JP2003238565A - 縮合環化合物及びそれら化合物を含んでなる血球増多薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＴＰＯ受容体作動作用を有する新規化合物及
びそれら化合物を含有してなる医薬組成物、血球増多
薬、特に血小板増多薬、血小板減少症治療薬の提供。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ａ¹はＣＲ¹｛Ｒ¹はＳＯ_mＲ⁷（Ｒ⁷はアルキル、
アミノ、等を表し、ｍは０〜２の整数を表す。）等を表
す。｝を表し、Ａ²は硫黄等を表し、Ａ³はＣＲ⁴（Ｒ⁴は
水素、アルキル等を表す。）を表し、Ａ⁴はＣＲ⁵Ｒ⁶又
はＮＲ⁵（Ｒ⁵、Ｒ⁶は水素、アルキル、シクロアルキル
等を表し、Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル、シクロア
ルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロア
ルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、アリ
ール、複素環等を表し、Ｒ³はアミノ、ＯＲ⁸（Ｒ⁸は水
素、アルキル、等を表す。）等を表し、ｐは０〜２の整
数を表す。〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血球増多作用を有
する縮合複素環化合物、及びそれら化合物を含有してな
る医薬組成物、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体作動
薬、血球増多薬、に関する。

【０００２】

【従来の技術】血球は、すべて骨髄でつくられる。骨髄
にはリンパ球を含めた、すべての血球に共通な幹細胞
（stem cell）があり、それが分化して赤血球、白血球
そして血小板が産生される。すべての血球の源になる幹
細胞を多能性造血幹細胞という。多能性造血幹細胞は、
まずリンパ球の源になるリンパ球系幹細胞とリンパ球以
外の血球の源になる骨髄系幹細胞に分化する。リンパ球
系幹細胞はその後、Ｂ細胞系幹細胞及びＴ細胞系幹細胞
を経てＢ細胞やＴ細胞へと分化する。一方、骨髄系幹細
胞は、赤血球系幹細胞、顆粒球単球系幹細胞、巨核球系
幹細胞に分化し、さらに赤血球系幹細胞は前赤芽球を経
て赤血球に、顆粒球単球系幹細胞は骨髄芽球、単球芽球
を経てそれぞれ顆粒球、単球に、また、巨核球系幹細胞
は巨核芽球、前巨核球、成熟巨核球へと順次増殖、分化
し、さらに細胞分裂を伴わない核の多倍体化（ploidyの
増加）を経て血小板となる。

【０００３】前赤芽球の生成には造血促進因子としてエ
リスロポエチン（erythropoietin）の関与が必要とさ
れ、顆粒球単球系幹細胞の分化には液体性因子であるＧ
−ＣＳＦが、また、巨核球系幹細胞の分化促進には刺激
因子としてのトロンボポエチン（ＴＰＯ）の関与が必要
であるとされている、ＴＰＯは巨核球産生を刺激する中
心的な液性因子であり、造血幹細胞から血小板に至るま
で幅広く作用する。その主たる作用点は巨核球系前駆細
胞の増殖促進、未熟巨核球の成熟促進にある。ラットＴ
ＰＯは２１アミノ酸から成るシグナルペプチド（ＳＰ）
を含む３２６アミノ酸残基から構成されており、成熟蛋
白質の分子量は約３．２万である。ヒトＴＰＯは２１ア
ミノ酸から成るＳＰを含む３５３アミノ酸残基から構成
されており、成熟蛋白質の分子量は約３．５万である。

【０００４】ＴＰＯのノックアウトマウスや、ＴＰＯ受
容体であるｃ−Ｍｐｌのノックアウトマウスは血小板が
約２０％に減少するので、血小板産生の約８０％はＴＰ
Ｏによって調節されていると考えられる。ＴＰＯはＳＣ
ＦやＩＬ−３と相乗的に作用して多能性幹細胞コロニー
形成を刺激する作用がある。これはＴＰＯがＩＬ−６、
ＩＬ−１１、Ｇ−ＣＳＦと同様に静止期（Ｇ₀期）にあ
る多能性幹細胞を細胞周期（Ｇ₁期）に誘導する作用を
有するためと考えられる。

【０００５】ＴＰＯをマウスの腹腔に５日間投与すると
血小板は４倍に増加したとの報告がある。ＩＬ−３、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−１１投与では血小板数は約１．５倍の増
加であるので、ＴＰＯの血小板増加作用は強力である。
ＴＰＯ投与後の骨髄、脾臓中には巨核球系前駆細胞が２
０倍以上増加するが、顆粒球系、赤芽球系のコロニーは
ほとんど変化しない。つまり、ＴＰＯは血小板に特異的
な増多作用を有する。また、ＴＰＯは骨髄抑制に伴う血
小板減少に対して、顕著な改善効果を示す。

【０００６】ＴＰＯがレセプターに結合すると、レセプ
ターが重合し、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインのないチロシン
キナーゼであるＪＡＫキナーゼが、レセプターの細胞質
ドメインのｂｏｘ１、ｂｏｘ２領域に結合してリン酸化
される。ＪＡＫキナーゼはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ
３、Ｔｙｋ２の４種類が同定されているが、ＴＰＯの場
合、ＪＡＫ２とＴｙｋ２がリン酸化される。活性化され
たＪＡＫキナーゼは、まずレセプターをリン酸化すると
考えられている。そのリン酸化されたチロシン残基を含
む特異的な領域に、転写因子であるＳＴＡＴ（signal t
ransducers andactivators of transcription）がＳＴ
ＡＴ自身のＳＨ２ドメインを介して結合し、既にレセプ
ターに結合しているＪＡＫキナーゼによってリン酸化活
性化される。活性化されるＪＡＫキナーゼはＳＴＡＴ
１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５の３種類である。活性化さ
れたＳＴＡＴはリン酸化チロシンとＳＨ２ドメインを介
してホモ又はヘテロダイマーを形成する。さらに他の蛋
白質が加わり複合体を形成して核内に移行し、標的遺伝
子の認識配列に結合し、遺伝子発現を誘導する。ＴＰＯ
は恒常的に肝細胞や腎臓の近位尿細管細胞で作られてい
て、血小板にはそのレセプターが存在するので、血小板
が増加するとＴＰＯは血小板に吸着されて血中濃度が低
下する。血小板が減少すると吸着されるＴＰＯが減少す
るので血中濃度は高くなる。また、骨髄の巨核球もＴＰ
Ｏの吸着に関与し、巨核球も少ない場合はＴＰＯは著し
く高値になるが、突発性血小板減少性紫斑病のように巨
核球の多い場合はさほど高値にならない。さらに、再生
不良性貧血、化学療法後の血小板減少症、骨髄移植後の
血小板減少症では骨髄の間質細胞のＴＰＯの産生が亢進
することが知られ、おそらく血小板の増減を血小板第４
因子などを介して感受しＴＰＯの産生が増減すると考え
られる。

【０００７】また、Japanese Journal of Transfusion
Medicine. Vol. 46, No.3, 46(3);311-316, (2000)によ
れば、ＴＰＯについて次のような報告がなされている。
「造血幹細胞から派生する巨核球系前駆細胞（colony-f
orming unit of megakaryocyte；ＣＦＵ−ＭＫ）は、細
胞分裂を行いながら未熟な巨核球へと分化し、未熟巨核
球は細胞分裂せずに核の倍数性（ploidy）を増加させ
（核が２ｎから４ｎ、８ｎ、１６ｎ、３２ｎ、６４ｎと
増える）、細胞質成熟を遂げる。In vitroにおいて成熟
巨核球はさらに細胞質が細長く伸展したproplateletへ
と劇的に形態を変え、さらに培養を継続すると、propla
teletは自発的に断片化し、血小板様のフラグメントが
形成される。このフラグメントは形態的にも機能的にも
血液中の血小板に類似していることが証明された。この
ような巨核球造血の過程において、ＴＰＯはＣＦＵ−Ｍ
Ｋに対して巨核球コロニー刺激因子および巨核球成熟促
進因子として作用する。軟寒天やメチルセルロースなど
の半固形の培養系に９おいては、ＴＰＯは巨核球コロニ
ー刺激因子としてＣＦＵ−ＭＫを刺激し、巨核球コロニ
ー形成を誘導する。その活性はインターロイキン−３
（ＩＬ−３）や幹細胞因子（stem-cell factor ; ＳＣ
Ｆ）の存在下に増強される。ＴＰＯの巨核球コロニー刺
激因子は、主にＧＰIIｂ／IIIａ（ＣＤ４１）の発現量
が多い分化後期のＣＦＵ−ＭＫ（ＧＰIIｂ／IIIａ⁺ＣＦ
Ｕ−ＭＫ）に対して発揮される。液体培地の中でラット
の骨盤から精製したＧＰIIｂ／IIIａ⁺ＣＦＵ−ＭＫをＴ
ＰＯ存在下に培養すると、ploidyが増加した大型の成熟
巨核球が数多く生産され（２５６ｎの巨核球まで観察さ
れる）、一部の巨核球はploplateletにまで変化する。
一方、成熟巨核球にTPOを添加してもploplateletの形成
は促進されるどころかむしろ抑制される。すなわち、血
小板産生を促進するTPOの作用はＣＦＵ−ＭＫレベルで
発揮される。ヒトＣＦＵ−ＭＫのＴＰＯに対する反応性
はその由来（骨髄、末梢血、臍帯血）によって異なる。
ＣＤ３４⁺細胞画分に含まれるＴＰＯの反応性のＣＦＵ
−ＭＫの割合は臍帯血で高く、臍帯血のＣＦＵ−ＭＫか
らはＴＰＯ刺激で数多くの巨核球から構成される大型の
コロニーが形成される。つまり、臍帯血のＣＦＵ−ＭＫ
はＴＰＯに対して高い増殖能を示す。一方、骨髄や末梢
血のＣＦＵ−ＭＫからはＴＰＯの刺激で小型の巨核球コ
ロニーが形成される。また、ＴＰＯ存在下の培養で臍帯
血のＣＦＵ−ＭＫからは比較的eploidyの低い巨核球が
生成され、骨髄や末梢血のＣＦＵ−ＭＫからはploidyの
高い巨核球が生成される。Proplateletの形成能を調べ
ると、臍帯血のＣＦＵ−ＭＫがＴＰＯの刺激を受けてか
らproplateletへ分化するまでには末梢血のＣＦＵ−Ｍ
Ｋよりも長い培養期間が必要である。この現象は臍帯血
移植後の血小板回復の遅延を説明しているかもしれな
い。」さらに続けて、他の血球系への作用について、次
のように報告されている。「ＴＰＯは単独では前期赤芽
球系前駆細胞（burst-forming unit of erythroid；Ｂ
ＦＵ−Ｅ）や後期赤芽球系前駆細胞（colony-forming u
nit of erythroid；ＣＦＵ−Ｅ）への増殖刺激は認めら
れないが、ＥＰＯと共同してこれらの赤芽球系前駆細胞
の増殖、分化を促進する。ＴＰＯはさらに未分化造血前
駆細胞、造血幹細胞へも作用することが明らかになって
いる。例えば、ＳＣＦ、ＩＬ−３、あるいはｆｌｋ２／
ｆｌｔ３リガンド（flk2/flt3 ligand；ＦＬ）の共存下
にＴＰＯは造血幹細胞を含むヒト骨髄ＣＤ３４⁺／ｃ−
ｋｉｔ^low／ＣＤ３８^neg/low画分から様々な造血前駆細
胞を誘導する。また、ＴＰＯはＳＣＦやＩＬ−３と協同
して休止期の造血幹細胞を細胞周期へと導く。このよう
なin vitroの実験からＴＰＯレセプターであるｃ−Ｍｐ
ｌが造血幹細胞に発現していることが示唆されるが、実
際、造血幹細胞画分から抗ｃ−Ｍｐｌ抗体を用いて分離
したｃ−Ｍｐｌ ⁺画分はｃ−Ｍｐｌ^-画分に比べて高い長
期骨髄構築能を有することが明らかになっている。加え
て、最近発見されたＣＤ３８^neg/lowの造血幹細胞にも
ｃ−Ｍｐｌノックアウトマウスでは造血前駆細胞だけで
はなく、長期骨髄再構築能を示す造血幹細胞も顕著に減
少している。このような結果から、ＴＰＯが造血幹細胞
の制御に深く関与している可能性が考えられる」以上の
事実からして、ＴＰＯ受容体作動薬は、単に血小板増多
薬として有用なばかりか、造血前駆細胞や未分化造血前
駆細胞の誘導、即ち、造血幹細胞の分化増殖、あるいは
赤芽球系前駆細胞の分化増殖にも有効である。また、血
小板増多に関してはＩＬ−３（インターロイキン−
３）、幹細胞因子（ＳＣＦ；stem cell factor）との併
用が、赤芽球系前駆細胞の増殖分化にはＥＰＯ（エリス
ロポエチン）との併用が、また、造血前駆細胞や未分化
造血前駆細胞の誘導にはＳＣＦ、ＩＬ−３あるいはｆｌ
ｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との併用が、その効果
を一層増強するだろうことが期待される。加えて、この
ような作用を有する化合物は、臍帯血の培養にも有効で
ある。

