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JP2003511380A - アミド化合物 - Google Patents

アミド化合物

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Publication number
JP2003511380A
JP2003511380A JP2001528173A JP2001528173A JP2003511380A JP 2003511380 A JP2003511380 A JP 2003511380A JP 2001528173 A JP2001528173 A JP 2001528173A JP 2001528173 A JP2001528173 A JP 2001528173A JP 2003511380 A JP2003511380 A JP 2003511380A
Authority
JP
Japan
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group
mixture
phenyl
substituted
dichloromethane
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001528173A
Other languages
English (en)
Inventor
清隆 伊藤
スピアーズ，グレン，ダブル．
史江 高橋
山田　　明
昌紀 冨島
宏 三宅
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JP2003511380A publication Critical patent/JP2003511380A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 5-HT拮抗作用活性を有する、式（Ｉ）: 【化１】 ［式中、Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択されるＮ−含有複素環式基であり、これらは各々１以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ3は、チエニルもしくはハロフェニルで置換されたフェニル基；チエニル、フェニルもしくはハロフェニルで置換されたチエニル基；フェニルで置換されたピロリル基；フェニルで置換されたチアゾリル基；低級アルキルおよび／もしくはハロ（低級）アルキルで置換されたインドリル基；フルオレニル基；またはカルバゾリル基である］のアミド化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規アミド化合物およびそれらの塩に関する。より詳細には、５−
ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）拮抗作用等のような薬理学的活性を有する
新規アミド化合物およびそれらの塩に関する。 該アミド化合物およびそれらの塩は、ヒトおよび動物において、不安、うつ病
、強迫疾患、偏頭痛、無食欲症、アルツハイマー病、睡眠障害、大食症、パニッ
クアタック、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾ
ジアゼピンでの）からの禁断症状、精神分裂病、および、脳水腫のような脊髄外
傷および／または頭部損傷に関連した疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を
治療または予防するための５−ＨＴ拮抗薬として有用である。
【０００２】 （背景技術） この分野の技術状態に関して、例えば、以下のアミド化合物が日本公開特許公
報平成１１年（１９９９年）−１３０７５０号に開示されている。
【化３】 ［式中、Ｒ1はキノリル、キナゾリニル、イソキノリルまたはピリジル基であり
、Ｒ3はフェニル、シクロ（低級）アルキル、インドリル、低級アルキル−イン
ダゾリルまたは２，３−ジヒドロインドリル基であり、Ｙは単結合、低級アルキ
レンまたは低級アルケニレン基であり、Ａは低級アルキレン基である］。
【０００３】 （発明の開示） 本発明の発明者は、鋭意研究の結果、強力な薬理学的活性を有する幾つかのア
ミド化合物を見出した。 本発明のアミド化合物は新規であり、式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、 Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
およびピラジニル基から選択されるＮ−含有複素環式基であり、これらは各々１
以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基であり、 Ｒ3は、チエニルもしくはハロフェニルで置換されたフェニル基；チエニル、フ
ェニルもしくはハロフェニルで置換されたチエニル基；フェニルで置換されたピ
ロリル基；フェニルで置換されたチアゾリル基；低級アルキルおよび／もしくは
ハロ（低級）アルキルで置換されたインドリル基；フルオレニル基；またはカル
バゾリル基であり、 ただし、 （１） Ｒ3がチエニルで置換されたフェニル基；低級アルキルで置換されたイ
ンドリル基；またはカルバゾリル基であるとき、Ｒ1のイミダゾリル基は１以上
のアルキル基で置換され、 （２） Ｒ3がハロフェニルで置換されたフェニル基であるとき、Ｒ1のイミダゾ
リル基は２つの低級アルキル基で置換され、または （３） Ｒ3がフルオレニル基であるとき、Ｒ1はピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、４−（低級アルキル）−イミダゾール−１−イルまたは
４，５−ジ（低級アルキル）−イミダゾール−１−イル基である］ で表すことができる。
【０００４】 化合物（Ｉ）の好適な塩は、通常の非毒性で医薬的に許容される塩であり、無
機塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ
土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）またはアンモニアとの塩；
有機塩基、例えば、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）との塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩）；有機カルボン酸
またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩）；塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニ
ン、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩）；等を含み、その好ましい例は、
無機もしくは有機酸付加塩である。
【０００５】 本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は以下の方法で製造することができる。
【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々上記で定義したとおりである］
【０００６】 本明細書の上記および以下の記載中、本発明がその範囲に含む種々の定義の好
適な例および説明を以下に詳細に説明する。 用語「低級」は、断りのない限り、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭
素原子を意味することを意図している。 好適な低級アルキル基およびハロ（低級）アルキル基中の低級アルキル部分は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシルのような、１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のもの、
好ましくは１〜４の炭素原子を有するものを含むことができ、これらの中で最も
好ましいのはメチルである。
【０００７】 好適なハロ（低級）アルキル基は、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオ
ロプロピル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチ
ル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヨードメ
チル、ヨードエチル、ヨードプロピル等のような、１以上のハロゲン原子で置換
された低級アルキル基を含むことができる。 好適なハロフェニル基は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフ
ェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフ
ェニル、トリブロモフェニル、ヨードフェニル等を含むことができる。
【０００８】 Ｒ1のイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
またはピラジニル基が２以上の低級アルキル基で置換されているとき、該低級ア
ルキル基は同一または互いに異なってもよい。 また、Ｒ3のインドリル基が２以上の低級アルキル基および／または２以上の
ハロ（低級）アルキル基で置換されているとき、該低級アルキル基およびハロ（
低級）アルキル基は同一または互いに異なってもよい。
【０００９】 目的化合物（Ｉ）を製造する方法を、以下に詳細に説明する。 目的化合物（Ｉ）およびその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（ＩＩＩ）もしくはカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができ
る。
【００１０】 化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体は、化合物（ＩＩ）と
アルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応により生成するシッフ
塩基タイプのイミンまたはその互変異性エナミンタイプの異性体；化合物（ＩＩ
）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応により
生成するシリル誘導体；化合物（ＩＩ）と三塩化リンもしくはホスゲン等との反
応により生成する誘導体を含むことができる。
【００１１】 化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩は、化合物（Ｉ）について
例示されたものが挙げられる。 化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体は、酸ハライド
、酸無水物、活性アミド、活性エステル等を含むことができる。 そのような反応性誘導体の好適な例は、酸クロライド；酸アジド；置換された
リン酸［例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸もしくはハロゲン化リン酸］、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、スルホン酸［例えばメタンスルホン酸］、脂肪族カルボン酸［例え
ば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸］または芳香族カルボン酸［例えば
、安息香酸］のような酸との混合酸無水物；対称的な酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾー
ルとの活性アミド；または活性エステル［例えば、シアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２
，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル
、ピペリジルエステルもしくは８−キノリルチオエステル］、またはＮ−ヒドロ
キシ化合物とのエステル［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール］等
であることができる。
【００１２】 反応性誘導体は、用いられる化合物（ＩＩＩ）の種類に従い、上記から任意に
選択することができる。 化合物（ＩＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩は、アルカリ金属塩［例
えば、ナトリウム塩またはカリウム塩］、アルカリ土類金属塩［例えば、カルシ
ウム塩またはマグネシウム塩］、アンモニウム塩、有機塩基との塩［例えば、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩］等のような塩
基との塩、および化合物（Ｉ）で例示したような酸付加塩であることができる。
【００１３】 この反応は、通常、水、アルコール［例えば、メタノールまたはエタノール］
、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、エチ
レンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ピリジンまたは反応に悪影響を与えないその他の有機溶媒あるいはそれら
の混液のような、通常の溶媒中で行われる。
【００１４】 この反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形態またはその塩の形態で用
