JP2003267868A - ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とするマラリア感染症の予防および治療剤 - Google Patents
ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とするマラリア感染症の予防および治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
ヒドロキシ脂肪酸類縁体を含有するマラリア感染症の
予防および治療剤。 【課題】 多剤耐性マラリアに対して高い有効性を発揮
でき、毒性が低い薬剤の開発が望まれていた。 【解決手段】 ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とし
て用いることで抗マラリア医薬を開発した。
予防および治療剤。 【課題】 多剤耐性マラリアに対して高い有効性を発揮
でき、毒性が低い薬剤の開発が望まれていた。 【解決手段】 ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とし
て用いることで抗マラリア医薬を開発した。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マラリア原虫類に
よる感染症の予防及び治療に有用な抗マラリア剤の発明
に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】マラリア原虫感染によって引き起こされ
るマラリアは人類に最も脅威を与えてきた寄生原虫感染
症であり、世界保健機構(ＷＨＯ)の統計によると、全世
界のマラリアによる年間の感染者は推定で３〜５億人、
死亡者は２７０万人にものぼる。世界人口の４０％が流
行地域に居住しており、地球温暖化によってさらなる感
染者の増加と流行地域の拡大が懸念されている。さら
に、マラリアは先進国からのビジネスマン、観光旅行
者、および移民を危険にさらしており、マラリア患者の
移入（輸入マラリア患者）はヨーロッパや北米などの非
流行地域でしだいに増加している。 【０００３】マラリアの起因病原体は、プラスモジウム
（Plasmodium）属に属する原虫であり、例えば、熱帯熱
マラリア原虫（P．falciparum）、三日熱マラリア原虫
（P．vivax）、卵型マラリア原虫（P．ovale）、及び世
界四日熱マラリア原虫（Ｐ.malariae）などの原虫がハ
マダラ蚊を媒介としてヒトに感染する。 【０００４】従来、マラリアは、正しい診断と適切な治
療がなされれば完治できる疾病であるとされていたが、
近年、多剤耐性原虫が中近東、インドネシア、マレーシ
ア、フィリピン、およびオセアニアを中心に蔓延してお
り、現在利用可能な薬剤、例えば、クロロキン、プリマ
キン、メフロキン、ドキシサイクリン、アルテミシニ
ン、及びピリメサミンでは治療が困難になる場合が増加
している。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】多剤耐性マラリアに対
しては、唯一キニーネが有効であったが、有効性の低下
も東南アジアのいくつかの国やブラジルで報告されてい
る。また、従来からのマラリア治療薬では、腎不全、胃
腸症状、皮膚症などの副作用を引き起こす可能性が高
い。このため、多剤耐性マラリアに対して高い有効性を
発揮でき、毒性が低い薬剤の開発が望まれている。 【０００６】 【課題を解決するための手段】ヒドロキシミリスチン酸
ロイシン（以下ＨＭＬ）は海洋性ビブリオ属細菌から発
見された新規物質であり、HMLおよびＨＭＬを基に製造
されたヒドロキシ脂肪酸類縁体はHeterocapsa circular
isquama, Prorocentrum micansなどの渦鞭毛藻類に効果
があることが明らかとなっている（特願2001-83617）。 【０００７】ところで最近の分子系統学的解析（Gajadh
ar et al. 1991）によれば、 渦鞭毛藻類と繊毛虫類、
および、アピコンプレクサ類（寄生性の生物群、マラリ
ア原虫のPlasmodiumなどを含む）の３群は単系統である
ことが示唆されている。これらは細胞膜直下にアルベオ
ールとよばれる小胞をもつ点で共通しており、これら３
群をまとめて アルベオラータという、より高次の分類
群として扱うことが提唱されている。 【０００８】本発明者はかかる背景にのぞみ、ヒドロキ
シ脂肪酸類縁体に関して、Plasmodium sp.に対する抗マ
ラリア原虫活性を検討したところ、ヒドロキシ脂肪酸類
縁体が効果的な抗マラリア原虫作用を有することを見出
した。すなわち本発明によれば、ヒドロキシ脂肪酸誘導
体および、それらの水和物または溶媒和物を有効成分と
する抗マラリア剤が提供される。本発明の好ましい態様
によれば、ヒドロキシ脂肪酸類縁体が下記一般式（１） 【０００９】 【化２】 （上記一般式（１）中、ｎは５〜17の整数を、ＸはＮＲ
またはOであり、Ｒは、Ｈおよび例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル等のアルキル基である。 R1,R 2は置換
基を表す。）で表されるヒドロキシ脂肪酸類縁体が上記
の特徴を有する抗マラリア剤として極めて有用であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。 【００１０】なお、上記式（１）中、R1, R2として種々
の置換基が挙げられるが、好適には例えば、アルキル基
（例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル, n-
ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等）、フェナシル,ピリミジニルアルキル基、アミノ
カルボニルアミノ基、グアノジルプロピル基、カルボキ
シアルキル基、及びエステル化されたカルボキシアルキ
ル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、グルクロニドカルボニルエチルなど）、イミダゾー
ル基、ピリミジン基があげられる。また、R1, R2とも水
素原子のものも含むものとする。 【００１１】そして上記した置換基は、更に、エステル
化又はアミド化されていてもよく、及び／又は、アルキ
ル基、アルコキシル基、カルボニル基、フェニル基等に
より更に置換されていてもよい。例えば、アルキルピリ
ミジンの４，６位を更に置換することもできる。 【００１２】なお、Ｒ1とＲは結合して、５員環又は６
員環を形成してもよい。前記式で表せる化合物は、数個
の不斉炭素を有しており、多数の異性体が存在してお
り、本発明においてはこれらの異性体もその範囲に含む
ものとする。なお前記式で表される化合物は、遊離形
態、任意の水和物もしくは溶媒和物の形態でも用いられ
る。前記式で表せる化合物の脂肪酸部分は、生体内脂肪
酸成分であり、炭素数としては一般的な脂肪酸 ｎ＝５
〜17においても同様の活性があることは容易に予測でき
る。 【００１３】上記一般式（１）で表される化合物は下記
の方法により製造できる。 【化３】 [式中、n, X,R1およびR2は上記と同じである。Ｘ1は、
ＮＨＲまたはOＨであり、ここでＲは、Ｈおよび例え
ば、メチル、エチル、n-プロピル等のアルキル基であ
