JP2003238668A

JP2003238668A - 両親媒性共重合体

Info

Publication number: JP2003238668A
Application number: JP2002047004A
Authority: JP
Inventors: 秀和 ▲吉▼澤; Hidekazu Yoshizawa; Norimasa Shinoda; 法正篠田
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2003-08-27
Anticipated expiration: 2022-02-22
Also published as: JP3916481B2

Abstract

(57)【要約】【課題】生分解性高分子微粒子の表面改質に有効な高
分子界面活性剤、乳化剤として有用な新規重合体を提供
する。該新規重合体は、ＤＤＳ用高分子微粒子に使用
されるポリ乳酸等の生分解性高分子と親和性をもつこ
と、水溶性または強い親水性を示し、界面活性能を有
すること、生分解性を有すること、等の条件をみた
す、両親媒性、生分解性の高分子であることが望まれ
る。【解決手段】構造中に疎水性アルキル鎖と親水性ポリ
アルキレングリコール鎖とポリヒドロキシカルボン酸鎖
を有する共重合体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤送達システム
（ドラッグデリバリーシステム、ＤＤＳ）に有用な新規
生分解性両親媒性共重合体および新規界面活性剤、乳化
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、多くの医薬品が開発され、我々は
それらの恩恵を広く受けている。しかしながら、現在開
発されている製剤には、少なからず副作用の問題を伴
う。特に、抗癌剤は副作用がとても強く、患者に与える
負担は非常に大きい。したがって、抗癌剤を積極的に投
与できないのが現状である。近年、ドラッグデリバリー
システム（ＤＤＳ）という薬剤輸送に関する新しい技術
が提唱されている。薬剤の体内動態を精密に制御し、あ
る特定の場所に一定の速度で薬剤を送達することで、薬
剤の副作用を大幅に減少させ、長期間の治療効果を得よ
うとするものである。近年、この概念を具現化すべく、
様々な薬剤を生分解性高分子によってマイクロカプセル
（高分子微粒子）化する研究が数多くの研究グループに
よって行われてきた。

【０００３】このような生分解性高分子の具体例として
は、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（Ｐ
ＧＡ）のようなポリヒドロキシカルボン酸を挙げること
ができる。例えば、特開昭６２−６４８２４号公報には
グリコール酸の二量体であるグリコリドと乳酸の二量体
であるラクチドとを開環共重合させることにより、徐放
性薬剤の基材として有用な低分子量、多分散性の乳酸−
グリコール酸共重合体を得る方法が開示されている。し
かし、これらの微粒子製剤では薬剤の徐放速度を精密に
制御できていない。また、既往の研究から、徐放速度の
精密制御には、既存材料を用いたプロセス工学的なアプ
ローチには限界があると考えられる。本発明者らは、高
分子微粒子からの薬剤放出の精密制御には、微粒子表面
の改質が必要と考えている。微粒子表面を化学修飾する
ことによって、コアシェル構造の設計が可能となる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、生分解
性高分子微粒子の表面改質に有効な高分子界面活性剤、
乳化剤として有用な新規重合体を提供することを目的と
する。該新規重合体は、ＤＤＳ用高分子微粒子に使用
されるポリ乳酸等の生分解性高分子と親和性をもつこ
と、水溶性または強い親水性を示し、界面活性能を有
すること、生分解性を有すること、等の条件をみた
す、両親媒性、生分解性の高分子であることが望まれ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
技術の問題に鑑み、鋭意検討を進めた結果、構造中に疎
水性アルキル鎖と親水性ポリアルキレングリコール鎖と
ポリヒドロキシカルボン酸鎖を有する共重合体が上記要
件を満たすことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、脂肪族炭化水素鎖（Ａ）、ポリアル
キレングリコール鎖（Ｂ）、ポリヒドロキシカルボン酸
鎖（Ｃ）とからなり、Ａ鎖、Ｂ鎖、Ｃ鎖がエステル結合
で結合したＡＢＣ型ブロック共重合体であって、各構成
成分の重量組成比が、Ａ／Ｂ＝３／１〜１／１５００、
Ａ／Ｃ＝１／１〜１／１５００であり、重量平均分子量
が５００以上２０万以下である、共重合体である。ま
た、本発明は、上記共重合体を含む界面活性剤、および
乳化剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本出願の特許請求の範囲及び明細
書において用いる「脂肪族炭化水素」なる語の概念に
は、直鎖状のみならず、分枝状、環状のものも包含し、
ベンゼン環等の芳香族官能基を含まない炭化水素鎖のこ
とをさし、炭化水素鎖中に、Ｎ、Ｏ、Ｓ等のＣやＨ以外
の原子が含まれていても良い。好ましくは炭素数５〜２
４の直鎖または分岐の飽和または不飽和のＣとＨからな
る炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数５〜２４
のＣとＨからなる不飽和炭化水素基である。