いるとき、この反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド，Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ
’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；
１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；エチルポリ
ホスフェート；イソプロピルポリホスフェート；オキシ塩化リン（ホスホリルク
ロライド）；三塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オ
キサリル；低級アルキルハロホルメート［例えば、エチルクロロホルメート、イ
ソプロピルクロロホルメート等］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）−イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、トリク
ロロメチルクロロホルメート、オキシ塩化リン等との反応により製造されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬のような、通常の縮合剤の存在下に行うのが好ましい。
【００１５】 この反応は、炭酸水素アルカリ金属塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン等のような、無機または有機塩基の存在下に行ってもよい。 反応温度は厳密ではないが、この反応は通常、冷却下〜加温下に行われる。
【００１６】 本発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば抽出、沈澱、分別結晶、再結晶、クロマ
トグラフィー等の通常の方法で、単離、精製することができる。 このようにして得られた目的化合物（Ｉ）は、通常の方法により、対応する塩
に変換することができる。 目的化合物（Ｉ）およびその塩は、溶媒和物［例えば、包接化合物（例えば、
水和物等）］を含むことができる。 出発化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のうちで、新規化合物は以下の実施例に
記載の方法またはそれと同様の方法により製造することができる。
【００１７】 本発明の有用性を示すため、化合物（Ｉ）の活性を以下に示す。試験方法： ［3Ｈ］−メスレルギン（mesulergine）結合 ５−ＨＴ2c結合部位に対する試験薬物の親和性を、ラット前前頭皮質において
［3Ｈ］−メスレルギンを置換する能力を評価することにより、測定することが
できる。採用した方法は、Ｐａｚｏｓら，１９８４のものと同様であった。 膜懸濁液（５００μｌ）を、ＣａＣｌ2 ４ｍＭとアスコルビン酸０．１％（
ｐＨ７．４）を含有するトリスＨＣｌ緩衝液中で、［3Ｈ］−メスレルギン（１
ｎＭ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合をミアンセ
リン（mianserin）（１μＭ）の存在下に測定した。３０ｎＭスピペロン（spipe
rone）を５−ＨＴ2A部位への結合を防ぐために用いた。試験薬物（１０-6Ｍ）を
１００μｌの容量で添加した。全分析容量は１０００μｌであった。ブランデル
（Brandel）細胞収穫機を用いる急速ろ過によりインキュベーションを停止させ
、シンチレーションカウントにより放射能を測定した。
【００１８】 ＩＣ50値を、４パラメータロジスティックプログラム（デリーン（DeLean）１
９７８）、およびチェン・プルソフ（Cheng Prusoff）式：
【数１】 ［式中、Ｋｉ＝阻害定数 Ｃ＝［3Ｈ］−メスレルギンの濃度 Ｋｄ＝５−ＨＴ2c結合部位に対するメスレルギンの親和性］ から計算されるｐＫｉ（阻害定数の負の対数）を用いて決定した。
【００１９】試験化合物 ： （１） Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−（３−ピリ
ジル）尿素（参照化合物） （２） Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−１
−カルボキサミド（実施例１） （３） Ｎ−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−
１−カルボキサミド（実施例２） （４） Ｎ−（３−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−
１−カルボキサミド（実施例６）
【００２０】試験結果 ：
【表１】
【００２１】 上記で示されるように、本発明の目的化合物（Ｉ）は、５−ＨＴ拮抗作用、特
に５−ＨＴ2C拮抗作用のような薬理学的活性を示し、したがって不安、うつ病、
強迫疾患、偏頭痛、無食欲症、アルツハイマー病、睡眠障害、大食症、パニック
アタック、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジ
アゼピンでの）からの禁断症状、精神分裂病のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患
、また脳水腫のような脊髄外傷および／または頭部損傷に関連した疾患等を治療
または予防するための５−ＨＴ拮抗薬として有用である。
【００２２】 治療または予防的投与のために、本発明の目的化合物（Ｉ）は、経口、非経口
および外用投与に適する、有機もしくは無機の固形または液体の賦形剤のような
、医薬的に許容される担体との混合物で、該化合物を有効成分として含有する通
常の製剤の形態で用いられる。製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤の
ような固形の形態または液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤またはリモナーデ剤の
ような液体の形態であってもよい。
【００２３】 必要であれば、補助的物質、安定剤、湿潤剤、および乳糖、クエン酸、酒石酸
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、白糖、コーンスターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレン
グリコール等ような、その他の通常用いられる添加剤が上記製剤中に含まれてい
てもよい。 化合物（Ｉ）の１回投与量は、患者の年齢、症状、疾患または症状の種類、適
用する化合物（Ｉ）の種類等に応じて異なるが、通常、１日あたり０．０１〜５
００ｍｇの化合物（Ｉ）を患者に投与することができる。 約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ
、５０ｍｇ、１００ｍｇの化合物（Ｉ）の平均１回用量が、疾患の治療に用いら
れる。
【００２４】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲はこれら
の実施例により限定されるものでないことに留意すべきである。
【００２５】 （発明を実施するための最良の形態） 以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためだけのものである。実施例１ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−（ピリジン−３−イル）アニリン（０．１
７ｇ）およびピリジン（０．２４ｍｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）
中のフルオレン−１−カルボニルクロライド（０．２３ｇ）の溶液を滴下し、２
時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの水
溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）
フェニル）−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミド（０．３１７ｇ，８７．６
％）を得た。
【００２６】 NMR (DMSO-d6,δ): 4.23 (2H, s), 7.3 - 7.7 (7H, m), 7.78 (1H, d, J= 7.7Hz
), 7.8 - 8.1 (4H, m), 8.18 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.88 (1H, s
), 10.47 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 363 (M++1).
【００２７】実施例２ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−（ピリミジン−５−イル）アニリン（０．
１７ｇ）およびピリジン（０．２４ｍｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（３ｍｌ
）中のフルオレン−１−カルボニルクロライド（０．２３ｇ）の溶液を滴下し、
次いで２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウムの水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル
）フェニル］フルオレン−１−カルボキサミド（０．２２２ｇ，６１．２％）を
得た。
【００２８】 NMR (DMSO-d6,δ): 4.23 (2H, s), 7.3 - 7.5 (2H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 7.78
(1H, d, J= 8.0Hz), 7.8 - 8.1 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.21 (1
H, s), 9.12 (2H, s), 9.23 (1H, s), 10.51 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 364 (M++1).
【００２９】実施例３ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１０６
ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）の懸濁液に、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍ
ｇ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。３−（１，２−ジメチルイミダゾ
ール−５−イル）アニリン（９４ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（９２ｍ
ｇ）を加えた後、この混合物を６０時間攪拌した。残渣を減圧下に蒸発させ、ジ
クロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル
）−フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１０１ｍｇ，５３
．２％）を得た。
【００３０】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.37 (3H, s), 3.59 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.2-7.6 (5H,
m), 7.71 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H, s), 8.
11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.18 (1H, d, J =7.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.7 Hz
), 10.47 (1H, s), 11.49 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 381 (M++1).
【００３１】製造例４（１） １，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の３，６−ジクロロピリダジン（２
．９８ｇ）、３−ニトロフェニルボロン酸（１．６７ｇ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）−パラジウム（５７８ｍｇ）の懸濁液に、炭酸ナトリウ
ムの水溶液（２Ｍ，１５ｍｌ）を加え、この混合物を８０℃で３時間攪拌した。
この混合物を酢酸エチルで希釈し、その後水およびブラインで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン中の３
０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３
−クロロ−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン（０．２４６ｇ，１０．
４％）を得た。
【００３２】 NMR (DMSO-d6,δ): 7.88 (1H, t, J = 8.1Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.41
(1H, dt, J = 6.8Hz, 1.2Hz), 8.54 (1H, d, J =9.0Hz), 8.6-8.8 (1H,m), 8.9
7 (1H, t, J = 1.2Hz) APCI- 質量 m/z : 236 (M++1).