【０００８】現在、遺伝子組み換え型ＴＰＯの臨床試験
が進行しており、有用な試験結果も出ているが、ペプチ
ド故の問題点がある。その１つには組み換え型ＴＰＯ製
剤に対して患者体内で抗体の産生を来す可能性がある。
また、投与経路として注射に頼らざるを得ないという問
題点もある。それ故、ＴＰＯ受容体のアゴニスト活性を
有する低分子化合物が得られるならば、抗体産生を来す
おそれもなく、皮下、筋肉、静脈投与はもちろん、経口
投与可能な薬剤が得られる。従って、血小板減少症の治
療に極めて有効な薬剤となるものと考えられる。

【０００９】ＴＰＯ受容体作動薬としては、特開平１１
−１４７７号公報に、一般式

【化９】 （Ｒはフェニル基又はインドリル基を表し、ｎは２〜６
の整数を表す。）で示される化合物が記載されている。

【００１０】また、国際公開ＷＯ００／３５４４６号明
細書に、一般式

【化１０】 で示される化合物が記載されている。

【００１１】また、国際公開ＷＯ０１／２１１８０号明
細書に、一般式

【化１１】 で示される化合物が記載されている。

【００１２】また、国際公開ＷＯ０１／３９７７３号明
細書に、一般式

【化１２】 で示される化合物が記載されている。しかし、いずれも
本願発明化合物とは構造が異なる。

【００１３】一方、本発明に係る化合物と類似の化合物
としては、Bull. Soc. Chim. Fr.,(1), 322-331 (1970)
に

【化１３】 が記載されている。

【００１４】また、ＳＴＮのREGISTRYファイルに

【化１４】 がＣＡＳ登録番号175202-59-2として、

【化１５】 がＣＡＳ登録番号175202-71-8として、

【化１６】 がＣＡＳ登録番号289494-15-1として登録されている。
しかし、上記いずれの化合物もＴＰＯ受容体作動薬に関
するものではない。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＴＰＯ受容
体作動活性を有する化合物を提供することを目的とす
る。ＴＰＯ様作用を有する化合物は、上記のとおり血小
板増多薬として有用なばかりか、造血前駆細胞や未分化
造血前駆細胞の誘導、あるいは赤芽球系前駆細胞の増殖
分化にも有効であることから、本発明は、血球増多薬、
特に再生不良性貧血、化学療法後の血小板減少症、骨髄
移植後の血小板減少症の治療に有効な血小板増多薬等を
提供することを目的とするものでもある。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式で
表される化合物が優れたＴＰＯ様作用、ＴＰＯ受容体作
動活性を有し、血球増多薬、特に血小板増多薬としての
高い有効性を有することを見い出して、本発明を完成し
た。

【００１７】本発明は、下記一般式で示される化合物、
及び該化合物を有効成分とするＴＰＯ受容体作動薬及び
血小板減少症治療薬に関する。より詳しくは、下記
（１）乃至（１４）に示す通りである。

【００１８】（１） 一般式〔Ｉ〕

【化１７】 〔式中、Ａ¹及びＡ²は、両者が一緒になって、

【化１８】 を表し；Ａ³は、

【化１９】 を表し；Ａ⁴は、

【化２０】 を表し；ａ，ｂ，ｃ及びｄの点線部分は、二重結合であ
ってもよいことを意味し；ｐは、０、１又は２の整数を
表し；Ｒ¹は、 ａ．水素原子、 ｂ．ハロゲン原子、 ｃ．Ｃ_1-6アルキル基、 ｄ．Ｃ_1-6アルコキシ基、 ｅ．カルボキシ基、 ｆ．（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｇ．カルバモイル基（該カルバモイル基は、１又は２個
のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい。）、 ｈ．シアノ基、 ｉ．ニトロ基、 ｊ．アミノ基｛該アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-7
アシル基及び（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基（該ア
ルキル基、アシル基及びアルコキシカルボニル基は、ア
ミノ基、水酸基、カルボキシ基、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ
₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ から選ばれる置換基で
置換されてもよい。）から選ばれる１又は２個の置換基
で置換されてもよい。｝、 ｊ．アリール基｛該アリール基は、Ｃ_1-6アルキル基
（該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換さ
れてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ
_1-6アルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１
乃至３個の置換基で置換されてもよい。}、又は ｋ．−ＳＯ_mＲ⁷［ここでＲ⁷は、 ・水素原子、 ・Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、
水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ_1-6ア
ルコキシ）カルボニル基及びアミノ基（該アミノ基は１
又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい。）か
ら選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよ
い。｝、 ・水酸基、 ・アミノ基［該アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-7ア
シル基及び（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基｛これら
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基は、ア
ミノ基、水酸基、カルボキシ基、アシルオキシ基、−Ｓ
Ｏ₃Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−Ｏ
ＣＯ−アミノ酸残基 （該−ＯＣＯ−アミノ酸残基は、
−ＯＰＯ₃Ｈ₂ 又は糖残基で置換されてもよい。）及び
糖残基から選ばれる置換基で置換されてもよい。｝から
選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよい。］、 ・アリール基｛該アリール基は、Ｃ_1-6アルキル基（該
アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されて
もよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アル
キル基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３個
の置換基で置換されてもよい。}を表し；ｍは０〜２の
整数を表す。］を表し；Ｒ²は、 ａ．水素原子、 ｂ．ハロゲン原子、 ｃ．Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
_1-6アルコキシ）カルボニル基、アミノ基（該アミノ基
は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
い。）から選ばれる置換基で置換されてもよい。｝、 ｄ．Ｃ_3-7シクロアルキル基、 ｅ．カルボキシ基、 ｆ．（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｇ．（Ｃ_3-7シクロアルキル）オキシカルボニル基、 ｈ．カルバモイル基（該カルバモイル基は、１又は２個
のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい。）、 ｉ．Ｃ_1-7アシル基、 ｊ．アリール基、又は ｋ．窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃
至４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７員の複素環
｛該複素環及び前記ｊのアリール基は、Ｃ_1-6アルキル
基（該アルキル基は１乃至３個のハロゲン原子で置換さ
れてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、アミノ基（該アミノ基は１又は２個のＣ_1-6ア
ルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３
個の置換基で置換されてもよい。}を表し；Ｒ³は、 ａ．アミノ基｛該アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-7
アシル基、（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基及びＣ_1-6
アルキルスルホニル基、（これらアルキル基、アシル
基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基
は、アミノ基、水酸基、カルボキシ基、−ＳＯ₃Ｈ、−
ＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ から選ばれる
置換基で置換されてもよい。）から選ばれる１又は２個
の置換基で置換されてもよい。｝、 ｂ．アリールスルホニルアミノ基｛該アリールスルホニ
ルアミノ基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該ア
ルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されても
よい。)、アミノ基（該アミノ基は１又は２個のＣ_1-6ア
ルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる置換基で
１乃至３置換されてもよい。｝、 ｃ．−ＳＯ₃Ｈ、 ｄ．−ＰＯ₃Ｈ₂ 、又は ｅ．−ＯＲ⁸［ここでＲ⁸は、 ・水素原子、 ・Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、
水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ_1-6ア
ルコキシ）カルボニル基、アシルオキシ基、アミノ基
（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換
されてもよい。）、−ＯＣＯ−アミノ酸残基 （該−Ｏ
ＣＯ−アミノ酸残基は、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ 又は糖残基で置
換されてもよい。）及び糖残基から選ばれる１乃至３個
の置換基で置換されてもよい。｝、 ・アミノ酸残基、 ・−ＣＯ−アミノ酸残基（該−ＣＯ−アミノ酸残基及び
前記アミノ酸残基は、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ 又は糖残基で置換
されてもよい。）、 ・−ＳＯ₃Ｈ、 ・−ＰＯ₃Ｈ₂、又は ・−Ｘ¹−Ｘ²−Ｒ¹¹ ［ここでＸ¹は、 ・−ＣＯ−、 ・−ＣＯ₂−、又は ・−ＣＯＮＨ− を表し；Ｘ²は、 ・Ｃ_1-6アルキレン、 ・Ｃ_1-6アルケニレン、 ・アリーレン、 ・窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至
４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７員の複素環、
又は ・−(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_n− （ここでｎは０〜８の整数を
表す。）を表し；Ｒ¹¹は、 ・水素原子、 ・ハロゲン原子、 ・Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基は、アミノ基で置換
されてもよい。）、 ・水酸基、 ・Ｃ_1-6アルコキシ基、 ・カルボキシ基、 ・アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキ
ル基で置換されてもよい。）、 ・アミノ酸残基、 ・−Ｏ−アミノ酸残基 ｛該−Ｏ−アミノ酸残基及び前
記アミノ酸残基は、Ｃ_1-7アシル基（該アシル基は、ア
ミノ基で置換されてもよい。）及び −ＯＰＯ₃Ｈ₂ か
ら選ばれる置換基で置換されてもよい。｝、 ・−ＯＳＯ₃Ｈ、又は ・−ＯＰＯ₃Ｈ₂ を表す。］を表し；Ｒ⁴は、 ａ．水素原子、 ｂ．ハロゲン原子、 ｃ．Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
_1-6アルコキシ）カルボニル基、アミノ基（該アミノ基
は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
い。）、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基から
選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。｝、 ｄ．Ｃ_1-6アルコキシ基、 ｅ．カルボキシ基、 ｆ．（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｇ．Ｃ_1-7アシル基、 ｈ．Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、 ｉ．アリール基、又は ｊ．アラルキル基｛該アラルキル基及び前記ｉのアリー
ル基は、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基は、１乃至３
個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、Ｃ_3-7シクロ
アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はアミノ基（該アミ
ノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されても
よい。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
もよい。}を表し；Ｒ⁵、Ｒ⁶は、それぞれ独立に ａ．水素原子、 ｂ．Ｃ_1-6アルキル基［該アルキル基は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
_1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ_1-7アシルオキシ基、
アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基｛該アリール
オキシ基及びアラルキルオキシ基は、Ｃ_1-6アルキル基
（該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換さ
れてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6ア
ルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３
個の置換基で置換されてもよい。}から選ばれる１乃至
３個の置換基で置換されてもよい。］、 ｃ．Ｃ_3-7シクロアルキル基、 ｄ．カルボキシ基、 ｅ．Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｆ．Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、 ｇ．アミノ基、 ｈ．カルバモイル基（該カルバモイル基及び前記ｇのア
ミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されて
もよい。）、 ｉ．Ｃ_1-7アシル基、 ｊ．アリール基、又は ｋ．アラルキル基｛該アラルキル基及び前記ｊのアリー
ル基は、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基は、１乃至３
個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、Ｃ_3-7シクロ
アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ
基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
い。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されても
よい。}を表し；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ独立に ａ．水素原子、 ｂ．Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
_1-6アルコキシ）カルボニル基、アミノ基（該アミノ基
は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
い。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されても
よい。｝、 ｃ．水酸基、 ｄ．Ｃ_1-6アルコキシ基、 ｅ．Ｃ_1-7アシル基、 ｆ．Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、 ｇ．アリール基、又は ｈ．窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃
至４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７員の複素環
｛該複素環及び前記ｇのアリール基は、Ｃ_1-6アルキル
基（該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換
されてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ
_1-6アルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１
乃至３個の置換基で置換されてもよい。}を表し；

