JP2003518118A - 底部弛緩剤としての置換ホモピペリジニルベンズイミダゾール類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２価の基−Ａ−が飽和、又は１つの二重結合を有する不飽和ホモピペリジニルを示し、ここで該２価の基−Ａ−はＲ²で置換されており、それは水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオキシであり；−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が場合により置換されていることができる２価の基を示し；Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール¹、アリール¹で置換されているＣ_1-6アルキル、Ｃ _1-4アルキルオキシカルボニル、アリール¹カルボニル、アリール¹Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリール¹スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ジメチルスルファモイルであり；ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ³を示し、ここでＲ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ジメチルスルファモイル、アリール²及び場合によりヒドロキシで置換されているＣ_1-4アルキル、アリール²で置換されているＣ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキルであり；アリール¹が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるピリジニル、ナフチル、キノリニル又は１，３−ベンゾジオキソリルであり；アリール²が場合により置換されていることができるフェニルである式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン類及び立体化学的異性体；底弛緩活性に関する。該生成物の製造法、該生成物を含む調剤及び、特に消化不良的症状、過敏性大腸症候群及び底の妨げられた、もしくは損なわれた弛緩に関連する他の状態の処置のための薬剤としてのそれらの使用を開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、底部弛緩活性(fundic relaxating activity)を有する新規な式（Ｉ
）の化合物に関する。本発明はさらにそのような化合物の製造法、該化合物を含
む製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。

【０００２】 ＥＰ−Ａ−０，０７９，５４５は抗ヒスタミン活性を有するピペラジニル置換
ベンズイミダゾール誘導体を開示している。

【０００３】 予期せぬことに、式（Ｉ）の本新規な化合物は底弛緩性を有し、従って食物摂
取に対する底部の損なわれた弛緩から生ずる症状を軽減するのに有用であること
が見いだされた。

【０００４】 本発明は式（Ｉ）

【０００５】

【化８】

【０００６】 ［式中、

【０００７】

【化９】

【０００８】 であり； ここでＲ²は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオキシであ
り、且つＲ²がヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシである場合、該Ｒ²は環窒素
のα−位以外の位置で結合しているか、あるいはＲ²がヒドロキシである場合、
該Ｒ²は基（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（
ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）もしくは（ａ−１２）のビ
ニル位以外の位置で結合しており； −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は式

【０００９】

【化１０】

【００１０】 の２価の基を示し、 ここで基（ｂ−１）〜（ｂ−１１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6
アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-6 アルキル、カルボキシル、アミノＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニルによって置き換えられていることができるか； あるいはここで基（ｂ−１）〜（ｂ−１１）中の隣接炭素原子上の２個の水素
原子は場合により−（ＣＨ₂）₄−により置き換えられていることができ； Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール¹、アリール¹で置換されているＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリール¹カルボニル、アリール¹Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール¹カルボニルＣ_1-6アルキル、アリール¹オキシカ
ルボニル、アリール¹Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル、アリール¹スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリ
フルオロメタンスルホニル又はジメチルスルファモイルであり； ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ³を示し、ここでＲ³は水素；Ｃ_1-6アルキル；メタンスルホ
ニル；ベンゼンスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；ジメチルスルファ
モイル；アリール²カルボニルＣ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル
；アリール²及び場合によりヒドロキシで置換されているＣ_1-4アルキル；又はア
リール²で置換されているＣ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキルであり； アリール¹はフェニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
キルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選ば
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；それ
ぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ及びジＣ_1-4アルキルアミノから
独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジニル；ナ
フチル；キノリニル；１，３−ベンゾジオキソリル；フラニル；チエニル；又は
ベンゾフラニルであり； アリール²はフェニル又はそれぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選
ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである］ の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン類なら
びにそれらの立体化学的異性体に関する。

【００１１】 すべての式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ¹は２価の

【００１２】

【化１１】

【００１３】 基の環窒素原子に結合している。

【００１４】 本明細書を通じて用いられるプロドラッグという用語は、薬理学的に許容され
得る誘導体、例えばエステル及びアミドを意味し、得られる誘導体の生体内変化
産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一
般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔ
ｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ，８^th ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，
“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５
）を本明細書の内容とする。

【００１５】 前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ードを包括しており；Ｃ_1-4アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び
分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチ
ル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ_1-6アルキルはＣ_1-4アルキル
及び５もしくは６個の炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えば２−メチル
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとされ；ポリハロＣ_1-6アルキルは
１個から６個までのハロゲン原子を有するポリハロ置換Ｃ_1-6アルキル、例えば
ジフルオロ−もしくはトリフルオロメチルを定義する。ヒドロキシＣ_1-6アルキ
ルはヒドロキシル基で置換されているＣ_1-6アルキルを指す。アミノＣ_1-6アルキ
ルはアミノ基で置換されているＣ_1-6アルキルを指す。「スルホニル」という用
語は−ＳＯ₂−基を示し、「ジメチルスルファモイル」は（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＳＯ₂−
基を示す。

【００１６】 治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容され
得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例
えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見いだすこと
ができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発
明の範囲内に含まれる。

【００１７】 製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができ
る治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され
得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に
得られ得る。適した酸には例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸
もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタ
ン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミ
ノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。

【００１８】 逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換す
ることができる。

【００１９】 本明細書上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれら
の塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和
物、アルコラートなどである。

【００２０】 本明細書で用いられる式（Ｉ）の化合物の第４級アミン類は、式（Ｉ）の化合
物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることがで
きるＣ_1-6アルキルハライド、フェニルメチルハライド、例えばメチルヨーダイ
ドもしくはベンジルヨーダイドの間の反応によって式（Ｉ）の化合物が形成する
ことができるものを定義している。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアル
キルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキ
ルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは正に帯電し
た窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード
、トリフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。選択される対イオンはイ
オン交換樹脂カラムを用いて作られ得る。

【００２１】 当該技術分野において既知の方法により製造することができる式（Ｉ）の化合
物のＮ−オキシド形態は、窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の
化合物を含むものとする。

【００２２】 本明細書前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物
が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、もしくは指示し
なければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示
し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマ
ーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体
配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしく
はトランス−立体配置を有することができる。他にことわるか、もしくは指示し
なければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体異性体の混合物を示し、該
混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含
有する。同じことが、式（Ｉ）の最終的生成物の製造に用いられる本明細書に記
載する中間体に適用される。

【００２３】 本明細書で用いられるシス及びトランスという用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔｓの命名法に従っており、環部分上、さらに特定的には式（Ｉ）
の化合物中のホモピペリジニル環上の置換基の位置を指す。