【０００７】本発明でいうポリアルキレングリコールと
は、アルキレングリコールが脱水重縮合した構造をもつ
重合体であり、例えばアルキレンオキサイドの開環重合
反応等によって得られる。具体的には例えば、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリトリ
メチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール等
が挙げられる。好ましくはポリエチレングリコールであ
る。本発明でいうポリヒドロキシカルボン酸は、ヒドロ
キシカルボン酸が脱水重縮合した構造をもつ重合体であ
り、例えばヒドロキシカルボン酸の脱水重縮合反応や、
ラクチド、グリコリド、カプロラクトン等のラクトン類
（環状エステル類）の開環重合反応によって得られる。
具体的にはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラ
クトン、およびこれらの共重合体等が挙げられる。好ま
しくはポリ乳酸である。

【０００８】本発明にかかる共重合体は、脂肪族炭化水
素鎖（Ａ）、ポリアルキレングリコール鎖（Ｂ）、およ
びポリヒドロキシカルボン酸鎖（Ｃ）がエステル結合で
結合したＡＢＣ型ブロック共重合体である。本発明の目
的とする界面活性能の効果的な発現のためには、各構成
成分の重量組成比がＡ／Ｂ＝３／１〜１／１５００、Ａ
／Ｃ＝１／１〜１／１５００であることが好ましい。特
にＡ鎖は一定以上の鎖長を有する脂肪族炭化水素鎖であ
ることが重要である。Ａ鎖が一定以上の鎖長を有するこ
とにより、有効な疎水性を発揮することとなり、疎水性
のＡ鎖が親水性のＢ鎖と結合し、さらに疎水性のＣ鎖と
結合した、疎水性−親水性−疎水性の３元ブロック共重
合体となるため、効果的な界面活性の発現に寄与する。

【０００９】Ａ鎖は炭素数５〜２４の直鎖または分岐状
の飽和または不飽和のＣとＨからなる脂肪族炭化水素が
好ましい。特に好ましくはＣとＨからなる不飽和炭化水
素である。Ａ鎖が不飽和脂肪族炭化水素の場合、不飽和
結合を利用してさらに他の反応性化合物との反応（酸
化、重合、架橋等）を行わせることができる。他の反応
性化合物の好例は、メチルメタクリレート、メチルアク
リレート、アクリル酸、メタクリル酸等である。式
（１）における置換基は以下の通りである。Ｒ¹は、炭
素原子数４〜２３の飽和もしくは不飽和炭化水素基であ
り、具体例としては、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オ
クチル、デシル、ラウリル、ステアリル等のアルキル
基、オレイル等のアルケニル基等が挙げられる。好まし
くは不飽和炭化水素基である。これらの中で、界面活性
能、乳化能等の物性上、オレイル基が好ましい。Ｒ
²は、メチル基または水素原子であり、好ましくはメチ
ル基である。

【００１０】本発明に係る共重合体の分子量は、所望す
る作用効果が実質的に発現すれば、特に制限されない。
分子量が低すぎる場合には、高分子独特のコンフォメー
ションに問題が生じてポリマーである効果が薄れてしま
い、高分子界面活性剤としての効果が低下する場合があ
る。分子量が高すぎる場合には、溶媒への溶解性が低下
したり、溶液粘度が高くなりすぎたりして取扱いが困難
となる場合がある。本発明に係る共重合体の分子量は、
一般的には、ＧＰＣ（例えば、テトラヒドロフラン溶
媒、クロロホル溶媒系）による重量平均分子量換算で、
５００以上２０万以下程度が好ましく、１０００以上１
０万以下程度がより好ましい。

