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JP2003201281A - ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 - Google Patents

４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法

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JP2003201281A
JP2003201281A JP2002310463A JP2002310463A JP2003201281A JP 2003201281 A JP2003201281 A JP 2003201281A JP 2002310463 A JP2002310463 A JP 2002310463A JP 2002310463 A JP2002310463 A JP 2002310463A JP 2003201281 A JP2003201281 A JP 2003201281A
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imidazolyl
methyl
diphenylbutyronitrile
phosphate
krp
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Yasumasa Iwai
靖賢 岩井
Junichiro Amada
淳一郎 雨田
Yasuhiro Aizawa
靖浩 相澤
Michiro Onoda
道郎 大野田
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 尿失禁治療剤4-（2-メチル-1-イミダゾリ
ル）-2,2-ジフェニルブチルアミド（KRP-197）を工業的
に生産するため、製造工程の操作性や収率の改善、純度
の向上或いは有害な溶剤等の削減が必要である。 【解決手段】 本発明は製造中間体4-（2-メチル-1-イ
ミダゾリル）-2,2-ジフェニルブチロニトリルをリン酸
塩又はその水和物として単離し、ついでアルカリ金属水
酸化物の存在下加水分解した後、合成吸着剤を用いて精
製すれば、簡便な操作収率良く、かつ高純度のKRP-197
が得られることを見出し、工業的スケールの製造方法を
確立した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は選択的なムスカリン
受容体拮抗作用薬である4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-
2,2-ジフェニルブタンアミド（KRP-197と略す）の製造
中間体及びその中間体を用いたKRP-197の製造方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】KRP-197（式（１）） は抗コリン作用、とりわけ選択的で強力なムスカリン受
容体拮抗作用を有するイミダゾール誘導体であり、過敏
性腸症候群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴
門痙攣等の消化管自動運動性障害治療、胆道、尿道の痙
攣、尿失禁等の治療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医
薬用途に有用であることが知られている（特開平；WO95
15951；宮地弘幸ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.（198
8）8（14），1807-1812；ibid．，（1988），8（16），
2163-2168；ibid．，（1989），9（20），3003-3008；
宮地弘幸ら、Bioorg. Med. Chem.，（1999），7（6），
1151-1161）。
【０００３】一方、KRP-197の製造方法についても具体
的に開示（特開平7-215943；宮地弘幸ら、Bioorg. Med.
Chem.，（1999），7（6），1151-1161）されている。
しかしながら操作性、精製効率および収率等について改
善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要が
あった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】医薬品として高品質の
KRP-197を工業的に生産していくためには、実生産レベ
ルに適う製造工程の操作性や収率の改善、純度の向上或
いは有害な溶剤等の削減と言った課題を解決する必要が
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、製造中間体と
して4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチ
ロニトリルのリン酸塩またはその塩の水和物を一旦単離
し、ついで加水分解することによりKRP-197が簡便な操
作で、収率良く製造できることを見出し、本発明を完成
させたものである。
【０００６】すなわち、本発明は4-ブロモ-2,2-ジフェ
ニルブチロニトリルと2-メチルイミダゾールを反応さ
せ、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチ
ロニトリルを得、これをリン酸塩又はその水和物として
単離し、ついでアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解
した後、合成吸着剤を用いて精製することにより、簡便
な操作で収率良く、かつ高純度のKRP-197が得られるこ
とを見出し、工業的スケールの製造方法を完成したもの
である（スキーム）。
【０００７】本発明の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,
2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和物
は具体的開示の無い新規化合物であり、かつその有用性
についても知られていなかった。
【０００８】また、従来、4-(2-メチル-1-イミダゾリ
ル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルの加水分解が高濃度
酸溶液（例えば70％硫酸溶液）中、加熱下で行われてい
たのに対し、そのリン酸塩又はその塩の水和物をアルカ
リ金属水酸化物存在下で水またはアルコール等の還流下
によって行えば、不純物が少なく、収率が向上し、その
後の精製も簡便になることを見出し、工業的方法として
