JP2003261590A - 新規なデンドリマー及びそれを用いたクラスター誘導体の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新薬の探索等に有用なクラスター誘導体ライ
ブラリーを簡易な操作で作る手段を提供する。 【解決手段】 コア側の末端が固相担体に固定されてお
り、外表面側の末端に他の物質との結合性又は反応性を
評価しようとする物質が導入されているデンドリマーで
あって、デンドリマー内の分枝部位と分枝部位の間及び
／又は分枝部位と固相担体との間に特定条件下で切断さ
れ得る結合が組み込まれているデンドリマー、及びそれ
を利用したクラスター誘導体の合成法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なデンドリマ
ー及びそのデンドリマーを利用したクラスター誘導体の
合成法に関する。本発明のデンドリマーを利用すること
により、２量体、４量体、８量体といった一連のクラス
ター誘導体を容易に合成できるようになる。

【０００２】

【従来の技術】１）背景 糖質は、細胞表面の特異な認識過程や、時には細胞内で
特別な働きを司る「生命の標識分子」として利用されて
いる。例えば、ある種のウィルス（インフルエンザウィ
ルスなど）、毒素および細菌などが持つタンパク質は特
定の糖質と相互作用することが知られている。このよう
な多くの生体分子と相互作用する糖質が模索されるな
か、糖質-タンパク質間の相互作用に関わる新しい概念
が生まれた。糖質の「クラスター効果」である。これ
は、糖質とタンパク質が多価で相互作用すると、それら
が１：１で起こるときの相互作用の足し合わせよりもは
るかに結合が強くなるというものである。つまり、複数
の糖質と複数の結合ポケット（タンパク質側）が同時に
相互作用すれば予想した以上に結合が強くなることをあ
らわしている。

【０００３】糖質のクラスター効果を機能と構造の両方
から多面的に評価するためには構造の明らかな多価糖鎖
分子（糖鎖クラスター）を用いることが非常に有用であ
ると考えられる。近年、構造の明らかな糖鎖クラスター
を用いた研究が大きな成果をあげている（(a) Hansen,
H. C.; Haataja, S.; Finne, J.; Magnusson, G. J.Am.
Chem. Soc. 1997, 119, 6974-6979. (b) Dimick, S.
M.; Powell, S. C.;McMahon, S. A.; Mootoo, D. N.; N
aismith, J. H.; Toone,, E. J. J. Am. Chem. Soc. 19
99, 121, 10286-10296. (c) Kiessling, L. L.; Gestw
icki, J. E.;Strong, L. E. Curr. Opim. Chem. Biol.
2000, 4, 696-703. (d) Fulton, D.A.; Stoddart, J.
F. Org. Lett. 2000, 2, 1113-1116. (e) Calvo-Flore
s, F. G.; Isac-Garcia, J.; Hernandez-Mateo, F.; Pe
rez-Balderas, F.; Calvo-Asin, J. A.; Sanchez-Vaque
ro, E.; Santoyo-Gonzalez, F. Org. Lett. 2000, 2,24
99-2502. (f) Hanessian, S.; Huynh, H. K.; Reddy,
G. V.; Duthaler, R.O.; Katopodis, A.; Streiff, M.
B.; Kinsy, W, Oehrlein, R. Tetrahedron,2001, 57, 3
281-3290. (g) Patel, A.; Lindhorst, T. K. J. Org.
Chem. 2001, 66, 2674-2680. (h) Liu, Bingcan, Ro
y, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 2001, 773-779.
(i) Dominique, R.; Roy, R. Tetrahedron Lett. 200
2, 43, 395-398.）。Y. C. Leeらは化学合成によって得
られた低分子糖鎖リガンドを用いて哺乳動物の肝レクチ
ンとの相互作用について検討し、糖鎖リガンドが１本
鎖、２本鎖、３本鎖と増えるにつれて高い親和性が見ら
れるようになり、その値はほぼ１：１０００：１０００
００倍にもなることを報告している（Lee, Y. C.; Lee,
R. T. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 321-327）。また、
R. Royらは一定量の糖質がクラスターを作ると認識され
やすいが、それ以上になるとむしろ立体障害などにより
認識されにくくなるという負（negative）のクラスター
効果の存在も明らかにした（Zanini, D.; Roy, R. J. A
m. Chem. Soc. 1997, 119, 2088-2095.）。このような
研究を行うに当たって糖鎖リガンドの価数および空間配
置の多様な糖鎖クラスター誘導体を化学的に合成する必
要がある。

【０００４】２）デンドリマー デンドリマーはギリシャ語の樹木（=デンドロン）を語
源としており、規則正しく枝分かれした樹木状高分子化
合物の総称である。デンドリマーの特徴は、Ａ）通常の
高分子化合物の合成法（重合）と異なり、基本的には一
段階ずつ世代を増やしていく有機合成反応の繰り返しで
合成し、各段階で精製を行うので、デンドリマーは原理
的に分子量の分布をもたない。分子量は各ビルディング
ブロックの分子量と世代（鎖状高分子では重合度に相
当）で一義的に定まる。Ｂ）また、分子中央部（コア）
から外表面に向かって規則正しく枝分かれをしているの
で、外表面近傍で密度が高い。Ｃ）さらに、様々な官能
基をコア、ビルディングブロック、外表面に位置特異的
に導入できるという特徴をもつ。

【０００５】３）糖鎖デンドリマー このデンドリマーの外表面に糖鎖を導入したものを糖鎖
デンドリマー（ここでは必ずしも高分子化合物に限ら
ず、コアに対し樹系図状に枝分かれしている構造の末端
に糖鎖の導入されたものをさす。）という。先に述べた
デンドリマーの性質を持つ糖鎖デンドリマーを合成する
ことで、背景で述べた糖鎖リガンドの価数および空間配
置の多様な糖鎖クラスター誘導体を化学的に合成すると
いう要求を満たすことができる。

【０００６】このように、糖鎖デンドリマーを合成する
ことは糖鎖クラスターの機能や効果を研究するにあたり
非常に重要であることが示されたので、次に従来の糖鎖
デンドリマーの合成について述べたいと思う。

【０００７】４）従来の糖鎖デンドリマーの合成方法 まず、糖鎖デンドリマーの合成を述べる前にデンドリマ
ーの合成法について簡単に概観する。デンドリマーを合
成する際には、ビルディングブロックとして、以下に示
すような少なくとも３つ又の構造をもつユニットの末端
に反応点Aを２つ、Bを１つ持つことが必須である。

【０００８】

【化１】

【０００９】デンドリマーの合成法は大きくコンバージ
ェント法（Hawker, C. J.; Frechet, J. M. J. Am. Che
m. Soc. 1990, 112, 7638.）とダイバージェント法（To
malia, D. A.; Berry, V.; Hall, M.; Hestrand, D. Ma
cromolecules 1987, 20, 1164.）の２つに分類できる。
特徴を簡潔に述べると前者はデンドリマーのコアから外
側へ（Aの方向へ）骨格が構築されていくのに対し、後
者はデンドリマーの外側から中心へ（Bの方向へ）向か
って骨格が構築されていくという特徴がある（図１）。

【００１０】糖鎖デンドリマーの合成も基本的にこの２
つの手法に分類できる。その多くの例は、はじめにデン
ドリマーを合成し、最後に糖鎖を導入するという手法を
とっている（(a) Turnbull, W. B.; Pease, A. R.; Sto
ddart, J. F. Chembiochem 2000, 70-74. (b) Sadalap
ure, K.; Lindhorst, T. K. Angew. Chem. Int. Ed.200
0, 39, 2010-2013.）。以下に、代表的な合成例を示
す。コンバージェント法を用いた合成例としてT. K. Li
ndhorstらの報告（Lindhorst, T. K.; Kieburg,C. Ange
w. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1953-1956.）があ
る。彼らは末端にアミノ基を有するデンドリマー（ポリ
アミドアミン）について第１世代と第２世代の合成を行
い、グリコシルイソチオシアネートを用いて糖鎖の導入
を行い、最後に糖鎖の保護基を脱保護し合成している。
ダイバージェント法を用いた方法としてはR. Royらの報
告がある（Roy, R.; Baek, M-G.; Rittenhouse-Olson,
K.J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1809-1816.）。彼ら
は、糖鎖の導入されたビルディングブロックを用いて第
１世代、第２世代の合成を行っている。彼らの手法はビ
ルディングブロックに予め無保護の糖鎖が導入されてい
るので世代を伸長するごとに望む化合物が得られるた
め、非常に効率的であるといえる。また、G. J. Boons
らもダイバージェント法による合成を報告している（Mc
Watt, M.; Boons, G-J. Eur. J. Org. Chem. 2001, 253
5-2545.）。その際、枝の長さの異なる３種のビルディ
ングブロックを用い世代の伸長を行うことでデンドリマ
ー骨格の誘導化を行った。この手法で第３世代までのデ
ンドリマーを合成した。様々なデンドリマー骨格のうち
第３世代の６種類にのみチオエーテル化を行い糖鎖の導
入を行っている。

