存在下に実施できる。該溶媒としては、エタノール、酢酸、水、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、特にエタノールが好ましい。反応溶媒の量は、化合物（２Ｈ）または化合物（２Ｒ）に対して１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜２０倍容量が好ましい。
【００５５】
ジアミノ化合物（３Ｈ）の環化で生成した化合物（４Ｈ）は、そのままを目的とする用途に用いてもよく、または、化合物（４Ｈ）のイミダゾール環を形成する窒素原子の置換反応を行ってもよい。たとえば、化合物（４Ｈ）と下記化合物（５）とを反応させて窒素原子上で置換反応を行い、化合物（４Ｒ）を生成させてもよい。ただし、Ｒ３は１価有機基を示し、Ｘは脱離基を示す。
【００５６】
Ｒ３−Ｘ （５）
化合物（４Ｒ）のイミダゾール骨格中には、窒素原子が２個存在するが、置換反応後は、いずれかの窒素原子の一方に起こる。通常の場合には、化合物（４Ｈ）中の水素原子が結合した窒素原子に置換反応が起こった結果の生成物と、水素原子が結合していない窒素原子に置換反応が起こって二重結合が転移した生成物が位置異性体として生成しうる。
【００５７】
化合物（４Ｈ）の置換反応は、まず化合物（４Ｈ）に塩基を作用させて、つぎに式（５）に示す化合物を反応させる方法で実施するのが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。塩基の量は、化合物（４Ｈ）に対して０．５〜１００倍モルが好ましく、特に１〜１０倍モルが好ましい。また、化合物（５）の量は、化合物（４Ｈ）に対して０．５〜１００倍モルが好ましく、特に１〜１０倍モルが好ましい。
【００５８】
化合物（４Ｈ）の置換反応は、反応溶媒の存在下に実施してもよい。反応溶媒としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒が好ましい。反応溶媒の量は化合物（４Ｈ）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。反応温度は、−５０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に０℃〜２００℃が好ましい。
【００５９】
Ｒ３としては、置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基が好ましく、特に置換されたリボフラノシル基が好ましく、糖の残基または水酸基が保護された糖の残基がとりわけ好ましい。たとえば、Ｄ−またはＬ−リボフラノシル基，Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２−デオキシリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−３−デオキシリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−アラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２−デオキシアラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−３−デオキシアラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−３−アジドリボフラノシル基、Ｄ−またはＬ−２，３−ジデオキシ−２−チアリボフラノシル基等のような置換された（ヘテロ原子を含むシクロアルキル）基が挙げられる。これらの基において、１位の水素原子の向きは特に限定されず、α体、β体、α体とβ体の混合物、であってもよい。
【００６０】
Ｒ３が糖の残基、または糖の残基中に水酸基が存在する場合の該水酸基が保護された基である場合の、化合物（４Ｈ）と化合物（５）との反応は、ヌクレオシドの合成の際に用いられる成書（核酸有機化学、池原森男他著、１９７９年、化学同人）等に記載される置換反応の条件を用いて実施するのが好ましい。
【００６１】
たとえば、Ｘがハロゲン原子、アセトキシル基等である場合の置換反応は、酢酸水銀や塩化水銀のような触媒の存在下に、加熱する方法で実施するのが好ましい。また、Ｘがハロゲン原子の場合の置換反応は、銀トリフラートのような触媒を加えて反応させる方法で実施するのが好ましい。これらの方法における触媒の量は、化合物（５）に対して０．１〜１０倍モルが好ましく、特に０．１〜１倍モルが好ましい。
【００６２】
またＸが水酸基の場合の置換反応は、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンやトリフェニルホスフィンやトリ（Ｏ−トリル）ホスフィンと、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンによる反応系を用いて実施できる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，１６３９，１９９３）。トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンの量は、化合物（５）に対して１〜５倍モルが好ましい。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンの量は、化合物（５）に対して１．１〜５．５倍モルが好ましい。該反応の下限は０℃とするのが好ましい。
【００６３】
本発明の製造方法で得た化合物（４Ｒ）を含む反応生成物は、反応粗液を酸（塩酸、硫酸等。）、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等。）、飽和食塩水、または水等による洗浄、またはこれらを組み合わせによる洗浄を行った後、必要に応じて反応溶媒を留去して生成物を得るのが好ましい。反応溶媒は、減圧下で留去するのが好ましい。また、溶媒を留去する際には、あらかじめ無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウウム等の乾燥剤を必要に応じて加えるのが好ましい。また、生成物はシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００６４】
化合物（４Ｒ）が結晶化しうる化合物である場合には、適当な溶媒から再結晶する方法で精製してもよい。再結晶に使用する溶媒としては、通常の有機溶媒が使用でき、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、トルエン、２−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００６５】
本発明によって得られるペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物は、生理活性物質として有用であり、医薬品や農薬等の原料として用いうる。本発明のペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその薬理学的に有効な塩は、医薬品として、または医薬品の原体として有用な化合物である。薬理学的に有効な塩としては、イミダゾール部分と塩を作るような塩であり、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、これらの塩は水和物となっていてもよい。