【００３３】製造例４（２） テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の３−クロロ−
６−（３−ニトロ−フェニル）ピリダジン（０．３４ｇ）の懸濁液を、パラジウ
ム炭（１０％ｗ／ｗ，５０％湿式，１００ｍｇ）で水素雰囲気下に１０時間水素
添加した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム水溶液で希釈した。分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、３−ピリダジン−３−イル−フェニ
ルアミン（１５５ｍｇ，６２．８％）を得た。
【００３４】 NMR (DMSO-d6,δ): 5.29 (2H, 幅広 s), 6.72 (1H, t, J = 2.8Hz), 7.1-8.0 (4
H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.16 (1H, dd, J = 5.0Hz, 1.6Hz) APCI- 質量 m/z : 172 (M++1).
【００３５】実施例４ ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−フルオレンカルボン酸（１８４ｍｇ）と塩
化オキサリル（０．２ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．
０１ｍｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。生じた溶液を蒸発させて、粗
酸クロライドを得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−ピリダジン−３−イル
−フェニルアミン（１５０ｍｇ）とピリジン（０．２１ｍｌ）の懸濁液に、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）中の上記で得た酸クロライドの溶液を滴下し、次いで１時
間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの水溶
液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（ピリダジン−３−イル）
フェニル）−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミド（４４ｍｇ，１３．８％）
を得た。
【００３６】 NMR (DMSO-d6,δ): 4.24 (2H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.5-7.7 (3H, m), 7-7-7.
9 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.0Hz, 1.8Hz), 8.1-8.3 (2H, m), 8.70 (1H, t
, J = 3.6Hz), 9.24 (1H, dd, J = 4.9Hz, 1.5Hz), 10.54 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 364 (M++1).
【００３７】製造例５（１） １，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の２−クロロピラジン（１．１４ｇ
）、３−ニトロフェニルボロン酸（２．００ｇ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウム（３４６ｍｇ）の懸濁液に、炭酸ナトリウムの水溶
液（２Ｍ，１２ｍｌ）を加え、次いで８０℃で１８時間攪拌した。この混合物を
ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、ろ取した。得
られた生成物をメタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、
２−（３−ニトロフェニル）ピラジン（１．７８ｇ，８８．６％）を得た。
【００３８】 NMR (CDCl3,δ): 7.26 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.36 (1H, dt, J =
7.7 Hz, 1.5 Hz), 8.63 (1H, d, J =2.4Hz), 8.70 (1H, t, J = 4.0Hz), 8.93 (
1H, t, J =4.0Hz), 9.13 (1H, t, J =1.5Hz) APCI- 質量 m/z : 202 (M++1).
【００３９】製造例５（２） テトラヒドロフラン（５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）中の２−（３−ニトロ
フェニル）ピラジン（５００ｍｇ）の懸濁液を、パラジウム炭（１０％ｗ／ｗ，
５０％湿式，２００ｍｇ）で水素雰囲気下に６時間水素添加した。触媒をろ去し
、ろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルから結晶
化させて、３−（ピラジン−２−イル）アニリン（４１０ｍｇ，９６．５％）を
得た。
【００４０】 NMR (CDCl3,δ): 3.82(2H, s), 6.81 (1H, dt, J =6.0Hz, 1.2Hz), 7.3-7.6 (3H
, m), 8.49 (1H, d, J =2.5Hz), 8.60 (1H, t, J = 1.3Hz), 9.00 (1H, d, J= 1
.5Hz) APCI- 質量 m/z : 171 (M++1).
【００４１】実施例５ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−（ピラジン−２−イル）アニリン（０．１
２ｇ）とピリジン（０．１７ｍｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の
フルオレン−１−カルボニルクロライド（０．１６ｇ）の溶液を滴下し、次いで
２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの
水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（ピラジン−２−イル
）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミド（０．１９３ｇ，７６．
０％）を得た。
【００４２】 NMR (DMSO-d6,δ): 4.24 (2H, s), 7.3 - 7.7 (5H, m), 7.79 (1H, d, J= 7.6Hz
), 7.8 - 8.1 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.6-8.7 (2H, m), 8.76 (1H
, t, J = 1.2Hz), 9.23 (1H, d, J = 1.5Hz), 10.52 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 364 (M++1).
【００４３】製造例６（１） メタノール（２０ｍｌ）中の３−ニトロベンジルシアニド（１．６２ｇ）、グ
リオキシル酸１水和物（１．３８ｇ）および炭酸カリウム（３．５９ｇ）の懸濁
液を５時間攪拌した。沈殿物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。沈
殿物を水中で懸濁させ、１時間攪拌した。不溶物をろ取し、乾燥して、３−シア
ノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸カリウム塩（２．１８ｇ，８５
．２％）を得た。
【００４４】 ESI-質量 m/z : 217 (M-K+) NMR (DMSO-d6,δ): 7.36 (1H, s), 7.73 (1H, t, J =8.0Hz), 8.10 (1H, d, J =
7.9Hz), 8.24 (1H, d, J =7.9HZ), 8.62 (1H, s)
【００４５】製造例６（２） ギ酸（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の３−シアノ−３−（３−ニトロ−フ
ェニル）−アクリル酸カリウム塩（１．２８ｇ）の懸濁液に、硫酸（１ｍｌ）を
加え、この混合物を３時間還流した。冷却後、この混合物を水に注いだ。生じた
沈殿物をろ取し、乾燥して、３−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２，５−
ジオン（０．６９ｇ）を得た。
【００４６】 NMR (CDCl3,δ): 7.24 (1H, d, J =8.9Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.3-8.5
(2H, m), 8.81 (1H,s) APCI- 質量 m/z : 220 (M++1).
【００４７】製造例６（３） 酢酸（７ｍｌ）中の３−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２，５−ジオン
（６７３ｍｇ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（０．１８ｍｌ）を加え、この混
合物を５時間還流した。この混合物を水に注いだ。生じた沈殿物をろ取し、乾燥
して、４−（３−ニトロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリダジン−３，６
−ジオン（０．６８ｇ，９５．０％）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 7.43 (1H, s), 7.6-8.4 (3H, m), 8.81 (1H, s), 11.04 (1H
, 幅広 s), 12.31 (1H, 幅広 s) APCI- 質量 m/z : 234 (M++1).
【００４８】製造例６（４） オキシ塩化リン（６ｍｌ）中の４−（３−ニトロ−フェニル）−１，２−ジヒ
ドロ−ピリダジン−３，６−ジオン（６６８ｍｇ）の懸濁液を２時間還流した。
この混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を炭酸水素ナトリウ
ムの水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減
圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、３，６−ジクロロ−４−（３−ニトロ−フェニル）ピリ
ダジン（３８５ｍｇ，４９．９％）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 7.26(1H, s), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, t, J =8.1Hz), 7.86
(1H, d, J =7.9 Hz), 8.4-8.6 (2H, m) APCI- 質量 m/z : 270 (M++1).
【００４９】製造例６（５） テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の３，６−ジク
ロロ−４−（３−ニトロ−フェニル）ピリダジン（０．１９ｇ）および炭酸水素
ナトリウム（１４７ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下にパラジウム炭（１０％ｗ
／ｗ，５０％湿式，１００ｍｇ）で３時間水素添加した。触媒をろ去し、ろ液を
蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの水溶液で希釈した。
分離した有機相をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。有機相を減圧下
に蒸発させて、３−（ピリダジン−４−イル）フェニルアミン（１０６ｍｇ，８
８．３％）を得た。
【００５０】 NMR (DMSO-d6,δ): 5.35 (2H, 幅広 s), 6.72 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.0-7.2 (2
H, m), 7.20 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.85 (1H, dd, J = 5.6Hz, 2.4Hz), 9.23 (H,
d, J = 5.6Hz), 9.49 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 172 (M++1).