る。Y2, Y4はカルボン酸の保護基であり、保護基は特に
限定されないが、ベンジルエステル、第三ブチルエステ
ル、メチルエステル、エチルエステル、フェナシルエス
テル、トリクロロエステル、パラニトロベンジルエステ
ル、ジフェニルメチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、パラメトキシベンジルエステルなどが望ましい。ま
た、保護する必要ない場合は水素原子である。Y3は水酸
基の保護基であり、保護基としては特に限定されないt-
ブチル基、ベンジル基、アセチル基、メチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、シクロへキシル基などがあげられ
る。また、保護する必要ない場合は水素原子とする。］ 【００１４】前記式で表せる各化合物は、数個の不斉炭
素を有しており、多数の異性体が存在しており、本発明
のヒドロキシ脂肪酸類縁体及びその製造方法に用いる化
合物式（２）及び（３）には、これら異性体に含まれ
る。また、光学活性体を用意することが望ましい。 【００１５】本反応工程は、(2)で表される公知化合物
を適当な活性水素原子を持たない有機溶媒中で縮合剤、
酸性の添加剤とともに公知化合物(3)と20℃〜50℃, 10
〜24時間反応させ適当な方法で脱保護することによっ
て、(1)で得られるヒドロキシ脂肪酸類縁体を得る。 【００１６】活性水素原子を持たない有機溶媒としては
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等をあげることができる。縮合剤と
しては、例としてジシクロヘキシルカルボジイミド、1-
エチル3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドがあげ
られる。 【００１７】酸性の添加剤は肝要ではないが、添加剤と
しては、アシル尿素の副生およびラセミ化を防ぐ目的で
使われるものとして、ヒドロキシベンゾトリアゾール、
N-ヒドロキシサクシンイミド、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロ
キシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンを例としてあげ
ることができる。反応に際しては、化合物（２）に対し
て（３）、縮合剤、添加剤をほぼ等量用いる。また、脱
保護はそれぞれの保護基の特性に応じて、他の化学的部
位を変化させないような緩和な条件を用いる。得られた
化合物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラ
フィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製
することができる。 【００１８】 【発明の実施の態様】本発明の医薬は、マラリアの予防
及び／又は治療に用いることができる。マラリアの起因
病原体は特に限定されず、熱帯熱マラリア原虫、三日熱
マラリア原虫、卵型マラリア原虫、四日熱マラリア原虫
などの原虫に起因するマラリアはいずれも本発明の医薬
の適用対象である。本発明の医薬としては、上記式
（Ｉ）で表される化合物、その水和物、及びその溶媒和
物からなる群から選ばれる物質をそのまま用いてもよ
い。本発明で用いられるHML類としては、市販品それら
を生産するバクテリア類を抽出、精製したもの及び化学
的に合成したもののいずれかも用いることができるが、
通常、有効成分である上記物質と製剤用添加物とを含む
医薬組成物として調製されることが望ましい。本発明の
医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的
に投与することが可能である。 【００１９】本発明の医薬の形態は特に限定されず、投
与経路により適宜の形態を選択することが可能であり、
その形態に応じて当業界で汎用の方法に従って製造する
ことができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ、溶液剤、懸濁剤
などの経口投与用の医薬組成物、又は皮下、筋肉内、若
しくは静脈内投与用の注射剤、点滴剤、坐剤などの形態
の医薬組成物として調製することができる。 【００２０】これらの医薬組成物の製造に使用される製
剤用添加物の種類は特に限定されず、当業界で利用可能
なもののなかから医薬組成物の形態に応じて１種又は２
種以上を適宜選択することが可能である。例えば、注射
剤の製造は、当業者が利用可能な希釈剤（例えば生理食
塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液
等）に有効成分である上記物質を溶解し、濾過滅菌など
の適宜の滅菌処理を施してアンプル等の密封容器に充填
すればよい。また、日本薬局方に基いて凍結乾燥した形
態の注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末注射剤を製
造してもよい。また、製剤用添加物として、例えば、ポ
リエチレングリコール、HCO-60（界面活性剤；日光ケミ
カル社製）等の補助剤、エタノールおよび／またはリポ
ソーム、サイクロデキストリン等の担体を含んでいても
よい。 【００２１】経口投与に適する医薬組成物又は直腸投与
に適する医薬組成物の製造は、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などの適宜の
製剤用添加物と上記物質とを常法により混合成形するこ
とにより製造することができる。使用される賦形剤とし
ては、セルロース誘導体（結晶セルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、デ
キストリン、デンプン、乳糖、マニトール、ソルビトー
ル、植物油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ココナ
ッツ油、アーモンド油、オリーブ油、落花生油など）、
中鎖脂肪酸グルセリド油等の油状エステル、鉱物油、ト
リカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル
類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、動物油脂、
ワセリン等を挙げることができる。これらの製剤は、各
々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。 【００２２】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されず、治療又は予防の目的、投与経路、患者の年
齢、体重、疾患の重篤度などの条件に応じて適宜選択可
能であるが、一般的には、成人一日あたり０．１〜１，
０００ｍｇ（有効成分重量）程度、好ましくは１〜６０
０ｍｇであり、一日１回又は２〜４回程度に分けて投与
するのが好ましい。なお、本発明の医薬は、マラリアの
治療又は予防に用いられる他の医薬と併用してもよく、
このような医薬の有効成分と組み合わせた組成物（いわ
ゆる合剤）として用いてもよい。 【００２３】 【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるこ
とはない。 ＜熱帯熱マラリア原虫の培養およびアッセイ＞評価法と