【００６６】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。また、ベンズイミダゾールに無置換の窒素原子が存在する場合は、ふたつの窒素原子のどちらに水素原子が置換していてもよく、下記式ではその代表例を示す。
【００６７】
［実施例１］（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）サルファーペンタフルオリド（２ａ）の合成例
【００６８】
【化１１】
４−アセチルアミノサルファーペンタフルオリド（１ａ）（１５２ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１．５ｍｌ）に溶解した後、０℃で撹拌しながら発煙硝酸（１．５ｍｌ）を滴加した。１０分間撹拌した後、蒸留水（４ｍｌ）を少しずつ加え、クロロホルム（１０ｍｌ×１、５ｍｌ×１）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（２ｍｌ×２）で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，９ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（体積比））にて精製し、式（２ａ）で表される化合物（１４２ｍｇ、収率８１％）を無色固体として得た。
【００７０】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［（Ｍ＋１）＋］、計算式：Ｃ８Ｈ７Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓ。
融点：１３３−１３４℃（ヘキサン−アセトン、柱状晶）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ９．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００７１】
［実施例２］（４−アミノ−３−ニトロフェニル）サルファーペンタフルオリド（２ｂ）の合成例
【００７２】
【化１２】
実施例１で合成した化合物（２ａ）（１０１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した後、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した後、蒸留水（１ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌで１回つぎに２ｍｌで１回）で抽出した。有機層を合わせ、蒸留水（１ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、式（２ｂ）で表される化合物（８５．６ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
【００７４】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋］、計算式：Ｃ６Ｈ５Ｆ５Ｎ２Ｏ２Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ９．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７５】
［実施例３］（３，４−ジアミノフェニル）サルファーペンタフルオリド（３ａ）の合成例
【００７６】
【化１３】
実施例２で合成した化合物（２ｂ）（８５．６ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、１０％パラジウム−炭素（１７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、常圧で１時間激しく撹拌した。セライト濾過により触媒を除去した後、溶媒を減圧下留去し、式（３ａ）で表される化合物（７４．８ｍｇ、収率１００％）を無色固体として得た。
【００７８】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋］、計算式：Ｃ６Ｈ７Ｆ５Ｎ２Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７９】
［実施例４］（５または６置換−トリフルオロサルファー）ベンズイミダゾール（４ａ）の合成例
【００８０】
【化１４】
実施例３で合成した化合物（３ａ）（１５２ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した後、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に戻した後、蒸留水（６ｍｌ）を加え、トルエン（１５ｍｌ×１）、トルエン−酢酸エチル（１：１，１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、蒸留水（４ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、標記の化合物（４ａ）（１５６ｍｇ、収率１００％）を無色固体として得た。ただし、式（４ａ）におけるＦ５Ｓ−基は、５位または６位に結合していることを意味する。
【００８２】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ７Ｈ５Ｆ５Ｎ２Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。
【００８３】
［実施例５］ １−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシル）］−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ａ）、および１−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−１β−Ｄ−リボフラノシル）］−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ｂ）の合成例
【００８４】
【化１５】
２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシドの１α体と１β体の混合物（ｒ３）（５７．５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、実施例４で得た化合物（４ａ）（６９．１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）とトリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．０７６ｍｌ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７７．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解して加えた。８０℃で３時間加熱した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ、４ｇ、ヘキサン−アセトン＝３：１（体積比））にて精製して、１−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシル）］−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ａ）（３９．２ｍｇ、収率３８％、無色油状物）、１−［（２，３，５−トリ−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−リボフラノシル）］−５−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ｂ）（１４．７ｍｇ、収率１４％、無色油状物）を得た。
