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JP2003518101A - カリウムチャネル阻害剤 - Google Patents

カリウムチャネル阻害剤

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JP2003518101A
JP2003518101A JP2001547066A JP2001547066A JP2003518101A JP 2003518101 A JP2003518101 A JP 2003518101A JP 2001547066 A JP2001547066 A JP 2001547066A JP 2001547066 A JP2001547066 A JP 2001547066A JP 2003518101 A JP2003518101 A JP 2003518101A
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JP
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aryl
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heterocyclo
heteroaryl
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JP2001547066A
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マイケル グロス
サージ ビュードイン
アイミー ディー． リード
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アイカゲン インコーポレイテッド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 カリウムチャネル阻害剤として有用であり、心不整脈および細胞増殖性障害の治療に特に有用である、式（I）の化合物が記載される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願に対する相互参照 本出願は、35 U.S.C. 119 (e)(1)に則って先行出願された2000年9月8日出願の
仮出願第60/231,296号および1999年12月21日出願の第60/171,397号の恩典を主張
するものである。
【０００２】 発明の背景 1．発明の分野 本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物群を広く目的とする。
【０００３】 2．関連技術の説明 カリウムチャネルの重要性はほぼ50年前に初めて認識され、当時、ホジキン（
Hodgkin）およびハクスリ（Huxley）がカリウムイオンがイカ巨大軸索を興奮さ
せる電流に寄与していることを見いだした。しかし、この分野の研究は、カリウ
ムチャネルに対する選択的、高親和性リガンドがないことによって妨げられた。
しかし、組換えDNA技術やシングルセルおよびホールセル電位固定法の出現によ
り、この分野の緩やかだったペースが変わった。事実、機能的、薬理学的、およ
び組織分布の特徴を示すカリウムチャネルがクローニングされている。これらの
クローニングされたカリウムチャネルは、様々な疾患状態を治療するための候補
化合物同定分析における有用な標的である。カリウムチャネルは、これまでに見
いだされているイオンチャネルの中でも最も多様なファミリーであることが判明
している。カリウムチャネルは筋収縮、神経内分泌、活動電位の頻度および持続
時間、電解質ホメオスタシス、ならびに静止膜電位などのいくつかの細胞事象を
調節する。
【０００４】 カリウムチャネルは真核および原核細胞で発現され、電気的および非電気的細
胞機能の制御における要素である。カリウムチャネルはその生物物理的および薬
理学的特徴に従って分類されている。これらのチャネルのサブクラスはアミノ酸
配列および機能的特性に基づいて命名されている。これらの中でも突出している
のは、電圧依存性カリウムチャネル、例えば、電位作動型カリウムチャネル（例
えば、Kv1、Kv2、Kv3、Kv4）である。これらのサブクラス内のサブタイプは、細
胞および組織内で推定される機能、薬理学および分布に応じて特徴付けられてい
る（「受容体およびチャネルリガンドおよび電位作動型イオンチャネルの手引き
書（Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Chan
nels）」、ノース（R. A. North）編、1995のチャンディ（Chandy）およびグー
トマン（Gutman）、「電位作動型カリウムチャネル遺伝子（Voltage-gated pota
ssium channel genes）」；ドウプニク（Doupnik）ら、Curr. Opin. Neurobiol.
5:268, 1995）。例えば、カリウムチャネルのKv1クラスはチャネルの分子配列
に応じて、例えば、Kv.1.3、Kv1.3、Kv1.5にさらに細分される。機能的電位作動
型K+チャネルは同一または異なるサブユニットの会合によって形成される多量体
構造として存在しうる。この現象はK+チャネルの広範な多様性の原因であると考
えられる。しかし、天然のK+チャネルのサブユニット組成や、特定のチャネルが
果たす生理的役割は、ほとんどの場合、不明のままである。
【０００５】 Kv1.3阻害による膜脱分極は、T細胞増殖を防止するための有効な方法であり、
したがって多くの自己免疫状態に対して適用があることが明らかにされている。
ヒトTリンパ球の形質膜におけるK+チャネルの阻害は、T細胞活性化において重要
であることが判明している細胞内Ca++ホメオスタシスを調節することにより、免
疫抑制応答を誘発する際に役割を果たすと仮定されている。
【０００６】 Kv1.3電位作動型カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞およびTリ
ンパ球中に見いだされる。チャンディおよびカハラン研究所（Chandy and Cahal
an laboratories）は、Kv1.3チャネルを遮断することで免疫抑制応答を誘発する
との仮説を提唱した。（チャンディら、J. Exp. Med. 160, 369, 1984；デコー
シー（Decoursey）ら、Nature, 307, 465, 1984）。しかし、彼らの試験で用い
られたK+チャネル遮断薬は非選択的であった。サソリ毒液中に見いだされたペプ
チドである、マルガトキシンを用いた研究が行われるまでは、この仮説を試験す
るためのKv1.3チャネルの特異的阻害剤は存在しなかった。ある研究室（プライ
ス（Price）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10171, 1989）はカリブドト
キシンがヒトT細胞においてKv1.3を遮断することを明らかにしたが、カリブドト
キシンはその後、ヒトTリンパ球において四つの異なるK+チャネル（Kv1.3および
三つの異なる小コンダクタンスCa++活性化K+チャネル）を阻害することが示され
、この毒素をKv1.3の生理的役割のためのプローブとして用いることが制限され
た（レオナルド（Leonard）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10094, 1992
）。一方、マルガトキシンはT細胞中でKv1.3だけを遮断し、インビトロおよびイ
ンビボ両方のモデルで免疫抑制作用を有している。（リン（Lin）ら、J. Exp. M
ed., 177, 637, 1993）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な
毒性のために制限される。最近、前述の薬物の興味をそそる代替物となりうる化
合物群が報告された。例えば、米国特許第5,670,504号、第5,631,282号、第5,69
6,156号、第5,679,705号、および第5,696,156号を参照されたい。これまでの薬
物の活性／毒性のいくつかの問題に取り組むうちに、これらの化合物は高分子量
となる傾向があり、一般に天然物の合成操作によって製造されるが、その単離は
煩わしく、大きな労力を要するものである。
【０００７】 免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型およびII
型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、なら
びにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚
鱗癬、グレーヴズ眼障害および喘息などの他の障害を含む、様々な自己免疫およ
び慢性炎症性疾患に存在することが明らかにされている。
【０００８】 これらの状態それぞれの根元的病因はまったく異なるものであるが、共通して
様々な自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。そのような自己反応性は
、部分的には、その下で正常な免疫系が作動するホメオスタシス制御が欠落して
いることによると考えられる。同様に、骨髄または臓器移植後に、宿主リンパ球
は異種組織抗原を認識し、移植片拒絶を引き起こす抗体を産生し始める。
【０００９】 自己免疫または拒絶の一つの最終結果は、炎症細胞およびそれらが遊離するメ
ディエイタによる組織破壊である。NSAIDなどの抗炎症剤は、主にこれらのメデ
ィエイタの効果または分泌を阻止することによって作用するが、疾患の免疫学的
基盤を変えることはしない。一方、シクロホスファミドなどの細胞傷害性物質は
、正常および自己免疫応答の両方が遮断されるような非特異的様式で作用する。
事実、そのような非特異的免疫抑制剤で治療された患者は、その自己免疫疾患に
よって死亡するのと同程度の確率で感染によって死亡する。
【００１０】 米国FDAによって1983年に認可されたシクロスポリンA（CsA）は、現在では移
植臓器の拒絶を予防するために用いられる主要な薬剤である。1993年に、肝臓移
植における拒絶予防のために、FK-506（プログラフ）が米国FDAによって認可さ
れた。体の免疫系は移植片の異種蛋白質を拒絶するためにその自然保護物質の巨
大な兵器庫を動員するが、CsAおよびFK-506はこの動員を阻害することによって
作用する。1994年、CsAは重度乾癬の治療のために米国FDAによって認可され、ア
トピー性皮膚炎の治療のために欧州規制当局によって認可されている。CsAおよ
びFK-506は移植片拒絶との戦いにおいて有効であるが、これらは腎毒性、神経毒
性、および消化管不快を含むいくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが
知られている。したがって、これらの副作用のない選択的免疫抑制剤がなお開発
中である。カリウムチャネル阻害剤はこの問題を解決する上で有望である。
【００１１】 心房細動（AF）は臨床上最も一般的な持続性心不整脈であり、集団の加齢と共
に有病率が上昇すると考えられる。現在、毎年100万を超える米国人がAFを患っ
ており、これは心血管疾患による全入院の5％以上に相当し、米国で毎年80,000
件を上まわる卒中を引き起こしている。AFは致命的な不整脈となることはまれで
あるが、実質的な罹患率の原因で、うっ血性心不全または血栓塞栓症の発症など
の合併症につながることもある。現在入手可能なクラスIおよびクラスIII抗不整
脈薬はAFの再発率を低下させるが、心室性催不整脈作用を含む様々な有害となり
うる副作用のために用途が限られている。現行の治療法は不十分で、副作用を伴
うため、新しい治療アプローチを開発することが明らかに必要である。
【００１２】 クラスIIIの抗不整脈薬は、著しい心臓抑制を伴わずに、活動電位の持続時間
の選択的延長を引き起こす薬剤である。入手可能なこのクラスの薬剤は数が限ら
れている。ソタロールおよびアミオダロンなどの例は興味深いクラスIIIの性質
を有することが明らかにされている（シン（Singh B.N.）、ボーガン・ウィリア
ムス（Vaughan Williams E.M.）「MJ 1999およびAH 3747のクラスIII抗不整脈作
用：心房および心室細胞内増強への効果と心筋への薬学作用（A Third Class Of
Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular
Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1
999 and AH 3747）」Br. J Pharmacol 1970; 39:675〜689およびシン、ボーガン
・ウィリアムス「心筋におけるアミオダロン、新規抗狭心症薬の効果（The Effe
ct Of Amiodarone, A New Anti Anginal Drug, On Cardiac Muscle）」、Br J P
harmacol 1970; 39:657〜667）が、これらは選択的クラスIII薬ではない。ソタ
ロールはクラスII効果も有しており、この効果は心臓抑制を引き起こすことがあ
り、また特定の感受性の高い患者には禁忌である。アミオダロンは複数の電気生
理学的作用を有するため選択的クラスIII抗不整脈薬ではなく、副作用によって
著しく制限されている（ナデマニー（Nademanee, K.）「アミオダロンオデッセ
イ（The Amiodarone Odessey）」J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20:1063〜065。
）このクラスの薬剤は心室細動を予防する際に有効であると考えられる。選択的
クラスIII薬は、定義から必然的に、クラスI抗不整脈薬で見られるような活動電
位の伝導阻害による心筋抑制または不整脈誘導を引き起こすことはないと考えら
れる。
【００１３】 クラスIII薬は心臓活動電位の持続時間延長を介して心筋の不応性を増大させ
る。理論的には、心臓活動電位の延長は内向き電流（すなわち、Na+またはCa2+
電流；以後それぞれINaおよびICa）を促進することにより、または外向き再分極
カリウム（K+）電流を減じることにより達成することができる。遅延整流（IK）
K+電流は、活動電位がプラトーにある間の全再分極過程に関与する主な外向き電
流であるが、一過性の外向き（Ito）および内向き整流（IKI）K+電流は、それぞ
れ再分極の急速初期相および終末相を担っている。細胞電気生理学的研究により
、IKは二つの薬理学的および動力学的に異なるK+電流サブタイプ、すなわちIKr
（急速活性化および不活性化）およびIKs（緩徐活性化および不活性化）からな
ることが明らかにされている（サンギネッティ（Sanguinetti）およびジュルキ