【００１１】５）従来の合成における問題点 糖鎖デンドリマーの従来の合成法を述べてきた。ここで
はその問題点を明らかにする。まず、糖鎖デンドリマー
を合成するための潜在的な問題点として物性的な問題が
ある。糖鎖デンドリマーは複数の糖鎖リガンドを有して
おり、非常に高極性で通常の有機合成に用いられるよう
な有機溶媒には一切溶けない。そのため、構造の同定や
精製などが容易ではない。さらにデンドリマーは高次の
世代になるにしたがって分子量は飛躍的に大きくなり、
その扱いが難しくなってくる。これを踏まえた上で先に
述べた従来法について考察する。コンバージェント法と
ダイバージェント法に分類して３例紹介した。いずれの
場合にしても先にデンドリマー骨格を合成してから糖鎖
を導入する場合、デンドリマーの数だけ糖鎖の導入反応
を行わなければならず効率的ではない。また、ダイバー
ジェント法におけるR. Royらの方法では、予め糖鎖の導
入されたビルディングブロックを用いているため効率的
であるといえる。しかしながら、この場合、世代が大き
くなるにつれてその反応性が低下してくる懸念がある。
糖鎖デンドリマーの誘導体合成という点においてG. T.
Boonsらの研究はビルディングブロックを複数用意して
おき、その組み合わせによって誘導体を合成しており、
非常に効率的であるといえる。しかしながら、やはり、
ここでも多数の化合物の取り扱いが問題となってくる。
実際、彼らは６種の糖鎖デンドリマーしか合成していな
い。多数の誘導体を合成した例は、私の知る限り報告例
はほとんどなく、多くとも高々１０個程度である。先に
述べてきた手法にのっとって合成を行えば理論的には何
種類でも合成することは可能であるはずである。

【００１２】以上、従来の合成について問題点を以下に
簡潔にまとめる。 Ａ）高極性な物性を有する化合物を効率的に取り扱うの
が困難。 Ｂ）合成手法は全て液相合成であり、多数の誘導体を扱
うには不向きな戦略。

【００１３】なお、第１世代のみの固相合成（すなわち
糖鎖クラスターの固相合成）は本発明者の知る限り２例
報告がある（(a) Page, D.; Zanini, D.; Roy, R. Bioo
rg.Med. Chem. 1996, 1949-1961. (b) Wittmann, V.;
Seeberger, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4348
-4352.）。ただし、第１世代のみなので、糖鎖デンドリ
マーとではないと判断した。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】前項で従来の合成手法
の問題点を明らかにした。この問題点を解決するために
は新たな合成戦略の開発の必要性がある。そこで、本発
明は、「高極性な糖鎖クラスターの取り扱いの簡便
化」、「多数の誘導体を効率的に合成するための新手法
の開発」を目的とする。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討を重ねた結果、後で切断可能な
結合を予め内部に組み込んだ糖鎖デンドリマーを固相担
体に固定して合成し、各結合ごとに独立に切り出しを行
うことにより、高極性な糖鎖クラスター誘導体の取り扱
いが簡便になるとともに、多数の誘導体を効率的に合成
できることを見出した。また、このような合成手法は、
糖鎖クラスターのみならず、他のクラスター誘導体にも
適用できるものである。

【００１６】本発明は、以上の知見に基づき完成された
ものである。

【００１７】即ち、本発明は、コア側の末端が固相担体
に固定されており、外表面側の末端に他の物質との結合
性又は反応性を評価しようとする物質が導入されている
デンドリマーであって、デンドリマー内の分枝部位と分
枝部位の間及び／又は分枝部位と固相担体との間に特定
条件下で切断され得る結合が組み込まれているデンドリ
マーである。

【００１８】また、本発明は、上記のデンドリマーを、
内部に組み込まれている結合が切断される条件に置き、
その後、遊離してくるクラスター誘導体を回収すること
を特徴とするクラスター誘導体の合成法である。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【００２０】本発明のデンドリマーは、コア側の末端が
固相担体に固定されており、外表面側の末端に他の物質
との結合性又は反応性を評価しようとする物質（以下、
「結合性等評価物質」という）が導入されているデンド
リマーであって、デンドリマー内の分枝部位と分枝部位
の間及び／又は分枝部位と固相担体との間に特定条件下
で切断され得る結合が組み込まれているデンドリマーで
ある。

【００２１】固相担体としては、表１に示す固相担体
（特定条件下で切断される結合を持たない固相担体）や
表２に示す固相担体（特定条件下で切断される結合を持
つ固相担体）を例示できるが、これらに限定されるわけ
ではない。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】固相担体へのデンドリマーの固定は直接行
ってもよく、適当なスペーサーを介して行ってもよい。
スペーサーとしては、アミノ酸、ヒドロキシ酸、ヒドロ
キシアミン、エンインなど表３に示される官能基のうち
少なくとも２つを有する化合物を使用することができ
る。固相担体とスペーサー又はデンドリマーのビルディ
ングブロックとは、各物質の官能基に応じて結合させ
る。例えば、固相担体、スペーサー、デンドリマーが表
３に示すグループに属するものであれば、表４に示す組
み合わせで結合させることができる。

【００２５】

【表３】

【００２６】

【表４】

【００２７】結合性等評価物質は、主として生体物質や
その誘導体であるが、これら以外の物質であってもよ
い。生体物質としては、タンパク質、ペプチド、核酸、
脂肪酸、脂質、ポリケチド、マクロライド、ポリエーテ
ル、テルペノイド、アルカロイドなどを例示できるが、
これらに限定されるわけではない。生体物質以外の物質
としては、金属錯体を例示できる。結合性等評価物質の
導入はデンドリマーへ直接行ってもよく、適当なスペー
サーを介して行ってもよい。スペーサーとしては、アミ
ノ酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシアミン、エンインなど
表３に示される官能基のうち少なくとも２つを有する化
合物を使用することができる。結合性等評価物質とスペ
ーサー又はビルディングブロックは、上記と同様、表４
の組み合わせに従って結合させることができる。

【００２８】デンドリマーの構造上、一つのデンドリマ
ーには複数の結合性等評価物質を導入することになる
が、導入する結合性等評価物質は通常同種の物質であ
る。但し、異種の物質を導入することを排除するわけで
はない。

【００２９】分枝部位と分枝部位の間とは、図２におけ
る分枝１と分枝２の間、分枝２と分枝３の間の部分をい
い、分枝部位と固相担体との間とは、図２における固相
担体と分枝１の間の部分をいう。このような部分は、本
発明のデンドリマー内に複数存在するが、それらすべて
に特定条件下で切断され得る結合が組み込まれていても
よいし、その一部にのみ組み込まれていてもよい。

【００３０】特定条件下で切断され得る結合としては、
酸、塩基、又は光照射によって切断され得る結合を例示
できる。より具体的には、以下のような構造の結合を挙
げることができる。なお、これらの結合はあくまでも例
示であり、他の結合の使用を排除するものではない。

【００３１】

【表５】

【００３２】本発明のデンドリマーは、クラスター誘導
体の合成に利用することができる。即ち、本発明のデン
ドリマーを、内部に組み込まれている結合が切断される
条件に置き、その後、遊離してくるクラスター誘導体を
回収することにより、クラスター誘導体を合成できる。

【００３３】ここでクラスター誘導体とは、本発明のデ
ンドリマーから切り出される物質であって、少なくとも
一つの分枝構造を持ち、また、少なくとも一つの結合性
等評価物質が導入されている物質をいう。

【００３４】図２は、本発明のデンドリマーの一例とそ
れから切り出されるクラスター誘導体を示している。

【００３５】図中のデンドリマーは、３つの分枝部位を
持ち、分枝部位１と固相担体との間に結合Ａが、分枝部
位１と分枝部位２との間に結合Ｂが、分子部位２と分子
部位３との間に結合Ｃが組み込まれている。このデンド
リマーを結合Ａのみが切断される条件に置くと８量体の
クラスター誘導体が切り出されてくる。また、結合Ｂの
みが切断される条件に置くと４量体のクラスター誘導体
が切り出され、結合Ｃのみが切断される条件に置くと２
量体のクラスター誘導体が切り出されてくる。従来の方
法では、これら一連のクラスター誘導体は個々に合成し
なければならないが、本発明のデンドリマーを利用すれ
ば、これら一連のクラスター誘導体を簡単な操作で合成
することができる。

【００３６】上述した２量体、４量体、８量体といった
一連のクラスター誘導体のセット（以下、これを「クラ
スター誘導体ライブラリー」をいう）は、例えば、以下
のような用途に利用することができる。

【００３７】（１）生体物質と微弱な結合力しか持たな
い物質の探索 生体物質と結合する物質は医薬に利用できる可能性があ
り、特に、結合力の弱い物質は、結合力の強い物質（不
可逆的に結合してしまう物質）よりもその可能性は高
い。しかし、一般的なスクリーニング方法では結合力の
弱い物質の検出は難しい。

【００３８】クラスター誘導体ライブラリーでは、結合
に関与する生体物質が複数存在するため、クラスター効
果により分子間の結合力が増強され、結合力の弱い物質
であっても見逃すことなく、検出できる。

【００３９】（２）結合力を高める最適な分子数の特定 ある物質と生体物質等との結合力は、クラスター効果に
より、結合する生体物質等の数が増えることにより飛躍
的に増大する。しかし、一定の分子数を超えると立体障
害などにより逆に結合力が低下する場合もある。つま
り、生体物質等の結合には、結合力が最大になる最適な
分子数が存在する。この最適な分子数を特定するのに、
クラスター誘導体ライブラリーは有効である。