【００５１】実施例６ ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の１−フルオレンカルボン酸（１２０ｍｇ）
および塩化オキサリル（０．１２ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（０．０１ｍｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。生じた溶液を蒸発
させて、粗酸クロライドを得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−（ピリダジ
ン−４−イル）フェニルアミン（９８ｍｇ）およびピリジン（０．１４ｍｌ）の
懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上記で得られた酸クロライドの溶液を
滴下し、この混合物を１時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、
炭酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタ
ノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−
（ピリダジン−４−イル）−フェニル）−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミ
ド（１３３ｍｇ，６３．９％）を得た。
【００５２】 NMR (DMSO-d6,δ): 4.23 (2H, s), 7.3-7.7 (6H, m), 7.79 (1H, d, J =7.0Hz),
7.9-8.1 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.9Hz), 8.34 (1H, s), 9.32 (1H, d, J=
5.5Hz), 9.60(1H, s), 10.56(1H, s) APCI- 質量 m/z : 364 (M++1).
【００５３】製造例７ メタノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−（３−
メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（１．２９ｇ）の溶液に、水酸化ナト
リウムの水溶液（１Ｎ，８．８７ｍｌ）を加え、次いで６０℃で２時間攪拌した
。この混合物に、塩酸（１Ｎ，１０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物をろ取し、乾
燥して、２−（３−カルボキシフェニル）チオフェン（１．１３ｇ，９３．４％
）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 7.17 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.5-7.7 (3H, m), 7.87 (1H, d
, J = 7.8Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.15 (1H, s), 13.19 (1H, 幅広 s)
ESI- 質量 m/z : 203 (M+-1).
【００５４】実施例７ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−（２−チエニル）安息香酸（１０２ｍｇ）
および塩化オキサリル（０．２ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（０．０１ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。生じた溶液を蒸発さ
せて、粗酸クロライドを得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−（１，２−ジ
メチルイミダゾール−５−イル）アニリン（９４ｍｇ）およびピリジン（０．１
２ｍｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の上記で得た酸クロライドの
溶液を滴下し、この混合物を１２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで
希釈し、炭酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の
３％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ
−［３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−
３−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド（１４０ｍｇ，７４．９％）を得た
。
【００５５】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.36 (3H,s), 3.59 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.1-7.3 (2H,
m), 7.44 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.6-7.8 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.0Hz), 7
.8-8.0 (3H, m), 8.19 (1H, s), 10.45 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 374 (M++1).
【００５６】実施例８ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（４２
２ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ）の懸濁液に、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７
５ｍｇ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。３−（ピリミジン−５−イル
）アニリン（３６０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３６７ｍｇ）を
加えた後、この混合物を４８時間攪拌した。残渣を減圧下に蒸発させ、ジクロロ
メタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、Ｎ−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）−９Ｈ−カルバゾー
ル−１−カルボキサミド（３１４ｍｇ，４３．１％）を得た。
【００５７】 NMR (DMSO-d6,δ): 7.20(1H, t, J = 7.4Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.42
(1H, t, J = 7.6Hz), 7.58 (2H, d, J =5.1Hz), 7.72 (1H, d, J =8.0Hz), 7.9-
8.1 (1H, m), 8.17 (2H, dd, J =7.4Hz, 4.0Hz), 8.35 (1H, s), 8.39 (1H, d,
J =7.5Hz), 9.15 (2H, s), 9.23 (1H, s), 10.56 (1H, s), 11.54 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 365 (M++1).
【００５８】実施例９ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１４８
ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ）の懸濁液に、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１
ｍｇ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。３−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）アニリン（１２３ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１
２８ｍｇ）を加えた後、この混合物を２４時間攪拌した。この混合物を減圧下に
蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
）−フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１０３ｍｇ，４１
．５％）を得た。
【００５９】 NMR (DMSO-d6,δ): 7.20(1H, t, J = 7.3Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.42
(1H, t, J = 7.3Hz), 7.5-7.7 (2H, m), 7.73 (1H, d, J =8.2 Hz), 7.86 (1H,
d, J = 7.3Hz), 8.1-8.3 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.40 (1H, d, J =7.5 Hz), 8
.61 (1H, s), 9.30 (1H, s), 10.64 (1H, s), 11.57 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 354 (M++1).
【００６０】製造例１０（１） １，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メトキシカルボ
ニルチオフェン（１．１１ｇ）およびフェニルボロン酸（０．７９ｇ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２８９ｍｇ）の懸濁液に、
炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ，６．５ｍｌ）を加え、次いで８０℃で１８時間
攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した
。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノ
ールで粉砕した。生じた沈殿物をろ取し、メタノールおよびジイソプロピルエー
テルで洗浄し、乾燥して、２−メトキシカルボニル−５−フェニルチオフェン（
９１８ｍｇ，８４．２％）を得た。
【００６１】 NMR (CDCl3,δ): 3.84 (3H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.0Hz),
7.7-7.9 (2H, m), 7.81 (1H, d, J =4.0Hz) APCI- 質量 m/z : 219 (M++1).
【００６２】製造例１０（２） メタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−メトキシ
カルボニル−５−フェニルチオフェン（４３７ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウ
ムの水溶液（１Ｎ，３ｍｌ）を加え、次いで２時間攪拌した。この混合物に塩酸
（１Ｎ，５ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ取し、乾燥して、５−フェニルチオフェ
ン−２−カルボン酸（３９７ｍｇ，９７．１％）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 7.3-7.5 (3H, m), 7.58 (1H, d, J =3.9Hz), 7.6-7.8 (3H,
m), 13.15 (1H, 幅広 s) ESI- 質量 m/z : 203 (M+-1).
【００６３】実施例１０ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（１
０２ｍｇ）および塩化オキサリル（０．２ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．０１ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。生じた溶
液を減圧下に蒸発させ、粗酸クロライドを得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の
３−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）アニリン（９４ｍｇ）および
ピリジン（０．１２ｍｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の上記で得
た酸クロライドの溶液を滴下し、次いで１２時間攪拌した。この混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄した。分
離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロ
メタン中の３％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フ
ェニル］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキサミド（１５５ｍｇ，８２
．９％）を得た。
【００６４】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.36 (3H,s), 3.57 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J =7.8HZ), 7.4-7.6 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.7-7.9 (4H, m), 8.
04 (1H, d, J = 4.0Hz), 10.34 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 374 (M++1).
【００６５】製造例１１（１） １，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン（１．５９
ｇ）、４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸（２．３５ｇ）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５７８ｍｇ）の懸濁液に、炭酸ナ
トリウムの水溶液（２Ｍ，１３ｍｌ）を加え、次いで８０℃で２４時間攪拌した
。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し
た。生じた沈殿物をろ取し、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し
、乾燥して、５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−ピリミジン（９１８ｍ
ｇ，８４．２％）を得た。
【００６６】 NMR (CDCl3,δ): 2.56 (3H, s), 7.68 (1H, d, J =8.0Hz), 8.10 (1H, dd, J =
8.0Hz, 1.8Hz), 8.42 (1H, d, J =1.8Hz), 9.23 (3H, s) APCI- 質量 m/z : 216 (M++1).
【００６７】製造例１１（２） テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中の５−（４−メ
チル−３−ニトロフェニル）−ピリミジン（２５８ｍｇ）の懸濁液を、パラジウ
ム炭（１０％ｗ／ｗ，５０％湿式，１３０ｍｇ）で水素雰囲気下に４時間水素添
加した。触媒をろ去し、ろ液を蒸発させて、５−（３−アミノ−４−メチルフェ
ニル）ピリミジン（４１０ｍｇ，９６．５％）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.11 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J =7.6Hz, 1.8H
z), 6.96 (1H, d, J =1.8Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.98 (2H, s), 9.12
(1H, s) APCI- 質量 m/z : 186 (M++1).
【００６８】実施例１１ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１４８
ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ）の懸濁液に、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１
ｍｇ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。５−（３−アミノ−４−メチル
フェニル）ピリミジン（１３６ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２
８ｍｇ）を加えた後、この混合物を２４時間攪拌した。この混合物を減圧下に蒸
発させ、残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［６−メチル−３−（ピリミジン−５−イ
ル）−フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（８９ｍｇ，３３
．６％）を得た。
【００６９】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40 (3H, s), 7.20(1H, t, J = 7.4Hz), 7.32 (1H, t, J =
7.6Hz), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.17 (2H, d, J
=7.7 Hz), 8.39 (1H, d, J =7.6Hz),9.17 (2H, s), 9.19 (1H, s), 10.19 (1H,
s), 11.46 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 379 (M++1).