【００１１】本発明の共重合体の製造方法は特に制限さ
れない。簡易的には市販・既存のポリアルキレングリコ
ールのモノエステル体を使用し、ラクチド等のラクトン
類を開環重合させることにより得ることができる。具体
的には例えば実施例にも示したように、ポリエチレング
リコールモノラウレートを用い、オクタン酸スズ等の触
媒の存在下でラクチドを開環重合させることにより、オ
レイル鎖（Ａ）、ポリエチレングリコール鎖（Ｂ）、ポ
リ乳酸鎖（Ｃ）がエステル結合により結合したＡＢＣ型
ブロック共重合体を得ることができる。また、乳酸等の
ヒドロキシカルボン酸を脱水重縮合してもよい。Ａ／Ｂ
の重量組成比は使用するポリアルキレングリコールモノ
アルキルエステルのポリアルキレングリコール鎖部分の
分子量で決定される。Ａ／Ｃの重量組成比は、ラクトン
の開環重合時に使用するポリアルキレングリコールモノ
アルキルエステルの仕込み組成と、ラクトンの重合率と
によって決定される。

【００１２】ラクトンの重合やヒドロキシカルボン酸の
脱水重縮合に用いる触媒は、公知のものが使用できる。
オクタン酸スズ等のスズ触媒が好ましい。使用量はモノ
マー（ラクトンやヒドロキシカルボン酸）に対して、
０．００１から５質量％程度である。反応溶媒は使用し
てもしなくてもよいが、好ましくは溶媒を使用しないバ
ルク重合で行われる。反応温度は８０℃〜２５０℃の範
囲で、使用する触媒の種類や量等によって適宜決定され
る。反応時間は触媒量、反応温度によって変わるが、お
よそ０．５時間から７２時間である。得られた共重合体
の精製方法は公知の方法が利用できる。好ましくは、反
応生成物をクロロホルム等の良溶媒に溶解し、アルコー
ル等の貧溶媒中に投入して不溶の共重合体をろ過乾燥す
る方法が用いられる。

【００１３】本発明の共重合体は、良好な界面活性能を
有するので、そのままあるいは他の界面活性剤等との組
成物の形で界面活性剤とすることができる。本発明の共
重合体を界面活性剤や乳化剤として使用する場合、その
使用方法に特に制限はない。その使用量は特に制限がな
い。例えば油滴や溶質を溶解させた有機溶液等を水等の
連続相中に分散させる場合、好ましい効果を発現させる
ためには、連続相に対しておよそ０．０１質量％以上使
用することが好ましい。特に好ましくは０．１質量％以
上である。本発明の共重合体は、生分解性の脂肪酸と水
溶性のポリアルキレングリコール鎖と生分解性のポリヒ
ドロキシカルボン酸とが、加水分解しやすいエステル結
合で結合した構造をもつため、本質的に生分解性、及び
加水分解性である。

【００１４】

【実施例】以下に、実験例を示し、本発明の内容を詳細
に説明する。実施例中の分析は以下の条件で行った。（１）重量平均分子量ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰ
Ｃ）により、ポリスチレンを標準として、以下の条件で
評価したところ、５５０００であった。装置：トーソーＨＬＣ−８１２０ＧＰＣカラム：トーソーＴＳＫガードカラムＳＵＰＥＲＨ
−Ｈ、ＴＳＫゲルＳＵＰＥＲＨＭ−Ｈ（２本）、ＴＳ
ＫゲルＳＵＰＥＲＨ２０００溶媒：テトラヒドロフラン濃度：１ｍｇ／ｍＬ注入量：２０μＬ流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ（２）核磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルサンプルを重水素化クロロホルムに溶解させ、Ｖａｒｉ
ａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ−２００を使用して測定した。（３）界面張力協和界面科学社製、ＦＡＣＥＣＢＶＰ−Ａ３型界面張
力計を使用し、白金プレートを用いて測定した。（４）蛍光分析日立製Ｆ−２５００型蛍光分析装置を使用し、励起波長
３６５ｎｍ、発光波長４２２ｎｍで測定した。（５）走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）日立製Ｓ−１２５０型顕微鏡を使用し、加速電圧１５ｋ
Ｖ、金−白金蒸着にて観察した。