して村上らの方法を用いた。1)マラリア原虫として熱帯
熱マラリア原虫（P．falciparuｍ）ＦＣＲ−３株（ガン
ビア産シクログアニル耐性株）を用い、ソルビトール処
理によりシンクロナイズした後、ヘマトクリット値（赤
血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合）2％、感染
率0.55％とした培養液50μLを96穴マイクロプレートに
接種した。 【００２４】被検体は、DMSOに溶解し、適切な濃度に培
養液で希釈した後、その50μLを加えた。（DMSOの培地
に対する濃度は1%とする。）37℃で48時間培養した後、
P．falciparuｍの増殖は、ギムザ染色により薄層塗抹標
本１個あたりの、10000赤血球を計測して求めた。抗マ
ラリア薬としてキニーネを指標として用いた。表は各化
合物のＩＣ５０であらわしている。 １) N. Murakami, H. M. Mostaqul, S. Tamura, S. Ita
gaki, T. Horii and M.Kobayashi, Bioorganic & Medic
inal Chemistry Letters 11 (2001), 2445-2447. 【００２５】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、実
施例として以下の化学構造式で示される５種についてマ
ラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験結果を記載し
た。なおこれら５種の化合物の製造法は(特願2001-8361
7号及び該出願を原出願として平成１４年３月１５日付
けでなされた優先権主張出願)に記載されている。 【００２６】[化合物１] ３（Ｓ）−ヒドロキシミリス
チン酸（Ｌ）ロイシン 【化４】 【００２７】[化合物２] ３（Ｓ）−ヒドロキシラウリ
ル酸（Ｌ）ロイシン 【化５】 【００２８】[化合物３] ３（Ｓ）−ヒドロキシパルミ
チン酸（Ｌ）ロイシン 【化６】 【００２９】[化合物４] ３（Ｓ）―ヒドロキシミリス
チン酸（Ｌ）グルタミン酸 【化７】【００３０】[化合物５] ３（Ｓ）−ヒドロキシミリス
チン酸（Ｌ）アルギニン 【化８】 【００３１】<製造例１> ３（Ｓ）−ヒドロキシミリス
チン酸(L)-ロイシン（化合物１）の合成 【化９】 １)L-ロイシン-ベンジルエステル-トシル酸塩の製造 L-ロイシン(3.3g), トシル酸(5.7g), ベンジルアルコー
ル(15ml)およびトルエン(30 ml)を丸底フラスコに入
れ、還流冷却器をつけたDean-Stark装置を用いて油浴(1
10〜130℃)中で6時間加熱する。丸底フラスコを放冷
し、エーテル(50ml)と石油エーテル(50 ml)とを加えて
結晶化させ、濾取,熱エタノール(30ml)-エーテル(30ml)
より再結晶すると収量8.4 g (85%)で目的物を得た。 【００３２】２) 3-ヒドロキシミリスチン酸の合成 ａ) 3-オキソミリスチン酸エチルエステルの製造 2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(2.26g)を無
水塩化メチレン(30ml)に溶解し0℃に冷却して撹拌す
る。これに無水ピリジン(2.7ml)と塩化n-ドデカノイル
(3.6 ml)を加えて、一時間0℃でつづいて、室温で一時
間撹拌する。反応液は氷水にあけ、2N-HCl(30 ml)を加
えて酸性にしたのちジクロロメタン30mlで二回抽出す
る。 【００３３】ジクロロメタン抽出部は、さらに2N-HCl(3
0 ml)、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物質をエタ
ノール30mlに溶解し、3時間加熱還流する。反応液は減
圧下で溶媒を留去した後、n-ヘキサン-酢酸エチル(5:1)
で精製して生成物 2.8g(収率80%)を得る。 【００３４】ｂ) ３−（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸
エチルエステルの製造 （Ｓ）-BINAP(8mg)とビス(メチルアリル)シクロオクタ-
1,5ジエン-ルテニウムを50mlシュリンク管に入れ減圧で
アルゴン気流に置換して満たす。2mlのアセトンおよび
臭化水素水（0.29Mの0.11ml）を加え、30分間室温で撹
拌する。減圧下で溶媒を留去した後、残さに3-オキソミ
リスチン酸エチルエステル(1g)を加えて、87℃で油浴上
72時間、加熱撹拌する。反応液から減圧で溶媒を留去し
て乾固したのち、n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)で精製
して生成物 0.73g(収率73%)を得る。 【００３５】ｃ) ３−（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸
の製造 3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸エチルエステル(0.5
g)に1.1NのNaOH( 2ml)とTHF(5.0ml)を加え、20分間撹拌
する。反応液から、THFを減圧留去し、残さに10%クエン
酸を加えてpH３に調整した後、エーテル(20ml)で2回抽
出して、硫酸マグネシウムで乾燥して、目的物0.41g
（収率93%）を得る。 【００３６】３) ロイシンとヒドロキシミリスチン酸
の縮合および精製 L-ロイシン -ベンジルエステル-トシル酸塩と (S)-3-ヒ
ドロキシミリスチン酸およびそれらに対して1.1等量の
ヒドロキシベンゾトリアゾールをDMFに溶解し−20℃に
冷却しつつ1.1等量の1-エチル3-ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミドを滴下する。滴下終了後冷媒槽をはず
し、さらに終夜撹拌して反応を完結させる。反応物を酢
酸エチルに溶かし、その溶液を1N HCl、水、5%重曹水、
水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒
を留去し、メタノールに溶解し、カーボン黒添加後、水
素気流下で終夜撹拌する。 【００３７】反応液をろ過して、カーボン黒を除き溶媒
を留去する。粗生成物を80% アセトニトリル-0.1% ODS
を溶出溶媒とする逆相高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム:資生堂カプセルパックC18SG120,15mm×250 mm）で
標記化合物1を得た。 【００３８】本発明の化合物１の化学的性質 物質の色 ：無色 分子量 ：357 分子式 ：C20H39NO4 <製造例２> 3-（Ｓ）-ヒドロキシラウリン酸(L)-ロイ
シン（化合物２）の合成 【化１０】 【００３９】１）L-ロイシン -ベンジルエステル-トシ
ル酸塩の合成 本化合物は、製造例１で述べた方法によって合成した。 【００４０】２）3-（Ｓ）-ヒドロキシラウリン酸の合
成 ａ) 3-オキソラウリン酸エチルエステルの製造 2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(2.26g)を無
水塩化メチレン(30ml)に溶解し0℃に冷却して撹拌す
る。これに無水ピリジン(2.7ml)と塩化n-デカノイル(3.