【００７０】実施例１２ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−３−メチルインドー
ル−７−カルボン酸（１２２ｍｇ）および３−（１，２−ジメチルイミダゾール
−５−イル）アニリン（９４ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）および４−ジメチルア
ミノピリジン（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジク
ロロメタンで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（１，２−ジ
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−フェニル］−３−メチル−２−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１３０ｍｇ，６３．
１％）を得た。
【００７１】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.36 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.88 (1H, s)
, 7.17 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.45 (1H, t, J =7.8
Hz), 7.82 (1H, d, J =8.0Hz), 7.9-8.1 (3H, m), 10.50 (1H, s), 11.48 (1H,
s) APCI- 質量 m/z : 413 (M++1).
【００７２】実施例１３ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２，３−ジメチルインドール−７−カルボン酸
（９５ｍｇ）および３−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）アニリン
（９４ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍ
ｇ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した
。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させた。残渣をジクロロメタン中の３％メタノールで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−
カルボキサミド（７３ｍｇ，４０．８％）を得た。
【００７３】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.37 (6H, s), 3.57 (3H, s), 6.88 (1H, s)
, 7.06 (1H, d, J =7.6HZ), 7.15 (1H, d, J =10.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.61 (1H, d, J =7.6Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.85 (1H, d, J =8.
2 Hz), 7.92 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.76 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 359 (M++1).
【００７４】実施例１４ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−３−メチルインドー
ル−７−カルボン酸（１２２ｍｇ）および３−（ピリミジン−５−イル）アニリ
ン（８６ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３０
ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し
た。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）−フェ
ニル］−３−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボ
キサミド （１０６ｍｇ，５３．５％）を得た。
【００７５】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.45 (3H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.4-7.6 (2H, m)
, 7.9-8.1 (3H, m), 8.26 (1H, s), 9.13 (2H, s), 9.23 (1H, s), 10.59 (1H,
s), 11.49 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 397 (M++1).
【００７６】実施例１５ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）安息香酸（１５
１ｍｇ）および３−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）アニリン（１
３１ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ
）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。
溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン中の３％メタノールで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−フェニル］−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボキサ
ミド（２４０ｍｇ，８８．９％）を得た。
【００７７】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.36(3H, s), 3.57 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J = 7.7 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.45 (1H, t, J =7.9Hz), 7.63 (1H,
t, J = 7.7Hz), 7.8-8.1 (6H, m), 8.21 (1H, s), 10.43 (1H, s) ESI- 質量 m/z : 386 (M++1).
【００７８】製造例１６（１） １，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メトキシカルボ
ニルチオフェン（１．１１ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．９１ｇ）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ）の懸濁
液に、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ，６．５ｍｌ）を加え、次いで８０℃で６
時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をｎ−ヘ
キサン中の３０％ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、２−メトキシカルボニル−５−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン（１．１６ｇ，９８．３％）を得た。
【００７９】 NMR (CDCl3,δ): 3.86 (3H, s), 7.32 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.59 (1H, d, J =
4.0Hz), 7.7-7.9 (3H, m) APCI- 質量 m/z : 237 (M++1).
【００８０】製造例１６（２） メタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−メト
キシカルボニル−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン（１．１５ｇ）の溶
液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｎ，７．３ｍｌ）を加え、次いで６０℃で
３時間攪拌した。この混合物に、塩酸（１Ｎ，８ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物
をろ取し、乾燥して、５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン
酸（１．０６ｇ，９８．１％）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 7.30 (2H, t, J =8.8Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.7-7
.9 (3H, m) ESI- 質量 m/z : 223 (M++1).
【００８１】実施例１６ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２
−カルボン酸（１５６ｍｇ）および３−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−
イル）アニリン（１３１ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（４３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で７２時間攪拌し、ジクロロ
メタンで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の３％メタノールで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（２，３−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン−２−カルボキサミド（２４０ｍｇ，８８．９％）を得た。
【００８２】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.36(3H, s), 3.56 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.44 (1H, t, J =7.9Hz), 7.61 (1H,
d, J = 4.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.03 (1H, d, J =4.0Hz), 10.33 (1
H, s) APCI- 質量 m/z : 392 (M++1).
【００８３】実施例１７ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２，３−ジメチルインドール−７−カルボン酸
（９５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）の懸濁液に
、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１
４４ｍｇ）を加え、この混合物を５分間攪拌した。３−（ピリミジン−５−イル
）アニリン（９４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（９２ｍｇ）を加え
た後、この混合物を２４時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、
水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させた。残渣をジクロロメタン中の３％メタノールで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェ
ニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１１７ｍ
ｇ，６８．４％）を得た。
【００８４】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.6Hz), 7
.5-7.7 (2H, m), 7.63 (1H, d, J =7.7Hz), 7.77 (1H, d, J =7.7Hz), 7.9-8.0
(1H, m), 8.30 (1H, s), 9.13 (2H, s), 9.23 (1H, s), 10.38 (1H, s), 10.81
(1H, s) APCI- 質量 m/z : 343 (M++1).
【００８５】実施例１８ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１１２
ｍｇ）および３−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１４７ｍ
ｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（１８８ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ）を加
えた。この混合物を室温で２４時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を
水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。
残渣をメタノールで粉砕した。生じた沈殿物をろ取し、乾燥して、Ｎ−（３−（
［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１
−カルボキサミド（３８ｍｇ，１５．４％）を得た。
【００８６】 NMR (DMSO-d6,δ): 7.20 (1H, t, J =7.4Hz), 7.33 (1H, t, J =7.7 Hz), 7.3-7
.5 (2H, m), 7.60 (1H, t, J =8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.89 (1H, d
, J =8.4 Hz), 8.1-8.3 (3H, m), 8.40 (1H, d, J =7.5 Hz), 9.09 (2H, s), 10
.65 (1H, s), 11.54 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 354 (M++1).
【００８７】実施例１９ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−３−メチルインドー
ル−７−カルボン酸（１２２ｍｇ）および４−メチル−３−（ピリミジン−５−
イル）アニリン（９３ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌し、ジクロロメ
タンで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［４−メチル−３−（ピリ
ミジン−５−イル）−フェニル］−３−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ
−インドール−７−カルボキサミド（１５５ｍｇ，７５．６％）を得た。
【００８８】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, d, J =2.0Hz), 7.29 (1H, t, J =
7.7Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.8-8.0 (4H, m), 8.90 (2H, s), 9.24 (1H, s), 1
0.49 (1H, s), 11.44 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 411 (M++1).
【００８９】実施例２０ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−３−メチルインドー
ル−７−カルボン酸（１２２ｍｇ）および３−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）アニリン（８０ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で７２時間攪拌し、ジクロロ
メタンで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕した。生じた沈殿物をろ取し
、乾燥して、Ｎ−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］
−３−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミ
ド（９７ｍｇ，５０．３％）を得た。
【００９０】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.45 (3H, d, J =2.0Hz), 7.31(1H, t, J = 7.7Hz), 7.5-7.
7 (2H, m), 7.82 (2H, m), 8.27 (2H, s), 8.51 (1H, s), 9.29 (1H, s), 10.68
(1H, s), 11.53 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 386 (M++1).
【００９１】製造例２１（１） ５−ブロモピリミジン（１．５２ｇ），２−メチルフェニルボロン酸（１．４
３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．０４ｇ）および１０％パラジウム炭（５０％湿式
，０．８５ｇ）の懸濁液を２４時間還流した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、この混合物を水およびブラインで洗浄
した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、５−
（２−メチルフェニル）ピリミジン（１．６１ｇ，９８．７％）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.27 (3H, s), 7.3-7.5 (4H, m), 8.87 (2H, s), 9.21 (1H,
s) APCI- 質量 m/z : 171 (M++1).