【００２４】 いくつかの式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造に用いられる中間体の絶対立体
化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、実際の立体化学的配
置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第
２のものを「Ｂ」と称する。しかしながら、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を、「Ａ
」及び「Ｂ」がエナンチオマー的関連を有する場合、例えばそれらの旋光により
明確に特性化することができる。当該技術分野における熟練者はそのような化合
物の絶対立体配置を当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用い
て決定することができる。

【００２５】 第１群の化合物は、 ●Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール¹、アリール¹で置換されているＣ_1-6ア
ルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリール¹カルボニル、アリール¹Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメチルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリール¹スルホニル、
メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はジ
メチルスルファモイルであり、 ●Ｒ³が水素、Ｃ_1-6アルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフ
ルオロメタンスルホニル、ジメチルスルファモイル、アリール²及び場合により
ヒドロキシで置換されているＣ_1-4アルキル、アリール²で置換されているＣ_1-4
アルキルカルボニルＣ_1-4アルキルであり； ●アリール¹がフェニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルから独立し
て選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル
；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ
から独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジニル
；ナフチル；キノリニル；又は１，３−ベンゾジオキソリルである 式（Ｉ）の化合物である。

【００２６】 興味深い化合物は、ＸがＮＲ³であり、ここでＲ³は水素、ジメチルスルファモ
イル又はアリール²で置換されているＣ_1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物であ
る。

【００２７】 他の興味深い化合物は、２価の基

【００２８】

【化１２】

【００２９】 が式（ａ−１）、（ａ−３）又は（ａ−４）の基を示し、ここでＲ²は水素又は
ヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物である。

【００３０】 特別な化合物は、２価の基−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ｂ−１）の基であり
、ここで該基（ｂ−１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒ
ドロキシ又はＣ_1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる式
（Ｉ）の化合物である。

【００３１】 他の特別な化合物は、２価の基−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ｂ−２）の基で
あり、ここで該基（ｂ−２）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6アルキル
、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができ
る式（Ｉ）の化合物である。

【００３２】 さらに別の特別な化合物は、２価の基−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ｂ−４）
の基であり、ここで該基（ｂ−４）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6ア
ルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルオキシによって置き換えられていること
ができる式（Ｉ）の化合物である。

【００３３】 さらにもっと別の特別な化合物は、２価の基−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ｂ
−５）の基であり、ここで該基（ｂ−５）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ _1-6 アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルオキシによって置き換えられている
ことができる式（Ｉ）の化合物である。

【００３４】 好ましい式（Ｉ）の化合物は、基Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルメチル
又はフラニルメチルを示す式（Ｉ）の化合物である。

【００３５】 本発明の化合物は一般的に、式（ＩＩ）の中間体もしくはそれらの官能基誘導
体、例えばカルボン酸をポリリン酸（ＰＰＡ）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃
）の存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度において式（ＩＩ
Ｉ）の中間体と反応させることにより製造することができ、場合により該反応を
反応に不活性な溶媒中で行うことができる。

【００３６】

【化１３】

【００３７】 Ｒ²がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化
合物は、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造す
ることができる。該式（ＩＶ）の中間体は、２個のジェミナル水素原子がカルボ
ニル基により置き換えられている式

【００３８】

【化１４】

【００３９】 の中間体の誘導体として定義される。

【００４０】

【化１５】

【００４１】 （Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の反応又は官能基変換を介して互
いに転換することもできる。

【００４２】 例えばＲ¹がフェニルメチルを示す式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において
既知の脱ベンジル化法によりＲ¹が水素を示す式（Ｉ）の化合物に転換すること
ができる。該脱ベンジル化は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適した溶媒中で、適した触媒
、例えば木炭上の白金、木炭上のパラジウムを用いる接触水素化のような当該技
術分野において既知の方法に従って行われ得る。

【００４３】 Ｒ¹が水素以外であり、該Ｒ¹がＲ¹’により示される式（Ｉ）の化合物は式（
Ｉ−ｃ）によって示され、それはＲ¹が水素であり、（Ｉ−ｂ）によって示され
る式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩ）のアルキル化試薬を用いてＮ−アルキル化する
ことにより製造することができる。

【００４４】

【化１６】

【００４５】 式（ＶＩ）及び本明細書下記において、Ｗは適した離脱基、例えばハロ、例え
ばクロロ、ブロモなど；又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキ
シ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどを示す。該Ｎ−アルキル化反応は
、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
など；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケ
トン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例
えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，１’−オキシビスエタンな
ど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−
２−ピロリジノンなど；あるいはそのような溶媒の混合物のような反応に不活性
な溶媒中で簡単に行われ得る。適した塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土
類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又は酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カル
シウム、酸化カルシウムなど；あるいは有機塩基、例えばアミン、例えばＮ，Ｎ
−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−
エチルモルホリン、ピリジンなどの添加を用い、反応の経過の間に遊離される酸
を拾い上げることができる。いくつかの場合には、ヨーダイド塩、好ましくはア
ルカリ金属ヨーダイドの添加が適している。いくらか高められた温度及び撹拌は
反応の速度を増すことができる。あるいは又、当該技術分野において既知の相移
動触媒反応の条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化を行うことができる。

【００４６】 さらに、式（Ｉ−ｂ）の化合物として定義される、Ｒ¹が水素である式（Ｉ）
の化合物を当該技術分野において既知の方法、例えば適したアルデヒドもしくは
ケトンを用いる還元的Ｎ−アルキル化を用いてアルキル化することができるか、
あるいはＲ¹が水素である式（Ｉ）の化合物をアシルハライド又は酸無水物と反
応させることができる。

【００４７】 又、ＸがＮＲ³であり、ここでＲ³がメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、
トリフルオロメタンスルホニル、ジメチルスルファモイルを示す式（Ｉ）の化合
物を、当該技術分野において既知の加水分解法、例えばＨＣｌのような酸水溶液
を用いる処理により、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物に転換することができる
。

【００４８】 Ｒ²がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物を適したアルキル化条件を用いて、
例えばテトラヒドロフラン中における水素化ナトリウムを用いる処理及びＣ_1-6
アルキルヨーダイドの添加を用いて、Ｒ²がＣ_1-6アルキルオキシを示す式（Ｉ）
の化合物に転換することができる。

【００４９】 ２価の基

【００５０】

【化１７】

【００５１】 が式（ａ−１）又は（ａ−７）の基を示し、ここでＲ²がヒドロキシを示す式（
Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既知の脱水法、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂のよう
な反応に不活性な溶媒中において塩化メタンスルホニルを用いる処理又は室温と
反応混合物の還流温度の間の範囲の温度においてポリリン酸（ＰＰＡ）を用いる
処理を用い、２価の基

【００５２】

【化１８】

【００５３】 が式（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−８）又は（ａ−９）の基を示し、ここでＲ ² が水素である式（Ｉ）の化合物に転換することができ、ポリリン酸を用いる処
理は場合により反応に不活性な溶媒中で行うことができる。