【化２１】 を表す。但し、Ｒ⁵とＲ⁶のいずれか１つがメチル基であ
り、且つＲ¹とＲ²が同時にメチル基である場合、又はＲ
⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が同時に水素原子である場合を除く。〕
で示される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその
塩若しくはその溶媒和物。

【００１９】（２） 一般式〔II〕

【化２２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、

【化２３】 はそれぞれ上記（１）に記載の定義を表す。〕で示され
る化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しく
はその溶媒和物。

【００２０】（３） 一般式〔II〕において、

【化２４】 であり；Ｒ¹が、−ＳＯ_mＲ⁷ （Ｒ⁷は請求項１に記載の
定義を表す。）であり；Ｒ²が、（Ｃ_1-6アルコキシ）カ
ルボニル基又は窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選
ばれる１乃至４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７
員の複素環｛該複素環は、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキ
ル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよ
い。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル
基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３個の置
換基で置換されてもよい。}であり；Ｒ³が、−ＯＲ⁸
（Ｒ⁸は請求項１に記載の定義を表す。）であり；Ｒ
⁵が、Ｃ_1-6アルキル基［該アルキル基は、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
_1-6アルコキシ）カルボニル基、アリールオキシ基及び
アラルキルオキシ基｛該アリールオキシ基及びアラルキ
ルオキシ基は、Ｃ _1-6アルキル基（該アルキル基は、１
乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、Ｃ_3-7
シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基（該
アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換され
てもよい。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換さ
れてもよい。}から選ばれる１乃至３個の置換基で置換
されてもよい。］、又はＣ_3-7シクロアルキル基であ
り；Ｒ⁶が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である上記
（２）に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は
その塩若しくはその溶媒和物。

【００２１】（４） 上記（１）乃至（３）のいずれか
１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそ
の塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有してな
る医薬組成物。

【００２２】（５） 上記（１）乃至（３）のいずれか
１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそ
の塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有してな
るＴＰＯ受容体作動薬。

【００２３】（６） 上記（１）乃至（３）のいずれか
１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそ
の塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有してな
る血球増多薬。

【００２４】（７） 上記（１）乃至（３）のいずれか
１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそ
の塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有してな
る造血幹細胞の分化増殖剤。

【００２５】（８） 幹細胞因子（ＳＣＬ）、インター
ロイキン−３（ＩＬ−３）又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガ
ンド（ＦＬ）との併用のための上記（７）記載の造血幹
細胞の分化増殖剤。

【００２６】（９） 上記（１）乃至（３）のいずれか
１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそ
の塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有してな
る血小板増多薬。

【００２７】（１０） 幹細胞因子（ＳＣＬ）、又はイ
ンターロイキン−３（ＩＬ−３）との併用のための上記
（９）記載の血小板増多薬。

【００２８】（１１） 上記（１）乃至（３）のいずれ
か１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は
その塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有して
なるエリスロポエチン（ＥＰＯ）との併用のための赤血
球増多薬。

【００２９】（１２） 上記（１）乃至（３）のいずれ
か１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は
その塩若しくはその溶媒和物を有効成分として含有して
なる血小板減少症治療薬。

【００３０】（１３） 上記（１）乃至（３）のいずれ
か１つに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は
その塩若しくはその溶媒和物の存在下に臍帯血を培養す
ることを特徴とする臍帯血の分化増殖方法。

【００３１】（１４） 幹細胞因子（ＳＣＬ）、又はイ
ンターロイキン−３（ＩＬ−３）との存在下で臍帯血を
培養することを特徴とする上記（１３）の臍帯血分化増
殖方法。

【００３２】本明細書において使用する用語の定義は次
の通りである。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフ
ッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。

【００３３】「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至
６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１
乃至４個のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及
びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるＣ_1-4アルキル基で
ある。

【００３４】「Ｃ_3-7シクロアルキル基」とは、炭素数
３乃至７個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基又はシクロへプチル基等が挙げられ、好ましく
はシクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチ
ル基から選ばれるＣ_3-5シクロアルキル基である。

【００３５】「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブ
トキシ基から選ばれるＣ_1-4アルコキシ基である。

【００３６】「（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基」と
は、Ｃ_1-6アルコキシ部が前記「Ｃ_{1- 6}アルコキシ基」で
示したアルコキシカルボニル基を表し、例えばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペ
ンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニ
ル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基から選ばれる（Ｃ_1-4アルコキシ）カルボ
ニル基である。

【００３７】「（Ｃ_3-7シクロアルキル）オキシカルボ
ニル基」とは、シクロアルキル部位が前記「Ｃ_3-7シク
ロアルキル基」であるシクロアルキルオキシカルボニル
基であり、例えばシクロプロピルオキシカルボニル基、
シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカ
ルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基又はシ
クロへプチルオキシカルボニル基等である。好ましくは
炭素数３乃至５のシクロアルキル基を有するシクロプロ
ピルオキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基
又はシクロペンチルオキシカルボニル基である。

【００３８】「Ｃ_1-7アシル基」とは、炭素数１乃至７
個のアルカノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロ
イル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホ
ルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基
である。

【００３９】「Ｃ_1-7アシルオキシ基」とは、炭素数１
乃至７個のアルカノイルオキシ基又はアロイルオキシ基
を表し、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ
基又はベンゾイルオキシ基等が挙げられる。好ましくは
ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロイルオキ
シ基又はベンゾイルオキシ基である。

【００４０】「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基
を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基又はヘキシルス
ルホニル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメ
チルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスル
ホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニ
ル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基及びｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル基から選ばれるＣ_1-4アルキルスルホニル
基である。

【００４１】「アリール基」とは、炭素数６乃至１２個
の芳香族炭化水素基であり、一部飽和されていてもよ
い。例えば、フェニル基、ビフェニル基、インデニル基
又はナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニル基又は
ナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
これらアリール基の結合手の位置や置換基を有する場合
の置換基の位置は化学的に許容されるならば、特に限定
されるものではない。

【００４２】「アリールオキシ基」とは、前記「アリー
ル基」が酸素原子を介して結合した基を表し、例えばフ
ェニルオキシ基、ビフェニルオキシ基、インデニルオキ
シ基又はナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェ
ニルオキシ基又はナフチルオキシ基であり、特に好まし
くはフェニルオキシ基である。これらアリールオキシ基
が置換基を有する場合、該置換基の位置は化学的に許容
されるならば、特に限定されるものではない。