ーウィクツ（Jurkiewicz）、「心遅延整流K+電流の二成分：クラスIH抗不整脈薬
による遮断に対する差次的感受性（Two Components Of Cardiac Delayed Rectif
ier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class IH Antiarrhyt
hmic Agents）」、J Gen Physiol 1990, 96:195〜215）。d-ソタロール、ドフェ
チリド（UK-68,798）、アルモカラント（H234/09）、E-4031およびメタンスルホ
ンアミド-N-［I'-6-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-3,4-ジヒ
ドロ-4-ヒドロキシスピロ［2H-1-ベンゾピラン-2,4'-ピペリジン］-6イル］一塩
化物を含む、現在開発中のクラスIII抗不整脈薬は、もっぱらではないとしても
、主として、IKrを遮断する。アミオダロンはIKsの遮断薬である（バルサー（Ba
lser J.R.）、ベネット（Bennett, P.B.）、ホンデゲム（Hondeghem, L.M.）、
およびローデン（Roden, D.M.）「モルモット心室筋細胞における時間依存的外
向き電流の抑制：キニジンおよびアミオダロンの作用（Suppression Of Time-De
pendent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Q
uinidine And Amiodarone.）」、Circ. Res. 1991, 69:519〜529）が、INaおよ
びICaも遮断し、甲状腺機能にも影響をおよぼし、非特異的アドレナリン作動性
遮断薬でもあり、かつ酵素ホスホリパーゼの阻害剤としても作用する（ナデマニ
ー、「アミオダロンオデッセイ（The Amiodarone Odessey）」、J. Am. Coll. C
ardiol. 1992; 20:1063〜1065）。したがって、その不整脈治療法は不確定であ
る。開発中であることが知られているほとんどのクラスIII薬は主にIKrを遮断す
る。
【００１４】 リエントリー性興奮（リエントリー）はヒトにおける上室性不整脈の基礎とな
る顕著なメカニズムであることが明らかにされている。リエントリー性興奮は、
複数のリエントリー回路の開始および維持が同時に共存し、AFを持続することが
できるように、緩徐な伝導速度と十分に短い不応期との間の不安定なバランスを
必要とする。活動電位持続時間（APD）を延長することにより心筋不応性を増大
させると、リエントリー性不整脈が防止および／または停止される。d-ソタロー
ルおよびドフェチリドなどの、現在開発中のほとんどの選択的クラスIII抗不整
脈薬は、もっぱらではないとしても、主として、ヒトの心房および心室の両方で
見られるIKの急速活性化成分IKrを遮断する。
【００１５】 これらのIKr遮断薬は、本質的に伝導に影響をおよぼすことなく、心房および
心室両方におけるAPDおよび不応性を増大させるため、理論的にはこれらはAFの
ような不整脈を治療するために有用となりうる薬剤である。これらの薬剤は徐脈
時に催不整脈作用を示す危険性が高い傾向がある。例えば、これらの化合物を使
用したときに、多型性心室頻拍（torsades de points）が観察されている（ロー
デン、「クラスIII抗不整脈薬治療の現状（Current Status of Class III Antia
rrhythmic Drug Therapy）」、Am K. Cardiol, 1993; 72:44B〜49B）。この徐脈
時の誇張された作用は「逆頻度依存性」と呼ばれており、頻度非依存性または頻
度依存性作用と対照的である（ホンデゲム、「クラスIII抗不整脈薬の開発（Dev
elopment of Class III Antiarrhythmic Agents）」、J. Cardiovasc. Cardiol.
20 (Suppl. 2):S17〜S22）。
【００１６】 遅延整流（IKs）の緩徐活性化成分は、心室性不整脈に関連するIKr遮断薬の制
限のいくつかを克服する可能性がある。しかし、その活性化の動力学が緩徐であ
るため、心房再分極におけるIKsの役割は、心房のAPDが比較的短いことから限ら
れていると考えられる。したがって、IKs遮断薬は心室性不整脈では異なる利点
を提供するが、SVTに影響をおよぼす能力は非常に小さいと考えられる。
【００１７】 超急速活性化遅延整流K+電流（Ikur）は、Kv1.5と呼ばれるクローニングされ
たカリウムチャネルの天然の相対物であり、ヒト心房に存在するが、ヒト心室に
は存在しないようである。さらに、その活性化が速く、また緩徐不活性化が限ら
れていることから、Ikurはヒト心房における再分極に大きく寄与していると考え
られる。したがって、Ikurの特異的遮断薬、すなわち、Kv1.5を遮断する化合物
は、現行のクラスIII薬による治療中に観察される、脱分極後の不整脈発生およ
び後天性QT延長症候群の根元となる心室再分極の遅延を引き起こすことなく、ヒ
ト心房における再分極を遅延させることで、不応性を延長して、他の化合物の欠
点を克服すると考えられる。
【００１８】 完全なヒト心房筋細胞において、持続性外向き電流、IsusまたはIsoとしても
知られる、超急速活性化遅延整流K+電流Ikurが同定されており、この電流は、ヒ
ト心臓から単離された時にヒトK+チャネルクローン（hKv1.5、HK2）によって発
現され、ヒト（HEK-293）細胞系統で安定に発現されるもの（ワン（Wang）、フ
ェルミニ（Fermini）およびネイテル（Natel）、1993、Circ Res 73:1061〜1076
；フェディダ（Fedida）ら、1993、Circ Res 73:210〜216；スナイダース（Snyd
ers）、タムクン（Tamkun）およびベネット（Bennet）、1993、J Gen Physiol 1
01:513〜543）、および最初にラット脳からクローニングされたもの（スワンソ
ン（Swanson）ら、10、Neuron 4:929〜939）と同じ性質および動力学を有してい
る。現在、様々な抗不整脈薬が市販されているが、満足できる効力と、高い安全
域の両方を備えているものは得られていない。例えば、ヴォーン・ウィリアムズ
（Vaughan-Williams）の分類法（「心不整脈（Cardiac Arrhythrnias）」、ソン
デ（E. Sandoe）、フレンステッド-ジェンセン（E. Flensted-Jensen）、オレセ
ン（K. Olesen）編の中の「抗不整脈薬の分類（Classification of Antiarrhyth
mic Drugs）」；Sweden, Astra, Sodertalje, 449〜472頁、1981）によるクラス
Iの抗不整脈薬は活動電位上昇の最大速度（max）の選択的阻害を引き起こすが、
心室細動を予防するには不十分である。加えて、これらの薬剤は安全性に関する
問題があり、すなわち、心筋収縮性の抑制を引き起こし、インパルス伝導の阻害
による不整脈を誘発する傾向がある。それぞれクラスIIおよびIVに属する、βア
ドレナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬は、その効果が特定の型の不整
脈に限られているか、または特定の心血管疾患患者では心臓抑制性のため禁忌で
あるという欠点を有する。しかし、これらの安全性はクラスI抗不整脈薬の安全
性よりも高い。
【００１９】 本発明は、カリウムチャネル機能の阻害剤として有用な化合物に関する。本発
明の化合物は、電位作動型カリウムチャネルの阻害剤として特に活性である。本
発明のカリウムチャネル阻害剤はしたがって、細胞活動電位の延長が有益となる
疾患の治療に用いることができ、このような疾患には心不整脈が含まれるが、こ
れに限定されることはない。加えて、本発明の化合物は、細胞膜脱分極の誘導が
有益となる障害の治療にも用いることができ、このような障害には細胞増殖性障
害が含まれるが、これに限定されることはない。
【００２０】 国際公開公報第98/04521号（米国特許第6,083,986号参照）には、心不整脈お
よび細胞増殖性障害を治療するのに有用であると言われている、インダンカリウ
ムチャネル阻害剤のクラスが記載されている。
【００２１】 本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治療、特に心臓IKurカリ
ウム電流を担うカリウムチャネル、またはTリンパ球IKnカリウム電流を担うカリ
ウムチャネル、およびKv1.5またはKv1.3αサブユニット遺伝子産物の一つを含む
カリウムチャネルなどの、細胞膜カリウムチャネルを阻害することによって治療
可能な疾患の管理に有用な化合物を提供することである。
【００２２】 本発明のもう一つの目的は、ヒトを含む哺乳動物において、カリウムチャネル
機能の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物
に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供することである。
【００２３】 発明の詳細な説明 本発明は、電圧依存性カリウムチャネル機能、特に心不整脈、特に心房で起こ
る不整脈（例えば、心房粗動および心房細動）の治療の標的となりうるカリウム
チャネル（すなわち、IKur、Kv1.5）（ワンら、Circ. Res. 73:1061, 1993；フ
ェディダら、Circ. Res. 73:210, 1993；ワンら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 27
2:184, 1995）、ならびに免疫疾患の治療の標的となりうるカリウムチャネル（
すなわち、IKn、Kv1.3）（カクゾロウスキ（Kaczolowski）およびクー（Koo）、
Perspectives in Drug Discovery and Design 2:233, 1994）の阻害剤としての
化合物およびその有用性を記載する。したがって、本発明は、心不整脈および様
々な免疫疾患などのカリウムチャネル機能の阻害に応答する疾患を、本発明の化
合物を用いて治療する方法も提供する。
【００２４】 本発明は、下記の式（I）の化合物がカリウムチャネル機能の阻害剤であると
いう発明者らの発見に特に基づいている。特に、これらの化合物はヒトカリウム
チャネル／電流IKur、IKn、Kv1.5、Kv1.3に対する活性を示している。その結果
、これらの化合物は心不整脈および細胞増殖性障害の治療に有用である。
【００２５】 したがって、第一の局面において、本発明は式（I）のカリウムチャネル阻害
活性を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに
関する
【化６】 式中、 i）R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロ
アルキルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではなく、かつ ii）A、B、およびDがすべてCHであり、かつZがH、ORa、またはNRbRcであり、た
だしRaはH、(CH2)m-R8またはC(O)-(CH2)m-R8の一つであり、mは1〜5であり、R8
はN(R9)2、N(R9)3LまたはCO2R9であり、R9はそれぞれ独立にHまたはアルキルの
一つから選択され、かつLは対イオンであり、RbはHまたはアルキルであり；Rcは
H、アルキル、またはCO2R10であり、かつR10はアルキルであるとき；R2が水素、
またはメチルであれば、R3は水素、またはアルキル（特にメチル）ではなく、か
つR3がH、またはアルキル（特にメチル）であれば、R2はH、またはメチルではな
いとの条件で、 A、B、およびDは置換炭素原子、窒素原子またはN→Oから選択され、ただしA、B
、およびDの少なくとも一つは置換炭素原子であり、かつA、B、およびDの最大で
も一つだけがN→Oであり； EおよびGはそれぞれ水素であるか、またはEおよびGは共に結合（不飽和部位）を
形成し； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アリールオキシ、および置換アミノから選択され； Yは結合（すなわち、R1およびXが直接連結されている）、アルキル、カルボシク
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテ
ロシクロから選択され； XはC＝O、C＝SまたはSO2の一つであり； R2およびR3は独立に水素(H)、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(ア
リール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(
ヘテロアリール)アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシアルカノイル、アミノアルカノイル、置換アミノアルカノ
イル、アルカノイルアミドアルキル、アルカノイル(置換アミド)アルキル、アロ
イルアミドアルキル、アロイル(置換アミド)アルキル、ヘテロシクロカルボニル
アミドアルキル、ヘテロシクロカルボニル(置換アミド)アルキル、ヘテロアロイ
ルアミドアルキル、およびヘテロアロイル(置換アミド)アルキルから選択され；
R4はアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロ
アリールおよびヘテロシクロから選択され； R5およびR6はそれぞれ独立に水素およびアルキルから選択され； R7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
置換アミノカルボニルから選択され、かつnは1、2または3であり； Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミド、アロ
イルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、ヘテロアロイルアミド、アルカノ
イル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル(
アルキル置換)アミド、およびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドか
ら選択される。
【００２６】 式（I）の化合物の好ましいクラスにおいて、下記の式（II）に示すとおり、A
、BおよびDは置換炭素原子であり、E、G、R5、R6およびR7はそれぞれ水素であり