【００５４】 逆に、２価の基

【００５５】

【化１９】

【００５６】 が式（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８
）又は（ａ−９）の基を示し、ここでＲ²が水素である式（Ｉ）の化合物を、当
該技術分野において既知の水素化法、例えば適した触媒、例えば木炭上のパラジ
ウム、炭素上のロジウム又は木炭上の白金との水素ガスの組合わせを用いる処理
を用い、２価の基

【００５７】

【化２０】

【００５８】 が式（ａ−１）又は（ａ−７）の基を示し、ここでＲ²が水素である式（Ｉ）の
化合物に転換することができる。

【００５９】 出発材料及び中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であ
るか、又は一般的に当該技術分野において既知の通常の反応法に従って製造する
ことができる。例えば式（ＩＶ）の中間体であるヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン
−４−オン、式（Ｖ）の中間体である１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンは商業的に入手可能である。

【００６０】 本明細書上記に記載した方法において製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチ
オマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の
分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル
酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。
該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分
離し、それらからアルカリによりエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合
物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体
クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対
応する純粋な立体化学的異性体から該純粋な立体化学的異性体を誘導することも
できる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、該化合物は立体特異的
な製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的
に純粋な出発材料を用いるであろう。

【００６１】 本発明の化合物の底を弛緩させる能力を見ると、本化合物は妨げられた、もし
くは損なわれた底の弛緩に関連する状態、例えば胃−食道逆流、胸焼け（偶発性
胸焼け（ｅｐｓｏｄｉｃ ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、夜間性胸焼け（ｎｏｃｔｕｒ
ｎａｌ ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）及び食事−誘導胸焼け（ｍｅａｌ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）を含む）、消化不良、初期飽満（ｅａｒｌｙ ｓａｔ
ｉｅｔｙ）、鼓腸及び食欲不振の処置に有用である。

【００６２】 消化不良は運動障害として記述される。症状は空胃化の遅れ（ｄｅｌａｙｅｄ
ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、食物摂取に対する損なわれた底部の弛
緩又は胃の弛緩への過敏性により引き起こされ得る。消化不良的症状は、例えば
食欲の不足、満腹感、初期飽満、吐気、嘔吐、鼓腸及びガス性おくび（ｇａｓｅ
ｏｕｓ ｅｒｕｃｔａｔｉｏｎ）である。

【００６３】 空胃化の遅れの結果として消化不良的症状に苦しむ、人間を含む温血動物（本
明細書では一般的に患者と呼ぶ）は、通常正常な底弛緩を有し、例えばシサプリ
ドのような前速度論的薬剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）の投与により
それらの消化不良的症状を軽減することができる。

【００６４】 患者は、撹乱された空胃化を有することなく消化不良的症状を有し得る。それ
らの消化不良的症状はコンプライアンスの低下及び適応性底弛緩における異常を
生ずる過収縮底（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｅｄ ｆｕｎｄｕｓ）から起こり
得る。消化不良的症状は弛緩への底部の過敏性からも起こり得る。

【００６５】 過収縮底は胃のコンプライアンスの低下を生ずる。「胃のコンプライアンス」
は、胃の容積対胃壁により加えられる圧力の比率として表され得る。胃のコンプ
ライアンスは胃の緊張に関連し、それは胃上部の筋肉繊維の持続性収縮の結果で
ある。この胃の上部は、調節された持続性収縮（胃緊張）を発揮することにより
、胃の溜機能を果たす。

【００６６】 初期飽満に苦しむ患者は、彼らが正常な食事を終わらせることができる前に満
腹したと感じるので、該正常な食事を終わらせることができない。通常は、人（
ｓｕｂｊｅｃｔ）が食べ始めると胃は適応性弛緩を示し、すなわち胃が弛緩して
摂取される食物を受け入れるであろう。この適応性弛緩は、胃のコンプライアン
スが妨げられて、それが底の弛緩を損なっている時には不可能である。

【００６７】 式（Ｉ）の化合物の利用性を見ると、本発明は食物摂取に対する損なわれた底
の弛緩に苦しむ、人間を含む温血動物（本明細書では一般的に患者と呼ぶ）の処
置法も提供することになる。結果として、例えば胃−食道逆流、胸焼け（偶発性
胸焼け、夜間性胸焼け及び食事−誘導胸焼けを含む）、消化不良、初期飽満、鼓
腸及び食欲不振のような状態に苦しむ患者を救うための処置法を提供する。

【００６８】 従って薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、特に食物摂取に対する損なわれ
た底の弛緩を含む状態の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を
提供する。予防的及び治療的処置の両方が包含される。

【００６９】 損なわれた底弛緩の症状は化学物質、例えば選択的セロトニン再−吸収阻害剤
（ＳＳＲＩ’ｓ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シ
タロプラム、セルトラリン；又はエリスロマイシン及びエリスロマイシン様抗生
的マクロリド類、例えばＥＭ−５２３、ＥＭ−５７４、ＡＢＴ−２２９、ＧＭ−
６１１、（８Ｒ）−４”−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシン Ａ、
（８Ｓ）−４”−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシン Ａ、Ａ−８１
６４８、Ａ−１７３５０８、Ａ−１８２０６１及びＫＣ−１１４５８の摂取の故
にも起こり得る。

【００７０】 他の機能性胃腸障害は、その特徴の１つが拡張（ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ）に対
する腸の過敏性に関連すると思われる過敏性大腸症候群である。従って、底弛緩
性を有する本発明の化合物による該過敏性の調節はＩＢＳに苦しむ患者における
症状の減少を生ずることができると思われる。従って、ＩＢＳ（過敏性大腸症候
群）の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらに
式（Ｉ）の化合物は胃腸の過敏性に伴う痛みを減少させることもできる。

【００７１】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効な量の塩基も
しくは酸付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と
緊密な混合物として合わせ、その担体は投与のために望ましい調剤の形態に依存
して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは
経口的、直腸的、又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例
えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいず
れか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口的液体調剤の
場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは散剤、丸薬、カプセル及
び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固
体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセ
ルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が
用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大
部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれる
ことができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶
液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も
調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることが
できる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／
又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割
合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤
は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製を助け
ることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、ス
ポット−オンとして、軟膏として投与され得る。（Ｉ）の酸付加塩は、それらが
対応する塩基の形態より水溶性が増しているために、水性組成物の調製において
より適していることは明らかである。

【００７２】 前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の特許請求の範囲で
用いられる投薬単位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位
を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められ
た量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位
形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤
分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などな
らびに分離されたその倍数である。