本発明を完成したものである。
【０００９】本発明の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,
2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩またはその塩の
水和物は容易に得られる。すなわち、4-ブロモ-2,2-ジ
フェニルブチロニトリルと過剰量の2-メチルイミダゾー
ルをジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,
N’-ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
などの有機溶媒中、60℃から150℃に加温し攪拌するこ
とにより4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニル
ブチロニトリルを得る。これを酢酸エチルなどの非水溶
性溶媒で抽出し、濃縮後エタノールようなアルコールに
溶かし、これに当量のリン酸アルコール溶液を滴下攪拌
することにより析出晶として4-(2-メチル-1-イミダゾリ
ル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその
塩の水和物が得られる。次のニトリル基の加水分解反応
にはこのまま用いる事ができる。精製品を得るにはさら
にエタノールのようなアルコール類で再結晶すると、4-
(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニト
リルのリン酸塩を得ることができる。
【００１０】4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェ
ニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和物の加水分
解は硫酸、ポリリン酸等の含水酸性溶液又は含水アルカ
リ金属水酸化物水溶液中で10℃から150℃に加温し攪拌
することによって行われるが、好ましくは、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を
含むアルコール等の水溶性有機溶媒である。
【００１１】加水分解した後、反応液を水で希釈すれば
KRP-197の粗結晶が収率良く得られる。精製には合成吸
着剤を用いるのが簡便である。合成吸着剤としては、Ｈ
Ｐ−１ＭＧ、ＨＰ−２０、ＳＰ−８００、ＳＰ−８５０
が用いられ、好ましくはＨＰ−２０である。KRP-197
粗結晶を塩酸水溶液に溶かし、合成吸着剤ＨＰ−２０に
付加し、水で溶出し、溶出液を炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ9.5〜9.6に調整し、析出晶を得る。これを水洗
乾燥すれば、高品質なKRP-197を得ることができる。
【００１２】本発明の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,
2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和物
を用いれば、加水分解の際、多量の不純物の生成を伴う
ことなく、高収率で反応が進行し、粗結晶を合成吸着剤
により精製するだけで、収率よく、高品質なKRP-197を
得ることができる。このように本発明によりKRP-197の
優れた工業的生産方法が提供される。
【００１３】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００１４】＜実施例１＞ 4-(2-メチル-1-イミダゾリ
ル)-2,2-ジフェニルブチロニトリル・リン酸塩 ジメチルスルホキシド40mL、4-ブロモ-2,2-ジフェニル
ブチロニトリル80.8ｇ（0.266mol）及び2-メチルイミダ
ゾール109g（1.33mol）の混合物を内温95〜105℃で5時
間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル
160mL及び水160mLを加え、有機層を分離後、水320mL及
び2.5％酢酸320mLで洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留
物をエタノール320mLに溶解し、85％リン酸30.7g（0.26
6mol）をエタノール160mLに溶解した液を31〜32℃で滴
下した。滴下終了後、27〜31℃で15時間攪拌した。析出
結晶を濾取し、エタノール160mLで洗浄した。60℃で18
時間乾燥し、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェ
ニルブチロニトリルのリン酸塩 78.1g（73.3％）を得
た。次の反応には、この段階のものを用いた。なお、4-
(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニト
リルのリン酸塩は分析のためにさらに次のようにして精
製した。すなわち、1000mL ４頚フラスコ中に、4-(2-メ
チル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリル
のリン酸塩35.0g、エタノール875 mLを仕込み、23分間
加熱還流した。不溶物を熱時濾去し、濾液を攪拌下徐々
に冷却した。液温28℃で析出晶を濾取、エタノール175
mLで洗浄後、60℃で2時間送風乾燥し、再結晶品25.0g(7
1.5％)を得た。得られた再結晶品及びエタノール875 mL
を、1L ４頚フラスコ中に仕込み、還流下溶解させた。
徐々に冷却し、液温32℃で析出晶をろ取、エタノール17
5 mLで洗浄した。得られた結晶を60℃で15時間減圧乾
燥、次いで、100℃で8時間減圧乾燥して4-(2-メチル-1-
イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸
塩19.5g(55.7％)を得た。 融点： 180-181℃．1 H NMR(400MHz, d6-DMSO): δ2.17(3H,ｓ,CH3), 2.96-
3.00(2H,m,CH2), 3.84-3.88(2H,m,CH2), 6.84(1H,d,J
=1.5Hz,imidazole-H), 7.20(1H,d,J=1.5Hz,imidazole-
H), 7.33-7.51(10H,m,Ph-H). MS(EI+): m/e 301[M]+, 274, 192. 元素分析値: Calcd. for C20H19N3・H3PO4 ; C: 60.15 H: 5.55 N: 10.52 （％） Found ; C: 60.20 H: 5.52 N: 10.50.