、Zは水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび置換アミノから選択され、
かつ残りの置換基および条件は式（I）に関する前述の定義のとおりである（ま
た、ここでもその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む）
【化７】
【００２７】 式（II）の化合物（およびそれらの薬学的に許容される塩、またはプロドラッ
グ）のより好ましいサブセットにおいて、R1はH、アルキル、カルボシクロアル
キル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；XはC＝Oであり；Yは結合
（すなわち、R1およびXが直接連結されている）、アルキル、カルボシクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシク
ロから選択され；R2およびR3は独立にH、アルキル、カルボシクロアルキル、ア
リール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロ
アリールおよび(ヘテロアリール)アルキルから選択され；R4はアリールおよびヘ
テロアリールから選択され；ZはH、OH、アミノおよび置換アミノから選択される
。
【００２８】 もう一つの局面において、本発明は式（III）のカリウムチャネル阻害活性を
有するインダン化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
に関する：
【化８】 式中、すべての可変要素は式（I）に関してそれらに当てられた意味を有し、式
（III）は式（I）と同じ条件下にある。
【００２９】 式（I）の化合物に含まれる化合物（それらの薬学的に許容される塩またはプ
ロドラッグを含む）のさらにもう一つの好ましいサブクラスは、下記の式（IV）
によって示される：
【化９】 式中、 i）R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロ
アルキルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではなく、かつ ii）A、B、およびDがすべてCHであり、かつZがH、ORa、またはNRbRcであり、た
だしRaはH、(CH2)m-R8またはC(O)-(CH2)m-R8の一つであり、mは1〜5であり、R8
はN(R9)2、N(R9)3LまたはCO2R9であり、R9はそれぞれ独立にHまたはアルキルの
一つから選択され、かつLは対イオンであり、RbはHまたはアルキルであり；Rcは
H、アルキル、またはCO2R10であり、かつR10はアルキルであるとき；R2が水素、
またはメチルであれば、R3は水素、またはアルキル（特にメチル）ではなく、か
つR3がH、またはアルキル（特にメチル）であれば、R2はH、またはメチルではな
いとの条件で、 A、B、およびDはすべてCHであるか、またはA、B、およびDの一つが窒素原子もし
くはN→Oであり； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アミノから選択され； Yは結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され； R2およびR3は独立に水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリ
ール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘ
テロアリール)アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシア
ルキル、アルコキシアルカノイルおよびアミノアルカノイルから選択され； R4はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され； Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルカノイル、アルカノイルアミド、ア
ロイルアミド、ヘテロアロイルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、アルカ
ノイル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル
(アルキル置換)アミドおよびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドから
選択される。
【００３０】 好ましくは、先の態様におけるR4はフェニルそのものであるか、または2（オ
ルト）、3（メタ）、もしくは4（パラ）位で一つもしくは複数の基で置換された
フェニルであり、ただし該基はC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、シアノ、ハロ
およびトリフルオロメチルから選択される。または、R4は随意に置換されたヘテ
ロアリール、随意に置換されたヘテロシクロまたは随意に置換されたカルボシク
ロアルキルであり、ただし該随意に置換された部分はC1〜5アルキル、C1〜5アル
コキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
【００３１】 式（IV）の化合物（同じ条件下にあり、その薬学的に許容される塩またはプロ
ドラッグを含む）の好ましいクラスにおいて、下記の式（V）に示すとおり、A、
B、およびDはすべて-CH-であり；Zは水素およびヒドロキシルから選択され、Yは
一重結合、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択さ
れ、R2はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選
択され、かつR3は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキルから選択され、かつ残りの置換基は前述の定義のとおりであ
る：
【化１０】
【００３２】 他の局面において、本発明は式（IV）のカリウムチャネル阻害活性を有する化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する：
【化１１】 式中、 A、B、およびDは置換炭素原子、窒素原子またはN→Oから選択され、ただしA、B
、およびDの少なくとも一つは置換炭素原子であり、かつA、B、およびDの最大で
も一つだけがN→Oであり； EおよびGはそれぞれ水素であるか、またはEおよびGは共に結合（不飽和部位）を
形成し； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アリールオキシ、および置換アミノから選択され； Yは結合（すなわち、R1およびXが直接連結されている）、アルキル、カルボシク
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテ
ロシクロから選択され； XはC＝O、C＝SまたはSO2の一つであり； R2はカルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(
ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アミノ
アルキル；置換アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルカノイル
、アミノアルカノイル、置換アミノアルカノイル、アルカノイルアミドアルキル
、アルカノイル(置換アミド)アルキル、アロイルアミドアルキル、アロイル(置
換アミド)アルキル、ヘテロシクロカルボニルアミドアルキル、ヘテロシクロカ
ルボニル(置換アミド)アルキル、ヘテロアロイルアミドアルキル、およびヘテロ
アロイル(置換アミド)アルキルから選択され； R3は水素(H)、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキ
ル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリー
ル)アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシアルキル、ア
ルコキシアルカノイル、アミノアルカノイル、置換アミノアルカノイル、アルカ
ノイルアミドアルキル、アルカノイル(置換アミド)アルキル、アロイルアミドア
ルキル、アロイル(置換アミド)アルキル、ヘテロシクロカルボニルアミドアルキ
ル、ヘテロシクロカルボニル(置換アミド)アルキル、ヘテロアロイルアミドアル
キル、およびヘテロアロイル(置換アミド)アルキルから選択され； R4はアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロ
アリールおよびヘテロシクロから選択され； R5およびR6はそれぞれ独立に水素およびアルキルから選択され； R7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
置換アミノカルボニルから選択され、かつnは1、2または3であり； Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミド、アロ
イルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、ヘテロアロイルアミド、アルカノ
イル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル(
アルキル置換)アミド、およびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドか
ら選択される。
【００３３】 式（VI）の化合物の好ましいクラスにおいて、下記の式（VII）に示すとおり
、A、B、およびDは置換炭素原子であり、E、G、R5、R6およびR7はそれぞれ水素
であり、Zは水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび置換アミノから選択
され、かつ残りの置換基は式（VI）に関する前述の定義のとおりである（また、
ここでもその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む）
【化１２】
【００３４】 式（VII）の化合物（およびそれらの薬学的に許容される塩、またはプロドラ
ッグ）のより好ましいサブセットにおいて、R1はHアルキル、カルボシクロアル
キル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；XはC＝Oであり；Yは結合
（すなわち、R1およびXが直接連結されている）、アルキル、カルボシクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシク
ロから選択され；R2はカルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、
ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリールおよび(ヘテロアリー
ル)アルキルから選択され；かつR3はH、アルキル、カルボシクロアルキル、アリ
ール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロア
リールおよび(ヘテロアリール)アルキルから選択され；R4はアリールおよびヘテ
ロアリールから選択され；ZはH、OH、アミノおよび置換アミノから選択される。
【００３５】 さらにもう一つの局面において、本発明は式（VIII）のカリウムチャネル阻害
活性を有するインダン化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロド
ラッグに関する：
【化１３】 式中、すべての可変要素は式（VI）に関してそれらに当てられた意味を有する。
【００３６】 式（VI）の化合物に含まれる化合物（それらの薬学的に許容される塩またはプ
ロドラッグを含む）のさらにもう一つの好ましいサブクラスは、下記の式（IX）
によって示される：
【化１４】 式中、 A、B、およびDはすべてCHであるか、またはA、B、およびDの一つが窒素原子もし
くはN→Oであり； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アミノから選択され； Yは結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され； R2はカルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(
ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アミノ
アルキル；置換アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルカノイル
およびアミノアルカノイルから選択され； R3は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、
ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)ア
ルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
シアルカノイルおよびアミノアルカノイルから選択され； R4はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され；かつ Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルカノイル、アルカノイルアミド、ア
ロイルアミド、ヘテロアロイルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、アルカ
ノイル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル
(アルキル置換)アミドおよびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドから
選択される。
【００３７】 好ましくは、先の態様におけるR4はフェニルそのものであるか、または2（オ
ルト）、3（メタ）、もしくは4（パラ）位で一つもしくは複数の基で置換された
フェニルであり、ただし該基はC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、シアノ、ハロ
およびトリフルオロメチルから選択される。または、R4は随意に置換されたヘテ
ロアリール、随意に置換されたヘテロシクロまたは随意に置換されたカルボシク
ロアルキルであり、ただし該随意に置換された部分はC1〜5アルキル、C1〜5アル
コキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
【００３８】 式（IX）の化合物（その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む）の
好ましいクラスにおいて、下記の式（X）に示すとおり、A、B、およびDはすべて
-CH-であり；Zは水素およびヒドロキシルから選択され、Yは一重結合、アルキル
、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され、R2はアリール、
アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択され、かつR3は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル
から選択され、かつ残りの置換基は前述の定義のとおりである：
【化１５】 先の式VI〜Xの化合物（その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む）
も、式I〜Vに対する条件下で、本発明の他の局面として企図される。
【００３９】 式（I）〜（X）の下に含まれる分子の具体例を下記に例示する。
【００４０】 本明細書において用いられる場合、アルキル基などの、中心構造への単一の結
合点を有すると一般に考えられている特定のラジカルが、構造上の中心に二つの
結合点を有していなければならない構造に関連して特定されるとき（式（I）の
要素Yなど）、指定のラジカル、例えばアルキルは、必要な構造を提供するため
に水素または二重結合部位が除去されて第二の結合点が作られた親ラジカルを意
味する。
【００４１】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アルキル」なる
用語は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、その様々な分枝鎖異性体、すなわちイソプロピル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、イソヘキシルなどの、1〜8個の炭素原子、好ましく
は1〜5個の炭素原子を含む、無置換または随意に置換された直鎖または分枝鎖飽
和炭化水素基を意味する。アルキル基は一つまたは複数の置換基、一般には三つ
以内、最も多くは一つだけの置換基で随意に置換されていてもよい。好ましい随
意の置換基にはハロ、アルコキシ、アミノ、一置換および二置換アミノ、アリー
ル、カルボン酸、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヒド
ロキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。「低級アルキル」なる用語は、
1〜5個の炭素原子を含むそのようなアルキル基を意味する。
【００４２】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アルコキシ」な
る用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブ
トキシなどの、-O-結合を介して親分子に共有結合された、前述の定義通りのア
ルキル基を意味する。
【００４３】 「アルコキシアルキル」なる用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を
特に意味する。
【００４４】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アリールオキシ
」なる用語は、-O-結合を介して親分子に共有結合された、下記の定義通りのア
リール基を意味する。アリールオキシの一例はフェノキシである。
【００４５】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「シクロアルコキ
シ」なる用語は、-O-結合を介して親分子に共有結合された、いずれも下記の定
義通りのカルボシクロアルキル基、好ましくはシクロアルキル基を意味する。
【００４６】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アルキルチオ」
なる用語は、-S-結合を介して親分子に共有結合された、前述の定義通りのアル
キル基を意味する。
【００４７】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アルケニル」な
る用語は、一つまたは複数の炭素-炭素二重結合、好ましくは一つまたは二つの
二重結合を含む、前述の定義通りのアルキル基を意味する。アルケニルの例には
エテニレン、プロペニレン、1,3-ブタジエニル、および1,3,5-ヘキサトリエニル
が含まれる。
【００４８】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アルキニル」な
る用語は、一つまたは複数の炭素-炭素三重結合、好ましくは一つまたは二つの
三重結合を含む、前述の定義通りのアルキル基を意味する。
【００４９】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「シクロアルキル
」なる用語は、3から8個の炭素原子を含む、無置換または随意に置換された飽和
環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は一つまたは複数の置換基、一般
には三つ以内、最も多くは一つだけの置換基で随意に置換されていてもよい。好
ましい随意の置換基にはアルキル、ハロ、アミノ、一置換および二置換アミノ、
アリール、ヒドロキシなどが含まれる。
【００５０】 「ハロアルキル」なる用語は本明細書の定義通りのアルキル種であり、特に一
つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを
意味し、好ましくは1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜C4アルキルである。
ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。
【００５１】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「アルカノイル」
なる用語は、アルカンカルボン酸、特に低級アルカンカルボン酸由来のアシルラ
ジカル（アルキル-C(O)-）を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル、および4-メチルバレリルなどの例が含まれる。
【００５２】 「アロイル」なる用語は、随意に置換された安息香酸またはナフトエ酸などの
芳香族カルボン酸由来のアシルラジカルを意味し、具体的にはベンゾイルおよび
1-ナフトイルが含まれる。
【００５３】 「アミノカルボニル」なる用語は、アミノ基が一級アミン（--NH2）であるア
ミノ置換カルボニル（カルバモイルまたはカルボキサミド）を意味する。置換ア
ミノカルボニルは、下記の定義通り、好ましくは一つまたは複数の置換基として
低級アルキルを有する、二級（一置換アミノ）または三級アミノ（二置換アミノ
）基を意味する。
【００５４】 「アミノアルカノイル」なる用語は、アミノ基が一級アミンであるアミノ置換
アルカノイル（--アルキル-C(O)-NH2）を意味する。「置換アミノアルカノイル
」なる用語は、下記の定義通り、関連する二級（一置換アミノ）または三級アミ
ノ（二置換アミノ）基を意味する。
【００５５】 単独または組み合わせで用いられる場合、「カルボシクロアルキル」なる用語
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、ビシクロヘキシル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロノニ
ルおよびスピロデシルなどの、3から15炭素原子の、無置換または随意に置換さ
れた、安定な飽和または部分不飽和単環式、架橋単環式、二環式、およびスピロ
環炭素環を意味する。したがって、シクロアルキルはカルボシクロアルキルの一
つの具体的サブセットであり、本発明の状況下において非常に好ましいサブセッ
トである。「随意に置換された」なる用語は、本明細書の「カルボシクロアルキ
ル」について言う場合、カルボシクロアルキル基が環上の一つまたは複数の置換
可能な位置で、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは
低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミ
ノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハ
ロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
キルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましく
は低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級
アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキル
カルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（ただし該アリール
はハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基によって随意に置換されている）
から独立に選択される一つまたは複数の基によって置換されていてもよいことを
示す。一般に、随意の置換基は一つ以内である。
【００５６】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「ヘテロシクロ」
なる用語は、炭素原子と、窒素、硫黄および／または酸素から選択される他の原
子とを含む、無置換または随意に置換された、安定な飽和または部分不飽和単環
式、架橋単環式、二環式、およびスピロ環系を意味する。好ましくは、ヘテロシ
クロは炭素原子からなり、かつ窒素、酸素および／または硫黄から選択される1
、2、または3個のヘテロ原子を含む、5もしくは6員単環式、または8〜11員二環
式化合物である。ヘテロシクロには、少なくとも一つのそのようなヘテロ原子を
有する、ベンズ縮合単環式カルボシクロアルキル基が含まれる。「随意に置換さ
れた」なる用語は、本明細書の「ヘテロシクロ」について述べる場合、ヘテロシ
クロ基が環上の一つまたは複数の置換可能な位置で、アルキル（好ましくは低級
アルキルでハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）を含む）、アルコキ
シ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低
級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ
）、シアノ、ハロ、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキ
ルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル
）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキル
カルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール
（好ましくはフェニル）（ただし該アリールはハロ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシ基によって随意に置換されている）から独立に選択される一つまたは複
数の基によって置換されていてもよいことを示す。一般に、随意の置換基は一つ
以内である。そのようなヘテロシクロ基のいくつかの非限定例を下記に例示する
：
【化１６】 ヘテロシクロ基は炭素原子を介して親構造に結合されていてもよく、また一般に
炭素原子を介して親構造に結合されており、または安定な構造を与えるヘテロシ
クロの任意のヘテロ原子を介して結合されていてもよい。
【００５７】 本明細書において単独または組み合わせで用いられる場合、「ヘテロアリール
」なる用語は、炭素原子と、窒素、硫黄および／または酸素から選択される他の
原子とを含む、無置換または随意に置換された、安定な芳香族単環式または二環
式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは炭素原子からなり、かつ窒素
、酸素および／または硫黄から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む
、5もしくは6員単環式（随意にベンゾ縮合された）、または8〜11員二環式化合
物である。「随意に置換された」なる用語は、本明細書の「ヘテロアリール」に
ついて言う場合、ヘテロアリール基が環上の一つまたは複数の置換可能な位置で
、アルキル（好ましくは低級アルキルでハロアルキル（好ましくはトリフルオロ
メチル）を含む）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノア
ルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましく
はジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、アルカノイル、アミノカルボニ
ル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルア
ミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級
アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコ
キシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボ
ニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（ただし該アリールはハロ
、低級アルキルおよび低級アルコキシ基によって随意に置換されている）から独
立に選択される一つまたは複数の基によって置換されていてもよいことを示す。
一般に、随意の置換基は一つ以内である。そのようなヘテロアリール基のいくつ
かの非限定例を下記に例示する：
【化１７】 ヘテロアリール基は炭素原子を介して親構造に結合されていてもよく、また一般
に炭素原子を介して親構造に結合されており、または安定な構造を与えるヘテロ
アリールの任意のヘテロ原子を介して結合されていてもよい。前述の構造におい