【００１５】［実施例１］ラクチド（三井化学製）８．
６ｇをガラス管に入れて一晩減圧乾燥した。オクタン酸
スズ０．１ｇをトルエン１０ｍＬに溶解して得られた触
媒溶液０．１ｍＬをラクチドの入ったガラス管に加え
た。さらにそこへ、ポリエチレングリコールモノオレエ
ート（アルドリッチ製、数平均分子量８６０）を、ラク
チドに対して１０モル％になる量加えた後、ガラス管内
を脱気して封管した。封緘したガラス管をあらかじめ１
６０℃に設定した恒温オイルバス中に沈めた。２４時間
後ガラス管を取り出して冷却し、開管して内容物をジク
ロロメタンに溶解させ、大量のエタノール中に投入し
た。生成した沈殿物を回収し乾燥した。得られたポリマ
ーの重量平均分子量（ＧＰＣ）は２４１０であった。^１
Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、オレイル基の
プロトンに由来するピーク（０．９ｐｐｍ、１．３ｐｐ
ｍ、１．７ｐｐｍ、２．１ｐｐｍ、４．３ｐｐｍ、５．
４ｐｐｍ）、ポリエチレングリコールのプロトンに由来
するピーク（３．７ｐｐｍ）、およびポリ乳酸のプロト
ンに由来するピーク（１．６ｐｐｍ、５．２ｐｐｍ）が
観察された。

【００１６】［実施例２］ポリエチレングリコールモノ
オレエートを、ラクチドに対して５モル％になる量を加
えた以外は実施例１と同様に反応を行って共重合体を得
た。重量平均分子量は５９９０であった。

【００１７】［実施例３］ポリエチレングリコールモノ
オレエートを、ラクチドに対して２０モル％になる量加
えた以外は実施例１と同様に反応を行って共重合体を得
た。重量平均分子量は１７３０であった。

【００１８】［実施例４］実施例１で得られた共重合体
を溶解させたトルエン溶液と水との界面張力をウィルヘ
ルミ法により測定した（第１表）。共重合体の濃度の増
加に伴い効果的に界面張力が低下し、共重合体が界面活
性能を有することを示した。

【００１９】

【表１】

【００２０】［実施例５］実施例１で得られた共重合体
０．１５ｇと、ポリ乳酸（三井化学製、重量分子量１５
万）０．３５ｇとを、５ｍLの酢酸エチルに溶解し、水
槽に入れた大量の水の上にキャストした。常温、常圧に
てゆっくり酢酸エチルを蒸発させ、フィルムを形成させ
た。フィルムを乾燥させた後、接触角を測定したとこ
ろ、３７．５°であった。ポリ乳酸単独のフィルムの接
触角（７７．９°）に比べて明らかに低く、フィルム表
面が親水化されていることを示した。

【００２１】［実施例６〜８］［比較例１］高分子微粒
子形成物質としてポリ乳酸（三井化学製、重量平均分子
量１５万）、放出させる薬剤としてシスプラチン、界面
活性剤として実施例１で得られた共重合体を、第２表に
示す量をアセトニトリル５ｍＬに溶解させた。比較例１
では界面活性剤（実施例１で得られた共重合体）を使用
しなかった。該アセトニトリル溶液をシリコーンオイル
中に攪拌しながら加え、減圧下、４０℃で３時間液中乾
燥を行った（攪拌速度１００ｒｐｍ）。生成した高分子
微粒子をガラスフィルターでろ過回収し、石油エーテル
で洗浄、回収後、１晩凍結乾燥した。薬物内包率はいず
れもほぼ１００％であった。