0ml)を加えて、一時間0℃でつづいて、室温で一時間撹
拌する。反応液は氷水にあけ、2N-HCl(30 ml)を加えて
酸性にしたのちジクロロメタン30mlで二回抽出する。ジ
クロロメタン抽出部は、さらに2N-HCl(30 ml)、飽和食
塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を留去する。得られた油状物質をエタノール30mlに溶
解し、3時間加熱還流する。反応液は減圧下で溶媒を留
去した後、n-ヘキサン-酢酸エチル(5:1)で精製して生成
物 2.7g(収率80%)を得る。 【００４１】ｂ) 3-（S）-ヒドロキシラウリン酸エチ
ルエステルの製造 （S）-BINAP(8mg)とビス(メチルアリル)シクロオクタ-
1,5ジエン-ルテニウムを50mlシュリンク管に入れ減圧で
アルゴン気流に置換して満たす。2mlのアセトンおよび
臭化水素水（0.29Mの0.11ml）を加え、30分間室温で撹
拌する。減圧下で溶媒を留去した後、残さに3-オキソラ
ウリン酸エチルエステル(1g)を加えて、87℃で油浴上72
時間、加熱撹拌する。反応液から減圧で溶媒を留去して
乾固したのち、n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)で精製し
て生成物 0.68g(収率68%)を得る。 【００４２】ｃ) 3-（Ｓ）-ヒドロキシラウリン酸の製
造 3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸エチルエステル(0.5
g)に1.1NのNaOH( 2ml)とTHF(5.0ml)を加え、20分間撹拌
する。反応液から、THFを減圧留去し、残さに10%クエン
酸を加えてpH３に調整した後、エーテル(20ml)で2回抽
出して、硫酸マグネシウムで乾燥して、目的物0.40g
（収率91%）を得る。 【００４３】３）縮合反応および精製 L-ロイシン -ベンジルエステル-トシル酸塩と 3-(s)-ヒ
ドロキシラウリン酸およびそれらに対して1.1等量のヒ
ドロキシベンゾトリアゾールをDMFに溶解し−20℃に冷
却しつつ1.1等量の1-エチル3-ジメチルアミノプロピル
カルボジイミドを滴下する。滴下終了後冷媒槽をはず
し、さらに終夜撹拌して反応を完結させる。反応物を酢
酸エチルに溶かし、その溶液を1N HCl、水、5%重曹水、
水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒
を留去し、メタノールに溶解し、カーボン黒添加後、水
素気流下で終夜撹拌する。反応液をろ過して、カーボン
黒を除き溶媒を留去する。粗生成物を80% アセトニトリ
ル-0.1% ODSを溶出溶媒とする逆相高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム:資生堂カプセルパックC18SG120,15mm
×250 mm）で精査して標記化合物２を得た。 【００４４】本発明の化合物２の化学的性質 （１）物質の色 ：無色 （２）分子量 ：329 （３）分子式 ：C18H35NO4 【００４５】<製造例３> 3-(S)-ヒドロキシミリスチン
酸(L)-アルギニン（化合物５）の合成 【化１１】 １) Ng-NO2-L-アルギニンの製造 Ｌ-アルギニン塩酸塩（1.0g）の濃硫酸溶液(10ml)に硝
酸アンモニウム（2.0mg）を入れて撹拌する。エーテル
(50ml)と石油エーテル(50 ml)とを加えて結晶化させ、
濾取,熱エタノール(30ml)-エーテル(30ml)より再結晶す
ると収量0.83 g(65%)で目的物を得た。 【００４６】２) 3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸の
合成 製造例1に述べた方法で合成した。 【００４７】３）縮合反応および精製 Ng-NO2-L-アルギニンと3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン
酸およびそれらに対して1.1等量のヒドロキシベンゾト
リアゾールをDMFに溶解し−20℃に冷却しつつ1.1等量の
1-エチル3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを滴
下する。滴下終了後冷媒槽をはずし、さらに終夜撹拌し
て反応を完結させる。反応物を酢酸エチルに溶かし、そ
の溶液を1N HCl、水、5%重曹水、水で洗った後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留去し、メタノール
に溶解し、カーボン黒添加後、水素気流下で終夜撹拌す
る。 【００４８】反応液をろ過して、カーボン黒を除き溶媒
を留去する。粗生成物を80% アセトニトリル-0.1% ODS
を溶出溶媒とする逆相高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム:資生堂カプセルパックC18SG120,15mm×250 mm）で
精査して標記化合物５を得た。 【００４９】本発明の化合物５の化学的性質 （１）物質の色 ：無色 （２）分子量 ：400 （３）分子式 ：C20H40N4O4 化合物３−４についても同様にして製造することができ
る。 【００５０】 【表１】【００５１】 【発明の効果】本発明の医薬の有効成分である式（Ｉ）
の化合物は、低濃度で抗マラリア作用を示すことから、
これを含有する抗マラリア剤はマラリア感染の予防また
は治療薬として有用である。
よる感染症の予防及び治療に有用な抗マラリア剤の発明
に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】マラリア原虫感染によって引き起こされ
るマラリアは人類に最も脅威を与えてきた寄生原虫感染
症であり、世界保健機構(ＷＨＯ)の統計によると、全世
界のマラリアによる年間の感染者は推定で３〜５億人、
死亡者は２７０万人にものぼる。世界人口の４０％が流
行地域に居住しており、地球温暖化によってさらなる感
染者の増加と流行地域の拡大が懸念されている。さら
に、マラリアは先進国からのビジネスマン、観光旅行
者、および移民を危険にさらしており、マラリア患者の
移入（輸入マラリア患者）はヨーロッパや北米などの非
流行地域でしだいに増加している。 【０００３】マラリアの起因病原体は、プラスモジウム
（Plasmodium）属に属する原虫であり、例えば、熱帯熱
マラリア原虫（P．falciparum）、三日熱マラリア原虫
（P．vivax）、卵型マラリア原虫（P．ovale）、及び世