【００７３】 経口的投与のために、製薬学的組成物は固体投薬形態、例えば錠剤（嚥下−の
み（ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏｎｌｙ）及びチュワブル形態の両方）、カプセ
ル又はゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態をとることができ、製薬学的に許
容され得る賦形剤、例えば結合剤（例えば予備α化トウモロコシ澱粉、ポリビニ
ルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラク
トース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉又はナトリ
ウム澱粉グリコラート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を
用いて通常の手段により調製される。当該技術分野において周知の方法により錠
剤をコーティングすることができる。

【００７４】 経口的投与のための液体調剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態を取
ることができるか、あるいはそれらを使用前に水又は他の適したビヒクルを用い
て構築するための乾燥製品として与えることができる。そのような液体調剤を通
常の手段によって、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁剤（
例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチル
セルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）
；非−水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール
）；ならびに防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又
はソルビン酸）を用いて調製することができる。

【００７５】 製薬学的に許容され得る甘味料は好ましくは少なくとも１種の強力甘味料（ｉ
ｎｔｅｎｓｅ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばサッカリン、ナトリウムもしくは
カルシウムサッカリン、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミ
ン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシ
ド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオ
キシガラクトスクラロース）、好ましくはサッカリン、ナトリウムもしくはカル
シウムサッカリン及び場合によりバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ
）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトー
ス、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラ
メル又は蜂蜜を含む。

【００７６】 強力甘味料は簡便には低濃度で用いられる。例えばナトリウムサッカリンの場
合、濃度は最終的調剤の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の
範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調剤において約０．０６％であり
、高−投薬量調剤において約０．０８％である。バルク甘味料は約１０％〜約３
５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多量で有効に用い
られ得る。

【００７７】 低−投薬量調剤中の苦い味のする成分を隠蔽することができる製薬学的に許容
され得る風味料は好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒
すぐり又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組合わせは非常に良い結
果を与えることができる。高−投薬量調剤ではもっと強い風味料、例えばカラメ
ルチョコレート風味料、ミントクール風味料、ファンタジー風味料などの製薬学
的に許容され得る強力風味料が必要であり得る。それぞれの風味料は最終的組成
物中で０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在することができる。該強
力風味料の組合わせが有利に用いられる。好ましくは調剤の酸性条件下で味及び
色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。

【００７８】 本発明の化合物を注入、簡便には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による、例
えばボーラス注入（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は連続静脈内輸液によ
る非経口的投与のために調製することができる。単位投薬形態で、例えばアンプ
ル中で、又は多投薬容器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中で、
防腐剤を加えて注入用の調剤を与えることができる。組成物は油性もしくは水性
ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、調製剤（ｆ
ｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）、例えば等張化剤、懸濁剤、安定剤及び
／又は分散剤を含有することができる。あるいは又、活性成分は使用前に適した
ビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構築するための粉末形態
にあることができる。

【００７９】 本発明の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター又は他のグリ
セリド類を含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のよ
うな直腸用組成物で調製することもできる。

【００８０】 妨げられた、もしくは損なわれた底の弛緩に関連する状態の処置における熟練
者は、本明細書下記に示す試験結果から、有効な１日量を容易に決定することが
できる。一般に、治療的に有効な投薬量は体重のｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５
ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇであろうと思
われる。治療的に有効な投薬量を１日を通じての適した間隔における２、３、４
回もしくはそれより多い細分投薬量として投与するのが適当であり得る。該細分
投薬量を、例えば単位投薬形態当たりに０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、特に１〜２０
０ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。

【００８１】 正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、
用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されてい
る状態の重度、特定の患者の年令、体重及び全身的状態（ｇｅｎｅｒａｌ ｐｈ
ｙｓｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）ならびに患者が受けてい得る他の投薬に依
存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物
を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日量を減らすか、又は増すことが
できることは明らかである。従って本明細書上記で言及した有効な１日量の範囲
は単に指針である。

【００８２】

【実施例】実験部分 本明細書下記に記載する方法において、以下の略字を用いた：「ＡＣＮ」はア
セトニトリルを示し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し；「ＤＣＭ」はジ
クロロメタンを示し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し；「ＤＭＦ
」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。

【００８３】 いくつかの化学品に関しては化学式、例えば水素ガスの場合にＨ₂、窒素ガス
の場合にＮ₂、ジクロロメタンの場合にＣＨ₂Ｃｌ₂、メタノールの場合にＣＨ₃Ｏ
Ｈ、アンモニアの場合にＮＨ₃、塩酸の場合にＨＣｌ及び水酸化ナトリウムの場
合にＮａＯＨを用いた。