て、窒素がN-オキシドで置換しうることも企図される。
【００５８】 ヘテロシクロおよびヘテロアリールはいずれも1,2-メチレンジオキシベンゼン
および1,4-ベンゾジオキサンなどのベンゾ縮合構造を含むことも意図される。
【００５９】 先に同定されたカリウムチャネル阻害剤化合物における随意に置換されたヘテ
ロシクロおよびヘテロアリール基の末端部分R1およびR2に対する具体的な化学的
性質は厳密に重要ではなく、前述のとおり、様々な置換基が企図される。好まし
くは、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基の置換基は、置換ヘテロシクロおよ
びヘテロアリールを構成する炭素およびヘテロ原子の総数が約20個以下であるよ
うに選択される。
【００６０】 本明細書において置換基部分を特定するために用いられる場合、「ハロ」およ
び「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素
またはフッ素を意味する。
【００６１】 単独または組み合わせで用いられる場合、「アリール」なる用語は、6から12
個の環炭素原子を有する、無置換または随意に置換された単環式または二環式芳
香族炭化水素環系を意味する。好ましいアリールは、随意に置換されたフェニル
、1-ナフチル、または2-ナフチル基である。アリール基は環上の一つまたは複数
の置換可能な位置（一般には三つ以内の位置、最も多くは一つまたは二つの位置
）で、アルキル（ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチルまたはジフルオ
ロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一置換および二置換アミノ、シアノ、ハロ、アル
カノイル、アミノカルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸ア
ミド、随意に置換されたフェニル（ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基
によって随意に置換されている）、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから独
立に選択される一つまたは複数の基によって随意に置換されていてもよい。好ま
しくは、アリール基は四つまで、通常は一つまたは二つの、好ましくは低級アル
キル、低級アルコキシ、ならびにシアノ、トリフルオロメチルおよびハロから選
択される基で随意に置換されたフェニルである。
【００６２】 単独または組み合わせで「アラルキル」および「（アリール）アルキル」なる
用語は、本明細書における定義通りのアルキルの一種であり、特に一つの水素原
子が前述の定義通りのアリールで置き換えられている、前述の定義通りのアルキ
ル基を意味し、ベンジルおよび2-フェニルエチルが含まれる。
【００６３】 単独または組み合わせで「（ヘテロシクロ）アルキル」および「（ヘテロアリ
ール）アルキル」なる用語は、本明細書における定義通りのアルキルの一種であ
ると考えることができ、特に一つの水素原子が前述の定義通りのヘテロシクロ基
、または前述の定義通りのヘテロアリール基で置き換えられている、前述の定義
通りのアルキル基を意味する。
【００６４】 単独または組み合わせで「アルコキシカルボニル」なる用語は、式 -C(O)-ア
ルコキシ のラジカルを意味し、ただしアルコキシは前述の定義通りである。
【００６５】 単独または組み合わせで「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は、式 -O-C(
O)-アルキル のラジカルを意味し、ただしアルキルは前述の定義通りである。
【００６６】 単独または組み合わせで「アルコキシアルカノイル」なる用語は、式--アルキ
ル-C(O)-O-アルキルのラジカルを意味する。
【００６７】 単独または組み合わせで「カルボキシアルキル」なる用語は、式 --アルキル-
C(O)-OH のラジカルを意味する。
【００６８】 式（I）および本出願の他の箇所に関して用いられる場合、「置換炭素原子」
なる用語は、R7、またはラジカル -N(R2)(XYR1）の一つで置換された環炭素を意
味する。
【００６９】 「置換アミノ」なる用語は、「一置換および二置換アミノ」の両方を含む。こ
れらの用語は単独または組み合わせで、式-NR'R"のラジカルを意味し、ただし一
置換の場合、R'およびR"の一つは水素で、もう一つはアルキル、カルボシクロア
ルキル、アリール、ヘテロシクロ、(アリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキ
ル、ヘテロアリールおよびヘテロ(アリール)アルキルから選択され；二置換の場
合、R'およびR"はアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、
およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはR'およびR"はそれらが両
方結合している窒素原子と共に3〜8員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールラジ
カルを形成する。
【００７０】 「アミド」なる用語は（-NH-）基を意味し、「置換アミド」なる用語は、R'が
置換アミノに関して前述の意味を有する、式（-NR'-）のラジカルを含む。
【００７１】 「アルカノイルアミド」、「アロイルアミド」、「ヘテロシクロカルボニルア
ミド」および「ヘテロアロイルアミド」なる用語は、Rがアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクロである、式 R-C(O)-NH-- の基を意味する。
【００７２】 単独または組み合わせで用いられる場合、「ヘテロアロイル」および「ヘテロ
シクロカルボニル」なる用語は、Rがヘテロアリールまたはヘテロシクロである
、式 R-C(O)-- の基を意味する。
【００７３】 特に定義されない限り、本明細書において用いられる場合、「随意に置換され
た」なる用語は、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、随意に置換されたフェニル
、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜5アルコキシカルボニル、C1〜5アル
キルカルボニルオキシ、モノおよびビス-(C1〜5アルキル)-カルボキサミド、C1
〜5アルキルアミド、ニトロ、ならびにモノおよびビス-(C1〜5アルキル)-アミノ
から選択される一つまたは複数の基による、一つまたは複数の位置での環系の置
換を意味する。
【００７４】 出願人らは様々なラジカル基の定義のいくつかにいくらかの重なりがあるかも
しれないことを認めている。しかし、記載の内容に随意の置換基だけでなく特定
の基を積極的に含めることを強調するために、(アリール)アルキルなどの特定の
基について言及し、特許請求の範囲において特に特定することもある。
【００７５】 本明細書において用いられる場合、「治療」なる用語は、それに対する本発明
の化合物の投与がカリウムチャネルの作用または活性を変えて、状態、疾患もし
くは障害に関連する症状もしくは合併症の発生を予防する、状態、疾患もしくは
障害によって引き起こされる症状もしくは合併症を軽減する、または状態、疾患
もしくは障害を合わせて除去する、状態、疾患もしくは障害に苦しむ患者の管理
および介護を意味する。
【００７６】 本発明のカリウムチャネル阻害剤として有用な前述の式の特定のインダン化合
物は、下記の反応式1に従って調製することができる：
【化１８】
【００７７】 Zが水素である本発明の式IIの化合物は、ニトロインダノン（A）から出発して
調製することができ、この化合物（A）を段階（1）で、メタノールなどの不活性
有機溶媒中、酢酸アンモニウム（ニトロインダノン：酢酸アンモニウムのモル比
約1：1〜約1：30の範囲内で用いて）およびシアノホウ水素化ナトリウムなどの
還元剤存在下で還元的アミノ化し、ニトロ-アミノ化合物（B）を生成する。次い
で、ニトロ-アミノ化合物（B）をトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存
在下、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、スルホ
ニル化剤（段階（1）生成物：スルホニル化剤のモル比約1：1〜約10：1の範囲内
で用いて）と反応させて、スルホニル化化合物（C）を生成する。
【００７８】 次いで、スルホニル化化合物（C）をテトラヒドロフランおよび／またはメタ
ノールなどの有機溶媒中、塩化ニッケル存在下で水素化ホウ素ナトリウムなどの
適当な還元剤と処理することによるニトロ還元にかけて、アニリン（D）を生成
する。次いで、アニリン（D）をアセトニトリルなどの不活性溶媒中、炭酸カリ
ウムなどの塩基存在下で、ハロゲン化アルキル（XがCl、Br、またはIであるR2X
）などのアルキル化剤と処理することにより誘導体化して、二級アミン（E）を
生成する。または、アニリン（D）は、メタノールまたはエタノールなどの有機
溶媒中、アルデヒドおよび硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて還元的アルキル
化を行い、続いて水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することによって
誘導体化することができる。
【００７９】 二級アミン（E）はその後、段階（5）でテトラヒドロフランまたはジクロロメ
タンなどの不活性有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在
下で、二級アミン（E）を酸塩化物（これは文献中の公知の方法により、対応す
るカルボン酸からインサイチューで調製することができる）などのアシル化剤と
反応させることによりアシル化し、XがC＝Oである式IIのアミド化合物（F）を生
成する。二級アミン（E）は前述の条件下でスルホニル化剤と反応させて、XがSO 2 である式IIのスルホンアミド化合物（化合物（F））を生成することもできる。
二級アミン（E）はまた、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの有機
溶媒中、イソシアネートと反応させて、XがC＝Oであり、Yが結合であり、かつR1 が置換アミノである、式IIの尿素化合物を生成することもできる。
【００８０】 一般反応式1の出発物質のニトロインダノンである化合物（A）、アミノ化合物
（B）、スルホンアミド（C）、およびアニリン（D）は、キャッスル（N. Castle
）らの国際公開公報第9804521号に記載のとおりに調製することができ、米国特
許第6,083,986号も参照されたく、これらは参照として本明細書に組み込まれる
。
【００８１】 Zがヒドロキシである式IIの化合物を調製するための合成アプローチは、下記
の反応式II（段階1〜8）によって提供される。段階（1）において、ニトロイン
ダノンの還元（例えばNaBH4を用いて）により、対応するアルコールが得られる
；
【化１９】 次の段階（2）において、段階（1）の生成物を酸触媒脱水反応（pTSA／トルエン
）にかけ、対応するインデンが得られる。
【化２０】 次いで、段階（3）において、段階（2）のインデン生成物の二重結合を酸化（例
えばM-CPBA／CH2Cl2を用いて）することにより、対応するエポキシドが得られる
。
【化２１】 段階（4）において、段階（3）のエポキシドをアミノ化（例えば水酸化アンモニ
ウムを用いて）し、対応するアミノアルコールが得られる。
【化２２】 段階（4）のアミノ-アルコールを、例えば塩化スルホニルを用いてスルホニル化
し、R4-SO2-部分を結合する。アミノ-アルコールを適当な溶媒中、酸捕捉剤存在
下で、塩化スルホニル（またはスルホニル無水物）と反応させる。その中で反応
を行うことができる適当な溶媒には、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランが
含まれる。適当な酸捕捉剤にはトリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。
【化２３】
【００８２】 段階（6）において、段階（5）のスルホニル化生成物のニトロ部分を還元（Sn
Cl2）し、対応するアニリンが得られる。
【化２４】 段階（6）で生成したアニリンを、次いで、アセトニトリルなどの不活性溶媒中
、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、ハロゲン化アルキル（XがCl、Br、またはI
であるR2X）などのアルキル化剤と処理することにより誘導体化（段階（7））し
て、二級アミンを生成することができる。または、段階（6）で生成したアニリ
ンは、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒中、アルデヒドおよび硫酸ナ
トリウムなどの乾燥剤を用いて還元的アルキル化を行い、続いて水素化ホウ素ナ
トリウムなどの還元剤で処理することによって誘導体化することができる。
【化２５】 反応式1と同様に生成された二級アミンは、その後段階（8）でテトラヒドロフラ
ンまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリ
ジンなどの塩基存在下で、酸塩化物（これは文献中の公知の方法により、対応す
るカルボン酸からインサイチューで調製することができる）などのアシル化剤に
よりアシル化し、XがC＝Oである所望のアミドを生成する。得られたアミド（Xは
C＝Sである）は公知の文献法（例えば、ローソン（Lawesson）試薬を用いること
により、対応するチオアミド（XはC＝Sである）に容易に変換することができる
。二級アミンは前述の条件下でスルホニル化剤と反応させて、XがSO2である関連
のスルホンアミド化合物を生成することもできる。加えて、二級アミンはまた、
テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、イソシアネートと
反応させて、XがC＝Oであり、Yが結合であり、かつR1が置換アミノである、尿素
を生成することもできる。
【化２６】
【００８３】 当業者であれば、本発明の範囲内の他の化合物を調製するために適した他の技
術および原料が、例えば、この後の特定の実施例に例示されていることを理解す
ると思われる。例えば、当業者であれば、保護基を用いることの利点を容易に理
解し、所望の生成物の収率改善のための、特定の合成アプローチにおけるそれら
の適用を容易に理解すると思われる。例えば、当業者であれば、グリーン（T.W.