【００９２】製造例２１（２） 濃硫酸（１０ｍｌ）中の５−（２−メチルフェニル）ピリミジン（０．８５ｇ
）の懸濁液に、硝酸カリウム（５５６ｍｇ）を５℃で少しずつ加えた。この混合
物を５℃で３０分間攪拌し、粉砕した氷の上に注いだ。この混合物のｐＨを水酸
化ナトリウム水溶液（４Ｎ）で８．０に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相
を水で２回、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させた。残渣をメタノールで粉砕した。生じた沈殿物をろ取し、メタノールで
洗浄し、乾燥して、５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン（６６
２ｍｇ，６１．３％）を得た。
【００９３】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.38 (3H, s), 7.68 (1H, d, J=8.2Hz), 8.2-8,4 (2H, m),
8.96 (2H, s), 9.28 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 216 (M++1).
【００９４】製造例２１（３） テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の５−（２−メ
チル−５−ニトロフェニル）ピリミジン（０．４３１ｇ）の懸濁液をパラジウム
炭（１０％ｗ／ｗ，５０％湿式，１２９ｍｇ）で水素雰囲気下に２時間水素添加
した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に蒸発させて、５−（５−アミノ−２−メチ
ルフェニル）ピリミジン（３７０ｍｇ，９９．７％）を得た。
【００９５】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.48 (1H, d, J =2.4Hz), 6.
58 (1H, dd, J =8.0Hz, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J =8.0Hz), 8.78 (2H, s), 9.1
6 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 186 (M++1).
【００９６】実施例２１ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ア
ニリン（０．１１１ｇ）およびピリジン（０．１５ｍｌ）の懸濁液に、ジクロロ
メタン（２ｍｌ）中のフルオレン−１−カルボニルクロライド（０．１３７ｇ）
の溶液を滴下し、次いで２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し
、炭酸水素ナトリウムの水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕した。生
じた固体をろ取して、Ｎ−（４−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−フェ
ニル）−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミド（０．１６７ｇ，７３．９％）
を得た。
【００９７】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.25 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.5-7.7 (
2H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 7.97 (1H, d, J= 6.5 Hz), 8.11 (1H, d, J =7.1Hz)
, 8.90 (2H, s), 9.24 (1H, s), 10.41 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 378 (M++1).
【００９８】実施例２２ ジクロロメタン（３ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１４８
ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３０ｍｇ）の懸濁液に、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１
ｍｇ）を加え、この混合物を５分間攪拌した。４−メチル−３−（ピリミジン−
５−イル）アニリン（１３０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２８
ｍｇ）を加えた後、この混合物を２４時間攪拌した。この混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（ピリ
ミジン−５−イル）−フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（
１４０ｍｇ，５２．８％）を得た。
【００９９】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.28 (3H, s), 7.20 (1H, t, J =7.4 Hz), 7.31 (1H, t, J
=7.8Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.86 (1H, d , J= 8.2H
z), 7.95 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.15 (2H, t, J =7.4 Hz), 8.37 (1H, d, J =7.
6Hz), 8.93 (2H, s), 9.25 (1H, s), 10.47 (1H, s), 11.52 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 379 (M++1).
【０１００】製造例２３ テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２，２’−ビチオフェン（１．０ｇ）の
懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．５４Ｍ，４．３ｍ
ｌ）を−２５℃で窒素雰囲気下に加えた。この混合物を−６０℃で３０分間攪拌
した。溶液にドライアイス（１．０ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪
拌した。生じた懸濁液に、塩酸（１Ｎ，１０ｍｌ）および酢酸エチルを加えた。
分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させた。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。生じた沈殿物をろ取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、［２，２’］ビチオフェニル−５−
カルボン酸（９５２ｍｇ，７５．６％）を得た。
【０１０１】 NMR (DMSO-d6,δ): 7.14 (1H, t, J = 4.3Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.4-
7.8 (3H, m), 12.5-13.5 (1H, 幅広 s) APCI- 質量 m/z : 211 (M++1).
【０１０２】実施例２３ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸
（１０５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）の懸濁液
に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
１４４ｍｇ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。３−（１，２−ジメチル
イミダゾール−５−イル）アニリン（９４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（９２ｍｇ）を加えた後、この混合物を２４時間攪拌した。この混合物をジ
クロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の３％メタノー
ルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（２
，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−［２，２’］
ビチオフェニル−５−カルボキサミド（１１７ｍｇ，６１．６％）を得た。
【０１０３】 NMR (DMSO-d6,δ): 2.36(3H, s), 3.54 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.1-7.2 (2H,
m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.1 Hz), 7.7-7.9 (2H, m),
7.99 (1H, d, J =4.0Hz), 10.33 (1H, s) APCI- 質量 m/z : 380 (M++1).
【０１０４】実施例２４ Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−フェニルピロール−
３−カルボキサミドを実施例１２と同様にして製造した。 mp: 100〜103℃(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル) IR (KBr, ν): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 6.88 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.80 (10H, m), 8.04 (
1H, s), 8.10-8.20 (2H, m), 9.89 (1H, s). 質量 m/z : 329 (M++1).
【０１０５】実施例２５ ５ｍＬベンゼン中の２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ）に
、塩化チオニル（０．０７５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を１時間還流下
に加熱した。この混合物を冷却し、減圧下に蒸発させた。この混合物にジクロロ
メタン（１０ｍｌ）、次いで３−（イミダゾール−１−イル）アニリン（５４ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時
間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再
結晶して、Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−フェニルチ
アゾール−４−カルボキサミドを得た。
【０１０６】 mp: 131〜134℃ IR (ヌジョール, ν): 1665cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.14 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=9 Hz), 7.45-7.60 (4H, m),
7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8 Hz), 8.10-8.25 (4H, m), 8.54 (1H, s), 10
.41 (1H, s) 質量 m/z : 347 (M++1).
【０１０７】製造例２６（１） 水（１５ｍｌ）中のｍ−ニトロアニリン（２．０ｇ）、リン酸（１．６７ｍｌ
）、ブタン−２，３−ジオン（１．２７ｍｌ）およびホルムアルデヒドの水溶液
（３５％ｗ／ｗ，１．２４ｍｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウムの水溶液（５Ｍ
，６ｍｌ）を１００℃で滴下した。１００℃で２時間攪拌した後、この混合物を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。
分離した有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させた。残渣を０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４，５−ジメチル−１−（３−ニト
ロフェニル）イミダゾール（１３５ｍｇ，４．３％）を得た。
【０１０８】 APCI-質量 m/z : 218 (M+-1) NMR (DMSO-d6, δ); 2.12 (3H, s), 7.7-7.9 (3H, m), 8.23 (1H, t, J=2.1 Hz)
, 8.28 (1H, dd, J=1.5Hz, 8.0Hz).
【０１０９】製造例２６（２） メタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４，５−ジメ
チル−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾール（１３０ｍｇ）の懸濁液を、パ
ラジウム炭（１０％ｗ／ｗ，５０％湿式，５０ｍｇ）で水素雰囲気下に３時間水
素添加した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に蒸発させて、３−（４，５−ジメチ
ル−イミダゾール−１−イル）アニリン（１１０ｍｇ，９８．２％）を得た。
【０１１０】 APCI-質量 188 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.43(1H, d
, J=7.6 Hz), 6.48 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.0 Hz
), 7.52 (1H, s).