【００４０】

【実施例】〔実施例〕 （１）酸、塩基条件下オルソゴナルな切り出しによる糖
鎖クラスターライブラリー構築の戦略 研究の最初の段階として、酸、塩基条件下オルソゴナル
な切り出しによる糖鎖クラスターライブラリー構築を計
画した。はじめに、分岐毎にオルソゴナルな切り出し部
位を有するリンカー部位の合成を行うこととした。酸性
で切り出しを行える部位としてプロパルギルエーテルを
採用した。これは、通常では酸、塩基性条件下安定であ
るが、ジコバルトオクタカルボニル錯体で処理すると速
やかにアセチレンーコバルト錯体を作る。この錯体は酸
性条件下不安定であり、アルコールを遊離する。深瀬ら
はこの反応を実際に固相担体からの切り出しに応用して
いる。塩基性で切り出しを行うための部位としてはエス
テルを採用した。これはアルカリ加水分解によって容易
に切り出しが可能であると考えたからである。次にポイ
ントとなってくるのは分岐構造をいかにして合成するか
である。２つの分岐点をグリセロールおよびエピクロロ
ヒドリンに対するアセチリドアニオンによるアルキル化
反応を２回繰り返すことによって構築することを計画し
た。特に、エピクロロヒドリンに対して切り出し部位で
あるプロパルギルエーテルをわずか３段階で導入できる
この手法は新規であり、このようなデンドリマー合成に
必須な分岐点を合成するための有用な手法になりうるも
のと考えられる。

【００４１】

【化２】

【００４２】（２）酸、塩基切り出し部位を有するリン
カー部位の合成戦略 合成戦略は、固相に担持するための、カルボキシル基を
有するテザーとして、こはく酸を最終段階で導入、前駆
体はテトラFmoc体となる。この化合物はアジド基の還元
後Fmoc基を導入することで導ける。このテトラアジド体
はジブロマイド３とジアジドアルコール４とのエーテル
化によって合成できる。ジブロマイドは前述したとおり
エピクロロヒドリンから、ジアジドアルコールはグリセ
ロールから容易に誘導できる。

【００４３】

【化３】

【００４４】（３）リンカー部位の合成 ジブロマイド３の合成について述べる。プロパルギルア
ルコールのＴＨＰ基による保護体５をノルマルブチルリ
チウムで処理することにより発生したリチウムアセチリ
ドに対して３フッ化ホウ素エーテル錯体を加えることで
アセチレンーボラン錯体を系中で発生させ、エピクロロ
ヒドリンに対するエポキシ開環反応を行った。生じたク
ロロヒドリンを炭酸カリウムで処理し、エポキシドを２
段階収率４９％で得た。得られたエポキシドに対して先
程と同様にアセチレンユニット５のエポキシ開環反応を
行い、アルコール６を得た（６６％）。続いてＴＨＰ基
を除去した後に四臭化炭素およびトリフェニルホスフィ
ン条件下、プロパルギルアルコールのみを選択的にジブ
ロマイド化した（２段階収率８０％）。残された２級水
酸基をＴＨＰ基により保護しジブロマイド３を定量的に
得た。

【００４５】

【化４】

【００４６】ジアジドアルコール４の合成について述べ
る。グリセロールを出発原料とし１級水酸基のみを選択
的にピバロイル基で保護した後に２級水酸基をＴＨＰ基
で保護、続いてアルカリ加水分解によってピバロイル基
を除去しジオール７を３段階収率７９％で得た。続いて
水酸基をメシル化後、アジド化、ＴＨＰ基を除去し３段
階収率８１％でジアジドアルコール４を得た。

【００４７】

【化５】

【００４８】ジブロマイド３とジアジドアルコール４が
用意できたので、エーテル化によるカップリング反応を
検討した。種々条件を検討したところ塩基として水素化
ナトリウムを溶媒にＤＭＦ、ＴＨＦを用いたときはいず
れの場合も基質のジブロマイド体３が分解して複雑な混
合物を与えた。また、酸化銀（I）を用いて試みた際も
同様に基質のジブロマイド体３の分解が起こり複雑な混
合物を与えた。ところが、塩基として水酸化ナトリウム
を用い水溶媒下、少量のＴＨＦ溶媒と相関移動触媒とし
てテトラノルマルブチルアンモニウムハイドロゲンサル
フェートを用いて反応を行ったところエーテル化は速や
かに進行した。続いて、ＴＨＰ基を除去し２段階収率８
７％で望むテトラアジド体８を得た。しかしながら、こ
のテトラアジド体８は不安定であり冷凍庫に保存してお
いても日に日に分解し新たな化合物を与えた。この化合
物を単離し分析したところ、アジド基とアセチレン部位
が分子内で３+２環化付加反応することによって生じた
と考えられるトリアゾール体９であることがわかった。

【００４９】

【化６】

【００５０】そこで、このテトラアジド体８は合成後す
ぐにアジド基を還元し、生じたアミノ基をFmoc基により
保護しテトラFmoc体１０に変換した（２段階収率７０
％）。続いて、固相に担持するための足がかりおよび固
相からの距離を保つためのスペーサーとするために、無
水こはく酸でアルコール１０を処理しこはく酸エステル
化を行った。生じたカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドと縮合し活性化エステルとした（２段階収率７
１％）。このようにして固相担持するためのリンカー部
位の用意を行った。

【００５１】

【化７】

【００５２】（４）固相担体からのオルソゴナルな切り
出しによる糖鎖クラスターのライブラリー化 固相に担持するためのリンカー部位の合成ができたので
いよいよ固相に担持して糖鎖クラスターを合成していく
ことになる。はじめに、固相合成を行うに当り研究の流
れとポイントをまとめたいと思う。

【００５３】１．固相への担持 ・固相担体はどのようなものを用いるべきか。 ・担持量について。固相の反応点に対してどの程度担持
すべきか。 ２．オルソゴナルな切り出しについての検討 ・切り出しの際に他の切り出し部位を損なうことがない
か。 ３．固相上でのチオエーテル化による糖鎖の導入 ・元々反応性の低い固相上でデンドリマーの合成を行う
にあたり、立体障害によるさらなる反応性の低下が懸念
される。 ４．糖鎖クラスターのライブラリー化 ・汎用性は示されるのか。

【００５４】（４−１）固相への担持 現在、固相担体はポリスチレンベースのものから特定の
溶媒には可溶なポリエチレングリコールベースなどがあ
り、これらに様々な官能基を有するもの、さらに固相担
体から切り出すことができるリンカー部位を有するもの
まで多種多様である。これらは基本的には試薬会社等か
ら容易に購入できる。今回は、Argopore ^TM-NH₂-LL樹脂
およびSynphase^TM Crownsを選択した。いずれもアミノ
メチル基を有する。前者は、ポリスチレンの架橋度が高
く膨潤度が溶媒によって比較的変化が小さい。それによ
り膨潤度の小さい溶媒でも反応性が保たれるという特徴
を持っている。また、アミノメチル基のグラムあたりの
割合の低い樹脂を選択した。これはデンドリマーを固相
上で合成するにあたり化合物どうしの立体的な障害をで
きる限り小さくすることを考慮したためである。後者
は、固相担体そのものにステムと呼ばれる標識をつける
ことによってそれぞれを識別することができるという特
徴をもっている。これは、パラレル合成を行う際に非常
に有効である。それぞれ、固相担持について反応温度を
４５度に設定し、基質の濃度、反応時間の検討を行っ
た。樹脂においては基質濃度を０．１７Ｍ、反応時間を
１２時間として固相担持を行った際に５８％の担持率で
反応した（表６）。この値は低いように思われるが先に
も述べたように、今後固相上で反応を行っていく際の立
体障害を考慮すれば満足できる値である。クラウンでは
基質濃度０．１３Ｍ、４８時間反応を行った際に２３％
の担持率で反応した（表６）。この結果についても樹脂
に比べ低い値のように思われるが元々の固相担体自身の
担持能力が高いことを考慮すると同じ理由で満足でき
る。また、これらの値はFmoc試験によって求められた。

【００５５】

【化８】

【００５６】

【表６】

【００５７】（４−２）固相担体からのオルソゴナルな
切り出し 固相上に基質が準備できたので次にオルソゴナルな切り
出しを検討する。反応の分析をHPLC-MSにより行うこと
を計画した。HPLCによって分離されたそれぞれのピーク
をMSにより分析し分子量を決定するというものである。
そのため、切り出し後に化合物がHPLCで検知されるため
にはUV吸収をもつ必要がある。そこでFmoc基を脱保護
後、安息香酸と縮合した。先にも述べたように、切り出
しの際に他の切り出し部位を損なうことがないかに注目
して行った。はじめにアルカリ加水分解による切り出し
を検討した。樹脂１３およびクラウン１４をジオキサン
/メタノール/４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液=30/9/1に調
整された溶液で処理し６時間反応を行ったところ、いず
れの場合も良好な純度で望むベンズアミド４量体１７を
得た（表７）。この際、２量体は副生していなかった。
つづいて、プロパルギルエーテル部位における切り出し
を検討した。樹脂およびクラウンをジコバルトオクタカ
ルボニル錯体で処理し固相上でジコバルトヘキサカルボ
ニルーアセチレン錯体１５を合成した。これは、IR測定
によりこの錯体に特徴的な２０９２、２０５６、２０１
８cm^-1に吸収が見られたことから定性的に判断した。続
いて種々の酸条件で切り出しを検討したところ塩化メチ
レン/トリフロオロ酢酸/水=３６/４/１で行った時にい
ずれの固相からも良好な純度で望むベンズアミド２量体
１８が得られた（表７）。この際、４量体は副生してい
なかった。