【００２２】

【表２】

【００２３】得られた高分子微粒子の電子顕微鏡写真を
第１図〜第４図に示す。界面活性剤として実施例１で得
られた共重合体を使用した場合、表面が平滑な球状の高
分子微粒子が生成していた。界面活性剤を使用しなかっ
た比較例では、高分子微粒子の表面にしわが観察され
た。シスプラチンの徐放試験は、０．１ｇの高分子微粒
子を、ｐＨ４の緩衝溶液５０ｍＬに分散させ、３７℃で
行った。所定時間毎に水溶液０．１ｍＬずつ採取し、サ
ンプル中のシスプラチン濃度を蛍光分析により測定し
た。第２表に示したように、界面活性剤を使用せずに調
製した高分子微粒子（比較例１）の薬剤放出は、初期
（１００時間以内）に多量の薬剤を放出してしまう、い
わゆる「初期バースト」を起こしており、その後ほとん
ど薬剤の放出が見られない。これに対し、本発明の共重
合体を界面活性剤として使用して調製した高分子微粒子
の場合は、初期バーストが抑制されており、その後も徐
々に薬剤を放出しており、目的とする徐放性製剤として
好適であった。

【００２４】［実施例９］実施例１で得られた共重合体
１．８ｇ、メチルメタクリレート０．９ｇ、ジメチルホ
ルムアミド１５ｇ、過酸化ベンゾイル２４ｍｇをガラス
製反応器に入れ、窒素雰囲気下、８０℃にて２４時間反
応を行った。反応溶液を多量のメタノール中に投入し、
冷凍庫（−３３℃）に保管して生じた沈殿物をろ過回収
し、乾燥した。得られた重合体の重量平均分子量は６９
９０であった。

【００２５】

【発明の効果】本発明により、ＤＤＳの徐放性薬剤の放
出速度制御に有用な生分解性の新規共重合体が提供され
る。本発明の共重合体は、界面活性能を有し、徐放性薬
剤用の高分子微粒子調製時の界面活性剤、乳化剤として
好適に使用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】比較例１で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡
写真である。

【図２】実施例６で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡
写真である。

【図３】実施例７で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡
写真である。

【図４】実施例８で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡
写真である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA16 AA95 DD07 DD08 DD09 EE24 FF67 4D077 AB12 AC01 BA02 BA03 BA07 BA15 DD04X DD32Z DD38X DD38Z DE08X DE08Z DE09X DE10Z 4J029 AA02 AB01 AC03 AD01 AE18 EA05 HA03 JE181 JE182

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脂肪族炭化水素鎖（Ａ）、ポリアルキレ
ングリコール鎖（Ｂ）、ポリヒドロキシカルボン酸鎖
（Ｃ）とからなり、Ａ鎖、Ｂ鎖、Ｃ鎖がエステル結合で
結合したＡＢＣ型ブロック共重合体であって、各構成成
分の重量組成比が、Ａ／Ｂ＝３／１〜１／１５００、Ａ
／Ｃ＝１／１〜１／１５００であり、重量平均分子量が
５００以上２０万以下である、共重合体。
【請求項２】脂肪族炭化水素鎖（Ａ）が、炭素数５〜
２４の直鎖または分岐状の飽和または不飽和の脂肪族炭
化水素である、請求項１記載の共重合体。
【請求項３】脂肪族炭化水素鎖（Ａ）が、炭素数５〜
２４の不飽和炭化水素である、請求項１記載の共重合
体。
【請求項４】ポリアルキレングリコール鎖（Ｂ）が、
分子量１００〜１０００００のポリエチレングリコール
鎖である、請求項１記載の共重合体。
【請求項５】ポリヒドロキシカルボン酸鎖（Ｃ）が、
分子量３００〜１０００００のポリ乳酸である、請求項
１記載の共重合体。
【請求項６】下記式（１）で表される、請求項１記載
の共重合体。【化１】（式（１）において、Ｒ¹は前記脂肪族炭化水素鎖に対
応し、炭素原子数４〜２３の飽和もしくは不飽和炭化水
素基を示し、Ｒ²は水素原子又はメチル基を示す。ｍは
３〜２３００の自然数、ｎは４〜１４００の自然数を表
す。）
【請求項７】式（１）においてＲ¹がオレイル基、Ｒ²
がメチル基である、請求項６記載の共重合体。
【請求項８】脂肪族炭化水素鎖が、不飽和脂肪族炭化
水素である請求項１〜７記載の共重合体と重合反応性単
量体との反応により得られる共重合体。
【請求項９】請求項１〜８記載の共重合体を含む、生
分解性界面活性剤。
【請求項１０】請求項１〜９記載の共重合体を含む、
生分解性乳化剤。