【００４３】「アラルキル基」とは、前記「アリール
基」が前記「Ｃ_1-6アルキル基」に置換したアリールア
ルキル基を表し、例えばベンジル基、フェネチル基、３
−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フ
ェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフ
チルメチル基又は２−ナフチルメチル基等が挙げられ
る。好ましくは「アリール」部がフェニルであり、「ア
ルキル」部がメチル又はエチルであるベンジル基又はフ
ェネチル基等のフェニルＣ_1-2アルキル基である。

【００４４】「アラルキルオキシ基」とは、前記「アリ
ール基」が、前記「Ｃ_1-6アルコキシ基」に置換した基
を表し、例えばベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキ
シ基、トリチルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フ
ェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、４−
フェニルブトキシ基、インデニルメトキシ基、ナフチル
メトキシ基、２−ナフチルエトキシ基、４−ビフェニル
メトキシ基、３−（４−ビフェニル）プロポキシ基、
２，３−ジヒドロインデニルメトキシ基又は１，２，
３，４−テトラヒドロナフチルメトキシ基等が挙げられ
る。好ましくはベンジルオキシ基及びフェネチルオキシ
基から選ばれるアラルキルオキシ基である。

【００４５】「アリールスルホニルアミノ基」とは、前
記「アリール基」がスルホニルアミノ基に結合した基を
表し、例えばフェニルスルホニルアミノ基、ビフェニル
スルホニルアミノ基、インデニルスルホニルアミノ基又
はナフチルスルホニルアミノ等が挙げられ、好ましくは
フェニルスルホニルアミノ基又はナフチルスルホニルア
ミノ基であり、特に好ましくはフェニルスルホニルアミ
ノ基である。これらアリールスルホニルアミノ基が置換
基を有する場合、該置換基の位置は化学的に許容される
ならば、特に限定されるものではない。

【００４６】「窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選
ばれるヘテロ原子を１乃至４個環内に有する３乃至７員
の複素環」とは、飽和環であっても不飽和環であっても
よく、例えばチオフェン、ジヒドロチオフェン、フラ
ン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、イミダゾー
ル、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、チアゾー
ル、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オ
キサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオ
キサゾリン、トリアゾール、トリアゾリン、チアジアゾ
ール、チアジアゾリン、オキサジアゾール、オキサジア
ゾリン、ジチアゾール、ジチアゾリン、ジオキサゾー
ル、ジオキサゾリン等の不飽和５員環；ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピラン等の不飽和６員環；アゼピ
ン、チエピン、オキセピン、ジアゼピン、チアゼピン、
オキサゼピン、トリアゼピン、チアジアゼピン、オキサ
ジアゼピン等の不飽和７員環；アジリジン、オキシラン
等の飽和３員環；アゼチジン、オキセタン等の飽和４員
環；ピロリジン、オキソラン、ジオキソラン、チオラ
ン、ジチオラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキ
サゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、イソ
チアゾリジン等の飽和５員環；ピペリジン、オキサン、
チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ
オキサン、ジチアン等の飽和６員環；ヘキサヒドロアゼ
ピン、テトラヒドロオキサゼピン、テトラヒドロチアゼ
ピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の飽和７員環が挙げら
れる。これら複素環の環内でのヘテロ原子の位置、結合
手の位置及び置換基を有する場合の置換基の位置は化学
的に許容されるならば、特に限定されるものではない。

【００４７】「Ｃ_1-6アルキレン」とは、炭素数１乃至
６個のアルキレンを表し、例えばメチレン、エチレン、
プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン等が
挙げられる。好ましくはメチレン、エチレン、プロピレ
ン又はブチレンから選ばれるＣ_1-4アルキレン基であ
る。

【００４８】「Ｃ_1-6アルケニレン基」とは、炭素数２
乃至６個のアルケニレンを表し、例えばビニレン、１−
プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２
−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２
−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレ
ン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセ
ニレン、４−ヘキセニレン又は５−ヘキセニレン等が挙
げられる。好ましくはビニレン、１−プロペニレン又は
２−プロペニレンから選ばれるＣ_1-6アルキニレン基で
ある。

【００４９】「アリーレン」とは、炭素数６乃至１２個
からなる２価の芳香族炭化水素基であり、一部飽和され
ていてもよい。例えば、フェニレン、ビフェニレン、イ
ンデニレン又はナフチレンが挙げられ、好ましくはフェ
ニレン又はナフチレンであり、特に好ましくはフェニレ
ンである。これらアリーレンの結合手の位置や置換基を
有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるなら
ば、特に限定されるものではない。

【００５０】「アミノ酸残基」とは、アラニン、アルギ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グ
ルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソ
ロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルア
ラニン、フェニルグリシン、プロリン、セリン、スレオ
ニン、トリプトファン、チロシン又はバリン等が挙げら
れる。好ましくはアラニン、グリシン、グルタミン酸又
はリジンである。アミノ酸残基の結合位置及び置換基を
有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば
特に限定されるものではなく、側鎖であってもよいが、
好ましくはカルボキシ基又はアミノ基との結合が好まし
い。

【００５１】「−Ｏ−アミノ酸残基」とは、アミノ酸が
酸素原子を介して結合した基を表し、該アミノ酸は前記
「アミノ酸残基」で挙げたものが挙げられる。好ましく
は−Ｏ−アラニン、−Ｏ−グルタミン酸又は−Ｏ−リジ
ンである。アミノ酸残基と酸素原子の結合位置及び置換
基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるな
らば特に限定されるものではなく、側鎖であってもよ
い。好ましい結合はカルボシ基の水酸基と酸素原子が置
換した結合であり、置換基の位置は他の官能基である。

【００５２】「−ＣＯ−アミノ酸残基」とは、アミノ酸
がカルボニル基を介して結合した基を表し、該アミノ酸
は前記「アミノ酸残基」で挙げたものが挙げられる。ア
ミノ酸残基とカルボニル基の結合位置及び置換基を有す
る場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば特に
限定されるものではなく、側鎖であってもよい。好まし
結合位置はアミノ基との結合であり、置換基の位置は他
の官能基である。

【００５３】「−ＯＣＯ−アミノ酸残基」とは、アミノ
酸が−ＯＣ(＝Ｏ)−を介して結合した基を表し、該アミ
ノ酸は前記「アミノ酸残基」で挙げたものが挙げられ
る。アミノ酸残基とオキシカルボニル基の結合位置及び
置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容され
るならば特に限定されるものではなく、側鎖であっても
よい。好まし結合位置はアミノ基との結合であり、置換
基の位置は他の官能基である。

【００５４】「糖残基」とは、キシロース、リボース、
アラビノース等の５炭糖、グルコース、ガラクトース、
グロース、イドース、マンノース、タロース、アロー
ス、アルトロース等の６炭糖、グルコサミン、ガラクト
サミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラ
クトサミン等のアミノ糖及びその誘導体、グルコン酸、
グルクロン酸、ガラクトン酸、ガラクツロン酸、シアル
酸等の酸性糖等が挙げられる。これら糖残基の結合位置
は化学的に許容されるならば、特に限定されるものでは
ない。

【００５５】化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又
は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解
によって、又は生理的条件下で分解することによって医
薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。例え
ば、化合物の水酸基に対して−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ
₂−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケ
ニル、−ＣＯ₂−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニ
ル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ₂−アリール、−ＣＯＮ
Ｈ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ₂−複素環、−
ＣＯＮＨ−複素環 （該アルキル、アルケニル、アリー
ル、複素環はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アル
コキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−
ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ 等
で置換されてもよい。）、−ＣＯ−ポリエチレングリコ
ール残基、−ＣＯ₂−ポリエチレングリコール残基、−
ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残
基、−ＣＯ₂−ポリエチレングリコールモノアルキルエ
ーテル残基又は −ＰＯ₃Ｈ₂等が置換したものや、化合物のアミノ基に対
して −ＣＯ−アルキル、−ＣＯ₂−アルキル、−ＣＯ−アル
ケニル、−ＣＯ₂−アルケニル、−ＣＯ₂−アリール、−
ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ₂−複素環
（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環はハロゲ
ン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ
シ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃
Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ 等で置換されてもよ
い。）、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ
₂−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレ
ングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ₂−ポ
リエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−
ＰＯ₃Ｈ₂等が置換したもの、あるいは化合物のカルボキ
シ基にアルコキシ基、アリールオキシ基（該アルコキシ
基、アリールオキシ基はハロゲン原子、アルキル基、水
酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ
酸残基、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−Ｏ
ＳＯ₃Ｈ 等で置換されてもよい。）、ポリエチレング
リコール残基又はポリエチレングリコールモノアルキル
エーテル残基等が置換したもの挙げられる。

【００５６】化合物又はプロドラッグの「塩」とは、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の
無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加
塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸
付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではな
い。

【００５７】本願発明は、溶媒和物を含むものであり、
ここで化合物若しくはプロドラッグ又はそれらの塩の
「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又
は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の
溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、
水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合
で結合したものを意味する。また、場合によっては、含
水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込ま
れているものであってもよい。

【００５８】本願発明に係る一般式〔Ｉ〕及び〔II〕で
示される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、
立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。
本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合
物が包含される。

【００５９】

【発明の実施の形態】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示さ
れる化合物において、Ａ¹として好ましくは

【化２５】 であり、Ａ²として好ましくは硫黄原子であり、Ａ³とし
て好ましくはＣＨ₂であり、Ａ⁴として好ましくは

【化２６】 である。ｐとして好ましくは１である。

【００６０】また本発明に係る一般式〔Ｉ〕及び〔II〕
で示される化合物において、Ｒ¹として好ましくは −ＳＯ_mＲ⁷ であり、Ｒ⁷として好ましくはＣ_1-6アルキ
ル基又はアミノ基であり、該アミノ基は無置換又はＣ
_1-7アシル基置換が好ましく、該Ｃ_1-7アシル基はアミノ
基置換が好ましい。ｍとして好ましくは２である。Ｒ²
として好ましくは（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基又
は窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ
原子を１乃至４個環内に有する３乃至７員の複素環であ
る。Ｒ³として好ましくは −ＯＲ⁸ であり、Ｒ⁸として好ましくは水素原子又はプ
ロドラッグ残基である。Ｒ⁴として好ましくは水素原子
又はＣ_1-6アルキル基である。Ｒ⁵として好ましくはＣ
_1-6アルキル基又はＣ_3-7シクロアルキル基であり、該ア
ルキル基は無置換、ハロゲン原子で３置換又はＣ_1-6ア
ルコキシ基若しくは（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基
で１置換が好ましい。Ｒ⁶として好ましくは水素原子又
はＣ_1-6アルキル基である。