【００５８】

【化９】

【００５９】

【表７】

【００６０】（４−３）固相上でのチオエーテル化によ
る糖鎖の導入 固相上からのオルソゴナルな切り出しにより選択的に
２、４量体を得る条件を確立したので、続いて固相上で
のチオエーテル化による糖鎖の導入を検討した。樹脂１
１およびクラウン１２のFmoc基を脱保護しα−ブロモ酢
酸と縮合した。続いて全ての水酸基が遊離の２−メルカ
プトエチルガラクトシド２０のチオエーテル化を検討し
た。種々条件を検討したところ樹脂においては溶媒とし
てジメチルスルホキシドを用い、チオール２０の濃度を
２Ｍと高濃度にし２４時間反応を行うことで、アルカリ
加水分解後に切り出し、簡易的な逆相カラムでろ過し、
望むガラクトシド４量体２１を得ることができた。しか
しながら、副生成物としてガラクトシド３量体もＭＳ分
析によって確認されたので、この反応を合計２回繰り返
したところ望む４量体２１のみを固相担持量に基づき４
段階収率７２％で得ることに成功した（表８）。構造決
定はＭＳ分析と¹H-NMRによって行った。¹H-NMRではH-H
COSY実験を行い全てのプロトンのケミカルシフトを帰属
した後に、プロトンの積分比を比較した。プロパルギル
位ｃのプロトンの積分を４とした際にガラクトシドのア
ノマーi1のプロトンの積分比は４．２であった。このこ
とからも望む４量体が得られていることが裏づけられた
（図３）。

【００６１】一方、クラウンにおいてチオエーテル化を
検討したところ樹脂と同一条件において望む４量体２１
は一切得られなかった（表８）。そこで、チオエーテル
化の際の溶媒をDMF、メタノール、テトラヒドロフラン/
メタノール=５/１の３条件を試みたものの結果は同様で
あった（表８）。当研究室の松田らはクラウン上でのチ
オエーテル化について溶媒の選択が重要であり、テトラ
ヒドロフランが最適であることを報告している。しかし
ながら、今回の系では固相上のα−ブロモアセトアミド
に対するチオールの反応であり、無保護の糖を用いてい
るため非常に高極性のチオールがテトラヒドロフランに
不溶であるために、適した溶媒で行うことができなかっ
たことがこの結果の一つの原因であろう。

【００６２】

【化１０】

【００６３】

【表８】

【００６４】続いて２量体を得るために前項で確立した
条件で樹脂２２からの切り出しを行ったところ望むガラ
クトシド２量体２３はトレース程度確認できるのみであ
った（表９）。これは、固相表面が糖鎖で覆われたため
親水性になったことと、立体的な障害が大きくなったこ
とに起因すると考えられる（図４）。そこでジコバルト
ヘキサカルボニルーアセチレン錯体を合成する際の反応
時間を長くし、酸処理の際には水の割合を増やした。切
り出し後、簡易的な逆相カラムでろ過し、望むガラクト
シド２量体２３を固相担持量に基づき５段階収率４０％
で得ることに成功した（表９）。構造決定はガラクトシ
ド４量体２１の時と同様にＭＳ分析と¹H-NMRによって行
い構造と純度を保証した。

【００６５】

【化１１】

【００６６】

【表９】

【００６７】（４−４）糖鎖クラスターのライブラリー
化 このように、固相上での糖鎖クラスター合成を示すこと
ができたので続いてその汎用性を調べるために小さなラ
イブラリーの構築を計画した。ライブラリー構築の流れ
は、以下のとおりである。１）アミド化によるスペーサ
ーの導入。２）α−ブロモ酢酸との縮合。３）チオエー
テル化による糖の導入。４）オルソゴナルな切り出し。
スペーサーとしては、最も短いスペーサー無し、グリシ
ン、長鎖脂肪酸であるラウリル酸の３種類を、糖鎖リガ
ンドとしてはガラクトシド、マンノシドの２種類を用意
した。それに加えてオルソゴナルな切り出しにより２、
４量体を作り分けることで合計３ｘ２ｘ２=１２種類の
ライブラリーを構築することができる。実際、この流れ
に沿って実験を行ったところ、いずれのスペーサーにお
いても、またいずれの糖鎖リガンドにおいても望む生成
物を与え、その汎用性を示すことができた（表１０）。
この際、全ての化合物はＭＳ分析と¹H-NMRを行い構造と
純度を保証した。

【００６８】

【化１２】

【００６９】

【表１０】

【００７０】以上の実施例に詳しく示したとおり、固相
上で様々なスペーサーを有する糖鎖４量体を合成しオル
ソゴナルな切り出しを行うことで、２量体、４量体を一
挙に合成し１２種類の糖鎖クラスターライブラリーの構
築に成功した。これは固相から切り出す段階まで高極性
化合物を扱う必要が無く、さらに切り出された化合物は
目的化合物そのものであるため糖鎖クラスター合成にお
ける化合物の取り扱いの格段の向上を示している。ま
た、固相合成は液相合成に比べ誘導化することが容易で
あり、さらに固相上の１つのデンドリマーから、切り出
しの際にクラスターの価数を調整できるためデンドリマ
ー合成に要する段階数を削減することができた。すなわ
ち、この手法を用いることで従来まで問題となっていた
「高極性な糖鎖クラスターの取り扱いの簡便化」、「多
数の誘導体を効率的に合成するための新手法の開発」の
２つの課題を解決できたものと考えられる。

【００７１】〔製造例〕以下、実施例で使用した化合物
の製造方法について詳細に説明する。

【００７２】＜化合物６＞プロパルギルエーテル５ (15
g, 107 mmol)のテトラヒドロフラン (200mL)溶液に、
ノルマルブチルリチウムの1.59 Mヘキサン溶液(67.3 m
L, 107 mmol)をアルゴン雰囲気下、-78度にて15分かけ
て滴下した。10分攪拌後、反応系中に３フッ化ホウ素・
エーテル錯体(13.6 mL, 107 mmol)を同一温度にて15分
かけて滴下した。さらに10分攪拌後、反応系中にエピク
ロロヒドリン(20 mL, 256 mmol)のテトラヒドロフラン
(100 mL)溶液を同一温度で20分かけて滴下した。さら
に、同一温度で1時間攪拌後、反応溶液を飽和重曹水と
エーテルの混合溶液に0度にて注いだ。水層をエーテル
で3回抽出した後、有機層を飽和重曹水で2回洗浄後、飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、
濃縮した。得られた粗生成物は精製を行わずに、次の反
応に用いた。

【００７３】粗生成物のメタノール(300 mL)と2-プロパ
ノール(50 mL)の溶液に0度にて、炭酸カリウム(50 g)を
加えた。同一温度で10時間攪拌後、室温まで昇温した。
2時間後、反応系中にエーテル (100 mL)を加え、濾過し
た。濾過物を減圧下濃縮した。残留物をエーテルで薄め
た後に、0度にて１規定塩酸水溶液に注いだ。水層をエ
ーテルで2回抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン混合溶液)によっ
て精製しエポキシ体(10.3 g, 52.6 mmol)を２段階収率4
9％で得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 1.48-1.91 (m, 6H, f, g,
h), 2.51 (m, 1H, c), 2.61-2.73 (m, 2H, c', a), 2.7
9 (dd, 1H, J = 4.6, 4.0 Hz, a'), 3.11 (m, 1H, b),
3.54 (m, 1H, i), 3.84 (ddd, 1H, J = 3.3, 8.6, 11.5
Hz, i'), 4.20 (ddd, 1H, J = 2.0, 2.3, 15.5 Hz,
d), 4.31 (ddd, 1H, J = 2.0, 2.3, 15.5 Hz, d'), 4.8
0 (t, 1H, J = 3.0 Hz, e); ¹³C-NMR (67.8 MHz, CDC
l₃)δ 19.2, 22.7, 25.4, 30.3, 46.5, 49.9, 54.5, 6
2.1, 78.4, 80.6, 96.9.

【００７４】

【化１３】

【００７５】プロパルギルエーテル５ (14.8 g, 105.3
mmol)のテトラヒドロフラン (100mL)溶液に、ノルマル
ブチルリチウムの1.59 Mヘキサン溶液(62.9mL, 99.9 mm
ol)をアルゴン雰囲気下、-78度にて15分かけて滴下し
た。10分攪拌後、反応系中に３フッ化ホウ素・エーテル
錯体(13.3 mL, 105.3 mmol)を同一温度にて15分かけて
滴下した。さらに10分攪拌後、反応系中に先に得たエポ
キシ体(10.3 g, 52.6 mmol)のテトラヒドロフラン(50 m
L)溶液を同一温度で20分かけて滴下した。さらに、同一
温度で1時間攪拌後、反応溶液を飽和重曹水とエーテル
の混合溶液に0度にて注いだ。水層をエーテルで3回抽出
した後、有機層を飽和重曹水で2回洗浄後、飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(30-50% 酢酸エチル/ヘキサン混合溶液)によって
精製し化合物６ (11.8g, 34.9 mmol)を収率66％で得
た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 1.45-1.91 (m, 12H, e, f,
g), 2.44-2.63 (m, 4H, b), 2.75 (d, 1H, J = 5.3 H
z, i), 3.53 (m, 1H, h), 3.78-3.98 (m, 2H, a,h'),
4.21 (brtd, 1H, J = 15.5 Hz, c), 4.30 (dt, 1H, J =
2.0, 15.5 Hz, c'), 4.80 (t, 1H, J =3.3 Hz, d); ¹³
C-NMR (67.8 MHz, CDCl₃)δ 19.1, 25.3,26.6, 30.3, 5
4.6, 62.0, 68.5, 78.8, 82.1, 96.9.