【００８６】
化合物（５ａ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１８Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ７Ｓ。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２３−３．４５（９Ｈ，ｍ），３．７５（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８５（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．０Ｈｚ），３．９６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．０Ｈｚ），４．３５−４．４０（α−１Ｈ，β−１Ｈ，ｍ），４．４２−４．４８（α−１Ｈ，β−１Ｈ，ｍ），４．５４（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６０−４．８５（６Ｈ，ｍ），６．１３（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３１（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．７８（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．８６（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０２（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（β−１Ｈ，ｓ），８．８９（α−１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
化合物（５ｂ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１８Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ７Ｓ。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２１−３．４９（９Ｈ，ｍ），３．８１（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．５Ｈｚ），３．９６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １１．５Ｈｚ），４．３１−４．４０（β−１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４８（β−２Ｈ，ｍ），４．６４−４．８５（６Ｈ，ｍ），６．１３（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３１（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６１（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７２（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．８１（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ９．５Ｈｚ），８．２７（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（β−１Ｈ，ｓ），８．９４（α−１Ｈ，ｓ）。
【００８９】
［実施例６］１−（Ｄ−リボフラノシル）−６−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾールの１α体と１β体の混合物（５ｃ）の合成例
【００９０】
【化１６】
実施例５で得た化合物（５ａ）（３５．６ｍｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を８％−塩化水素メタノール（１．１ｍｌ）に溶解し、５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，１．４ｇ，クロロホルム−メタノール＝６：１）にて精製し、化合物（５ｃ）（２４．６ｍｇ、収率８５％）を塩酸塩（黄色油状物）として得た。
【００９２】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１２Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．７３（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．８２（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．８５（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．９６（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），４．３０−４．３４（α−１Ｈ，β−１Ｈ，ｍ），４．３５（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．５１（β−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．５４（α−１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５ ａｎｄ ６．０Ｈｚ），６．２６（β−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６６（α−１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９９−８．１０（α−２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（β−２Ｈ，ｍ），８．６３（α−１Ｈ，ｂｒ），８．９２（β−１Ｈ，ｂｒ），９．８０（α−１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．９１（β−１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００９３】
［実施例７］１−（Ｄ−リボフラノシル）−５−（ペンタフルオロサルファー）ベンズイミダゾール（５ｄ）の合成例
【００９４】
【化１７】
実施例５で得た化合物（５ｂ）（２９．５ｍｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を８％−塩化水素メタノール（０．９ｍｌ）に溶解し、５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，１．２ｇ、クロロホルム−メタノール＝６：１）にて精製し、標掲化合物（１６．１ｍｇ、収率６７％）を塩酸塩（黄色油状物）として得た。回収した化合物は１β体であった。