【００６１】本発明化合物の Ｒ³−Ｎ＝Ｃ 部位は便宜上

【化２７】 を表すが、Ｅ体であっても、Ｚ体であってもよく、また
それらの混合物であってもよい。

【００６２】次に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示され
る化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら
本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないこと
は勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順
序は適宜行い易い部位から行なえばよい。また、各工程
において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護
を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した
試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各工程で得
られる化合物はすべて常法で単離及び精製することがで
きるが、場合によっては単離、精製せず次の工程に進む
ことができる。単離、精製する場合の方法は、蒸留、結
晶化、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される
方法を適宜選択し、また組合わせて行なえばよい。

【００６３】工程図１

【化２８】 （Ｘはハロゲン原子を表し、その他の各記号はそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）

【００６４】第１工程 Synthetic Commun., 25(16) 2449-2455 (1995)に記載の
方法に従い、ジケトン化合物（３）と化合物（４）を、
二硫化炭素とハロゲン化アルキルとともに反応させるこ
とにより、化合物（５−１）が得られる。

【００６５】第２工程 第１工程で得られる化合物（５−１）を、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の溶媒
中、ｍ−クロロ安息香酸、過酸化水素、過酢酸、過ヨウ
素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用
いて酸化反応を行ない、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、クロロホルム等の溶媒中、ピリジン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等
の塩基存在下でトリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸等の
酸無水物と反応させる。さらに引き続いて、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるい
はこれらの混合溶媒と水の混合溶媒中、過酸化水素、過
酢酸等の酸化剤を反応させることにより、化合物（５−
２）が得られる。

【００６６】第３工程 第２工程で得られる化合物（５−２）を、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，４−
ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混
合溶媒と水の混合溶媒中、Ｎ−クロロコハク酸イミド、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化チオニル、塩化オキザ
リル等のハロゲン化剤を用いて反応させることにより、
化合物（６）が得られる。この反応では、化合物（５−
２）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の塩基を用いて塩にした後、ハロゲン化反応を行
なってもよい。

【００６７】第４工程 第３工程で得られる化合物（６）を、水、メタノー
ル、、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶
媒中で、化合物（７）を反応させることにより、化合物
（５−３）が得られる。この反応では炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等の塩基を加えてもよい。

【００６８】第５工程 化合物（５−３）を、メタノール、、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中化合物（８）又はそ
の塩を反応させることにより、一般式〔Ｉ〕で示される
化合物が得られる。 ＝Ｎ−Ｒ³基が＝Ｎ−ＯＲ⁸である
化合物を所望の場合は、まず、Ｒ³基が水酸基である化
合物をつくり、その後で、公知の方法に従って、エーテ
ル型の−ＯＲ⁸基に変換してもよい。また、窒素原子に
結合した置換基Ｒ³がその後の反応に悪影響を与えない
安定な置換基である場合は、第１乃至第４工程に先立っ
て予め＝Ｎ−Ｒ³基で置き換えておいてもよい。

【００６９】また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のう
ち、化合物〔Ｉ−２〕で表される化合物を所望の場合
は、以下の工程を行なうことができる。 工程図２

【化２９】 （Ｒ^2Aは置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シク
ロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、置換されてもよい
アミノ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）

【００７０】第６工程 公知の方法あるいは先に［工程図１］の項で述べた方法
に従って得られる化合物（９）を、水、メタノール、、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこ
れらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基存在下
で加水分解反応させることにより、化合物（１０）が得
られる。

【００７１】第７工程 第６工程で得られる化合物（１０）を、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒
中、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オ
キザリル、クロロ炭酸イソブチル等のカルボン酸活性化
剤及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下で、化
合物（１１）と反応させる。その後、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の溶媒を用い、酢酸、プロピオン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触
媒存在下、加熱下で脱水反応を行なうことにより化合物
（１２）が得られる。

【００７２】第８工程 第７工程で得られる化合物（１２）を、第５工程に示し
た方法を行なうことにより、一般式〔Ｉ−２〕で示され
る化合物が得られる。

【００７３】水酸基、アミの基等の官能基を修飾した化
合物を所望の場合、ハロゲン化炭酸エステル、イソシア
ネート、酸塩化物、酸無水物、ハロゲン化アルキル、ア
ルキルスルホネート等の試薬を用いて、公知の方法によ
り修飾できる。

【００７４】一般式〔Ｉ〕で表される化合物の酸付加塩
又は塩基付加塩を所望の場合、公知の方法を用いること
ができる。例えば、一般式〔Ｉ〕で表される化合物を
水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるい
はこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸又は塩基を溶
解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減
圧濃縮すればよい。

【００７５】一般式〔Ｉ〕で表される化合物又はその中
間体がラセミ体であって、光学活性体を所望の場合、公
知の方法によって分離できる。分離方法は光学活性１−
フェネチルアミン、光学活性アルカロイド、光学活性カ
ンファースルホン酸、光学活性酒石酸及びその誘導体等
を用いる塩の結晶化による分離、再結晶、キラルカラム
クロマトグラフィー、キラル分取ＨＰＬＣ等の慣用され
る方法を適宜選択し、また組合わせて行なうことができ
る。

【００７６】かくして得られる本発明に係る一般式
〔Ｉ〕で示される化合物は優れた血小板増多作用を有す
る。本発明化合物をＴＰＯ受容体作動薬、特に血小板減
少症の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは
局所的に、経口又は非経口で投与される。

【００７７】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１０ｇの範囲で、一日一回から数回
経口あるいは非経口投与される。

【００７８】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。ま
た、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。

【００７９】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【００８０】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸
潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等の
ような補助剤を混合させてもよい。

【００８１】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。

【００８２】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等
の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるい
は水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。ま
た、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤
にすることもできる。

【００８３】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【００８４】

【実施例】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物
及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説
明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものでないことは勿論である。

【００８５】実施例１ 工程１ ３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−カルボン酸 エチルエステル

【化３０】 ５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２０
ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５４ｇ、３９０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温下１５分間攪拌した。これに二硫
化炭素（８．７ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下
３０分攪拌後、氷浴にて冷却した。これにクロロ酢酸エ
チル（１４ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１２８ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下
し、さらに氷冷下１時間攪拌した。これにヨウ化メチル
（８．１ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５２ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下し、さらに
室温で２時間攪拌した。この懸濁液に水を均一溶液にな
るまで注ぎ、その溶液を水（１２００ｍｌ）に開け、さ
らにエタノール（５００ｍｌ）を加えて、室温下一晩攪
拌した。析出した固体を濾取することで標題化合物（２
９ｇ、収率７３％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,CDCl₃) 0.88-0.95(3H,m), 1.34-1.50
(7H,m), 2.05-2.25(1H,m), 2.25(1H,dd,J=16.1, 11.3H
z), 2.55-2.70(5H,m), 3.58(1H,ddd,J=17.4, 4.0, 1.6H
z), 4.34(2H,q,J=7.1Hz).

【００８６】工程２ ３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−カルボン酸

【化３１】 ３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−カルボン酸 エチルエステル（５８ｇ、１９０ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（３７０ｍｌ）懸濁液に２Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（１９０ｍｌ、３８０ｍｍｏｌ）を
加え、加熱還流下２時間反応させた。冷却後、減圧下溶
媒を留去した。濃縮残渣に水を加えた後、６Ｍ塩酸で酸
性にして析出した固体を濾取し、少量の酢酸エチルおよ
びヘキサンで洗浄することで標題化合物（５０ｇ、収率
９４％）を得た。 NMR(δ値,400MHz,DMSO-d₆) 0.85-0.95(3H,m), 1.30-1.
40(4H,m), 2.00-2.15(1H,m), 2.30(1H,dd,J=16.6,11.0H
z), 2.45-2.55(1H,m), 2.55-2.65(4H,m), 3.20-3.50(1
H,m).

【００８７】工程３ 光学活性３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−プ
ロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チ
オフェン−１−カルボン酸 ３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−カルボン酸（６０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（９００ｍｌ）に加熱還流下溶解した後，
（＋）−１−フェネチルアミン（２７ｍｌ、２１０ｍｍ
ｏｌ）を加えてさらに１時間加熱還流した。この溶液を
室温下一晩静置し析出した固体を濾取し、得られた固体
をテトラヒドロフランを用いて３回再結晶して結晶を得
た。この結晶を３００ｍｌの酢酸エチルとテトラヒドロ
フランに懸濁した後、１Ｍ塩酸で酸性にした。分離した
有機層をさらに１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄して、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶液を減圧下
濃縮して標題化合物（８．１ｇ、収率１４％）を得た。 NMR(δ値,400MHz,DMSO-d₆) 0.85-0.95(3H,m), 1.30-1.
40(4H,m), 2.00-2.15(1H,m), 2.30(1H,dd,J=16.6, 11.0
Hz), 2.45-2.55(1H,m), 2.55-2.65(4H,m), 3.20-3.50(1
H,m).

【００８８】工程４ １−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−３−メチルスルファニル−６−プロピル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−４
−オン

【化３２】 光学活性３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−プ
ロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チ
オフェン−１−カルボン酸（８．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１６２ｍｌ）懸濁液にカルボニ
ルジイミダゾール（６．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え１
時間加熱還流した。室温に冷却後、この溶液に塩酸Ｎ−
ヒドロキシアセトアミジン（４．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）
とトリエチルアミン（５．２ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を加
え、加熱還流下、２時間反応させた。放冷後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣を水（２００ｍｌ）と少量の
ヘキサンで処理して固体を濾取した。この固体をキシレ
ン（２００ｍｌ）と１−ヘプタノール（２０ｍｌ）に懸
濁し、ディーンスターク装置を用いて水を除去しながら
加熱下３時間反応を行った。放冷後、減圧下溶媒を留去
し、残渣をヘキサンで処理して得られた固体を濾取する
ことで標題化合物（６．０ｇ、６５％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,DMSO-d₆) 0.89(3H,t,J=6.8Hz), 1.25
-1.45(4H,m), 2.05-2.25(1H,m), 2.30-2.45(4H,m), 2.4
5-2.65(1H,m), 2.68(3H,s), 2.76(1H,dd,J=17.0, 10.1H
z), 3.43(1H,dd,J=16.8, 3.6Hz).