Green）およびウッツ（P.G.M. Wuts）の「有機合成における保護基（Protectiv
e Groups in Organic Synthesis）」（1999）に記載されているとおり、様々な
保護基があることを理解すると思われる。
【００８４】 本発明の範囲内の化合物には一般に少なくとも一つ、多くは複数の不斉中心が
あり、したがって様々な立体異性型の化合物が存在することが理解される。出願
人らは様々な立体異性体すべてを本発明の範囲内に含めることを意図している。
したがって、本発明は式I〜Vの化合物のシスおよびトランス異性体ならびに対応
する鏡像異性体を含むことが意図される。化合物はラセミ化合物として調製する
ことができ、そのままで都合よく用いることもできるが、望まれる場合には、個
々の鏡像異性体を単離するか、または公知の技術によって優先的に合成すること
もできる。そのようなラセミ化合物および個々の鏡像異性体ならびにその混合物
は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００８５】 本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグも含む。プロ
ドラッグとは、化学的に改変され、その作用部位で生物学的に不活性であるが、
一つもしくは複数の酵素的または他のインビボプロセスにより生物活性のある親
型に分解または改変される薬物である。一般に、プロドラッグは親薬物と異なる
薬物動態特性を有するため、例えば、粘膜上皮を通過してより容易に吸収され、
よりよい塩の形もしくは溶解性を有し、かつ／またはよりよい全身安定性（例え
ば、高い血漿半減期）を有する。
【００８６】 当業者であれば、プロドラッグを生成するための親薬物の化学的改変には次の
ものが含まれることを理解する：（1）エステラーゼまたはリパーゼによる切断
を受けやすい末端エステルまたはアミド誘導体；（2）特異的または非特異的プ
ロテアーゼによって認識されうる末端ペプチド；または（3）膜選択を通じて作
用部位でプロドラッグの蓄積を引き起こす誘導体、および前述の技術の組み合わ
せ。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法が、バンガード（
H. Bundgaard）の「薬剤設計（Design of Prodrugs）」（1985）に記載されてい
る。当業者であれば、プロドラッグの調製に精通し、その意味を熟知している。
【００８７】 本発明の化合物は、そのニート状で、または無機もしくは有機酸由来の薬学的
に許容される塩の形、あるいはそれらのエステル、アミド、錯体、キレート、水
和物、立体異性体、結晶もしくはアモルファス、代謝物、代謝前駆体、またはプ
ロドラッグの形で用いることができる。本発明の実施において、ニート状の本発
明の化合物は一般に分子量が800以下、通常600以下である。
【００８８】 本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を生成するために用いることが
できる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにマレイン酸
、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。したがって、これらの塩に
は次のものが含まれるが、これらに限定されることはない：酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、 ジグルコ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩
、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサ
ン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫
酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウン
デカン酸塩。
【００８９】 同様に、塩基性の窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プ
ロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル
、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デ
シル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベ
ンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキル、その他といった物質によ
り4級化することもできる。それにより、一般には水または油可溶性または分散
性の生成物が得られる。
【００９０】 本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの様々な溶媒和化合物としても存在する
ことができる。そのような溶媒和化合物の混合物も調製することができる。その
ような溶媒和化合物は本発明の範囲内である。
【００９１】 本発明の化合物のカリウムチャネル阻害活性の薬理学的プロフィールは、当業
者であれば、下記の実施例に例示される方法および技術などの通常の実験法を用
いて、容易に評価することができる。特定の化合物の活性を評価するための分析
には、特定のカリウムチャネルを発現するよう安定にトランスフェクトされた細
胞、ならびに天然哺乳動物細胞を用いることができる。特に、特定のカリウムチ
ャネルを発現するようトランスフェクトされ、ビス-(1,3-ジブチルバルビツール
酸)トリメチンオキソノールなどの電位依存性蛍光色素で処理されている、安定
なトランスフェクト細胞を用いて、カリウムチャネル阻害剤化合物の阻害活性を
、できれば既知の阻害剤と比較して測定することができる。または、そのような
細胞を86Rbなどの検出可能な種で前処理し、次いでその他はカリウムチャネルを
活性化するのに適した条件下で特定の化合物により刺激して、化合物のカリウム
阻害活性を評価することもできる。化合物のカリウムチャネル阻害剤活性は、単
離哺乳動物細胞および既知のパッチクランプ法のホールセルの形を用いて調べる
こともできる（ハミル（Hamill）ら、Pflugers Archiv 391:85, 1981）。当業者
であれば、これらおよび他の公知の技術を容易に用いて、本発明のカリウムチャ
ネル阻害剤化合物の活性レベルを評価することができる。
【００９２】 本発明の化合物は、望まれる場合には通常の非毒性の薬学的に許容される担体
、補助薬、および媒体を含む用量単位製剤の形で、経口、非経口、舌下、鼻腔内
、吸入噴霧、直腸内、または局所を含む様々な経路により投与することができる
。本明細書において用いられる場合、非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋
肉内、心内注射または注入法を含む。局所投与は経皮パッチまたはイオン浸透法
装置などの経皮投与の使用も含みうる。
【００９３】 注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液を公知の技術に従い
、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調合することができる。滅
菌注射用調製物は非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射
用溶液または懸濁液、例えば、1,2-プロパンジオール溶液であってもよい。用い
ることができる許容される媒体および溶媒の中には、水、リンガー液、および等
張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒として通
常用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、い
かなる無刺激性の固定油も用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪
酸も注射用物質の調製において用いられる。
【００９４】 薬物の直腸内投与のための坐剤は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直
腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出することになる、
カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤と混合する
ことによって調製することができる。
【００９５】 経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒
剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物はショ糖、乳糖、ま
たはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。そ
のような剤形は、通常の業務どおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、
ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤
、および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤を含むこともできる。錠剤および丸剤はさ
らに腸溶コーティングを施して調製することができる。
【００９６】 経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野において一般に用いられ
る不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤お
よびエリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁
化剤、ならびに甘味、香味および着香剤などの補助薬を含むこともできる。
【００９７】 本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当技術分野におい
て公知のとおり、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質由来である。
リポソームは水性媒質中に分散する一枚膜または多重層水和脂質結晶として形成
される。リポソームを形成することができる、いかなる非毒性の生理学的に許容
され、かつ代謝可能な脂質も用いることができる。リポソームの形の本発明の組
成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含むことが
できる。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジル
コリン（レシチン）である。リポソームの形成法は当技術分野において公知であ
る。例えば、プレスコット（Prescott）編、「細胞生物学の方法（Methods in C
ell Biology）」、第XIV巻、Academic Press、ニューヨーク州ニューヨーク（19
76）、33頁以下を参照されたい。
【００９８】 あまり好ましくない化合物から好ましい化合物を選択するために、例えば、以
下に記載の生物アッセイ法の小見出しの下に詳述されるインビトロ分析を用いる
ことができる。典型的には、好ましい化合物は、前述のインビトロ分析で最大阻
害活性の50％を示す濃度が約5μM未満、好ましくは約1μM未満、より好ましくは
約100nM未満、最も好ましくは約10nM未満である。当業者であれば、いかなる所
与の薬物についても、最終および最適用量および投与法が経験的に決定されるこ
とを理解すると思われる。
【００９９】 単回または分割投与で宿主に投与される1日の全用量は、例えば、1日あたり体
重1kgにつき活性成分0.001〜100mgの量であってもよく、より通常は0.01〜10mg/
kg/日である。用量単位組成物は1日用量を構成するためにその何分の1かの量を
含むこともできる。活性成分の治療上有効な血清濃度は10nMから10μM（5ng/ml
から5μg/ml）であると予想される。
【０１００】 単一の剤形を作るために、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量
は、治療する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。
【０１０１】 しかし、いかなる患者のための特定の用量レベルも、用いる特定の化合物の活
性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食餌、投与時間、投与経
路、排出速度、薬物の組み合わせを用いるかどうか、ならびに特定の疾患の重症
度を含む様々な因子に応じて異なることが理解されると考えられる。
【０１０２】 前述の方法を用いて、下記の化合物（それぞれ特有の識別数字が割り当てられ
ている）を合成することができる：
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【０１０３】 本発明は下記の実施例においてさらに詳細に説明される。これらの実験的実施
例は本発明を例示することを意図するもので、それを限定すると解釈されるべき
ではない。特に指定されない限り、割合およびパーセンテージの表示はすべて重
量に基づいており、温度はすべて摂氏温度で表している。本発明の範囲は単に下
記の実施例からなると解釈されるものではない。
【０１０４】 実施例 化合物の調製
【化５２】 化合物97および98ならびに関連するアミノインダンは、キャッスル（N. Castle
）らの国際公開公報第9804521号（米国特許第6,083,986号も参照されたく、これ
は参照として本明細書に組み込まれる）；バックル（D. Buckle）らJ Med. Chem
. 1991, 34, 919〜926（およびその中で引用されている参照文献）、およびテダ
ー（J. Tedder）ら、欧州特許第0321175号に記載のとおりに調製される。
【０１０５】 化合物97および化合物98の鏡像異性体の分離は、化合物97についてはキラルパ
ック（Chiralpak）ASカラム（Chiral Technologies, Inc.）および化合物98につ
いてはキラルパックOJカラム（Chiral Technologies, Inc.）を用いたキラルHPL
Cによって達成される。不斉合成法を用いて化合物97および化合物98の鏡像異性
体を分離することもできる。例えば、キャッスルらの国際公開公報第98/04521号
を参照されたい（米国特許第6,083,986号も参照のこと）。
【０１０６】 (＋)-(S)および(-)-(R)異性体を得るためのラセミ化合物トランス-2-フェニル
シクロプロパンカルボン酸の分割は、Macromolecules, 1971, 4, 718〜719に記
載のとおりに達成される。
【０１０７】 実施例1 化合物99の調製
【化５３】 化合物97（200mg、0.948mmol）のメタノール（5mL）溶液を室温で撹拌しながら
、これに1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド（125mg、1.13mmol）お
よび無水硫酸ナトリウム（673mg、4.74mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲
気下、50℃で6時間加熱した。反応混合物が温かいうちに過剰の硫酸ナトリウム
をろ過し、ろ液を室温まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（103mg、2.72mmo
l）をろ液に加え、これを室温で15時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で溶液の反応を停止させ、ロータリーエバポレーションによりメタノールを除去