界四日熱マラリア原虫（Ｐ.malariae）などの原虫がハ
マダラ蚊を媒介としてヒトに感染する。 【０００４】従来、マラリアは、正しい診断と適切な治
療がなされれば完治できる疾病であるとされていたが、
近年、多剤耐性原虫が中近東、インドネシア、マレーシ
ア、フィリピン、およびオセアニアを中心に蔓延してお
り、現在利用可能な薬剤、例えば、クロロキン、プリマ
キン、メフロキン、ドキシサイクリン、アルテミシニ
ン、及びピリメサミンでは治療が困難になる場合が増加
している。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】多剤耐性マラリアに対
しては、唯一キニーネが有効であったが、有効性の低下
も東南アジアのいくつかの国やブラジルで報告されてい
る。また、従来からのマラリア治療薬では、腎不全、胃
腸症状、皮膚症などの副作用を引き起こす可能性が高
い。このため、多剤耐性マラリアに対して高い有効性を
発揮でき、毒性が低い薬剤の開発が望まれている。 【０００６】 【課題を解決するための手段】ヒドロキシミリスチン酸
ロイシン（以下ＨＭＬ）は海洋性ビブリオ属細菌から発
見された新規物質であり、HMLおよびＨＭＬを基に製造
されたヒドロキシ脂肪酸類縁体はHeterocapsa circular
isquama, Prorocentrum micansなどの渦鞭毛藻類に効果
があることが明らかとなっている（特願2001-83617）。 【０００７】ところで最近の分子系統学的解析（Gajadh
ar et al. 1991）によれば、 渦鞭毛藻類と繊毛虫類、
および、アピコンプレクサ類（寄生性の生物群、マラリ
ア原虫のPlasmodiumなどを含む）の３群は単系統である
ことが示唆されている。これらは細胞膜直下にアルベオ
ールとよばれる小胞をもつ点で共通しており、これら３
群をまとめて アルベオラータという、より高次の分類
群として扱うことが提唱されている。 【０００８】本発明者はかかる背景にのぞみ、ヒドロキ
シ脂肪酸類縁体に関して、Plasmodium sp.に対する抗マ
ラリア原虫活性を検討したところ、ヒドロキシ脂肪酸類
縁体が効果的な抗マラリア原虫作用を有することを見出
した。すなわち本発明によれば、ヒドロキシ脂肪酸誘導
体および、それらの水和物または溶媒和物を有効成分と
する抗マラリア剤が提供される。本発明の好ましい態様
によれば、ヒドロキシ脂肪酸類縁体が下記一般式（１） 【０００９】 【化２】 （上記一般式（１）中、ｎは５〜17の整数を、ＸはＮＲ
またはOであり、Ｒは、Ｈおよび例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル等のアルキル基である。 R1,R 2は置換
基を表す。）で表されるヒドロキシ脂肪酸類縁体が上記
の特徴を有する抗マラリア剤として極めて有用であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。 【００１０】なお、上記式（１）中、R1, R2として種々
の置換基が挙げられるが、好適には例えば、アルキル基
（例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル, n-
ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等）、フェナシル,ピリミジニルアルキル基、アミノ
カルボニルアミノ基、グアノジルプロピル基、カルボキ
シアルキル基、及びエステル化されたカルボキシアルキ
ル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、グルクロニドカルボニルエチルなど）、イミダゾー
ル基、ピリミジン基があげられる。また、R1, R2とも水
素原子のものも含むものとする。 【００１１】そして上記した置換基は、更に、エステル
化又はアミド化されていてもよく、及び／又は、アルキ
ル基、アルコキシル基、カルボニル基、フェニル基等に
より更に置換されていてもよい。例えば、アルキルピリ
ミジンの４，６位を更に置換することもできる。 【００１２】なお、Ｒ1とＲは結合して、５員環又は６
員環を形成してもよい。前記式で表せる化合物は、数個
の不斉炭素を有しており、多数の異性体が存在してお
り、本発明においてはこれらの異性体もその範囲に含む
ものとする。なお前記式で表される化合物は、遊離形
態、任意の水和物もしくは溶媒和物の形態でも用いられ
る。前記式で表せる化合物の脂肪酸部分は、生体内脂肪
酸成分であり、炭素数としては一般的な脂肪酸 ｎ＝５
〜17においても同様の活性があることは容易に予測でき
る。 【００１３】上記一般式（１）で表される化合物は下記
の方法により製造できる。 【化３】 [式中、n, X,R1およびR2は上記と同じである。Ｘ1は、
ＮＨＲまたはOＨであり、ここでＲは、Ｈおよび例え
ば、メチル、エチル、n-プロピル等のアルキル基であ
る。Y2, Y4はカルボン酸の保護基であり、保護基は特に
限定されないが、ベンジルエステル、第三ブチルエステ
ル、メチルエステル、エチルエステル、フェナシルエス
テル、トリクロロエステル、パラニトロベンジルエステ
ル、ジフェニルメチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、パラメトキシベンジルエステルなどが望ましい。ま
た、保護する必要ない場合は水素原子である。Y3は水酸
基の保護基であり、保護基としては特に限定されないt-
ブチル基、ベンジル基、アセチル基、メチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、シクロへキシル基などがあげられ
る。また、保護する必要ない場合は水素原子とする。］ 【００１４】前記式で表せる各化合物は、数個の不斉炭
素を有しており、多数の異性体が存在しており、本発明
のヒドロキシ脂肪酸類縁体及びその製造方法に用いる化
合物式（２）及び（３）には、これら異性体に含まれ
る。また、光学活性体を用意することが望ましい。 【００１５】本反応工程は、(2)で表される公知化合物
を適当な活性水素原子を持たない有機溶媒中で縮合剤、
酸性の添加剤とともに公知化合物(3)と20℃〜50℃, 10
〜24時間反応させ適当な方法で脱保護することによっ
て、(1)で得られるヒドロキシ脂肪酸類縁体を得る。 【００１６】活性水素原子を持たない有機溶媒としては
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等をあげることができる。縮合剤と