【００１５】＜実施例２＞ 4-(2-メチル-1-イミダゾリ
ル)-2,2-ジフェニルブタンアミド（KRP-197） イソプロピルアルコール375mL、4-(2-メチル-1-イミダ
ゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩75.0
g（0.188mol）及び水酸化カリウム（85％顆粒）124g
（1.88mol）の混合物を還流下５時間攪拌した。38℃ま
で冷却後、反応液を水1875mLに滴下した。15〜30℃で１
時間攪拌後、析出結晶を濾取、水洗（375mL）し、KRP-1
97の粗結晶を得た。粗結晶を2 mol/L塩酸225mLに溶解し
て、合成吸着剤(HP-20) 600mLに付加し、水6000mLで溶
出した。溶出液を濾過し、水225mLで洗浄した。濾液に1
mol/L炭酸ナトリウム水溶液を15℃で添加し、ｐＨ9.5に
調整した。15℃で１時間攪拌後、析出結晶を濾取し、水
225mLで洗浄、未乾燥結晶57.9gを得た。得られた未乾燥
結晶56.2gを水375mLに懸濁し、30分間還流した後、27℃
まで冷却した。析出結晶を濾取し、水洗した。60℃で18
時間減圧乾燥し、KRP-197 44.7ｇ（74.5％）を得た。 ＜実施例３＞ 4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフ
ェニルブチロニトリルのリン酸塩の水和物 実施例１の方法により得た4-(2-メチル-1-イミダゾリ
ル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩 10.0gを
エタノール水(80％) 50.0mLに加熱溶解し，液温23℃で
析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃で減圧乾燥して
4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニ
トリルのリン酸塩の水和物 7.85ｇを得た。 融点：１７９〜１８０℃ 水分： 3.5 ％ 元素分析値 : C20H19N3・H3PO4・1/2H2O 計算値（％）; C: 58.82 H: 5.68 N: 10.29 測定値（％）; C: 58.81 H: 5.58 N: 10.39
【００１６】
【発明の効果】KRP-197を製造するにあたり、中間体と
して4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチ
ロニトリルをリン酸塩又はその水和物として単離し、精
製した後、アルカリ金属水酸化物で加水分解すると、多
量の不純物の生成を伴う事無く、高収率で反応が進行す
ることが明らかとなった。次いで粗生成物を合成吸着剤
による精製工程だけで高品質なKRP-197を収率良く提供
できることが明らかとなった。
【００１７】本発明により、KRP-197の工業的に有利な
製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提
供することが可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大野田 道郎 長野県伊那市上牧6387−５ Ｆターム(参考） 4H039 CA71 CF40

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフ
    ェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物。
  2. 【請求項２】 4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフ
    ェニルブチロニトリルにリン酸を作用させる4-(2-メチ
    ル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルの
    リン酸塩又はその塩の水和物の製造方法。
  3. 【請求項３】 4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフ
    ェニルブチロニトリルのリン酸塩またはその塩の水和物
    を製造中間体とする4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-
    ジフェニルブタンアミドの製造方法。
  4. 【請求項４】 単離した4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-
    2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和
    物をアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解した後、合
    成吸着剤を用いて精製することを特徴とする請求項３記
    載の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブタ
    ンアミドの製造方法。
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