【００８４】 そのような場合（ｉｎ ｔｈｏｓｅ ｃａｓｅｓ）、最初に単離された立体化
学的異性体を「Ａ」と称し、２番目を「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にさ
らに言及することはしない。Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−４Ｈ−ア
ゼピン−４−オン（０．２モル）及び４−トルエン−スルホニルメチルイソシア
ニド（０．２５モル）の混合物を０℃で撹拌した。２−メチル−２−プロパノー
ル（２００ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２００ｍｌ）の混合物中のカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４モル）の溶液を０℃で滴下した。混合物を
室温に達せしめ、撹拌を１時間続けた。混合物を水中で撹拌し、この混合物をＤ
ＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４８ｇの
（±）−ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−カルボ
ニトリル（中間体１）を得た。実施例Ａ．２ 塩化ジメチルスルファモイル（０．３９モル）をトルエン（５００ｍｌ）中の
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン（０．２６モル）及びトリエチルアミ
ン（０．６５モル）の混合物に加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。
溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機溶液を水及びＫ₂ＣＯ₃ （１０％）で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４５．４ｇ（７７％）
のＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−スルホンア
ミド（中間体２）及びＮ，Ｎ−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−スルホンアミド（中間体３）の混合物を得た。実施例Ａ．３ ａ）トルエン（８００ｍｌ）中のヘキサヒドロ−４−オキソアゼピン−１−カル
ボン酸エチル（０．５８５モル）、１，２−エタン−ジオール（０．５８５モル
）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．００５８モル）の混合物を水分離器を用い
て（１０．５ｍｌが分離された）終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発させ
、１４２．５ｇの１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−８
−カルボン酸エチル（中間体４）を得た。 ｂ）２−プロパノール（１２００ｍｌ）中の中間体（４）（０．５８５モル）及
びＫＯＨ（５．８５モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発
させた。残留物を水中で撹拌し、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機
層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、５７．７ｇの１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ［４．６］ウンデカン（中間体５）を得た。 ｃ）ＡＣＮ（２００ｍｌ）中の中間体（５）（０．１１４モル）、１−（２−ブ
ロモエチル）−４−メトキシ−ベンゼン（０．１７２モル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．
２１９モル）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで
抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ
Ｈ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ
、２８．５ｇの８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジオキ
サ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン（中間体６）を得た。 ｄ）ＨＣｌ（３Ｎ、３００ｍｌ）及びＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（６）（
０．０９８モル）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。固体のＫ₂ＣＯ₃を用いて
混合物を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させ、２２．６ｇのヘキサヒドロ−１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］−４Ｈ−アゼピン−４−オン（中間体７）を得た。実施例Ａ．４ ａ）５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１３４モル
）を５℃において硫酸（２００ｍｌ）に分けて加えた。次いで温度を１０℃未満
に保ちながらＨＮＯ₃（０．２３５モル）を分けて加えた。混合物を５℃で１時
間撹拌し、注意深く少量の氷水中に注ぎ出し、０℃で１０分間撹拌した。沈殿を
濾過し、乾燥し、１４．２ｇ（５５％）の５，６，７，８−テトラヒドロ−３−
ニトロ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体８）を得た。 ｂ）ＡＣＮ（１５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０７２モル）及びＢＴＥＡＣ
（０．０３６２モル）の溶液を室温で撹拌した。リン酸三塩化物（０．２２２モ
ル）を滴下した。混合物を８時間撹拌し、且つ還流させた。溶媒を乾固するまで
蒸発させた。残留物を水及びＮＨ₄ＯＨ中に注ぎ出した。混合物をＤＣＭで抽出
した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５ｇの２−クロロ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロキノリン（中間体９）を得た。 ｃ）ＮＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ ７Ｎ（６０ｍｌ）中の中間体（９）（０．０６５８モル
）の混合物をオートクレーブ中で１２０℃において１２時間撹拌した。溶媒を乾
固するまで蒸発させた。残留物を２−プロパノン中に取り上げた。沈殿を濾過し
、乾燥し、８．６ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−２−キノリ
ンアミン（中間体１０）を得た。ｄ）メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１
０）（０．０３１モル）の混合物をＰａｒｒ装置において室温で３．１０⁵Ｐａ
（３バール）の圧力下に、３０分間水素化した。水素（３当量）の吸収の後、セ
ライトを介して触媒を濾過し、メタノールで濯ぎ、濾液を乾固するまで蒸発させ
た。さらに精製して生成物を用い、５．０７ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ
−２，３−キノリンジアミン（中間体１１）を得た。Ｂ．最終的化合物の製造 実施例Ｂ．１ ポリリン酸（ＰＰＡ）（１００ｇ）を１６０℃に加熱した。中間体（１）（０
．０４６７モル）及び２，３−ジアミノピリジン（０．０５１３モル）を加えた
。混合物を１８０℃で１時間撹拌し、Ｋ₂ＣＯ₃固体と氷の上に注ぎ出し、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃１０％で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭで洗浄した。有機層を乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９４／
６／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。この画分の一部（６ｇ）
をＤＩＰＥ及び２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、３．
１６ｇの（±）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピ
ン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６９）を得た
。