【００９６】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、計算式：Ｃ１２Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，２．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００９７】
［実施例８］抗癌活性評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
実施例６で得た化合物（５ｃ）および実施例７で得た化合物（５ｄ）の抗癌活性評価を行った。癌細胞としてＨＬ−６０（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２４０）を用い、化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で、０．１、１、１０、１００μＭに調整したものをサンプルとした。培養液としてＲＰＭＩ １６４０、８０％、ウシ胎児血清、２０％を、またＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＡｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ１％を加え、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養し、２４時間後の増殖阻害率をａｌａｍａｒＢｌｕｅを用いた蛍光法により測定した。その結果、化合物（５ｃ）の５０％の増殖抑制濃度は２０μＭであり、化合物（５ｄ）においては７９μＭであった。
【００９８】
［実施例９］（５または６置換トリフルオロサルファー）ベンズイミダゾール−２−メチルカーバメートの合成例
【００９９】
【化１８】
参考例３で合成した化合物（３０．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍｌ）に溶解し、蒸留水（０．６ｍｌ）および酢酸（０．００８５ｍｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、Ｎ，Ｎ’−ビスメトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア（２６．６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。析出物を濾過し、蒸留水（１ｍｌで２回）および蒸留水−エタノール（１：１混合物の１ｍｌを２回）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、標掲化合物（３１．２ｍｇ、収率７６％）を無色固体として得た。ただし、生成物の式中のＦ５Ｓ−基は５位または６位に置換していることを意味する。
【０１０１】
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［（Ｍ＋１）＋］、計算式：Ｃ９Ｈ８Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓ。
融点：２１７−２１９℃（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノール＝１０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７９（３Ｈ、ｓ），７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０ ＆ ８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ），１１．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ），１２．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０１０２】
【発明の効果】
本発明によれば、ペンタフルオロサルファー置換アニリン化合物をニトロ化し、還元反応によりジアミノ化合物を得、次いで環化反応および窒素原子上での置換反応によってペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物を効率良く製造することができる。
Claims (7)
- 下式（３Ｈ）で表されるジアミノ化合物を式ＱＣＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤と反応させることによって環化することを特徴とする下式（４Ｈ）で表される化合物の製造方法。
−Ｗ−部分は−ＮＨ−Ｃ（Ｑ）＝Ｎ−（Ｑは前記と同じ意味を示す。）で表される２価の基であることを示し、該２価の基の向きは限定されない。） - 式（３Ｈ）で表される化合物を、下記方法１、方法２、または方法３により製造する請求項１に記載の製造方法。
方法１；式（２Ｒ）で表される化合物のアミノ基の脱保護反応を行って式（２Ｈ）で表される化合物とした後に還元してニトロ基をアミノ基に変換する方法。
方法２；式（２Ｒ）で表される化合物のニトロ基を還元して式（３Ｒ）で表される化合物とした後に、式（３Ｒ）で表される化合物のアミノ基の脱保護反応を行う方法。
方法３；式（１Ｈ）で表される化合物をニトロ化して化合物（２Ｈ）とした後に、ニトロ基を還元する方法。
- 式（２Ｈ）で表される化合物を、下式（２Ｒ）で表される化合物の脱保護反応により製造する、または下式（１Ｈ）で表される化合物のニトロ化反応により製造する請求項２に記載の製造方法。
- 請求項１〜３に記載のいずれかの方法で得た式（４Ｈ）で表される化合物に、下式（５）で表される化合物を反応させることを特徴とする下式（４Ｒ）で表される化合物の製造方法。
- 式ＱＣＹ１Ｙ２Ｙ３で表される環化反応剤が、ＨＣＯＮＨ２、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＣ（ＯＣＨ３）３、ＨＣ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３、ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＲＡ１ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＳＣＨ３）（＝ＮＣＯＯＲＧ１）（ただし、ＲＡ１およびＲＧ１はそれぞれ独立に、アルキル基を示す。）で表される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 下式で表される化合物のいずれか。
Ｑは水素原子または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＡ（ただし、ＲＡはアルキル基またはアルアルキル基を示す。）を示す。
Ｒ３０は水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。） - 式（４Ｒ’）で表されるペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物またはその薬理学的に有効な塩を有効成分とする医薬。
Ｒ３０は水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）
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