しては、例としてジシクロヘキシルカルボジイミド、1-
エチル3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドがあげ
られる。 【００１７】酸性の添加剤は肝要ではないが、添加剤と
しては、アシル尿素の副生およびラセミ化を防ぐ目的で
使われるものとして、ヒドロキシベンゾトリアゾール、
N-ヒドロキシサクシンイミド、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロ
キシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンを例としてあげ
ることができる。反応に際しては、化合物（２）に対し
て（３）、縮合剤、添加剤をほぼ等量用いる。また、脱
保護はそれぞれの保護基の特性に応じて、他の化学的部
位を変化させないような緩和な条件を用いる。得られた
化合物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラ
フィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製
することができる。 【００１８】 【発明の実施の態様】本発明の医薬は、マラリアの予防
及び／又は治療に用いることができる。マラリアの起因
病原体は特に限定されず、熱帯熱マラリア原虫、三日熱
マラリア原虫、卵型マラリア原虫、四日熱マラリア原虫
などの原虫に起因するマラリアはいずれも本発明の医薬
の適用対象である。本発明の医薬としては、上記式
（Ｉ）で表される化合物、その水和物、及びその溶媒和
物からなる群から選ばれる物質をそのまま用いてもよ
い。本発明で用いられるHML類としては、市販品それら
を生産するバクテリア類を抽出、精製したもの及び化学
的に合成したもののいずれかも用いることができるが、
通常、有効成分である上記物質と製剤用添加物とを含む
医薬組成物として調製されることが望ましい。本発明の
医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的
に投与することが可能である。 【００１９】本発明の医薬の形態は特に限定されず、投
与経路により適宜の形態を選択することが可能であり、
その形態に応じて当業界で汎用の方法に従って製造する
ことができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ、溶液剤、懸濁剤
などの経口投与用の医薬組成物、又は皮下、筋肉内、若
しくは静脈内投与用の注射剤、点滴剤、坐剤などの形態
の医薬組成物として調製することができる。 【００２０】これらの医薬組成物の製造に使用される製
剤用添加物の種類は特に限定されず、当業界で利用可能
なもののなかから医薬組成物の形態に応じて１種又は２
種以上を適宜選択することが可能である。例えば、注射
剤の製造は、当業者が利用可能な希釈剤（例えば生理食
塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液
等）に有効成分である上記物質を溶解し、濾過滅菌など
の適宜の滅菌処理を施してアンプル等の密封容器に充填
すればよい。また、日本薬局方に基いて凍結乾燥した形
態の注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末注射剤を製
造してもよい。また、製剤用添加物として、例えば、ポ
リエチレングリコール、HCO-60（界面活性剤；日光ケミ
カル社製）等の補助剤、エタノールおよび／またはリポ
ソーム、サイクロデキストリン等の担体を含んでいても
よい。 【００２１】経口投与に適する医薬組成物又は直腸投与
に適する医薬組成物の製造は、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などの適宜の
製剤用添加物と上記物質とを常法により混合成形するこ
とにより製造することができる。使用される賦形剤とし
ては、セルロース誘導体（結晶セルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、デ
キストリン、デンプン、乳糖、マニトール、ソルビトー
ル、植物油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ココナ
ッツ油、アーモンド油、オリーブ油、落花生油など）、
中鎖脂肪酸グルセリド油等の油状エステル、鉱物油、ト
リカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル
類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、動物油脂、
ワセリン等を挙げることができる。これらの製剤は、各
々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。 【００２２】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されず、治療又は予防の目的、投与経路、患者の年
齢、体重、疾患の重篤度などの条件に応じて適宜選択可
能であるが、一般的には、成人一日あたり０．１〜１，
０００ｍｇ（有効成分重量）程度、好ましくは１〜６０
０ｍｇであり、一日１回又は２〜４回程度に分けて投与
するのが好ましい。なお、本発明の医薬は、マラリアの
治療又は予防に用いられる他の医薬と併用してもよく、
このような医薬の有効成分と組み合わせた組成物（いわ
ゆる合剤）として用いてもよい。 【００２３】 【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるこ
とはない。 ＜熱帯熱マラリア原虫の培養およびアッセイ＞評価法と
して村上らの方法を用いた。1)マラリア原虫として熱帯
熱マラリア原虫（P．falciparuｍ）ＦＣＲ−３株（ガン
ビア産シクログアニル耐性株）を用い、ソルビトール処
理によりシンクロナイズした後、ヘマトクリット値（赤
血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合）2％、感染
率0.55％とした培養液50μLを96穴マイクロプレートに
接種した。 【００２４】被検体は、DMSOに溶解し、適切な濃度に培
養液で希釈した後、その50μLを加えた。（DMSOの培地
に対する濃度は1%とする。）37℃で48時間培養した後、
P．falciparuｍの増殖は、ギムザ染色により薄層塗抹標
本１個あたりの、10000赤血球を計測して求めた。抗マ