【００８５】 同様にして、中間体（１）を２−アミノ−ベンゼンチオールと反応させること
により化合物（２０７）を製造した。実施例Ｂ．２ 化合物（６９）（０．０６５３モル）をキラルカラムクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘキサン／エタノール／Ｅｔ₃Ｎ ９５／５／０．１；カラム：ＣＨＩＲ
ＡＬＰＡＫ ＡＤ ２０μｍ）によりそのエナンチオマーに分離した。分割され
た画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、ＤＩＰＥ及び２−プロパノンから結晶
化させ、４．６４ｇ（２３％）の（−）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（化合物８０）［α］²⁰ _D＝−１５．０８^o（ｃ＝ＣＨ₃ＯＨ中で８．４９ｍｇ
／ｍｌ）；及び６．１９ｇ（３１％）の（＋）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（化合物８１）、［α］²⁰ _D＝＋１５．５２^o（ｃ＝ＣＨ₃ＯＨ中で８．
７０ｍｇ／５ｍｌ）を得た。実施例Ｂ．３ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．１６４モル）を−３０℃で
Ｎ₂流下に、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミン（０．１６４モル）の混合物に滴下した。混合物を−７０℃に冷却した。
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（
０．０７５１モル）の混合物を滴下した。混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（６
０ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−４Ｈ−アゼピン−４−オ
ン（０．０７８７モル）の混合物を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で２時
間撹拌し、０℃とし、水及びＮＨ₄Ｃｌ中に注ぎ出し、ＤＣＭ及び少量のメタノ
ールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ７３／３／０．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発さ
せ、８．８ｇの（±）−ヘキサヒドロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−
４−オール（化合物１５２）を得た。実施例Ｂ．４ メタノール（２０ｍｌ）中の化合物（８１）（０．００６８モル）の混合物を
４０℃で３．１０⁵Ｐａ（３バール）の圧力下に、炭素上のパラジウム（１ｇ）
を触媒として用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、セライト上で触媒
を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し
、乾燥し、０．９５ｇの（Ａ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アジピン−４−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０２）を得た。実施例Ｂ．５ ＡＣＮ（８０ｍｌ）中の化合物（８７）（０．０１１モル）の混合物にＫ₂Ｃ
Ｏ₃（０．０１１モル）及び次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼ
ン（０．０１１モル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を乾固する
まで蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び水中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９３／７／
０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化さ
せた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．２ｇの（±）−２−［ヘキサヒドロ−１−［
（４−メトキシ−フェニル）メチル］−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０１）を得た。実施例Ｂ．６ ポリリン酸（ＰＰＡ）（１０ｇ）を１６０℃に加熱した。化合物（１５５）（
０．００４３モル）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、冷却し、氷水中に注ぎ
出し、Ｋ₂ＣＯ₃（粉末）で飽和させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９５／５）で抽
出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残
留物をＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ中に取り上げた。沈澱を濾過し、濯ぎ、乾燥し、１
．５５ｇ（２０．９％）の２−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１６）を得
た。母層（ｍｏｔｈｅｒ ｌａｙｅｒ）を乾固するまで蒸発させ、５．５ｇの化
合物（１１６）と２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−
イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１５）の混合物を得
た。実施例Ｂ．７ ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の化合物（１３６）（０．０２７６モル）の混合物を５
℃に冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３−Ｃｈｌｏｒｏｂｅ
ｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（０．０４４モル）を加え
た。混合物を５℃に１時間保ち、次いで終夜室温とした。Ｋ₂ＣＯ₃１０％を加え
た。混合物をＫ₂ＣＯ₃（粉末）で飽和させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨで抽出した
。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９２／８／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発
させ、６．５ｇ（７４．７％）の（±）−１−（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロピル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ
−アゼピン，Ｎ４−オキシド（化合物１６１）を得た。実施例Ｂ．８ ３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３−chlorobenzenecarboperoxoic a
cid）（０．０１５７モル）を室温でＤＣＭ（８０ｍｌ）中の化合物（６９）（
０．０１３モル）の混合物に分けて加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃を飽和させ、
ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノールで再度抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過
し、溶媒を４０℃未満の温度で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ
８８／１２／１）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、２．３
ｇの（Ａ）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−
４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，Ｎ−オキシド（化合物１
１３）及び１．６ｇの（Ｂ）−２−［ヘキサヒドロ−１（フェニルメチル）−１
Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，Ｎ−オキ
シド（化合物１１４）を得た。実施例Ｂ．９ ＮａＨ８０％（０．０１９５モル）を５℃においてＤＭＦ（１００ｍｌ）中の
化合物（±）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン
−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０１９５モル）の
混合物に分けて加えた。混合物を１５分間撹拌した。２−ブロモ−１−フェニル
エタノン（０．０２１４モル）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。水を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（
溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７／３／０．１）。３つの純粋
な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩
酸塩（１：２）に転換し、２−プロパノールから結晶化させ、３．３ｇの（±）
−２−［２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−
イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−フェニルエ
タノン塩酸塩（１：２）（化合物７６）を得た。実施例Ｂ．１０ ＨＣｌ ３Ｎ（３５ｍｌ）及びＴＨＦ（３５ｍｌ）中の化合物（１４３）（０
．００８３８モル）の溶液を室温で終夜撹拌し、Ｋ₂ＣＯ₃固体で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒
を蒸発させた。残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥
し、１．５４ｇの（±）−ヘキサヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−２−イル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−オール
（化合物１４９）を得た。実施例Ｂ．１１ メタノール（５０ｍｌ）中の化合物（５４）及び化合物（５５）の混合物を４
０℃において、５．１０⁵Ｐａ（５バール）の圧力下に、触媒として炭素上のパ
ラジウム（０．４５ｇ）を用いて８時間水素化した。水素（１当量）の吸収の後
、セライトを介して触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残
留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を
蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥
し、１．８ｇの化合物（１４）を得た。実施例Ｂ．１２ メタノール（１００ｍｌ）中の化合物（２７）（０．００５９モル）の混合物
を５℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００５９モル）をＮ₂流下で
分けて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水を用いて加水分解した。メタノ
ールを蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、混合物を抽出した。有機層を
分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩（１：２）
に転換した。混合物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し
、２．３７ｇの化合物（２９）を得た。実施例Ｂ．１３ ２−プロバノン（８０ｍｌ）中の化合物（３１）（０．００６５９モル）及び
ヨウ化メチル（０．００９２３モル）の混合物を室温で１２時間撹拌した。沈澱
を濾過し、２−プロパノンで洗浄し、乾燥し、２．４５ｇの化合物（１５４）を
得た。実施例Ｂ．１４ ＨＣｌ １２Ｎ（５０ｍｌ）中の化合物（１６１）の混合物を終夜撹拌し、且
つ還流させた。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＫ₂ＣＯ₃１０％中に取
り上げ、Ｋ₂ＣＯ₃粉末を用いて飽和させた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ
９０／１０で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで
蒸発させた。残留物をＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱
を濾過し、乾燥し、１．２ｇの化合物（１６２）を得た。実施例Ｂ．１５ 水中のＨＢｒ４８％（６０ｍｌ）中の化合物（１２６）（０．００５９４モル
）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＫ₂ＣＯ₃ の溶液で洗浄し、酢酸エチル及びＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り上げた。混合物を析出
させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．８ｇの化合物（１２７）を得た。実施例Ｂ．１６ メタノール（２０ｍｌ）中の化合物（９２）（０．００６モル）の混合物を室
温で３．１０⁵Ｐａ（３バール）の圧力下に、触媒としてラネイニッケル（２ｇ
）を用いて２時間水素化した。水素（３当量）の吸収の後、セライトを介して触
媒を濾過し、濾液を蒸発させ、２．１ｇの化合物（１０５）を得た。実施例Ｂ．１７ トリエチルアミン（２．９ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物（８７）
（０．０１３９モル）の混合物を室温で１５分間撹拌した。３−ピリジンカルボ
ン酸（０．０２０９モル）を加えた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０２０９モル）の混合物を５℃でＮ₂流下にお
いて加えた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−メタンテトライル−ビスシクロ
−ヘキサナミン（０．０２０９モル）の混合物を滴下した。混合物を室温で６時
間撹拌した。沈澱を濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９２／８／０．
５）。２つの画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。両画分を合わせ、ＤＣＭ
及びＤＩＰＥから結晶化させ、２．３ｇの化合物（１１８）を得た。実施例Ｂ．１８ ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の、実施例Ｂ．６で製造した化合物（１１５）及び（１
１６）の混合物にトリエチルアミン（０．０１１１モル）を加えた。混合物を氷
−浴上で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０１モル）を加えた。混合物を
５℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させ
た。残留物をＤＣＭと水の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９５／
５／０．１）、２−プロパノン及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、
乾燥し、１．２５ｇの化合物（１８０）を得た（融点＞２６０℃）。実施例Ｂ．１９ ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の、実施例Ｂ．６で製造した化合物（１１５）（０．０
０７モル）及び（１１６）（０．００７モル）の混合物にトリエチルアミン（０
．０１６８モル）を加えた。混合物を５℃で冷却し、塩化２−フェニルアセチル
（０．０１５４モル）を加えた。混合物を５℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌
し、乾固するまで蒸発させ、ＤＣＭと水の混合物中に取り上げた。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／
ＮＨ₄ＯＨ ９５／５／０．２）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。１つ
の画分をＣＨ₃ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．
２５ｇの化合物（１８２）を得た（融点１６９℃）。第２の画分をＣＨ₃ＣＮ／
ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し：１．５５ｇの化合物（１８
３）を得た（融点１５７℃）。実施例Ｂ．２０ トルエン（６０ｍｌ）中の化合物（８７）（０．０１８５モル）の混合物に、
室温においてトリエチルアミン（０．０３７モル）、次いでクロロギ酸エチル（
０．０７４モル）を滴下した。混合物を９５℃で２時間撹拌し、氷水中に注ぎ出
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤
：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７／３／０．５）。１つの画分を集め
、溶媒を蒸発させ、３．７ｇの化合物（１８７）を得た。実施例Ｂ．２１ ２−プロパノール（３０ｍｌ）中の化合物（１８７）（０．００８３モル）及
び水酸化カリウム（０．０５３モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させ、氷
水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。混合物をジエチルエーテル／ＤＩＰＥ中
に取り上げた。沈澱を濾過し、洗浄し、乾燥し、１．４５ｇの化合物（１８８）
を得た（融点１４１℃）。実施例Ｂ．２２ オキシ塩化リン（５０ｍｌ）中の５，６−ジアミノニコチン酸メチル（０．０
１０４モル）及びヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４
−カルボン酸（０．００８７モル）の混合物を１１０℃で８時間撹拌した。溶媒
を蒸発させた。Ｋ₂ＣＯ₃／Ｈ₂Ｏを用いて残留物を塩基性にした。混合物をＫ₂Ｃ
Ｏ₃で飽和させ、酢酸エチルとイソプロパノールの混合物で抽出した。有機層を
分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ；
９５／５／０．５）、ＣＨ₃ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させ、１．０２ｇの化合
物（２１７）を得た（融点１５０℃）。実施例Ｂ．２３ ａ）ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の３−アミノ−２−ピリジノール（０．０１８モル）
の混合物を５℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０２１６モル）を加えた。
ＡＣＮ（４０ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピ
ン−４−カルボニルクロリド（０．０１８モル）の混合物を加えた。混合物を５
℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌し、水中に注ぎ出した。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をさらに精製せず
に用い、中間体（１２）を得た。 ｂ）オキシ塩化リン（８０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０１８モル）の混合
物を終夜撹拌し、且つ還流させた。オキシ塩化リンを乾固するまで蒸発させた。
残留物をＫ₂ＣＯ₃１０％中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾
燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ
；９０／１０／０．１）、ＡＣＮから結晶化させ、エタン二酸塩に転換し、０．
８ｇの化合物（２１３）を得た（融点１０２℃）。実施例Ｂ．２４ キシレン（１５０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−３−ピリジニル）ヘキサヒド
ロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−３−カルボキシアミド（０．０
１５１モル）及びＡＰＴＳ（０．１ｇ）の混合物を１２時間撹拌し、且つ還流さ
せ、蒸発させ、Ｋ₂ＣＯ₃１０％／ＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り上げた。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９６／
４／０．５から９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、ＣＨ₃ＣＮ／ＤＩＰ
Ｅから結晶化させ、２．５７ｇの化合物（１９５）を得た（融点１３９℃）。実施例Ｂ．２５ ＨＭＰＴ（３３ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロ
−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−カルボキシアミド（０．０９
６モル）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（０．００９６モル）の混合物を１５０℃
で終夜撹拌した。混合物をＫ₂ＣＯ₃／氷中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／
ＮＨ₄ＯＨ；９７．５／２．５／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ
た。残留物を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩に転換した。沈澱を濾過
し、乾燥し、０．５２ｇの化合物（２１８）を得た（融点１６３℃）。実施例Ｂ．２６ １，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．
０１８８モル）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の化合物（
２０６）（０．０１７２モル）の混合物に０℃で滴下した。混合物を室温とし、
次いで８０℃で１時間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。メタノール（
６０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に１２時間保ち、次いで３０分間撹拌し、且
つ還流させた。溶媒を蒸発させた。Ｋ₂ＣＯ₃（１０％）／ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶
化させ、０．９ｇの化合物（２２０）を得た。実施例Ｂ．２７ ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物（１７１）（０．０１５モル）の混合物を０℃
に冷却した。水素化ナトリウム（油中で６０％）（０．０１５モル）を分けて加
えた。硫酸ジメチル（０．０１６５モル）を滴下した。混合物を０℃から室温で
４時間撹拌し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ；９５／５／０．１
）、４．５ｇの化合物（１７５）を得た。実施例Ｂ．２８ ギ酸（５０ｍｌ）中のカルバモジチオ酸４−［［［ヘキサヒドロ−１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジ
ニルジエチルエステル（０．００８７６モル）の混合物を１００℃で３時間撹拌
した。溶媒を蒸発させた。残留物を氷上に注ぎ出し、Ｋ₂ＣＯ₃（粉末）を用いて
塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物を２−プロパノン中に溶解し、塩酸塩に転換した。沈澱を濾
過し、乾燥し：１．１６ｇの化合物（２１５）を得た（融点１８４℃）。実施例Ｂ．２９ ＡＣＮ（１００ｍｌ）中の化合物（８７）（０．００８３モル）の混合物に２
−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（０．００９１５モル）、次いでＮａＢＨ ₃ ＣＮ（０．００１モル）を室温で加えた。室温で酢酸（１．８ｍｌ）を加えた
。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｋ₂ＣＯ₃（１０％）中に注ぎ出し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた
。残留物を１０ｍｌの２−プロパノール／ＨＣｌ（５Ｎ）中のメタノール中に取
り上げた。混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を乾固するまで蒸発させ
た。残留物をＫ₂ＣＯ₃（１０％）中に取り上げた。混合物をＤＣＭで抽出した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ；９５／５／０．２；２−プロパノン／ＣＨ₃ＣＮ。沈澱
を濾過し、乾燥し、０．９ｇの化合物（２３６）を得た（融点１２５℃）。