【０１１１】製造例２６（３） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＮ−ホルミル−３−ニトロアニ
リン（８３１ｍｇ）および炭酸カリウム（８３０ｍｇ）の懸濁液に、２−ブロモ
−３−ブタノン（９０６ｍｇ）を加え、この混合物を７２時間攪拌した。この混
合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−プロピル）
−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ホルムアミド（１．１８ｇ，１００％）を得た。
【０１１２】 APCI-質量 m/z :237 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 1.35 (3H, d, J=7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 4.79 (1H, q, J
=7.1 Hz), 7.74 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.1-8.2 (2H, m
), 8.48 (1H, s)
【０１１３】製造例２６（４） キシレン（２０ｍｌ）中のＮ−（１−メチル−２−オキソ−プロピル）−Ｎ−
（３−ニトロフェニル）ホルムアミド（１．１７ｇ）、酢酸アンモニウム（３．
８２ｇ）および酢酸（１ｍｌ）の懸濁液を２時間還流した。酢酸エチルおよび水
酸化ナトリウムの水溶液（１Ｎ，１００ｍｌ）を加えた後、この混合物を１０分
間攪拌した。分離した水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を１
〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４，５−ジメチル−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾール
（０．７９ｇ，７３．１％）を得た。
【０１１４】 APCI-質量 m/z :218 (M++1) NMR (DMSO-d6) δ; 2.13 (6H, s), 7.7-8.0 (3H, m), 8.23 (1H, t, J=2.1 Hz),
8.28 (1H, dd, J=1.5 Hz, 8.0 Hz).
【０１１５】実施例２６ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１１６
ｍｇ）および３−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）アニリン（１０
３ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０１ｍｇ
）を加え、この混合物を２０時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈
し、水およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させた。メタノールで粉砕した後、残渣をろ取し、乾燥して、Ｎ−［
３−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−フェニル］−９Ｈ−カルバ
ゾール−１−カルボキサミド（８６ｍｇ，４１．１％）を得た。
【０１１６】 APCI-質量 m/z : 381 (M++1) NMR (DMSO-d6) δ; 2.14 (6H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.32 (1H, t, J=7.6 Hz),
7.42 (1H, t, J=7.3 HZ), 7.55 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H,
d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=7.6
Hz), 8.18 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 10.60 (1H, s), 11.5
0 (1H, s).
【０１１７】製造例２７（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−ホルミル−３−ニトロア
ニリン（１．０ｇ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２６
４ｍｇ）を加え、この混合物を２０分間窒素雰囲気下で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−クロロプロパン−２−オン（０．５７３ｍ
ｌ）の溶液をこの混合物に滴下した後、この混合物を２時間攪拌し、酢酸エチル
および水で希釈した。分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−ニトロフェニ
ル）−Ｎ−（２−オキソ−プロピル）−ホルムアミド（２８０ｍｇ，２１．０％
）を得た。
【０１１８】 APCI-質量 m/z : 223 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.19 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.6-7.8 (2H, m), 8.1-8.2
(2H, m), 8.73 (1H, s).
【０１１９】製造例２７（２） キシレン（５ｍｌ）中のＮ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−プ
ロピル）−ホルムアミド（２６５ｍｇ）、酢酸アンモニウム（９１９ｍｇ）およ
び酢酸（０．３ｍｌ）の懸濁液を２．５時間還流し、その後減圧下に蒸発させた
。残渣に酢酸エチルおよび水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｎ，２５ｍｌ）を加え
、この混合物を１０分間攪拌した。分離した有機相を水およびブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、４−メチル−１−（３−ニトロフェ
ニル）イミダゾール（２０３ｍｇ，８３．９％）を得た。
【０１２０】 APCI-質量 m/z :204 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.17 (3H, s), 7.65 (1H, s), 7.78 (1H, t, J=8.2 Hz),
8.1-8.2 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.44 (1H, t, J=2.2 Hz).
【０１２１】製造例２７（３） メタノール（２ｍｌ）中の４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ
ール（１９８ｍｇ）の懸濁液をパラジウム炭（１０％ｗ／ｗ，５０％湿式，１０
０ｍｇ）で水素雰囲気下に２時間水素添加した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧
下に蒸発させて、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）アニリン（１６
２ｍｇ，９５．９％）を得た。
【０１２２】 APCI-質量 m/z : 174 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ); 2.14 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=7.0 Hz), 6
.6-6.8 (2H, m), 7.09 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=1.2
Hz).
【０１２３】実施例２７ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の９Ｈ−フルオレン−１−カルボン酸（７９ｍｇ
）および３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）アニリン（６５ｍｇ）の懸
濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（１０１ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）を加え、この
混合物を２４時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブ
ラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ
た。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物をろ取し、乾燥して、Ｎ−［３−（４−
メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル］−９Ｈ−フルオレン−１−カルボ
キサミド（４０ｍｇ，２９．２％）を得た。
【０１２４】 APCI-質量 m/z : 366 (M++1) NMR (DMSO-d6) δ; 2.18 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.3-7.8 (9H, m), 7.98 (1H,
d, J=6.5 Hz), 8.0-8.1 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=7.3 Hz), 10.53 (1H, s).
【０１２５】実施例２８ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の９Ｈ−フルオレン−１−カルボン酸（１０６ｍ
ｇ）および３−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）アニリン（９４ｍ
ｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（１３５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ）を加
え、この混合物を２４時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水
およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物をろ取し、乾燥して、Ｎ−［３
−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−フェニル］−９Ｈ−フルオレ
ン−１−カルボキサミド（１２３ｍｇ，６４．７％）を得た。
【０１２６】 APCI-質量 m/z : 380 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.13 (6H, s), 4.20 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz),
7.3-7.5 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 7.98 (1H, d, J
=6.6 Hz), 8.13 (1H, d, J=6.9 Hz), 10.57 (1H, s).
【０１２７】実施例２９ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−（２−チエニル）安息香酸（１０３ｍｇ）
および３−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）アニリン（９４ｍｇ）
の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（１３５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ）を加え、
この混合物を２４時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およ
びブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させた。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物をろ取し、乾燥して、Ｎ−［３−（
４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（２−チエニル
）ベンズアミド（１１７ｍｇ，６２．６％）を得た。
【０１２８】 APCI-質量 m/z : 374 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.12 (6H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.52 (1H, t, J=8.0 Hz
), 7.6-7.8 (4H, m), 7.8-8.0 (4H, m), 8.18 (1H, s), 10.57 (1H, s).
【０１２９】製造例３０（１） テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−２，２−
ジメチルプロピオンアミド（１９５ｍｇ）の溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの溶液（１．５４Ｍ，１．５ｍｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴下し、
この混合物を２時間０℃で攪拌した。反応混合物に、トリイソプロピルボレート
（０．６９２ｍｌ）を−４０℃で加え、この混合物を３０分間室温で攪拌した。
この混合物に１Ｎ−塩酸（３ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチルと水で希釈
した。分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させた。残渣に、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１１７ｍｇ
）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ）、炭酸ナト
リウムの水溶液（２Ｍ，２ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）を
加えた。生じた混合物を窒素雰囲気下で７５℃で４８時間攪拌し、酢酸エチルと
水で希釈した。分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に蒸発させた。残渣を２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２’−（２，２−ジメチルプロピ
オンアミド）−２，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエス
テル（１０６ｍｇ，６０．９％）を得た。
【０１３０】 APCI-質量 m/z : 348 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 0.96 (9H, s), 3.85 (3H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 7.52 (1
H, dt, J=2.0 Hz, 7.1 Hz), 7.86 (1H, dt, J=1.9 Hz, 7.3 Hz), 8.92 (1H, s).
【０１３１】製造例３０（２） ２’−（２，２−ジメチル−プロピオンアミド）−２，５’−ジフルオロ−ビ
フェニル−３−カルボン酸メチルエステル（９２ｍｇ）とピリジニウムクロライ
ド（３．０ｇ）の混合物を３時間２００℃で攪拌し、その後氷水に注いだ。懸濁
液を１０分間攪拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、６−フルオロ
−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（４６ｍｇ，７６．７％）を得た。
【０１３２】 ESl-質量 m/z : 228 (M+-1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 7.2-7.4 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=4.6 Hz, 8.9 Hz), 8.
0-8.1 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 11.38 (1H, s), 13.19 (1H, 幅広 s)
.