【００８９】工程５ ３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−７−オキソ−５−プロピル−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−スルフ
ィン酸

【化３３】 １−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−３−メチルスルファニル−６−プロピル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−４
−オン（６．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１
００ｍｌ）溶液を−３０℃まで冷却後、ｍ−クロロ過安
息香酸（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え反応
を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水およ
び飽和亜硫酸ナトリウム水を加え分液した。この有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶液を減
圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（３４ｍ
ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（６．８ｍｌ、
４８ｍｍｏｌ）とピリジン（１．３ｍｌ、１６ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下濃縮後、メタ
ノール（３４ｍｌ）に溶解して室温で１時間攪拌した。
この溶液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、
１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。この有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をエタノール（１３０ｍｌ）−水（１３０
ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
を用いてｐＨ８にした。これに過酸化水素水（３．６ｍ
ｌ、３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、氷冷下３０分さら
に室温で１時間攪拌した。１Ｍ塩酸で酸性にした後、減
圧下、エタノールを留去した。この溶液から酢酸エチル
で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去して
標題化合物（４．７ｇ、収率８７％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,CDCl₃) 0.95(3H,t,6.9Hz), 1.30-1.5
5(4H,m), 2.20-2.55(5H,m), 2.65-2.95(2H,m), 3.63(1
H,dd,J=17.4, 3.2Hz), 5.10(1H,br).

【００９０】工程６ ３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−７−オキソ−５−プロピル−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−スルホ
ン酸アミド

【化３４】 ３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−７−オキソ−５−プロピル−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−スルフ
ィン酸（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（６５
ｍｌ）−水（１５ｍｌ）に溶解した後、氷冷下、１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加
えた。この溶液を減圧下濃縮し、さらにエタノールを加
えて再び減圧濃縮後、得られた残渣を一晩減圧下乾燥し
た。この固体を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、
氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．６ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下３０分さらに室温１時間攪拌し
た。この溶液を減圧下濃縮して約５０ｍｌとした後、濃
アンモニア水（２０ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン
（５００ｍｌ）−水（２０ｍｌ）に滴下した。この溶液
を室温で１時間攪拌した後、１Ｍ塩酸で中和して酢酸エ
チルで抽出した。分液後、有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（０．９４
ｇ、収率２０％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,CDCl₃) 0.96(3H,t,7.0Hz), 1.35-1.6
0(4H,m), 2.20-2.50(5H,m), 2.70-2.95(2H,m), 3.63(1
H,dd,J=17.4, 3.2Hz), 6.04(2H,s).

【００９１】工程７ ７−ヒドロキシイミノ−３−（３−メチル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−５−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−スルホン酸アミド

【化３５】 ３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−７−オキソ−５−プロピル−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−スルホ
ン酸アミド（０．９４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．１
ｇ、１６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．０ｇ、
２４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間反応した。反
応終了後、反応液に水を加え析出した固体を濾取するこ
とで標題化合物（０．９２ｇ、収率９４％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,DMSO-d₆) 0.75-0.95(3H,m), 1.25-1.
45(4H,m), 1.80-2.00(1H,m), 2.23(1H,dd,J=17.4, 10.7
Hz), 2.43(3H,s), 2.66(1H,dd,J=17.0, 10.4Hz), 2.95-
3.15(1H,m), 3.35-3.45(1H,m), 7.63(2H,s), 11.77(1H,
s).

【００９２】実施例２ 工程１ ３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−トリフルオ
ロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］
チオフェン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル

【化３６】 ５−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１，３−ジオ
ン（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（８０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２３ｇ、１７
０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。これに
二硫化炭素（４．０ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を加え、室温
下1時間攪拌後、−１５℃に冷却した。これにクロロ酢
酸イソプロピル（６．９ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を加え、
０℃で３０分さらに室温下１時間攪拌した。これを再び
−１５℃に冷却し、よう化メチル（３．５ｍｌ、５６ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。この懸
濁液に水（２０ｍｌ）を加え室温下３０分攪拌した後、
その溶液を水（２００ｍｌ）に開け、析出した固体を濾
取し少量の酢酸エチルで固体を洗浄した。濾液を酢酸エ
チルで抽出し，有機層をうすい食塩水および飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濾過し、濾
液を減圧下濃縮した。残渣を水で処理して析出した固体
を濾取し、さらに先に濾取した固体と合わせてイソプロ
ピルエーテルで洗浄することで標題化合物（８．９ｇ、
収率４６％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,CDCl₃) 1.32-1.41(6H,m), 2.51-2.67
(4H,m), 2.72-2.99(3H,m), 3.83-3.95(1H,m), 5.21(1H,
sept,J=6.2Hz).

【００９３】工程２ ４−オキソ−３−スルファモイル−６−トリフルオロメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオ
フェン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル

【化３７】 ３−メチルスルファニル−４−オキソ−６−トリフルオ
ロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］
チオフェン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
（１６ｇ、４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４７０ｍ
ｌ）溶液を−３０℃まで冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸
（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を−
５℃までゆっくり昇温した後，さらにｍ−クロロ過安息
香酸（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、
再び０℃までゆっくり昇温した。反応終了後、飽和炭酸
水素ナトリウム水および飽和亜硫酸ナトリウム水を加え
分液した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで処理して析
出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレン（３０
０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１８ｍ
ｌ、１２０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．４ｍｌ、４１ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにトリフル
オロ酢酸無水物（８．８ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）とピリジ
ン（１．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５
時間攪拌した。反応終了後減圧下で濃縮し、メタノール
（３００ｍｌ）に溶解して室温で０．５時間攪拌した。
この溶液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、
１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。この有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をイソプロピルアルコール（３００ｍｌ）
に溶解し、氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍ
ｌ、６０ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（１５０
ｍｌ）を加えた。これに過酸化水素水（９．４ｍｌ、８
３ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応した。反応終了後，亜
硫酸水素ナトリウム水溶液を加え，さらに１Ｍ塩酸で酸
性にした後、減圧下、イソプロピルアルコールを留去し
た。この溶液から酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロピルアル
コール（３００ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液を減圧下濃縮し、さらにトルエンを加えて再び減圧
濃縮後、得られた残渣を減圧下乾燥した。この固体を塩
化メチレン（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ−クロロ
コハク酸イミド（５．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、氷
冷下攪拌した。この溶液をあらかじめ氷浴で冷却した濃
アンモニア水（５０ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン
（４０００ｍｌ）に加え、この溶液を氷浴下１時間攪拌
した。反応終了後，１Ｍ塩酸で酸性とし、減圧下有機溶
媒を留去した。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して標題化合物（５．０ｇ、収率
３０％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,DMSO-d₆) 1.24-1.40(6H,m), 2.75-2.
97(2H,m), 3.11(1H,dd,J=17.0, 10.7Hz), 3.27-3.55(1
H,m), 3.69(1H,dd,J=17.0, 3.8Hz), 5.15(1H,sept,J=6.
3Hz), 7.81(2H,s).

【００９４】工程３ ４−ヒドロキシイミノ−３−スルファモイル−６−トリ
フルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸 イソプロピルエス
テル

【化３８】 ４−オキソ−３−スルファモイル−６−トリフルオロメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオ
フェン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（２．
０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２
４ｍｌ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、３
２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．８ｇ、４７ｍ
ｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間反応した。反応終了
後、反応液に水を加え析出した固体を濾取することで標
題化合物（１．４ｇ、収率６６％）を得た。 NMR(δ値,400MHz,DMSO-d₆) 1.26-1.35(6H,m), 2.48-2.
65(1H,m), 2.90(1H,dd,J=16.6, 11.3Hz), 3.03(1H,br),
3.18-3.26(1H,m), 3.60-3.70(1H,m), 5.13(1H,sept,J=
6.2Hz), 7.60(2H,s), 12.00(1H,s).

【００９５】実施例３ 工程１ ７−｛２−［６−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ
−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
パノイルアミノ）ヘキサノイルオキシ］エトキシカルボ
ニルオキシイミノ｝−３−（３−メチル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−５−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−スルホン酸アミド

【化３９】 無水塩化カルシウム乾燥下、トリホスゲン（３６ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．３ｍｌ）溶液
に、氷冷下、ジメチルアニリン（５７ｍｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ）と［６−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ
−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
パノイルアミノ）ヘキサノイルオキシ］エタノール（１
４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．３
ｍｌ）溶液を加え、その温度で2時間さらに室温で3時間
攪拌した。この溶液に７−ヒドロキシイミノ−３−（３
−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｃ］チオフェン−１−スルホン酸アミド（１００
ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．
７ｍｌ）溶液を加えた。この溶液を氷浴中で冷却した
後、ピリジン（７６μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム（１ｍｌ）溶液を加え、冷蔵庫中で３日間反応し
た。反応終了後、溶液を希塩酸にあけクロロホルムで抽
出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥し
た。濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム／酢酸エチル）で精製し，標題化合物（１７０
ｍｇ、収率７２％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,CDCl₃) 0.92-1.00(3H,m), 1.31-1.63
(26H,m), 1.63-2.08(3H,m), 2.29-2.50(6H,m), 2.55-2.
68(1H,m), 3.03-3.14(2H,m), 3.20-3.32(1H,m), 3.33-
3.43(2H,m), 3.51-3.62(1H,m), 4.32-4.73(6H,m), 5.26
(1H,br), 6.43(1H,br), 6.88(2H,br).