【００７６】

【化１４】

【００７７】＜化合物３＞化合物６ (6.07 g, 18.4 mmo
l)のメタノール(50 mL)溶液に触媒量の10-カンファース
ルホン酸を室温にて加えた。12時間攪拌後、反応溶液を
トリエチルアミン(1.5 mL)によって中和し、減圧下濃縮
した。その後。残留物をトルエンで3回共沸した。得ら
れた粗生成物は精製を行わずに、次の反応に用いた。

【００７８】得られた粗生成物の塩化メチレン（100 m
L）溶液にトリフェニルホスフィン(13.5 g, 51.6 mmol)
と四臭化炭素(18.3g, 55.2 mmol)を０度にて加えた。１
時間攪拌後、反応溶液を飽和重曹水に注いだ。水層をエ
ーテルで3回抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(30% 酢酸エチル/ヘキサン混合溶液)によっ
て精製しジブロモ体(4.26 g, 14.5 mmol)を２段階収率8
0％で得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 2.24 (d, 1H, J = 5.3 Hz,
a), 2.47-2.66 (m, 4H,c), 3.93 (t, 4H, J = 2.64 H
z, d), 3.88-4.01 (m, 1H, b); ¹³C-NMR (67.8 MHz, CD
Cl₃)δ 14.9, 26.8, 68.4, 78.3, 83.2.

【００７９】

【化１５】

【００８０】得られたジブロモ体 (4.26 g, 14.5 mmol)
の塩化メチレン（50 mL）溶液に触媒量の10-カンファー
スルホン酸と３，４ジヒドロ２Hピラン(1.98 mL, 21.8
mmol)を0度にて加えた。20分間攪拌後、反応溶液を飽和
重曹水と酢酸エチルの混合溶液に注いだ。水層を酢酸エ
チルで3回抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(10-15% 酢酸エチル/ヘキサン混合溶液)によっ
て精製しジブロモ体化合物３(5.41 g, 14.3 mmol)を収
率99％で得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 1.45-1.94 (m, 12H, b, c,
d), 2.44-2.71 (m, 8H,g), 3.51 (m, 2H, e), 3.83-4.
00 (m, 12H, e', h, f), 4.81 (t, 1H, J = 3.0Hz, a),
4.95 (t, 1H, J = 3.0 Hz, a'); ¹³C-NMR (67.8 MHz,
CDCl₃)δ 15.3x2, 19.4, 19.8, 24.0, 25.4, 25.6, 30.
7, 30.8, 62.5, 63.0, 73.1, 77.2, 77.3, 84.1, 84.2,
94.7, 98.1; IR (neat) 2943, 2243, 1428, 1344, 121
0, 1120,981, 610 (cm^-1).

【００８１】

【化１６】

【００８２】＜化合物７＞グリセロール（30 g, 326 mm
ol）の塩化メチレン（200 mL）とピリジン（110.6 mL,
1.37 mmol）の混合溶液にピバロイルクロリド(84.3 mL,
684 mmol)と触媒量の４-ジメチルアミノピリジンを０
度にて加えた。その後、反応溶液をリフラックスさせ、
5時間攪拌後、反応溶液を0度にて3規定塩酸水溶液と酢
酸エチルの混合溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで3回
抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得
られた粗生成物は精製を行わずに、次の反応に用いた。

【００８３】得られた粗生成物の塩化メチレン（200 m
L）溶液に触媒量の10-カンファースルホン酸と３，４ジ
ヒドロ２Hピラン(35.7 mL, 391 mmol)を0度にて加え
た。2時間攪拌後、反応溶液を飽和重曹水と酢酸エチル
の混合溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出した
後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた粗生
成物は精製を行わずに、次の反応に用いた。

【００８４】得られた粗生成物のメタノール(250 mL)溶
液に触媒量のナトリウム(0.78 g)を室温にて加えた。12
時間攪拌後、反応溶液を塩化アセチルによって中和し、
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(10% メタノール/クロロホルム混合
溶液)によって精製し化合物７(45.5 g, 0.258 mol)を３
段階収率79％で得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 1.47-1.95 (m, 6H, b, c,
d), 3.49-3.82 (m, 6H,e, f, g), 4.02 (m, 1H, e'),
4.62 (m, 1H, a); ¹³C-NMR (67.8 MHz, CDCl₃)δ20.9,
25.1, 31.4, 62.6, 63.4, 64.9, 82.7, 101.2; IR (nea
t) 3401, 2944,1137, 988 (cm^-1).

【００８５】

【化１７】

【００８６】＜化合物４＞化合物７（20 g, 0.114 mo
l）の塩化メチレン（200 mL）とトリエチルアミン（119
mL, 855 mmol）の混合溶液にメタンスルホニルクロリ
ド(30.2 mL, 284 mmol)を-78度にて加えた。1時間攪拌
後、反応溶液を0度にて2規定塩酸水溶液に注いだ。水層
を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、濃縮した。得られた粗生成物は精製を行わずに、次
の反応に用いた。

【００８７】得られた粗生成物のDMF（200 mL）溶液に
アジ化ナトリウム(20.8 g, 320 mmol)を室温にて加え
た。40度で24時間攪拌後、反応溶液を水とエーテルの混
合溶液に注いだ。水層をエーテルで2回抽出した後、有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物は精製を行
わずに、次の反応に用いた。

【００８８】得られた粗生成物のメタノール(100 mL)溶
液に触媒量の10-カンファースルホン酸を室温にて加え
た。2日間攪拌後、反応溶液をトリエチルアミン(1 mL)
によって中和し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% エーテル/ペ
ンタン混合溶液)によって精製し化合物４(13.1 g, 92.2
mmol)を３段階収率81％で得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 3.28-3.42 (m, 4H, b), 3.
86 (qu, 1H, J = 4.9 Hz, a); ¹³C-NMR (67.8 MHz, CDC
l₃)δ 54.0, 69.7; IR (neat) 3418, 2933, 2103, 144
4, 1287, 1103 (cm^-1).

【００８９】

【化１８】

【００９０】＜化合物８＞化合物４（5.95 g, 41.9 mmo
l, 2.9当量）の50％水酸化ナトリウム水溶液（70mL）中
にテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート
(1.48 g, 4.35 mmol)と化合物３（5.41 g, 14.3 mmol,
1当量）のテトラヒドロフラン溶液を0度にて加えた。室
温で2時間攪拌後、反応溶液をエーテルにて薄めた。反
応溶液を飽和重曹水に注いだ。水層をエーテルで3回抽
出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた粗生成
物は精製を行わずに、次の反応に用いた。

【００９１】得られた粗生成物のメタノール(70 mL)溶
液に触媒量の10-カンファースルホン酸を室温にて加え
た。4時間攪拌後、反応溶液をトリエチルアミン(1.5 m
L)によって中和し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をエーテルにて薄めた。反応溶液を飽和重曹水に注い
だ。水層をエーテルで2回抽出した後、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2
5-45% 酢酸エチル/ヘキサン混合溶液)によって精製し化
合物８(5.18 g, 12.4 mmol)を2段階収率87％で得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ 2.47-2.66 (m, 4H, b), 3.
40 (d, 8H, J = 5.0 Hz,e), 3.83 (qu, 2H, J = 5.3 H
z, d), 3.95 (m, 1H, a), 4.32 (t, 4H, J = 2.3Hz,
c); ¹³C-NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ 26.5, 51.7, 58.0,
68.4, 76.3, 78.1,83.3; IR (neat) 3445, 2925, 2098,
1442, 1263, 1087, 1027 (cm^-1); MS(ESI-TOF) 434 [M
+NH₄]⁺.

【００９２】

【化１９】

【００９３】＜化合物１０＞化合物８（1.66 g, 3.35 m
mol）のトルエン（25 mL）と水（5 mL）の混合溶液にト
リフェニルホスフィン(8.8 g, 33.5 mmol)を室温にて加
えた。80度にて5時間攪拌後、反応溶液をエーテルにて
薄めた。水層をエーテル、酢酸エチルで2回洗浄後、減
圧下、濃縮した。得られた粗生成物は精製を行わずに、
次の反応に用いた。

【００９４】得られた粗生成物のメタノール（3 mL）と
水（3 mL）とテトラヒドロフラン（6 mL）の混合溶液に
N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシン
イミド(10.7 g, 31.8 mmol)を室温にて加えた。室温で4
時間攪拌後、反応溶液を水と酢酸エチルの混合溶液に注
いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(50-100% 酢酸エチル/ヘキサン混合溶液)によって精
製し化合物１０(3.35 g, 2.79 mmol)を2段階収率70％で
得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 2.46 (m, 4H, b), 3.12
(m, 4H, e), 3.41 (m, 4H, e'), 3.64 (m, 2H, d), 3.8
7 (qu, 1H, J = 5.8 Hz, a), 4.10-4.15 (m, 4H,c), 4.
21 (t, 4H, J = 6.8 Hz, h), 4.42 (d, 8H, J = 6.8 H
z, g), 5.38 (m, 4H, f), 7.30 (t, 8H, J = 7.2 Hz,
i), 7.39 (t, 8H, J = 7.2 Hz, i'), 7.60 (d, 8H, J =
7.2 Hz, i''), 7.75 (d, 8H, J = 7.7 Hz, i'''); ¹³C
-NMR (67.8 MHz, CDCl₃)δ 26.7, 40.7, 47.3, 57.5, 6
6.8, 68.3, 75.8, 78.4, 83.5, 120.0, 125.1, 127.1,
127.8, 141.3, 143.9, 157.0; IR (neat) 3445, 2925,
2098,1442, 1263, 1087, 1027 (cm^-1); MS(ESI-TOF) 12
42 [M+K]⁺.