【００８６】 表Ｆ−１〜Ｆ−６は上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げてい
る。表中で以下の略字を用いた：．Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄はエタン二酸塩を示す。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】

【表３】

【００９０】

【表４】

【００９１】

【表５】

【００９２】

【表６】

【００９３】

【表７】

【００９４】

【表８】

【００９５】

【表９】

【００９６】

【表１０】

【００９７】

【表１１】

【００９８】

【表１２】

【００９９】

【表１３】

【０１００】

【表１４】

【０１０１】

【表１５】

【０１０２】

【表１６】

【０１０３】

【表１７】

【０１０４】Ｃ．薬理学的実施例 Ｃ．１．覚醒犬において電子的圧調節器により測定される胃緊張 圧力測定法により胃緊張を測定することはできない。従って電子的圧調節器を
用いた。これは覚醒犬における胃緊張の生理学的パターン及び調節ならびにこの
緊張への試験−化合物の影響を調べることを可能にする。

【０１０５】 圧調節器は空気注入系を含み、それは２重−内腔１４−Ｆｒｅｎｃｈポリビニ
ル管により超薄の軟弱なポリエチレンバッグ（最大容積：±７００ｍｌ）に連結
されている。一定の圧力に保たれた胃内のバッグ内の空気の容積における変化を
記録することにより、胃緊張における変動を測定した。圧調節器は電子的フィー
ドバックシステムによりバッグ内の空気の容積を変えて、胃内に導入され、空気
で満たされた軟弱なバッグ内で一定の圧力（あらかじめ選ばれた）を保つ。

【０１０６】 かくして圧調節器は胃の運動活動（ｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）（収縮又
は弛緩）を一定の胃内圧力における胃内容積の変化（それぞれ減少又は増加）と
して測定する。圧調節器は電子的リレー（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｒｅｌａｙ）
により空気注入−吸引系に連結された歪ゲージを含む。歪ゲージ及び注入系の両
方は２重−内腔ポリビニル管により超薄ポリエチレンバッグに連結されている。
圧調節器中のダイアルは胃内のバッグ内で保たれるべき圧力レベルの選択を可能
にする。