ラリア薬としてキニーネを指標として用いた。表は各化
合物のＩＣ５０であらわしている。 １) N. Murakami, H. M. Mostaqul, S. Tamura, S. Ita
gaki, T. Horii and M.Kobayashi, Bioorganic & Medic
inal Chemistry Letters 11 (2001), 2445-2447. 【００２５】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、実
施例として以下の化学構造式で示される５種についてマ
ラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験結果を記載し
た。なおこれら５種の化合物の製造法は(特願2001-8361
7号及び該出願を原出願として平成１４年３月１５日付
けでなされた優先権主張出願)に記載されている。 【００２６】[化合物１] ３（Ｓ）−ヒドロキシミリス
チン酸（Ｌ）ロイシン 【化４】 【００２７】[化合物２] ３（Ｓ）−ヒドロキシラウリ
ル酸（Ｌ）ロイシン 【化５】 【００２８】[化合物３] ３（Ｓ）−ヒドロキシパルミ
チン酸（Ｌ）ロイシン 【化６】 【００２９】[化合物４] ３（Ｓ）―ヒドロキシミリス
チン酸（Ｌ）グルタミン酸 【化７】【００３０】[化合物５] ３（Ｓ）−ヒドロキシミリス
チン酸（Ｌ）アルギニン 【化８】 【００３１】<製造例１> ３（Ｓ）−ヒドロキシミリス
チン酸(L)-ロイシン（化合物１）の合成 【化９】 １)L-ロイシン-ベンジルエステル-トシル酸塩の製造 L-ロイシン(3.3g), トシル酸(5.7g), ベンジルアルコー
ル(15ml)およびトルエン(30 ml)を丸底フラスコに入
れ、還流冷却器をつけたDean-Stark装置を用いて油浴(1
10〜130℃)中で6時間加熱する。丸底フラスコを放冷
し、エーテル(50ml)と石油エーテル(50 ml)とを加えて
結晶化させ、濾取,熱エタノール(30ml)-エーテル(30ml)
より再結晶すると収量8.4 g (85%)で目的物を得た。 【００３２】２) 3-ヒドロキシミリスチン酸の合成 ａ) 3-オキソミリスチン酸エチルエステルの製造 2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(2.26g)を無
水塩化メチレン(30ml)に溶解し0℃に冷却して撹拌す
る。これに無水ピリジン(2.7ml)と塩化n-ドデカノイル
(3.6 ml)を加えて、一時間0℃でつづいて、室温で一時
間撹拌する。反応液は氷水にあけ、2N-HCl(30 ml)を加
えて酸性にしたのちジクロロメタン30mlで二回抽出す
る。 【００３３】ジクロロメタン抽出部は、さらに2N-HCl(3
0 ml)、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物質をエタ
ノール30mlに溶解し、3時間加熱還流する。反応液は減
圧下で溶媒を留去した後、n-ヘキサン-酢酸エチル(5:1)
で精製して生成物 2.8g(収率80%)を得る。 【００３４】ｂ) ３−（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸
エチルエステルの製造 （Ｓ）-BINAP(8mg)とビス(メチルアリル)シクロオクタ-
1,5ジエン-ルテニウムを50mlシュリンク管に入れ減圧で
アルゴン気流に置換して満たす。2mlのアセトンおよび
臭化水素水（0.29Mの0.11ml）を加え、30分間室温で撹
拌する。減圧下で溶媒を留去した後、残さに3-オキソミ
リスチン酸エチルエステル(1g)を加えて、87℃で油浴上
72時間、加熱撹拌する。反応液から減圧で溶媒を留去し
て乾固したのち、n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)で精製
して生成物 0.73g(収率73%)を得る。 【００３５】ｃ) ３−（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸
の製造 3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸エチルエステル(0.5
g)に1.1NのNaOH( 2ml)とTHF(5.0ml)を加え、20分間撹拌
する。反応液から、THFを減圧留去し、残さに10%クエン
酸を加えてpH３に調整した後、エーテル(20ml)で2回抽
出して、硫酸マグネシウムで乾燥して、目的物0.41g
（収率93%）を得る。 【００３６】３) ロイシンとヒドロキシミリスチン酸
の縮合および精製 L-ロイシン -ベンジルエステル-トシル酸塩と (S)-3-ヒ
ドロキシミリスチン酸およびそれらに対して1.1等量の
ヒドロキシベンゾトリアゾールをDMFに溶解し−20℃に
冷却しつつ1.1等量の1-エチル3-ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミドを滴下する。滴下終了後冷媒槽をはず
し、さらに終夜撹拌して反応を完結させる。反応物を酢
酸エチルに溶かし、その溶液を1N HCl、水、5%重曹水、
水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒
を留去し、メタノールに溶解し、カーボン黒添加後、水
素気流下で終夜撹拌する。 【００３７】反応液をろ過して、カーボン黒を除き溶媒
を留去する。粗生成物を80% アセトニトリル-0.1% ODS
を溶出溶媒とする逆相高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム:資生堂カプセルパックC18SG120,15mm×250 mm）で
標記化合物1を得た。 【００３８】本発明の化合物１の化学的性質 物質の色 ：無色 分子量 ：357 分子式 ：C20H39NO4 <製造例２> 3-（Ｓ）-ヒドロキシラウリン酸(L)-ロイ
シン（化合物２）の合成 【化１０】 【００３９】１）L-ロイシン -ベンジルエステル-トシ
ル酸塩の合成 本化合物は、製造例１で述べた方法によって合成した。 【００４０】２）3-（Ｓ）-ヒドロキシラウリン酸の合
成 ａ) 3-オキソラウリン酸エチルエステルの製造 2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(2.26g)を無
水塩化メチレン(30ml)に溶解し0℃に冷却して撹拌す
る。これに無水ピリジン(2.7ml)と塩化n-デカノイル(3.