【０１３３】製造例３０（３） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の３−ブロモニトロベンゼン
（２０．２ｇ）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１９．２ｇ）、酢酸
パラジウム（１．１２ｇ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ）の懸濁液を、窒素
雰囲気下で２４時間１４０℃で攪拌し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル
で希釈し、水で３回洗浄した。分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、３−（１，２−ジメチル−イミダゾール
−１−イル）ニトロベンゼン（１９．２ｇ）を得た。
【０１３４】 APCI-質量 m/z : 218 (M++1) NMR (DMSO-d6,δ) ; 2.37(3H, s), 3.58 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.74 (1H, t,
J=7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.1-8.3 (2H, m).
【０１３５】製造例３０（４） メタノール（２００ｍｌ）中の３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）ニトロベンゼン（１９．２ｇ）の懸濁液を、パラジウム炭（１０％
ｗ／ｗ，５０％湿式，５ｇ）で水素雰囲気下に１０時間水素添加した。触媒をろ
去した後、ろ液を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルで粉砕して、３−（１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル）アニリン
（１４．６５ｇ）を得た。
【０１３６】 APCI-質量 m/z : 188 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.32 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.5-6.7 (3
H, m), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, t, J=7.7 Hz).
【０１３７】実施例３０ ジクロロメタン（１ｍｌ）中の６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カル
ボン酸（３７ｍｇ）および３−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ア
ニリン（４３ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１
１ｍｇ）を加え、この混合物を４０時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン
で希釈し、水およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させた。残渣を２〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（１，２−ジメ
チルイミダゾール−５−イル）−フェニル］−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾー
ル−１−カルボキサミド（３８ｍｇ，５１．４％）を得た。
【０１３８】 APCI-質量 m/z : 399 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.37(3H, s), 3.59 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.2-7.4 (3H
, m), 7.47 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J=4.6 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H,
d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=2.5 Hz, 9.4 Hz), 8.14 (1H, d
, J=7.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 10.48 (1H, s), 11.55 (1H, s).
【０１３９】製造例３１（１） 酢酸（８ｍｌ）中の２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（２．０ｇ）の懸濁液に、
酢酸（２ｍｌ）中の２−ブタノン（０．９ｍｌ）の溶液を滴下し、生じた混合物
を８０℃で１時間加熱した。６Ｎ−塩酸（８ｍｌ）を反応混合物に加えた後、こ
の混合物を１００℃で５時間加熱した。この混合物を水（１８ｍｌ）で希釈し、
４０℃まで冷却した。生じた沈殿物をろ取し、少量のジイソプロピルエーテルで
洗浄し、真空下に乾燥して、、２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カル
ボン酸（０．７８ｇ）を得た。
【０１４０】 APCI-質量 m/z : 190 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ); 2.17(3H, s), 2.36 (3H, s), 7.02 (1H, t, d=7.6 Hz), 7.
63 (2H, d, d=7.6 Hz), 10.55 (1H, brs), 12.82 (1H, brs).
【０１４１】実施例３１ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カ
ルボン酸（９５ｍｇ）および３−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）
アニリン（９４ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（３１ｍｇ）を加え、この混合物を１２時間攪拌した。この混合物をジクロロメ
タンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタンで粉砕し、不溶物をろ取し
、乾燥して、Ｎ−［３−（４，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−フェ
ニル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７７ｍｇ
，４３．０％）を得た。
【０１４２】 APCI-質量 m/z : 359 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.12 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.07 (1H,
d, J=7.6 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.51 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.
6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.9
6 (1H, t, J=2.0 Hz), 10.42 (1H, s), 10.77 (1H, s).
【０１４３】実施例３２ ジクロロメタン（２ｍｌ）中の６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カル
ボン酸（７０ｍｇ）および３−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）ア
ニリン（６０ｍｇ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１
９ｍｇ）を加え、この混合物を４０時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン
で希釈し、水およびブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させた。残渣を２〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−（４，５−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾー
ル−１−カルボキサミド（６５ｍｇ，５３．７％）を得た。
【０１４４】 APCI-質量 m/z : 399 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.14 (6H, s), 7.17 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.3-7.5 (2H, m
), 7.55 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.0-
8.1 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.5 Hz), 10.60 (1H,
s), 11.56 (1H, s).
【０１４５】実施例３３ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（１０６
ｍｇ）および３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）アニリン（８７ｍｇ）
の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（１４４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ）を加え、
この混合物を４０時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およ
びブラインで洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させた。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物をろ取し、乾燥して、Ｎ−［３−（
４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−１−
カルボキサミド（６８ｍｇ，３７．０％）を得た。
【０１４６】 APCI-質量 m/z : 367(M++1) NMR (DMSO-d6, δ) ; 2.19 (3H, s), 7.20 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.3-7.5 (4H, m
), 7.52 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz
), 8.09 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.2-8.3 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 10.5
6 (1H, s), 11.53 (1H, s).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 31/4965 31/4965 31/50 31/50 31/505 31/505 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ 237/08 237/08 239/26 239/26 241/12 241/12 403/12 403/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 山田 明 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 (72)発明者 冨島 昌紀 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 (72)発明者 三宅 宏 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA28 CB04 DA01 4C063 AA01 BB07 CC23 CC62 CC92 DD08 DD23 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC38 BC41 BC42 BC60 BC83 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA96

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
    およびピラジニル基から選択されるＮ−含有複素環式基であり、これらは各々、
    １以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基であり、かつ Ｒ3は、チエニルもしくはハロフェニルで置換されたフェニル基；チエニル、フ
    ェニルもしくはハロフェニルで置換されたチエニル基；フェニルで置換されたピ
    ロリル基；フェニルで置換されたチアゾリル基；低級アルキルおよび／もしくは
    ハロ（低級）アルキルで置換されたインドリル基；フルオレニル基；またはカル
    バゾリル基であり、 ただし （１） Ｒ3がチエニルで置換されたフェニル基；低級アルキルで置換されたイ
    ンドリル基；またはカルバゾリル基であるとき、Ｒ1のイミダゾリル基は、１以
    上のアルキル基で置換され、 （２） Ｒ3がハロフェニルで置換されたフェニル基であるとき、Ｒ1のイミダゾ
    リル基は、２つの低級アルキル基で置換され、または （３） Ｒ3がフルオレニル基であるとき、Ｒ1は、ピリジル、ピリダジニル、ピ
    リミジニル、ピラジニル、４−（低級アルキル）−イミダゾール−１−イルまた
    は４，５−ジ（低級アルキル）−イミダゾール−１−イル基である］ のアミド化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）: 【化２】 ［式中、Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
    ミジニルおよびピラジニル基から選択されるＮ−含有複素環式基であり、これら
    は各々、１以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基であり、かつ Ｒ3は、チエニルもしくはハロフェニルで置換されたフェニル基；チエニル、フ
    ェニルもしくはハロフェニルで置換されたチエニル基；フェニルで置換されたピ
    ロリル基；フェニルで置換されたチアゾリル基；低級アルキルおよび／もしくは
    ハロ（低級）アルキルで置換されたインドリル基；フルオレニル基；またはカル
    バゾリル基であり、 ただし （１） Ｒ3がチエニルで置換されたフェニル基；低級アルキルで置換されたイ
    ンドリル基；またはカルバゾリル基であるとき、Ｒ1のイミダゾリル基は、１以
    上のアルキル基で置換され、 （２） Ｒ3がハロフェニルで置換されたフェニル基であるとき、Ｒ1のイミダゾ
    リル基は、２つの低級アルキル基で置換され、または （３） Ｒ3がフルオレニル基であるとき、Ｒ1は、ピリジル、ピリダジニル、ピ
    リミジニル、ピラジニル、４−（低級アルキル）−イミダゾール−１−イルまた
    は４，５−ジ（低級アルキル）−イミダゾール−１−イル基である］ のアミド化合物または非毒性で医薬的に許容されるその塩からなる医薬組成物。
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