【００９５】

【化２０】

【００９６】＜化合物２＞化合物１０（1.34 g, 1.12 m
mol）のピリジン（3 mL）溶液にこはく酸無水物(2 g, 2
0 mmol)を室温にて加えた。35度にて、7時間攪拌後、反
応溶液を0度にて3規定塩酸水溶液と酢酸エチルの混合溶
液に注いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出した後、有機
層を飽和食塩水で３回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレ
ンで薄めた。析出した過剰のこはく酸無水物を取り除く
ためにろ過した。減圧下、濃縮した。精製を行わずに、
次の反応に用いた。

【００９７】得られた粗生成物のトルエン（3 mL）溶液
にN-ヒドロキシこはく酸イミド(257.8 mg, 2.24 mmol)
と1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(462.2 mg, 2.2
4 mmol)を室温にて加えた。30度で12時間攪拌後、反応
溶液を減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(50-100% 酢酸エチル/ヘキサ
ン混合溶液)によって精製した後、GPCによってさらに精
製し化合物２(1.11 g, 0.792 mmol)を2段階収率71％で
薄黄色のアモルファス状結晶として得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 2.57 (m, 4H, e), 2.65
(s, 4H, a), 2.69 (t, 2H,J = 6.8 Hz, b or c), 2.87
(t, 2H, J = 6.8 Hz, b or c), 3.19 (m, 4H, h),3.32
(m, 4H, h'), 3.57 (m, 2H, g), 4.11 (brs, 4H, f),
4.18 (t, 4H, J =6.8 Hz, k), 4.39 (d, 8H, J = 6.8 H
z, j), 5.03 (qu, 1H, J = 5.8 Hz, d), 5.49 (m, 4H,
i), 7.27 (t, 8H, J = 7.7 Hz, l), 7.35 (t, 8H, J =
7.2 Hz, l'), 7.58 (d, 8H, J = 7.2 Hz, l''), 7.72
(d, 8H, J = 7.2 Hz, l'''); ¹³C-NMR (99.6 MHz, CDCl
₃)δ 23.3, 25.4, 26.2, 28.7, 40.7, 47.2, 57.3, 66.
7, 70.3, 76.0, 78.7, 81.6, 119.9, 125.0, 127.0, 12
7.7, 141.2, 143.8, 156.9, 167.6, 169.0, 170.1.

【００９８】

【化２１】

【００９９】＜樹脂担持テトラFmocリンカー１１＞この
縮合反応はマニュアル合成装置(Argonaut technologies
Quest 210)上で行われた。Argopore^TM-NH₂-LL resin
(500 mg, 0.14 mmol)を10mL用テフロン（登録商標）チ
ューブ内に入れ、この反応容器に化合物２(587.4 mg,
0.42 mmol, 3当量)のDMF(1.5 mL)溶液を室温で加えた。
40度で8時間振とう後、樹脂をDMF(5 mL)で3回、塩化メ
チレン(5 mL)で3回洗浄した。得られた樹脂を減圧下乾
燥し、樹脂担持テトラFmocリンカー１１(573.6 mg, 58
％担持、担持量はFmoc定量によって求められた。)を得
た。 IR (solid) 3341, 3026, 2924, 1724, 1511, 1449, 125
2, 1154, 1097, 699 (cm ^-1)

【０１００】＜クラウン担持テトラFmocリンカー１２＞
Synphase crowns (50 crowns, O series, Loading : 7.
1 μmol)を丸底フラスコに入れ、この反応容器に化合物
２(879.2 mg, 0.63 mmol, 3当量)のDMF(6.3 mL)溶液を
室温で加えた。45度で48時間ゆっくりと攪拌後、クラウ
ンをDMFで4回、塩化メチレンで4回洗浄した。得られた
クラウンを減圧下乾燥し、クラウン担持テトラFmocリン
カー１２(23％担持、担持量はFmoc定量によって求めら
れた。)を得た。

【０１０１】＜樹脂担持テトラベンズアミド１３＞樹脂
担持テトラFmocリンカー１１(80 mg, 0.0116 mmol)を固
相合成用反応ベッセルに入れ、この反応容器に20％ピペ
リジン/DMF溶液(1 mL)を室温で加えた。30分間振とう
後、樹脂をDMF(3 mL)で4回、塩化メチレン(3 mL)で4回
洗浄した。得られた樹脂を減圧下乾燥し、樹脂担持テト
ラアミンを得た。そして、次の反応に用いた。

【０１０２】DMF(2 mL)中の得られた樹脂担持テトラア
ミン縣濁液に安息香酸(122.1 mg, 1mmol)、1- ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(148.6 mg, 1.1 mmol)、1,3-ジイ
ソプロピルカルボジイミド(0.155 mL, 1 mmol)を室温で
加えた。6時間振とう後、反応混合物をろ過した。樹脂
をDMF(3 mL)で4回、塩化メチレン(3 mL)で4回洗浄し
た。得られた樹脂を減圧下乾燥し、樹脂担持テトラベン
ズアミド１３(60 mg)を得た。 IR (solid) 3323, 3026, 2925, 1740, 1649, 1534, 149
1, 1452, 1292, 1158, 1089, 699 (cm^-1)

【０１０３】＜樹脂由来の化合物１７＞樹脂担持テトラ
ベンズアミド１３(30 mg, 0.0058 mol)を0.1N水酸化ナ
トリウム水溶液(水/メタノール/ジオキサン：1/ 9/ 30)
(1 mL) で処理し、21時間振とうした。この混合溶液に
一さじのDowexを室温にて加え中和した。５分間振とう
後、ろ過した。残った樹脂をメタノールで洗浄し、その
縣濁液をろ過した。ろ過物を濃縮し切り出された化合物
１７を得た。そして、これをHPLC-MSにて分析した(4.5
mg, 純度: 87%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 2.54 (m, 4H, b), 3.23 (d
dd, 4H, J = 5.5, 5.8,14.0 Hz, e), 3.92 (m, 2H, d),
3.99-4.09 (m, 5H, a, e'), 4.31 (brs, 4H, c), 7.35
(m, 4H, f), 7.45 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz, g), 7.
51 (t, 2H, J =7.2 Hz, g), 7.88 (d, 2H, J = 7.2 Hz,
g); ¹³C-NMR (99.6 MHz, CDCl3)δ 27.0, 39.6, 57.6,
67.2, 75.3, 78.3, 84.1, 127.2, 128.7, 131.8, 133.
9, 168.4; MS(ESI-TOF) 730 [M+H]⁺.

【０１０４】

【化２２】

【０１０５】＜クラウン担持テトラベンズアミド１４＞
クラウン担持テトラFmocリンカー１２(9 crowns, 1.63
μmol x 9)を固相合成用10mL反応ベッセルに入れ、この
反応容器に20％ピペリジン/DMF溶液(6.4 mL)を室温で加
えた。1時間30分間ゆっくりと振とう後、樹脂をDMF(3 m
L)で4回、塩化メチレン(3 mL)で4回洗浄した。得られた
クラウンを減圧下乾燥し、クラウン担持テトラアミンを
得た。そして、次の反応に用いた。

【０１０６】DMF(2 mL)中の得られたクラウン担持テト
ラアミン(3 crowns)に安息香酸(122.1 mg, 1 mmol)、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(148.6 mg, 1.1 mmo
l)、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.155 mL, 1 m
mol)を室温で加えた。6時間振とう後、反応混合物をろ
過した。クラウンをDMF(3 mL)で4回、塩化メチレン(3 m
L)で4回洗浄した。得られた樹脂を減圧下乾燥し、クラ
ウン担持テトラテトラベンズアミド１４を得た。そし
て、次の反応に用いた。

【０１０７】＜クラウン由来の化合物１７＞クラウン担
持テトラベンズアミド１４(1 crowns)を0.1N水酸化ナト
リウム水溶液(水/メタノール/ジオキサン：1/ 9/ 30)
(0.6 mL) で処理し、6時間振とうした。この混合溶液に
一さじのDowexを室温にて加え中和した。10分間振とう
後、ろ過した。残ったクラウンをメタノールで洗浄し、
その縣濁液をろ過した。ろ過物を濃縮し切り出された化
合物１７を得た。そして、これをHPLC-MSにて分析した
(0.9-1.0 mg, 純度: 85%)。

【０１０８】＜樹脂担持ジコバルトヘキサコバルトーア
セチレン錯体１５＞塩化メチレン(1 mL)中の樹脂担持テ
トラベンズアミド１３(30 mg, 0.0058 mmol)の縣濁液に
ジコバルトオクタカルボニル錯体(341.95 mg, 1 mmol)
を室温で加えた。2時間振とう後、反応混合物をろ過し
た。樹脂を塩化メチレン(3 mL)で6回洗浄した。得られ
た樹脂を減圧下乾燥し、樹脂担持ジコバルトヘキサコバ
ルトーアセチレン錯体１５を得た。そして、次の反応に
用いた。 IR (solid) 3347, 3027, 2926, 2093, 2056, 2018, 173
8, 1650, 1489, 1452, 700 (cm^-1)

【０１０９】＜樹脂由来の化合物１８＞得られた樹脂担
持ジコバルトヘキサコバルトーアセチレン錯体１５を室
温にてトリフルオロ酢酸/塩化メチレン/水：4/ 36/ 1
(0.6 mL)の溶液 で処理し、2時間振とうした。この反応
溶液をろ過し、残った樹脂をメタノールで洗浄し、その
縣濁液をろ過した。ろ過物を濃縮し切り出された化合物
１８を得た。そして、これをHPLC-MSにて分析した(純
度: 90%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.57 (m, 4H, b), 3.95
(m, 1H, a), 7.07 (m, 2H,c), 7.39 (t, 1H, J = 7.2 H
z, d), 7.46 (dd, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz, d), 7.78 (d,
J = 7.2 Hz, d); MS(ESI-TOF) 299 [M+H]⁺