0ml)を加えて、一時間0℃でつづいて、室温で一時間撹
拌する。反応液は氷水にあけ、2N-HCl(30 ml)を加えて
酸性にしたのちジクロロメタン30mlで二回抽出する。ジ
クロロメタン抽出部は、さらに2N-HCl(30 ml)、飽和食
塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を留去する。得られた油状物質をエタノール30mlに溶
解し、3時間加熱還流する。反応液は減圧下で溶媒を留
去した後、n-ヘキサン-酢酸エチル(5:1)で精製して生成
物 2.7g(収率80%)を得る。 【００４１】ｂ) 3-（S）-ヒドロキシラウリン酸エチ
ルエステルの製造 （S）-BINAP(8mg)とビス(メチルアリル)シクロオクタ-
1,5ジエン-ルテニウムを50mlシュリンク管に入れ減圧で
アルゴン気流に置換して満たす。2mlのアセトンおよび
臭化水素水（0.29Mの0.11ml）を加え、30分間室温で撹
拌する。減圧下で溶媒を留去した後、残さに3-オキソラ
ウリン酸エチルエステル(1g)を加えて、87℃で油浴上72
時間、加熱撹拌する。反応液から減圧で溶媒を留去して
乾固したのち、n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)で精製し
て生成物 0.68g(収率68%)を得る。 【００４２】ｃ) 3-（Ｓ）-ヒドロキシラウリン酸の製
造 3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸エチルエステル(0.5
g)に1.1NのNaOH( 2ml)とTHF(5.0ml)を加え、20分間撹拌
する。反応液から、THFを減圧留去し、残さに10%クエン
酸を加えてpH３に調整した後、エーテル(20ml)で2回抽
出して、硫酸マグネシウムで乾燥して、目的物0.40g
（収率91%）を得る。 【００４３】３）縮合反応および精製 L-ロイシン -ベンジルエステル-トシル酸塩と 3-(s)-ヒ
ドロキシラウリン酸およびそれらに対して1.1等量のヒ
ドロキシベンゾトリアゾールをDMFに溶解し−20℃に冷
却しつつ1.1等量の1-エチル3-ジメチルアミノプロピル
カルボジイミドを滴下する。滴下終了後冷媒槽をはず
し、さらに終夜撹拌して反応を完結させる。反応物を酢
酸エチルに溶かし、その溶液を1N HCl、水、5%重曹水、
水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒
を留去し、メタノールに溶解し、カーボン黒添加後、水
素気流下で終夜撹拌する。反応液をろ過して、カーボン
黒を除き溶媒を留去する。粗生成物を80% アセトニトリ
ル-0.1% ODSを溶出溶媒とする逆相高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム:資生堂カプセルパックC18SG120,15mm
×250 mm）で精査して標記化合物２を得た。 【００４４】本発明の化合物２の化学的性質 （１）物質の色 ：無色 （２）分子量 ：329 （３）分子式 ：C18H35NO4 【００４５】<製造例３> 3-(S)-ヒドロキシミリスチン
酸(L)-アルギニン（化合物５）の合成 【化１１】 １) Ng-NO2-L-アルギニンの製造 Ｌ-アルギニン塩酸塩（1.0g）の濃硫酸溶液(10ml)に硝
酸アンモニウム（2.0mg）を入れて撹拌する。エーテル
(50ml)と石油エーテル(50 ml)とを加えて結晶化させ、
濾取,熱エタノール(30ml)-エーテル(30ml)より再結晶す
ると収量0.83 g(65%)で目的物を得た。 【００４６】２) 3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン酸の
合成 製造例1に述べた方法で合成した。 【００４７】３）縮合反応および精製 Ng-NO2-L-アルギニンと3-（Ｓ）-ヒドロキシミリスチン
酸およびそれらに対して1.1等量のヒドロキシベンゾト
リアゾールをDMFに溶解し−20℃に冷却しつつ1.1等量の
1-エチル3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを滴
下する。滴下終了後冷媒槽をはずし、さらに終夜撹拌し
て反応を完結させる。反応物を酢酸エチルに溶かし、そ
の溶液を1N HCl、水、5%重曹水、水で洗った後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留去し、メタノール
に溶解し、カーボン黒添加後、水素気流下で終夜撹拌す
る。 【００４８】反応液をろ過して、カーボン黒を除き溶媒
を留去する。粗生成物を80% アセトニトリル-0.1% ODS
を溶出溶媒とする逆相高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム:資生堂カプセルパックC18SG120,15mm×250 mm）で
精査して標記化合物５を得た。 【００４９】本発明の化合物５の化学的性質 （１）物質の色 ：無色 （２）分子量 ：400 （３）分子式 ：C20H40N4O4 化合物３−４についても同様にして製造することができ
る。 【００５０】 【表１】【００５１】 【発明の効果】本発明の医薬の有効成分である式（Ｉ）
の化合物は、低濃度で抗マラリア作用を示すことから、
これを含有する抗マラリア剤はマラリア感染の予防また
は治療薬として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 村上 啓寿
大阪府吹田市山田丘１−６ 大阪大学薬学
部 天然物化学講座
(72)発明者 小林 資正
大阪府吹田市山田丘１−６ 大阪大学薬学
部 天然物化学講座
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 GA04 GA25 HA31
MA01 MA04 NA14 ZB38
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記の一般式（１）で示されるヒドロキ
シ脂肪酸類縁体を含有するマラリア感染症の予防および
治療剤。 一般式（１） 【化１】 （上記一般式（１）中、ｎは５〜17の整数を、ＸはＮＲ
または０であり、ここでＲは、Ｈおよび例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル等のアルキル基である。R1,R2
は置換基を表す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002072399A JP2003267868A (ja) | 2002-03-15 | 2002-03-15 | ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とするマラリア感染症の予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002072399A JP2003267868A (ja) | 2002-03-15 | 2002-03-15 | ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とするマラリア感染症の予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003267868A true JP2003267868A (ja) | 2003-09-25 |
Family
ID=29202405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002072399A Pending JP2003267868A (ja) | 2002-03-15 | 2002-03-15 | ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とするマラリア感染症の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003267868A (ja) |
-
2002
- 2002-03-15 JP JP2002072399A patent/JP2003267868A/ja active Pending
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