【００９６】工程２ ７−｛２−［６−アミノ−２−（３−アミノプロパノイ
ルアミノ）ヘキサノイルオキシ］エトキシカルボニルオ
キシイミノ｝−３−（３−メチル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−５−プロピル−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−ス
ルホン酸アミド ２塩酸塩

【化４０】 ７−｛２−［６−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ
−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
パノイルアミノ）ヘキサノイルオキシ］エトキシカルボ
ニルオキシイミノ｝−３−（３−メチル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−５−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
−１−スルホン酸アミド（１７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加
え、室温で３時間半攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣をエチルエーテルで処理し、
析出した固体を濾取することで標題化合物（１３０ｍ
ｇ、収率８８％）を得た。 NMR(δ値,300MHz,DMSO-d₆) 0.90(3H,t,J=5.1Hz), 1.30
-1.48(6H,m), 1.49-1.79(4H,m), 1.93-2.09(1H,m), 2.4
4(3H,s), 2.47-2.80(6H,m), 2.90-3.02(2H,m),3.09-3.1
9(1H,m), 3.39-3.48(1H,m), 4.20-4.29(1H,m), 4.29-4.
45(2H,m), 4.53(2H,t,J=3.2Hz), 7.75-8.05(8H,br), 8.
63(1H,d,J=5.3Hz).なお、この化合物は実施例１の化合
物のプロドラッグとして有用である。

【００９７】先に一般製法の項で述べた方法に従って、
実施例１〜３と同様にして、下記実施例表に示した化合
物を合成した。

【００９８】［試験例］次に、本発明化合物の生物活性
について試験した。 試験例１ ＵＴ−７／ＴＰＯ細胞増殖活性 サイトカインを含まないＩＭＤＭ培地（Iscove’s modi
fied Dulbecco’s medium、１０％ウシ胎仔血清および
ペニシリン／ストレプトマイシンを含む）で一晩スタベ
ーションしたＵＴ−７／ＴＰＯ細胞を９６穴培養プレー
トに１０⁴細胞／１００μｌ／ｗｅｌｌの細胞数で播種
した。次に、被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）で最終濃度の４００倍濃度に調製し、その一部を
ＩＭＤＭ培地にて希釈して、被験化合物希釈系列を作成
した。被験化合物希釈系列を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加
して、３７℃、ＣＯ₂インキュベーター内で培養した。
培養３日後にＷＳＴ−１を１０μｌ／ｗｅｌｌ添加して
培養を継続した。ＷＳＴ−１添加４時間後にマイクロプ
レートリーダーを用いて４５０ｎｍにおける吸光度を測
定した。この測定値より検量線を作成し、細胞数を求め
た。コントロールには０．５％ＤＭＳＯ含有培地を用い
た。陽性対照は組み換えヒト（ｒｈ）ＴＰＯ（Peprotec
h社）を用い、０．５％ＤＭＳＯ含有培地にて希釈調製
した。なお、測定はｎ＝２ウエルで実施し、被験化合物
の活性はＥＣ₅₀（陽性対照であるｒｈＴＰＯの最大活性
の５０％に相当する活性を示す化合物濃度）値で表わし
た。結果を下記実施例表に示した。

【００９９】試験例２ マウス骨髄細胞からの巨核球分化増殖活性 雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールズリバー社、６
〜１２週齢）を頸椎脱臼致死させた後、無菌的に大腿骨
と頚骨から骨髄細胞を取り出し、ペニシリン／ストレプ
トマイシン含有ＩＭＤＭ培地５ｍｌに浮遊させ、氷冷
下、０．５ｍＭフルオロリン酸ジイソプロピル（和光純
薬社）で２０分間処理した。細胞をＩＭＤＭ培地で２回
洗浄した後に１０ｍｌのＩＭＤＭ培地に懸濁し、１０ｃ
ｍシャーレに播種した。３７℃、９０分間、ＣＯ₂イン
キュベーター内で培養後、非付着細胞を回収した。この
細胞を９６穴培養プレートに１０⁵細胞/１００μｌ／ｗ
ｅｌｌの細胞数で播種した。次に、被験化合物をＤＭＳ
Ｏで終濃度の４００倍濃度に調製し、その一部をＩＭＤ
Ｍ培地［１０％無血清培地用血清代替蛋白質（StemCell
technologies社）およびペニシリン／ストレプトマイ
シン（GIBCO社）を含む］にて希釈して、被験化合物希
釈系列を作成した。被験化合物希釈系列を１００μｌ／
ｗｅｌｌ添加して、３７℃、ＣＯ₂インキュベーター内
で培養し、６日後にアセチルコリンエステラーゼ（Ａｃ
ｈＥ）活性を測定した。コントロールには０．５％ＤＭ
ＳＯ含有培地を用いた。陽性対照はｒｈＴＰＯを用い、
０．５％ＤＭＳＯ含有培地にて希釈調製した。なお、Ａ
ｃｈＥ活性の測定は以下の方法で行なった。すなわち、
１％ポリオキシエチレン（１０）オクチルエーテル［Po
lyoxyethylene(10) Octylphenyl Ether（TritonX-100
(商品名)）］含有１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８）に
溶解した５，５’−ジチオビス−（２−ニトロ安息香
酸） ［5,5'-Dithiobis-(2-nitrobenzoic Acid)、ＤＴ
ＮＢ、0.21mg/ml］を５０μｌ／ｗｅｌｌ添加後、吸光
度（ＯＤ_405-650）を測定した（プレ値）。次に、１０
ｍＭヨウ化アセチルコリン（acetylthiocholine iodi
d）溶液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、室温にて３０分
間インキュベーションした後、再度、吸光度（ＯＤ
_405-650）を測定した（ポスト値）。ポスト値からプレ
値を引いた値から以下の式により陽性対照に対する活性
（％）を算出した。

【数１】 なお、測定はｎ＝４〜６ウエルで実施し、被験化合物の
活性はＥＣ₅₀（陽性対照であるｒｈＴＰＯの最大活性の
５０％の活性を示す化合物濃度）値で表わした。結果を
下記実施例表に示した。

【０１００】試験例３ マウスＸ線照射モデル 雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールズリバー社、６
〜９週齡）を実験開始前に血小板数を指標に８匹／ケー
ジに群分けした。０日目にＸ線照射装置（M-150WE、SOF
TEX社）にて０．２５Ｇｙ／ｍｉｎのＸ線照射量を２０
分間マウスに暴露した。ベヒクルは３０％ ＰＥＧ４０
０含有７％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（hydroxypropyl-β-cyclodextrin、ＨＰ−β−Ｃ
Ｄ）溶液を用いた。被験化合物をvehicleに０．１５、
０．４５、１．５ｍｇ／ｍｌ濃度に溶解させた（それぞ
れ、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ用）。被験化合物の投与を
Ｘ線照射の翌日（１日目）より開始し、１日３回、マウ
スの皮下にそれぞれ１、３、１０ｍｇ／６．６７ｍｌ／
ｋｇの用量にて投与した。９日目、１１日目、１４日
目、１７日目にヘマトクリット管（テルモ社）を用いて
眼窩静脈叢よりマウスの血液を採取してSysmex F-800
（Sysmex社）により諸血球数を測定した。統計解析はDu
nnett testで検定して有意水準は、危険率５％以下とし
た。実施例１の化合物投与後のマウスの末梢血中におけ
る血小板数の変化を図１に示した。

【０１０１】

【表１】

【０１０２】

【表２】

【０１０３】

【表３】

【０１０４】

【表４】

【０１０５】

【表５】

【０１０６】

【表６】

【０１０７】

【表７】

【０１０８】

【表８】

【０１０９】

【表９】

【０１１０】

【表１０】

【０１１１】

【表１１】

【０１１２】

【表１２】

【０１１３】

【発明の効果】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化
合物は、上記試験例からも明らかな通り、優れたＴＰＯ
受容体作動作用、造血幹細胞の分化増殖作用、臍帯血の
分化増殖作用、及び血球増多作用、特に血小板増多作用
を有する。従って、これら化合物は優れたＴＰＯ受容体
作動薬、造血幹細胞の分化増殖剤、臍帯血分化増殖剤、
及び血球増多薬、特に血小板増多薬、赤血球増多薬、血
小板減少症治療薬となることが期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の化合物投与後のマウスの末梢血中に
おける血小板数の変化を表した図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 31/4196 31/4196 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/4365 31/4365 Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 307/87 307/87 333/72 333/72 409/04 409/04 417/04 417/04 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 稲垣 浩二 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC94 DD22 DD25 DD41 DD47 DD52 DD58 DD62 DD67 DD81 DD92 EE01 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD17 EE13 FF06 HH11 HH23 HH28 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC36 BC60 BC62 BC69 BC71 BC85 CB29 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA55 ZC42 4C204 BB01 CB04 DB25 DB29 EB03 FB01 FB03 GB03 GB32