【０１１０】

【化２３】

【０１１１】＜クラウン担持ジコバルトヘキサコバルト
ーアセチレン錯体１６＞塩化メチレン(0.5 mL)中のクラ
ウン担持テトラベンズアミド１４(1 crowns)の溶液にジ
コバルトオクタカルボニル錯体(171 mg, 0.5 mmol)を室
温で加えた。2時間振とう後、反応混合物をろ過した。
樹脂を塩化メチレン(3 mL)で6回洗浄した。得られたク
ラウンを減圧下乾燥し、クラウン担持ジコバルトヘキサ
コバルトーアセチレン錯体１６を得た。そして、次の反
応に用いた。

【０１１２】＜樹脂由来の化合物１８＞得られたクラウ
ン担持ジコバルトヘキサコバルトーアセチレン錯体１６
を室温にてトリフルオロ酢酸/塩化メチレン/水：4/ 36/
1(0.6 mL)の溶液 で処理し、2時間振とうした。この反
応溶液をろ過し、残ったクラウンをメタノールで洗浄
し、その縣濁液をろ過した。ろ過物を濃縮し切り出され
た化合物１８を得た。そして、これをHPLC-MSにて分析
した(純度: 87%)。

【０１１３】＜樹脂担持テトラα−ブロモアセトアミド
１９＞樹脂担持テトラFmocリンカー１１(40.7 mg, 0.00
59 mmol)を固相合成用反応ベッセルに入れ、この反応容
器に20％ピペリジン/DMF溶液(1 mL)を室温で加えた。30
分間振とう後、樹脂をDMF(3 mL)で4回、塩化メチレン(3
mL)で4回洗浄した。得られた樹脂を減圧下乾燥し、樹
脂担持テトラアミンを得た。そして、次の反応に用い
た。

【０１１４】DMF(2 mL)中の得られた樹脂担持テトラア
ミン縣濁液にα−ブロモ酢酸(139.0mg, 1 mmol)、1- ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(148.6 mg, 1.1 mmol)、1,
3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.155 mL, 1 mmol)を
室温で加えた。4時間振とう後、反応混合物をろ過し
た。樹脂をDMF(3 mL)で4回、塩化メチレン(3 mL)で4回
洗浄した。得られた樹脂を減圧下乾燥し、樹脂担持α−
ブロモアセトアミド(19)を得た。そして、次の反応に用
いた。 IR (solid) 3313, 3026, 2926, 1736, 1671, 1374, 115
7, 1088, 761 (cm^-1)

【０１１５】＜樹脂担持テトラガラクトシド２２＞得ら
れた樹脂担持α−ブロモアセトアミド１９を固相合成用
反応ベッセルに入れ、この反応容器に2-メルカプトエチ
ルβ−D−ガラクトシド(127.5 mg, 0.53 mmol)のジメチ
ルスルホキシド(0.25 mL)溶液とジイソプロピルエチル
アミン(0.050 mL)を室温で加えた。24時間振とう後、反
応溶液をろ過した。さらに反応容器に2-メルカプトエチ
ルβ−D−ガラクトシド(127.5 mg, 0.53 mmol)のジメチ
ルスルホキシド(0.25 mL)溶液とジイソプロピルエチル
アミン(0.050 mL)を室温で加えた。24時間振とう後、反
応溶液をろ過した。樹脂をDMF(3 mL)で3回、水/メタノ
ール(3 mL)で2回、塩化メチレン(3 mL)で4回洗浄した。
得られた樹脂を減圧下乾燥し、樹脂担持テトラガラクト
シド２２を得た。そして、次の反応に用いた。IR (soli
d) 3313, 3026, 2926, 1736, 1671, 1374, 1157, 1088,
761 (cm^-1).

【０１１６】＜化合物２１＞樹脂担持テトラガラクトシ
ド２２(0.0038 mol)を0.1N水酸化ナトリウム水溶液(水/
メタノール/ジオキサン：1/ 9/ 30)(1 mL) で処理し、2
1時間振とうした。この混合溶液に一さじのDowexを室温
にて加え中和した。５分間振とう後、ろ過した。残った
樹脂をメタノールで洗浄し、その縣濁液をろ過した。ろ
過物を濃縮し切り出された残留物を逆相クロマトグラフ
ィー（オクタデシルシリカゲル-SPETube-C18、30％メタ
ノール/水)により精製し、化合物２１(4.0 mg, 0.0028
mmol)を4段階収率73％(担持量を基準)で得た。¹ H-NMR (400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.56 (brs, 4H, b),
2.85 (dd, 4H, J = 5.3, 6.3 Hz, g), 3.33 (dd, 4H,
J = 6.3, 14.0 Hz, e), 3.36 (s, 8H, f), 3.43(dd, 4
H, J = 4.4, 14.0 Hz, e'), 3.50 (dd, 4H, J = 7.7,
9.7 Hz, s2), 3.61-3.68 (m, 8H, s3, s5), 3.70-3.80
(m, 8H, s6), 3.82-3.88 (m, 6H, d, h), 3.90 (brd, 4
H, J = 2.9 Hz, s4), 3.97 (qu, 1H, J = 3.9 Hz, a),
4.07 (dt, 4H, J = 6.3, 10.6 Hz, h'), 4.31 (brs, 4
H, c), 4.40 (d, 4H, J = 7.7 Hz, s1); MS(ESI-TOF) 1
455.5 [M+Na]⁺

【０１１７】

【化２４】

【０１１８】＜樹脂担持ジコバルトヘキサコバルトーア
セチレン錯体テトラガラクトシド＞塩化メチレン(1 mL)
中の樹脂担持テトラベンズアミド２２(0.0021 mmol)の
縣濁液にジコバルトオクタカルボニル錯体(341.95 mg,
1 mmol)を室温で加えた。24時間振とう後、反応混合物
をろ過した。樹脂を塩化メチレン(3 mL)で6回、DMF(3 m
L)、水/メタノール(3 mL)、塩化メチレン(3 mL)で5回洗
浄した。得られた樹脂を減圧下乾燥し、樹脂担持ジコバ
ルトヘキサコバルトーアセチレン錯体テトラガラクトシ
ドを得た。そして、次の反応に用いた。 IR (solid) 3385, 3025, 2926, 2093, 2054, 2025, 165
3, 1452, 1073, 7611740, 1649, 1534, 1491, 1452, 12
92, 1158, 1089, 699 (cm^-1)

【０１１９】＜化合物２３＞得られた樹脂担持ジコバル
トヘキサコバルトーアセチレン錯体テトラガラクトシド
を室温にてトリフルオロ酢酸/塩化メチレン/水：90/ 20
/ 3(1.4 mL)の溶液で処理し、1時間振とうした。この反
応溶液をろ過し、残った樹脂をメタノールで洗浄し、そ
の縣濁液をろ過した。ろ過物を濃縮し切り出された残留
物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシリカゲル
-SPE Tube-C18、50％メタノール/水)により精製し、化
合物２３(1.1 mg, 0.0017 mmol)を5段階収率40％(担持
量を基準)で得た。¹ H-NMR (400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.78 (dd, 4H, J =
6.3, 6.3 Hz, d), 3.20(dd, 2H, J = 7.2, 14.0 Hz,
b), 3.27-3.33 (m, 2H, b'), 3.30 (s, 4H, c), 3.45
(dd, 2H, J = 7.7, 9.7 Hz, s2), 3.57 (dd, 2H, J =
3.4, 9.7 Hz, s3), 3.58-3.62 (m, 2H, s5), 3.65-3.71
(m, 4H, s6), 3.79 (dt, 2H, J = 6.3, 10.6Hz, e),
3.80 (m, 1H, a), 3.85 (brd, 2H, J = 3.4 Hz, s4),
4.01 (dt, 2H,J = 6.3, 10.6 Hz, e'), 4.34 (d, 2H, J
= 7.7 Hz, s1); MS(ESI-TOF) 651 [M+H]⁺.

【０１２０】

【化２５】

【０１２１】＜ライブラリー構築＞全てのFmoc基の脱保
護のスキームは上記の手順にしたがって行われた。全て
の縮合のスキームは樹脂１３用の手順にしたがって行わ
れた。全てのチオエーテル化のスキームは樹脂２２用の
手順にしたがって行われた。全てのアルカリ加水分解に
よる切り出しのスキームは化合物２１用の手順にしたが
って行われた。全てのジコバルトヘキサカルボニル錯体
化とその酸処理による切り出しのスキームは化合物２３
用の手順にしたがって行われた。 Dimer ２４ (2.2 mg, 3.4 μmol, 5 steps 43% based o
n loading); ¹H-NMR (400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.84
(dd, 4H, J = 4.8, 5.8 Hz, d), 3.25 (dd, 2H, J= 6.
8, 14.0 Hz, b), 3.32-3.38 (m, 2H, b'), 3.34 (s, 4
H, c), 3.62 (dd, 2H, J = 8.7, 9.7 Hz, s4), 3.64-3.
77 (m, 8H, s5, s6, e), 3.77 (dd, 2H, J =3.4, 9.2 H
z, s3), 3.84-3.90 (m, 3H, a, e'), 3.92 (dd, 2H, J
= 1.9, 3.4Hz, s2), 4.89 (d, 2H, J = 1.9 Hz, s1); M
S(ESI-TOF) 651 [M+H]⁺.

【０１２２】

【化２６】 Tetramer ２５ (4.0 mg, 2.8 μmol, 6 steps 70% base
d on loading); ¹H-NMR(400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.56
(brs, 4H, b), 2.85 (dd, 4H, J = 5.8, 6.3 Hz, g),
3.32 (dd, 4H, J = 5.8, 14.0 Hz, e), 3.35 (s, 8H,
f), 3.43 (dd, 4H, J = 3.9, 14.0 Hz, e'), 3.63 (m,
4H, s4), 3.65-3.79 (m, 16H, h', s3, s5, s6), 3.85-
3.91 (m, 10H, d, h, s6'), 3.92 (brs, 4H, s2), 3.97
(qu, 1H,J = 5.8 Hz, a), 4.31 (brs, 4H, c), 4.86
(brs, 4H, s1); MS(ESI-TOF) 1433.6 [M+H]⁺.