【０１０７】 体重が７〜１７ｋｇの雌のビーグル犬をパブロフフレーム（Ｐａｖｌｏｖ ｆ
ｒａｍｅｓ）内で静かに立っているように訓練した。それらに全身麻酔下且つ無
菌の予備注意下で胃カニューレを移植した。正中開腹の後、胃壁を介し、大弯及
び小弯の間で縦方向に、Ｌａｔａｒｊｅｔの神経の２ｃｍ上で切開した。二重巾
着縫合（ｄｏｕｂｌｅ ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ ｓｕｔｕｒｅ）によりカニ
ューレを胃壁に固定し、下肋部の左四分円における刺創を介して取り出した。犬
に２週間の回復期間を許した。

【０１０８】 実験の開始時に、胃液又は食物残存物を除去するためにカニューレを開いた。
必要な場合、４０〜５０ｍｌの微温水を用いて胃を清浄化した。胃カニューレを
介して胃の底内に圧調節器の超薄バッグを置いた。実験の間に胃内のバッグが容
易に広がるのを確実にするために、非常に短時間、最大で１４ｍｍＨｇ（約１．
８７ｋＰａ）まで圧力を上げることにより、１５０〜２００ｍｌの容積をバッグ
内に注入した。この手順を２回繰り返した。

【０１０９】 ６ｍｍＨｇ（約０．８１ｋＰａ）の胃内圧力における６０分間の安定化期間の
後、試験化合物を２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）で皮下もしくは十二指腸内に投
与した。０．６３ｍｇ／ｋｇ皮下において試験化合物をスクリーニングした、す
なわち胃容積における変化を測定する。スクリーニング手順の間に試験化合物が
活性であることが示されたら、他の投薬量及び経路を試験した。表Ｃ−１は試験
化合物（０．６３ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与から１時間後の、底の弛緩時の容積に
おける平均最大変化（ｍｌでの）をまとめている。

【０１１０】

【表１８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ １０７Ｅ １０７Ｚ 487/04 １４４ 487/04 １４４ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ギルモン，ジエローム・エミール・ジヨル ジユ フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオ・テイエスエイ91003・リユカミーユ デスムーラン１・ジヤンセンシラグエスエ イ (72)発明者 ソメン，フランソワ・マリア ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG03 HH04 4C063 AA01 BB01 CC26 CC52 CC62 DD19 EE01 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK02 KK04 PP08 QQ02 4C072 AA01 BB02 CC02 CC03 CC16 EE02 EE12 FF07 FF09 GG01 GG07 HH07 JJ02 4C086 AA02 AA03 AA04 BC39 BC70 CB05 CB22 CB27 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA66 ZA68 ZC54

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 【化２】 であり； ここでＲ²は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオキシであ
   り、且つＲ²がヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシである場合、該Ｒ²は環窒素
   のα−位以外の位置で結合しているか、あるいはＲ²がヒドロキシである場合、
   該Ｒ²は基（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（
   ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）もしくは（ａ−１２）のビ
   ニル位以外の位置で結合しており； −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は式 【化３】 の２価の基を示し、 ここで基（ｂ−１）〜（ｂ−１１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6
   アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-6 アルキル、カルボキシル、アミノＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、モ
   ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   カルボニルによって置き換えられていることができるか； あるいはここで基（ｂ−１）〜（ｂ−１１）中の隣接炭素原子上の２個の水素
   原子は場合により−（ＣＨ₂）₄−により置き換えられていることができ； Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール¹、アリール¹で置換されているＣ_1-6アル
   キル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリール¹カルボニル、アリール¹Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール¹カルボニルＣ_1-6アルキル、アリール¹オキシカ
   ルボニル、アリール¹Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニ
   ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル、アリール¹スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリ
   フルオロメタンスルホニル又はジメチルスルファモイルであり； ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ³を示し、ここでＲ³は水素；Ｃ_1-6アルキル；メタンスルホ
   ニル；ベンゼンスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；ジメチルスルファ
   モイル；アリール²カルボニルＣ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル
   ；アリール²及び場合によりヒドロキシで置換されているＣ_1-4アルキル；又はア
   リール²で置換されているＣ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキルであり； アリール¹はフェニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
   キルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選ば
   れる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；それ
   ぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ及びジＣ_1-4アルキルアミノから
   独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジニル；ナ
   フチル；キノリニル；１，３−ベンゾジオキソリル；フラニル；チエニル；又は
   ベンゾフラニルであり； アリール²はフェニル又はそれぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選
   ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである］ の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン類なら
   びにそれらの立体化学的異性体。
2. 【請求項２】 ２価の基 【化４】 が式（ａ−１）、（ａ−３）又は（ａ−４）の基を示し、ここでＲ²は水素又は
   ヒドロキシを示す請求項１で特許請求した化合物。
3. 【請求項３】 ２価の基−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ｂ−１）の基であり
   、ここで該基（ｂ−１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒ
   ドロキシ又はＣ_1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる請
   求項１で特許請求した化合物。
4. 【請求項４】 ２価の基−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ｂ−２）の基であり
   、ここで該基（ｂ−２）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒ
   ドロキシ又はＣ_1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる請
   求項１で特許請求した化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルメチル又はフラニルメ
   チルを示す請求項１〜４のいずれかで特許請求した化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＮＲ³であり、ここでＲ³は水素、ジメチルスルファモイ
   ル又はアリール²で置換されているＣ_1-4アルキルである請求項１〜５のいずれか
   で特許請求した化合物。
7. 【請求項７】 製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項
   １〜６のいずれかで特許請求した化合物を含む製薬学的組成物。
8. 【請求項８】 治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかで特許請求した
   化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項７で特許請求した
   製薬学的組成物の調製法。
9. 【請求項９】 薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれかで特許請求
   した化合物。
10. 【請求項１０】 ａ）式（ＩＩ）の中間体もしくはそれらの官能基誘導体を
    、ポリリン酸（ＰＰＡ）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）の存在下に、室温と
    反応混合物の還流温度の間の範囲の温度において、式（ＩＩＩ）の中間体と反応
    させ、場合により該反応を反応に不活性な溶媒中で行うことができるか、 【化５】 ｂ）２個のジェミナル水素原子がカルボニル基で置き換えられている式 【化６】 の中間体の誘導体として定義される式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反
    応させ、それによりＲ²がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物として定義される
    式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 【化７】 ｃ）あるいは式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の反応に従って互い
    に転換するか；又は必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に転換するか、
    もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形態
    に転換し；且つ必要なら、それらの立体化学的異性体を製造する 式（Ｉ）の化合物の製造法。