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ａ¹及びＡ²は、両者が一緒になって、 【化２】 を表し；Ａ³は、 【化３】 を表し；Ａ⁴は、 【化４】 を表し；ａ，ｂ，ｃ及びｄの点線部分は、二重結合であ
   ってもよいことを意味し；ｐは、０、１又は２の整数を
   表し；Ｒ¹は、 ａ．水素原子、 ｂ．ハロゲン原子、 ｃ．Ｃ_1-6アルキル基、 ｄ．Ｃ_1-6アルコキシ基、 ｅ．カルボキシ基、 ｆ．（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｇ．カルバモイル基（該カルバモイル基は、１又は２個
   のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい。）、 ｈ．シアノ基、 ｉ．ニトロ基、 ｊ．アミノ基｛該アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-7
   アシル基及び（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基（該ア
   ルキル基、アシル基及びアルコキシカルボニル基は、ア
   ミノ基、水酸基、カルボキシ基、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ
   ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ から選ばれる置換基で
   置換されてもよい。）から選ばれる１又は２個の置換基
   で置換されてもよい。｝、 ｊ．アリール基｛該アリール基は、Ｃ_1-6アルキル基
   （該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換さ
   れてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコ
   キシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ
   _1-6アルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１
   乃至３個の置換基で置換されてもよい。}、又はｋ．−
   ＳＯ_mＲ⁷［ここでＲ⁷は、 ・水素原子、 ・Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、
   水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ_1-6ア
   ルコキシ）カルボニル基及びアミノ基（該アミノ基は１
   又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい。）か
   ら選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよ
   い。｝、 ・水酸基、 ・アミノ基［該アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-7ア
   シル基及び（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基｛これら
   アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基は、ア
   ミノ基、水酸基、カルボキシ基、アシルオキシ基、−Ｓ
   Ｏ₃Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−Ｏ
   ＣＯ−アミノ酸残基 （該−ＯＣＯ−アミノ酸残基は、
   −ＯＰＯ₃Ｈ₂ 又は糖残基で置換されてもよい。）及び
   糖残基から選ばれる置換基で置換されてもよい。｝から
   選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよい。］、 ・アリール基｛該アリール基は、Ｃ_1-6アルキル基（該
   アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されて
   もよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アル
   キル基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３個
   の置換基で置換されてもよい。}を表し；ｍは０〜２の
   整数を表す。］を表し；Ｒ²は、 ａ．水素原子、 ｂ．ハロゲン原子、 ｃ．Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _1-6アルコキシ）カルボニル基、アミノ基（該アミノ基
   は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
   い。）から選ばれる置換基で置換されてもよい。｝、 ｄ．Ｃ_3-7シクロアルキル基、 ｅ．カルボキシ基、 ｆ．（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｇ．（Ｃ_3-7シクロアルキル）オキシカルボニル基、 ｈ．カルバモイル基（該カルバモイル基は、１又は２個
   のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい。）、 ｉ．Ｃ_1-7アシル基、 ｊ．アリール基、又は ｋ．窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃
   至４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７員の複素環
   ｛該複素環及び前記ｊのアリール基は、Ｃ_1-6アルキル
   基（該アルキル基は１乃至３個のハロゲン原子で置換さ
   れてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコ
   キシ基、アミノ基（該アミノ基は１又は２個のＣ_1-6ア
   ルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３
   個の置換基で置換されてもよい。}を表し；Ｒ³は、 ａ．アミノ基｛該アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-7
   アシル基、（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基及びＣ_1-6
   アルキルスルホニル基、（これらアルキル基、アシル
   基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基
   は、アミノ基、水酸基、カルボキシ基、−ＳＯ₃Ｈ、−
   ＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ から選ばれる
   置換基で置換されてもよい。）から選ばれる１又は２個
   の置換基で置換されてもよい。｝、 ｂ．アリールスルホニルアミノ基｛該アリールスルホニ
   ルアミノ基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該ア
   ルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されても
   よい。)、アミノ基（該アミノ基は１又は２個のＣ_1-6ア
   ルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる置換基で
   １乃至３置換されてもよい。｝、 ｃ．−ＳＯ₃Ｈ、 ｄ．−ＰＯ₃Ｈ₂ 、又は ｅ．−ＯＲ⁸ ［ここでＲ⁸は、 ・水素原子、 ・Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、
   水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ_1-6ア
   ルコキシ）カルボニル基、アシルオキシ基、アミノ基
   （該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換
   されてもよい。）、−ＯＣＯ−アミノ酸残基 （該−Ｏ
   ＣＯ−アミノ酸残基は、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ 又は糖残基で置
   換されてもよい。）及び糖残基から選ばれる１乃至３個
   の置換基で置換されてもよい。｝、 ・アミノ酸残基、 ・−ＣＯ−アミノ酸残基（該−ＣＯ−アミノ酸残基及び
   前記アミノ酸残基は、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ 又は糖残基で置換
   されてもよい。）、 ・−ＳＯ₃Ｈ、 ・−ＰＯ₃Ｈ₂、又は ・−Ｘ¹−Ｘ²−Ｒ¹¹ ［ここでＸ¹は、 ・−ＣＯ−、 ・−ＣＯ₂−、又は ・−ＣＯＮＨ− を表し；Ｘ²は、 ・Ｃ_1-6アルキレン、 ・Ｃ_1-6アルケニレン、 ・アリーレン、 ・窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至
   ４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７員の複素環、
   又は ・−(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_n− （ここでｎは０〜８の整数を
   表す。）を表し；Ｒ¹¹は、 ・水素原子、 ・ハロゲン原子、 ・Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基は、アミノ基で置換
   されてもよい。）、 ・水酸基、 ・Ｃ_1-6アルコキシ基、 ・カルボキシ基、 ・アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキ
   ル基で置換されてもよい。）、 ・アミノ酸残基、 ・−Ｏ−アミノ酸残基 ｛該−Ｏ−アミノ酸残基及び前
   記アミノ酸残基は、Ｃ_1-7アシル基（該アシル基は、ア
   ミノ基で置換されてもよい。）及び −ＯＰＯ₃Ｈ₂ か
   ら選ばれる置換基で置換されてもよい。｝、 ・−ＯＳＯ₃Ｈ、又は ・−ＯＰＯ₃Ｈ₂ を表す。］を表し；Ｒ⁴は、 ａ．水素原子、 ｂ．ハロゲン原子、 ｃ．Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _1-6アルコキシ）カルボニル基、アミノ基（該アミノ基
   は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
   い。）、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基から
   選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。｝、 ｄ．Ｃ_1-6アルコキシ基、 ｅ．カルボキシ基、 ｆ．（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｇ．Ｃ_1-7アシル基、 ｈ．Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、 ｉ．アリール基、又は ｊ．アラルキル基｛該アラルキル基及び前記ｉのアリー
   ル基は、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基は、１乃至３
   個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、Ｃ_3-7シクロ
   アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はアミノ基（該アミ
   ノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されても
   よい。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
   もよい。}を表し；Ｒ⁵、Ｒ⁶は、それぞれ独立に ａ．水素原子、 ｂ．Ｃ_1-6アルキル基［該アルキル基は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ_1-7アシルオキシ基、
   アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基｛該アリール
   オキシ基及びアラルキルオキシ基は、Ｃ_1-6アルキル基
   （該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換さ
   れてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコ
   キシ基アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6ア
   ルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３
   個の置換基で置換されてもよい。}から選ばれる１乃至
   ３個の置換基で置換されてもよい。］、 ｃ．Ｃ_3-7シクロアルキル基、 ｄ．カルボキシ基、 ｅ．Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、 ｆ．Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、 ｇ．アミノ基、 ｈ．カルバモイル基（該カルバモイル基及び前記ｇのア
   ミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されて
   もよい。）、 ｉ．Ｃ_1-7アシル基、 ｊ．アリール基、又は ｋ．アラルキル基｛該アラルキル基及び前記ｊのアリー
   ル基は、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基は、１乃至３
   個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、Ｃ_3-7シクロ
   アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ
   基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
   い。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されても
   よい。}を表し；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ独立に ａ．水素原子、 ｂ．Ｃ_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _1-6アルコキシ）カルボニル基、アミノ基（該アミノ基
   は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
   い。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されても
   よい。｝、 ｃ．水酸基、 ｄ．Ｃ_1-6アルコキシ基、 ｅ．Ｃ_1-7アシル基、 ｆ．Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、 ｇ．アリール基、又は ｈ．窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃
   至４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７員の複素環
   ｛該複素環及び前記ｇのアリール基は、Ｃ_1-6アルキル
   基（該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換
   されてもよい。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アル
   コキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ
   _1-6アルキル基で置換されてもよい。）から選ばれる１
   乃至３個の置換基で置換されてもよい。}を表し； 【化５】 を表す。但し、Ｒ⁵とＲ⁶のいずれか１つがメチル基であ
   り、且つＲ¹とＲ²が同時にメチル基である場合、又はＲ
   ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が同時に水素原子である場合を除く。〕
   で示される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその
   塩若しくはその溶媒和物。
2. 【請求項２】 一般式〔II〕 【化６】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、 【化７】 はそれぞれ請求項１に記載の定義を表す。〕で示される
   化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しくは
   その溶媒和物。
3. 【請求項３】 一般式〔II〕において、 【化８】 であり；Ｒ¹が、−ＳＯ_mＲ⁷ （Ｒ⁷は請求項１に記載の
   定義を表す。）であり；Ｒ²が、（Ｃ_1-6アルコキシ）カ
   ルボニル基又は窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選
   ばれる１乃至４個のヘテロ原子を環内に有する３乃至７
   員の複素環｛該複素環は、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキ
   ル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよ
   い。)、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
   アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル
   基で置換されてもよい。）から選ばれる１乃至３個の置
   換基で置換されてもよい。}であり；Ｒ³が、−ＯＲ⁸
   （Ｒ⁸は請求項１に記載の定義を表す。）であり；Ｒ
   ⁵が、Ｃ_1-6アルキル基［該アルキル基は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _1-6アルコキシ）カルボニル基、アリールオキシ基及び
   アラルキルオキシ基｛該アリールオキシ基及びアラルキ
   ルオキシ基は、Ｃ _1-6アルキル基（該アルキル基は、１
   乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、Ｃ_3-7
   シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基（該
   アミノ基は、１又は２個のＣ_1-6アルキル基で置換され
   てもよい。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換さ
   れてもよい。}から選ばれる１乃至３個の置換基で置換
   されてもよい。］、又はＣ_3-7シクロアルキル基であ
   り；Ｒ⁶が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である請求項
   ２に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその
   塩若しくはその溶媒和物。
4. 【請求項４】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の
   化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しくは
   その溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の
   化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しくは
   その溶媒和物を有効成分として含有してなるＴＰＯ受容
   体作動薬。
6. 【請求項６】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の
   化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しくは
   その溶媒和物を有効成分として含有してなる血球増多
   薬。
7. 【請求項７】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の
   化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しくは
   その溶媒和物を有効成分として含有してなる造血幹細胞
   の分化増殖剤。
8. 【請求項８】 幹細胞因子（ＳＣＬ）、インターロイキ
   ン−３（ＩＬ−３）又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド
   （ＦＬ）との併用のための請求項７記載の造血幹細胞の
   分化増殖剤。
9. 【請求項９】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の
   化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しくは
   その溶媒和物を有効成分として含有してなる血小板増多
   薬。
10. 【請求項１０】 幹細胞因子（ＳＣＬ）、又はインター
    ロイキン−３（ＩＬ−３）との併用のための請求項９記
    載の血小板増多薬。
11. 【請求項１１】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載
    の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しく
    はその溶媒和物を有効成分として含有してなるエリスロ
    ポエチン（ＥＰＯ）との併用のための赤血球増多薬。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載
    の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しく
    はその溶媒和物を有効成分として含有してなる血小板減
    少症治療薬。
13. 【請求項１３】 請求項１乃至３のいずれか１項に記載
    の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその塩若しく
    はその溶媒和物の存在下に臍帯血を培養することを特徴
    とする臍帯血の分化増殖方法。
14. 【請求項１４】 幹細胞因子（ＳＣＬ）、又はインター
    ロイキン−３（ＩＬ−３）との存在下で臍帯血を培養す
    ることを特徴とする請求項１３の臍帯血分化増殖方法。