【０１２３】

【化２７】 Dimer ２６ (1.6 mg, 2.1 μmol, 7 steps 36% based o
n loading); ¹H-NMR (400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.86
(dd, 4H, J = 6.3, 5.8 Hz, e), 3.24 (dd, 2H, J= 6.
3, 14.0 Hz, b), 3.31 (dd, 2H, J = 5.8, 14.0 Hz,
b'), 3.41 (s, 4H, d), 3.50 (dd, 2H, J = 8.2, 9.7 H
z, s2), 3.62 (dd, 2H, J = 3.4, 9.7 Hz, s3), 3.62-
3.79 (m, 6H, s5, s6), 3.83-3.89 (m, 3H, a, f), 3.9
0 (brd, 2H, J= 3.4 Hz, s4), 3.94 (s, 4H, c), 4.06
(dt, 2H, J = 6.3, 10.6 Hz, f'), 4.40 (d, 2H, J =
8.2 Hz, s1); MS(ESI-TOF) 765 [M+H]⁺.

【０１２４】

【化２８】 Tetramer ２７ (2.6 mg, 1.6 μmol, 6 steps 54% base
d on loading); ¹H-NMR(400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.56
(brs, 4H, b), 2.86 (dd, 8H, J = 6.3, 6.3 Hz, h),
3.31 (dd, 4H, J = 5.8, 14.0 Hz, e), 3.39 (dd, 4H,
J = 4.8, 14.0 Hz, e'), 3.41 (s, 8H, g), 3.50 (dd,
4H, J = 7.7, 10.1 Hz, s2), 3.62 (dd,4H, J = 3.4, 1
0.1 Hz, s3), 3.65-3.85 (m, 14H, d, s5, s6), 3.85
(dt, 4H,J = 6.3, 10.6 Hz, i), 3.90 (brd, 4H, J =
3.4 Hz, s4), 3.94 (s, 8H, f), 3.97 (dt, 4H, J = 6.
3, 10.6 Hz, i'), 4.28 (brs, 4H, c), 4.40 (d, 4H, J
=7.7 Hz, s1); MS(ESI-TOF) 853.3 [M+2Na]²⁺.

【０１２５】

【化２９】 Dimer ２８ (2.7 mg, 3.3 μmol, 7 steps 61% based o
n loading); ¹H-NMR (400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.85
(dd, 4H, J = 5.3, 5.8 Hz, e), 3.24 (dd, 2H, J= 6.
8, 14.0 Hz, b), 3.31 (dd, 2H, J = 3.9, 14.0 Hz,
b'), 3.40 (s, 4H, d), 3.64 (dd, 2H, J = 6.8, 9.2 H
z, s4), 3.66-3.75 (m, 12H, f, s5, s6), 3.78 (dd, 2
H, J = 3.9, 9.2 Hz, s3), 3.82-3.94 (m, 13H, a, f',
s2, s6'), 3.94 (s, 4H, c), 4.86 (brs, 2H, s1); MS
(ESI-TOF) 765 [M+H]⁺.

【０１２６】

【化３０】 Tetramer ２９ (3.5 mg, 2.1 μmol, 6 steps 72% base
d on loading); ¹H-NMR(400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 2.56
(brs, 4H, b), 2.86 (dd, 8H, J = 5.3, 6.3 Hz, h),
3.31 (dd, 4H, J = 5.8, 14.0 Hz, e), 3.38 (dd, 4H,
J = 4.8, 14.0 Hz, e'), 3.40 (s, 8H, g), 3.62 (dd,
4H, J = 9.2, 9.7 Hz, s4), 3.66-3.81 (m, 18H, d, i,
s3, s5, s6), 3.85-3.90 (m, 8H, i', s6'), 3.92 (d
d, 4H, J =1.4, 3.4 Hz, s2), 3.94 (s, 8H, f), 3.97
(m, 1H, a), 4.62 (brs, 4H, c),4.86 (d, 4H, J = 1.4
Hz, s1); MS(ESI-TOF) 853.3 [M+2Na]²⁺.

【０１２７】

【化３１】 Dimer ３０ (2.7 mg, 2.6 μmol, 7 steps 44% based o
n loading); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, 30 °C)δ 1.13
-1.32 (m, 28H, e, f, g, h, i, j, k), 1.40 (m, 4H,
l), 1.51, (m, 4H, d), 2.11, (t, 4H, J = 7.3 Hz,
c), 2.71 (dd, 4H,J = 6.3, 6.8 Hz, o), 3.07-3.24
(m, 8H, b, m), 3.15 (s, 4H, n), 3.36 (dd,2H, J =
2.9, 9.7 Hz, s3), 3.39-3.43 (m, 6H, s2, s6), 3.53-
3.69 (m, 9H,a, p, s5, s6'), 3.72 (d, 2H, J = 2.9 H
z, s4), 3.96 (dt, 2H, J = 6.3, 10.6 Hz, p'), 4.15
(d, 2H, J = 7.3 Hz, s1); MS(ESI-TOF) 1045.6 [M+
H]⁺.

【０１２８】

【化３２】 Tetramer ３１ (3.6 mg, 1.6 μmol, 6 steps 56% base
d on loading); ¹H-NMR(400 MHz, D₂O, 30 °C)δ 1.15
-1.30 (m, 56H, h, i, j, k, l, m, n), 1.42 (m, 8H,
o), 1.51, (m, 8H, g), 2.11, (t, 8H, J = 7.2 Hz,
f), 2.40 (m, 4H,b), 2.71 (dd, 8H, J = 6.3, 6.7 Hz,
r), 3.10 (t, 8H, J = 7.6 Hz, p), 3.16(s, 8H, q),
3.19-3.24 (m, 8H, e), 3.36 (dd, 4H, J = 2.9, 9.7 H
z, s3), 3.39-3.44 (m, 8H, s2, s5), 3.57-3.71 (m, 1
9H, a, d, t, s6, s6'), 3.73 (brd, 1H, J = 2.4 Hz,
s4), 3.96 (dt, 4H, J = 6.3, 6.8 Hz, t'), 4.15 (d,
4H,J = 7.2 Hz, s1), 4.16 (brs, 4H, c); MS(ESI-TOF)
1111.7 [M+2H]²⁺.

【０１２９】

【化３３】 Dimer ３２ (2.9 mg, 2.8 μmol, 7 steps 44% based o
n loading); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, 30 °C)δ 1.15
-1.35 (m, 28H, e, f, g, h, i, j, k), 1.41 (m, 4H,
l), 1.50, (m, 4H, d), 2.11, (t, 4H, J = 7.2 Hz,
c), 2.71 (dd, 4H,J = 6.3, 6.3 Hz, o), 3.02-3.62
(m, 9H, a, b, m), 3.69-3.85 (m, 8H, p, s2, s6), 4.
67 (m, 2H, s1); MS(ESI-TOF) 1045.6 [M+H]⁺.

【０１３０】

【化３４】 Tetramer ３３ (4.1 mg, 1.8 μmol, 6 steps 60% base
d on loading); ¹H-NMR(400 MHz, CD₃OD, 30 °C)δ 1.
15-1.33 (m, 56H, h, i, j, k, l, m, n), 1.41(m, 8H,
o), 1.51, (m, 8H, g), 2.11, (t, 8H, J = 7.3 Hz,
f), 2.39 (m, 4H, b), 2.71 (dd, 8H, J = 6.3, 6.3 H
z, r), 3.09 (t, 8H, J = 7.3 Hz, p), 3.11 (s, 8H,
q), 3.17-3.30 (m, 8H, e), 3.49-3.61 (m, 18H, d, t,
s3, s4, s5), 3.70-3.82 (m, 17H, a, t,' s2, s6),
4.16 (brs, 4H, c), 4.68 (m, 4H, s1); MS(ESI-TOF) 1
111.7 [M+2H]²⁺

【０１３１】

【化３５】

【０１３２】

【発明の効果】本発明により、新薬の探索等に有用なク
ラスター誘導体ライブラリーを簡易な操作で作ることが
できるようになる。

【図面の簡単な説明】

【図１】コンバージェント法とダイバージェント法の概
要を示す図。

【図２】本発明のデンドリマーの一例とそれから切り出
されるクラスター誘導体を示す図。

【図３】化合物２１のH-H cosyスペクトルを示す図。

【図４】樹脂２２の表面状態を示す概念図。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 コア側の末端が固相担体に固定されてお
   り、外表面側の末端に他の物質との結合性又は反応性を
   評価しようとする物質が導入されているデンドリマーで
   あって、デンドリマー内の分枝部位と分枝部位の間及び
   ／又は分枝部位と固相担体との間に特定条件下で切断さ
   れ得る結合が組み込まれているデンドリマー。
2. 【請求項２】 特定条件下で切断され得る結合が、酸、
   塩基、又は光照射によって切断され得る結合である請求
   項１記載のデンドリマー。
3. 【請求項３】 他の物質との結合性又は反応性を評価し
   ようとする物質が、生体物質である請求項１又は２記載
   のデンドリマー。
4. 【請求項４】 請求項１乃至３のいずれか一項に記載の
   デンドリマーを、内部に組み込まれている結合が切断さ
   れる条件に置き、その後、遊離してくるクラスター誘導
   体を回収することを特徴とするクラスター誘導体の合成
   法。