した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を最少量の熱酢酸エチルから再結
晶し、化合物99（229mg、59％）を白色固体で得た。母液を濃縮し、シリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィにかけ、溶出液として酢酸エチル：メ
タノール＝9：1を用いて、追加の化合物99（39mg）を得た。
【０１０８】 下記の実施例2および実施例3の化合物を、化合物97および適当なアルデヒドを
用い、実施例1に記載の方法を用いて合成した。
【０１０９】 実施例2 化合物100の調製
【化５４】 実施例1に記載の反応条件下で化合物97を3-ピリジンカルボキシアルデヒドと
反応させて、化合物100を78％の収率で得た。精製はシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキ
サン＝6：2：2を用いて行った。
【０１１０】 実施例3 化合物101の調製
【化５５】 実施例1に記載の反応条件下で化合物97を6-メチル-2-ピリジンカルボキシアル
デヒドと反応させて、化合物101を66％の収率で得た。精製は酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により行った。
【０１１１】 実施例4 化合物102の調製
【化５６】 化合物98（294mg、0.88mmol）のメタノール（10mL）溶液を室温で撹拌しなが
ら、これに3-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.12mL、1.27mmol）と、続いて無
水硫酸ナトリウム（480mg、3.38mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、5
5℃で24時間加熱し、その時点でTLC分析により出発物質が残っていないことが示
された。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（53mg、1.40mmol
）を一度に加えて処理した。0℃で15分間反応させた後、冷却浴を除去し、反応
混合物を室温で3時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによりメタノール
を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣
をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エ
チル：ヘキサン：アセトニトリル＝8：1：1を用いて精製し、化合物102（197mg
、53％）を白色の泡で得た。
【０１１２】 実施例5 化合物103の調製
【化５７】 化合物97（100mg、0.32mmol）の1-メチル-2-ピロリジノン（0.7mL）溶液に、
室温で2-クロロピリミジン（40mg、0.35mmol）を加えた。反応混合物を140℃で2
1時間加熱した。粗反応混合物を直接、シリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（3：2、次いで1：1）で溶出して、
化合物103（49mg、39％）を白色固体で得た。
【０１１３】 実施例6 化合物10の調製
【化５８】 化合物99（65mg、0.16mmol）の無水THF（1.5mL）溶液を室温で撹拌しながら、
これにトリエチルアミン（0.027mL、0.20mmol）と、続いて塩化ヒドロシンナモ
イル（29mg、0.17mmol）を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。飽和重
炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチル：ジクロロメタン
：ヘキサン＝10：1：1を用いて精製し、化合物10（59mg、69％）を白色の泡で得
た。
【０１１４】 下記の実施例7から実施例10の化合物を、化合物99および適当な酸塩化物を用
い、実施例6に記載の方法を用いて合成した。
【０１１５】 実施例7 化合物37の調製
【化５９】 実施例6に記載のとおり、化合物99をトリエチルアミン存在下で塩化3-クロロベ
ンゾイルと反応させることにより、化合物37を67％の収率で得た。精製はフラッ
シュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチルを用いて行った。
【０１１６】 実施例8 化合物45の調製
【化６０】 実施例6に記載のとおり、化合物99をトリエチルアミン存在下で塩化m-アニソ
イルと反応させることにより、化合物45を90％の収率で得た。精製はフラッシュ
カラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン＝10：1を用い
て行った。
【０１１７】 実施例9 化合物46の調製
【化６１】 実施例6に記載のとおり、化合物99をトリエチルアミン存在下で塩化3-シクロ
ペンチルプロピオニルと反応させることにより、化合物46を44％の収率で得た。
精製はフラッシュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチル：ヘキサ
ン＝10：1を用いて行った。
【０１１８】 実施例10 化合物47の調製
【化６２】 実施例6に記載のとおり、化合物99をトリエチルアミン存在下で塩化3,3-ジメ
チルアクリロイルと反応させることにより、化合物47を37％の収率で得た。精製
はフラッシュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン＝
10：1を用いて行った。
【０１１９】 実施例11 化合物2の調製
【化６３】 化合物100（47mg、0.12mmol）の無水テトラヒドロフラン（8mL）溶液を0℃で
撹拌しながら、これにトリエチルアミン（0.03mL、0.21mmol）と、続いて塩化ヒ
ドロシンナモイル（34mg；0.20mmol）を加えた。反応混合物をゆっくり室温まで
加温しながら、21時間撹拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去
し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィで、溶出液として酢酸エチル：ジクロロメ
タン：アセトニトリル＝8：1：1を用いて精製し、化合物2（45mg、73％）を白色
の泡で得た。
【０１２０】 実施例12 化合物49の調製
【化６４】 化合物103（49mg、0.13mmol）の無水テトラヒドロフラン（1mL）溶液を室温で
撹拌しながら、これにトリエチルアミン（0.028mL、0.20mmol）および塩化ヒド
ロシンナモイル（0.024mL；0.16mmol）を加えた。24時間後、追加のトリエチル
アミン（0.028mL、0.20mmol）および塩化ヒドロシンナモイル（0.024mL、0.16mm
ol）を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムク
ロマトグラフィで、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝2：1を用いて精製し、
化合物49（40mg、58％）を無色オイルで得た。
【０１２１】 生物アッセイ法 ヒト電位作動型カリウムチャネルを発現するCHO細胞のクローニング、構築お
よび試験は、先行の米国特許出願第08/893,160号（国際公開公報第98/04521号と
して開示）に記載されており、細胞単層からの86ルビジウム外向きフラックスを
測定する分析；細胞膜電位の蛍光測定；電気生理学的試験およびリンパ球増殖試
験である。
【０１２２】 本発明の様々な化合物のKv1.5阻害剤としての有効性を表1に示す（上で引用し
、国際公開公報第98/04521に詳細に記載されている、既知のパッチクランプ法を
用いたが、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】 本発明の原理、好ましい態様および操作様式は前述の明細書に記載されている
。しかし、本発明は本明細書において保護されることが意図されており、開示さ
れた特定の形は限定的ではなく例示的であると考えられるべきであるため、これ
らに限定されると解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の精神から
逸脱することなく、修飾および変更を行うことができる。当業者であれば、本発
明の化合物を製造し、使用するための前述の開示に基づき、前述の方法の修飾を
理解し、適当な改変を理解すると思われる。
【０１２５】 前述の明細書において、下記の略語が用いられている：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 239/42 239/42 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リード アイミー ディー． アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 ダ ーハム ケイ． ペンリス ドライブ 5321 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA03 BA06 BA27 BB04 BB10 CA01 CA02 CA27 CB04 CB10 DA01 FA15 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC38 BC42 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 NA15 ZA38 ZB07 ZB08 ZB21 ZC41

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）のカリウムチャネル阻害活性を有する化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ： 【化１】 式中、 i）R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロ
    アルキルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではなく、かつ ii）A、B、およびDがすべてCHであり、かつZがH、ORa、またはNRbRcであり、た
    だしRaはH、(CH2)m-R8またはC(O)-(CH2)m-R8の一つであり、mは1〜5であり、R8
    はN(R9)2、N(R9)3LまたはCO2R9であり、R9はそれぞれ独立にHまたはアルキルの
    一つから選択され、かつLは対イオンであり、RbはHまたはアルキルであり；Rcは
    H、アルキル、またはCO2R10であり、かつR10はアルキルであるとき；R2が水素、
    またはメチルであれば、R3は水素、またはアルキルではなく、かつR3がH、また
    はアルキルであれば、R2はH、またはメチルではないとの条件で、 A、B、およびDは置換炭素原子、窒素原子またはN→Oから選択され、ただしA、B
    、およびDの少なくとも一つは置換炭素原子であり、かつA、B、およびDの最大で
    も一つだけがN→Oであり； EおよびGはそれぞれ水素であるか、またはEおよびGは共に結合を形成し； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、アリールオキシ、および置換アミノから選択され； Yは結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され； XはC＝O、C＝SまたはSO2の一つであり； R2およびR3は独立に水素(H)、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(ア
    リール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(
    ヘテロアリール）アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシ
    アルキル、アルコキシアルカノイル、アミノアルカノイル、置換アミノアルカノ
    イル、アルカノイルアミドアルキル、アルカノイル(置換アミド)アルキル、アロ
    イルアミドアルキル、アロイル(置換アミド)アルキル、ヘテロシクロカルボニル
    アミドアルキル、ヘテロシクロカルボニル(置換アミド)アルキル、ヘテロアロイ
    ルアミドアルキル、およびヘテロアロイル(置換アミド)アルキルから選択され；
    R4はアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロシクロから選択され； R5およびR6はそれぞれ独立に水素およびアルキルから選択され； R7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ニ
    トロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    置換アミノカルボニルから選択され、かつnは1、2または3であり； Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
    チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミド、アロ
    イルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、ヘテロアロイルアミド、アルカノ
    イル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル(
    アルキル置換）アミド、およびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドか
    ら選択される。
  2. 【請求項２】 式（II）のカリウムチャネル阻害活性を有する化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ 【化２】 式中、 i）R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロ
    アルキルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではなく、かつ ii）A、B、およびDがすべてCHであり、かつZがH、ORa、またはNRbRcであり、た
    だしRaはH、(CH2)m-R8またはC(O)-(CH2)m-R8の一つであり、mは1〜5であり、R8
    はN(R9)2、N(R9)3LまたはCO2R9であり、R9はそれぞれ独立にHまたはアルキルの
    一つから選択され、かつLは対イオンであり、RbはHまたはアルキルであり；Rcは
    H、アルキル、またはCO2R10であり、かつR10はアルキルであるとき；R2が水素、
    またはメチルであれば、R3は水素、またはアルキルではなく、かつR3がH、また
    はアルキルであれば、R2はH、またはメチルではないとの条件で、 R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、アリールオキシ、および置換アミノから選択され； Yは結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され； XはC＝O、C＝SまたはSO2の一つであり； R2およびR3は独立に水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリ
    ール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘ
    テロアリール)アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシア
    ルキル、アルコキシアルカノイルおよびアミノアルカノイルから選択され； R4はアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロシクロから選択され； Zは水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび置換アミノから選択される。
  3. 【請求項３】 式（III）のカリウムチャネル阻害活性を有する化合物、ま
    たはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ： 【化３】 式中、 i）R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロ
    アルキルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではなく、かつ ii）A、B、およびDがすべてCHであり、かつZがH、ORa、またはNRbRcであり、た
    だしRaはH、(CH2)m-R8またはC(O)-(CH2)m-R8の一つであり、mは1〜5であり、R8
    はN(R9)2、N(R9)3LまたはCO2R9であり、R9はそれぞれ独立にHまたはアルキルの
    一つから選択され、かつLは対イオンであり、RbはHまたはアルキルであり；Rcは
    H、アルキル、またはCO2R10であり、かつR10はアルキルであるとき；R2が水素、
    またはメチルであれば、R3は水素、またはアルキルではなく、かつR3がH、また
    はアルキルであれば、R2はH、またはメチルではないとの条件で、 A、B、およびDは置換炭素原子であるか、またはA、B、およびDの一つが窒素原子
    、またはN→Oであり； EおよびGはそれぞれ水素であるか、またはEおよびGは共に結合を形成し； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、アリールオキシ、および置換アミノから選択され； Yは結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され； XはC＝O、C＝SまたはSO2の一つであり； R2およびR3は独立に水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリ
    ール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘ
    テロアリール)アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシア
    ルキル、アルコキシアルカノイルおよびアミノアルカノイルから選択され； R4はアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロシクロから選択され； R5およびR6はそれぞれ独立に水素およびアルキルから選択され； R7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ニ
    トロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    置換アミノカルボニルから選択され、かつnは1、2または3であり； Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
    チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルカノイル、アルカノイルアミド、ア
    ロイルアミド、ヘテロアロイルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、アルカ
    ノイル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル
    (アルキル置換)アミドおよびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドから
    選択される。
  4. 【請求項４】 式（IV）のカリウムチャネル阻害活性を有する化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ： 【化４】 式中、 i）R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロ
    アルキルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではなく、かつ ii）A、B、およびDがすべてCHであり、かつZがH、ORa、またはNRbRcであり、た
    だしRaはH、(CH2)m-R8またはC(O)-(CH2)m-R8の一つであり、mは1〜5であり、R8
    はN(R9)2、N(R9)3LまたはCO2R9であり、R9はそれぞれ独立にHまたはアルキルの
    一つから選択され、かつLは対イオンであり、RbはHまたはアルキルであり；Rcは
    H、アルキル、またはCO2R10であり、かつR10はアルキルであるとき；R2が水素、
    またはメチルであれば、R3は水素、またはアルキルではなく、かつR3がH、また
    はアルキルであれば、R2はH、またはメチルではないとの条件で、 A、B、およびDはすべてCHであるか、またはA、B、およびDの一つが窒素原子もし
    くはN→Oであり； R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アミノから選択され； Yは結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され； R2およびR3は独立に水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、(アリ
    ール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘ
    テロアリール)アルキル、アミノアルキル；置換アミノアルキル、カルボキシア
    ルキル、アルコキシアルカノイルおよびアミノアルカノイルから選択され； R4はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され； Zは水素、アルキル、ヒドロキシ、SH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル
    チオ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルカノイル、アルカノイルアミド、ア
    ロイルアミド、ヘテロアロイルアミド、ヘテロシクロカルボニルアミド、アルカ
    ノイル(アルキル置換)アミド、アロイル(アルキル置換)アミド、ヘテロアロイル
    (アルキル置換)アミドおよびヘテロシクロカルボニル(アルキル置換)アミドから
    選択される。
  5. 【請求項５】 式（V）のカリウムチャネル阻害活性を有する化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ： 【化５】 式中、 R4がアリールであるとき、R4は3,4-ジアルコキシフェニル、または3-シクロアル
    キルアルコキシ、4-アルコキシフェニルではないとの条件で、 R1は水素、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アミノから選択され； Yは一重結合、アルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールお
    よびヘテロシクロから選択され； R2はアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロア
    リールおよびヘテロアラルキルから選択され； R3は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラ
    ルキルから選択され； R4はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され； Zは水素およびヒドロキシから選択される。
  6. 【請求項６】 XがC＝Oである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的
    に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
    もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学
    的組成物。
  8. 【請求項８】 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
    もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学
    的組成物。
  9. 【請求項９】 請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
    もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学
    的組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
    塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬
    学的組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
    塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬
    学的組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
    塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬
    学的組成物。
  13. 【請求項１３】 カリウムチャネルを有する細胞膜を通過してのカリウム輸
    送を阻害する方法であって、該チャネルを有する細胞膜を請求項1に記載の化合
    物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの存在に曝露するこ
    とを含む方法。
  14. 【請求項１４】 カリウムチャネルが電位作動型カリウムチャネルである、
    請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 カリウムチャネルが心臓IKurカリウム電流を担うカリウム
    チャネル、Tリンパ球IKnカリウム電流を担うカリウムチャネル、およびKv1.5ま
    たはKv1.3αサブユニット遺伝子産物の一つを含むカリウムチャネルから選択さ
    れる、請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 カリウムチャネルを有する細胞膜を通過してのカリウム輸
    送を阻害する方法であって、該チャネルを有する細胞膜を請求項2に記載の化合
    物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの存在に曝露するこ
    とを含む方法。
  17. 【請求項１７】 カリウムチャネルが電位作動型カリウムチャネルである、
    請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 カリウムチャネルが心臓IKurカリウム電流を担うカリウム
    チャネル、Tリンパ球IKnカリウム電流を担うカリウムチャネル、およびKv1.5ま
    たはKv1.3αサブユニット遺伝子産物の一つを含むカリウムチャネルから選択さ
    れる、請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 カリウムチャネルを有する細胞膜を通過してのカリウム輸
    送を阻害する方法であって、該チャネルを有する細胞膜を請求項3に記載の化合
    物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの存在に曝露するこ
    とを含む方法。
  20. 【請求項２０】 カリウムチャネルが電位作動型カリウムチャネルである、
    請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 カリウムチャネルが心臓IKurカリウム電流を担うカリウム
    チャネル、Tリンパ球IKnカリウム電流を担うカリウムチャネル、およびKv1.5ま
    たはKv1.3αサブユニット遺伝子産物の一つを含むカリウムチャネルから選択さ
    れる、請求項20に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 心不整脈を治療する方法であって、それを必要とする患者
    に請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  23. 【請求項２３】 細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とす
    る患者に請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプ
    ロドラッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  24. 【請求項２４】 心不整脈を治療する方法であって、それを必要とする患者
    に請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  25. 【請求項２５】 細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とす
    る患者に請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプ
    ロドラッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 心不整脈を治療する方法であって、それを必要とする患者
    に請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  27. 【請求項２７】 細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とす
    る患者に請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプ
    ロドラッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 心不整脈を治療する方法であって、それを必要とする患者
    に請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  29. 【請求項２９】 心不整脈を治療する方法であって、それを必要とする患者
    に請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
  30. 【請求項３０】 心不整脈を治療する方法であって、それを必要とする患者
    に請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に有効な量を投与することを含む方法。
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