JP2003119120A

JP2003119120A - リポソームの製造方法、及び該リポソームを含有する化粧料、及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2003119120A
Application number: JP2001314900A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Abe; 正彦阿部; Katsuto Otake; 勝人大竹; Satoru Hashimoto; 悟橋本
Original assignee: Nikko Chemicals Co Ltd; Nippon Surfactant Industries Co Ltd
Current assignee: Nikko Chemicals Co Ltd; Nippon Surfactant Industries Co Ltd
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2003-04-23

Abstract

(57)【要約】【課題】親水性薬効成分や親油性薬効成分の品質を損な
うことなく、これらを安定かつ高濃度に内包したリポソ
ーム水溶液を製造する方法、及び該リポソームを配合し
た皮膚化粧料、皮膚外用剤、頭髪化粧料を提供する。【解決手段】臨界あるいは亜臨界状態の炭酸ガス、更に
これに低級アルコール等の溶解剤を併用してリポソーム
を調製することにより、上記課題が解決できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、臨界あるいは亜臨
界状態の炭酸ガスを用て親水性薬効成分あるいは親水性
生理活性成分や、親油性薬効成分あるいは親油性整理活
性成分の品質を損なうことなく、これらを安定かつ高濃
度に内包したリポソームを製造する方法、及び該リポソ
ーム製剤に関し、更に、これらを配合した皮膚化粧料、
皮膚外用剤、頭髪化粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般的に、リポソームは、リン脂質と水
とを混合して得られるリン脂質の単層あるいは複数層か
らなる閉鎖小胞体であり、内部の水層あるいは脂質層に
種々の物質を内包できる。例えば、水溶性薬効成分は、
その中心部または二重層の間に存在でき、一方、親油性
薬効成分は二重層中に含有される。

【０００３】リポソームは生体膜と類似の脂質から構成
されているため、細胞膜と結合しやすく、水分や種々の
薬効成分を角質層に運搬できる。また、リポソーム化に
よって、本来不安定で失活しやすい薬効成分を長期間安
定に保つことができる。以上の理由から、近年、スキン
クリームなどの皮膚化粧料、育毛剤などの頭髪用化粧
料、および軟膏などの皮膚外用剤に、薬効成分を封入し
たリポソームを製剤そのものとして応用、あるいはこれ
らの製品中に配合することが求められている。

【０００４】薬効成分を封入したリポソームを調製する
方法は、薄膜法、逆相蒸発法、エタノール注入法により
調製することができる。また更に、高圧ホモジナイザー
や超音波乳化機などの、高エネルギーを印加できる乳化
機で二次処理することでもリポソームを得ることができ
る。これらの調製法は例えば「化粧品ハンドブック」
（日光ケミカルズ等、平成８年）に記載されている。

【０００５】しかしながらこれらのリポソームの調製方
法、及びこれらにより得られたリポソーム製剤には、こ
れらを特に化粧料や皮膚外用剤として使用する場合に、
以下の問題が指摘されている。すなわち（１）リン脂質を溶解する場合に有機溶剤を使用するの
で、最終製品からこれらを完全に除去することが困難で
あり、化粧料や皮膚外用剤に応用する場合、安全性の面
で支障をきたす。（２）有機溶媒を使用する方法は、調製中に有機溶媒が
飛散し、環境に影響を与える。また、これを回避するた
めの溶媒回収装置等にコストがかかる。（３）工程が煩雑で工業スケールでの製造が困難であ
る。特に、薄膜法は、有機溶剤を除去してリン脂質薄膜
を得る工程が、工業スケールでは、実用上不可能であ
る。（４）超音波乳化機や高圧ホモジナイザー等の強い機械
力を使用して、リン脂質と、場合によりそこに親油性の
内包物を予め混合した油相を、直接水相に分散させる方
法は、工程が簡便で、工業スケールでの製造に適する
が、リポソームの生成率が十分でなく、内包率も小さ
い。また、攪拌の際に発生する熱や高せん断力により、
不安定な薬効成分を封入する場合、分解や変性の問題が
生ずる。

【０００６】これらの方法は、簡便で工業スケールでの
製造に適するので汎用されている方法であるが、得られ
たリポソームの安定性が低く、これを化粧料や皮膚外用
剤として直接応用することは困難である。特に、このリ
ポソームを化粧料や皮膚外用剤の製剤に配合すると、乳
化剤等他の成分の影響で、安定性が著しく低下すること
が問題となっている。

【０００７】一方、好適なリポソームの製造法法とし
て、超臨界炭酸ガスをリポソームの調製に使用する技術
が特開平６−３１５６２４等に開示されている。しかし
ながらこれらの方法は、脂質膜として好適に使用できる
リン脂質が１−ｎ−ヘキサデカノイル―２―（９−シス
−オクタデセノイル）―３―ｓｎ−ホスファチジルコリ
ンに限定されている。このものは、工業的に得られるリ
ン脂質とは異なり、合成や精製が煩雑で、工業的規模で
の生産には不適当であることが指摘される。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、化粧料や皮
膚外用剤として実用に耐えうる安定性と、親水性薬効成
分や親油性薬効成分を安定かつ高率で内包したリポソー
ムを得ることを目的として、薬効成分の安定性を損なう
ことのない工業スケールでの製造に適する方法を見出す
こと、及びリポソームの生成率と薬効成分の内包率を高
め、かつリポソームと薬効成分の安定性を確保するこ
と、更に製品中に残留する懸念のある有機溶媒を使用し
ない調製方法を見出すことを課題とした。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決するべく鋭意研究した結果、超臨界あるいは亜臨
界炭酸ガスを使用してリポソームを調製する方法が、従
来法に比べてリポソームの生成率と薬効成分の内包率が
高いこと、また薬効成分の残存率が従来法によるリポソ
ームに比べて高いことを見出した。また更に実質的に有
機溶剤を用いない工業的スケールでの応用可能な製造方
法であることを確認し、本発明を完成した。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明で用いる超臨界状態あるい
は亜臨界状態の炭酸ガスの好適な圧力としては５０Ｋｇ
／ｃｍ^２〜５００Ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは、７５Ｋｇ
／ｃｍ^２〜５００Ｋｇ／ｃｍ^２、より好ましくは、１０
０Ｋｇ／ｃｍ^２〜４００Ｋｇ／ｃｍ^２である。また好適
な超臨界状態あるいは亜臨界状態の炭酸ガスの温度とし
ては２５℃〜２００℃、好ましくは、３１℃〜１００
℃、より好ましくは、３５℃〜８０℃である。

【００１１】本発明のリポソームの好適な調製方法とし
ては以下の通りである。すなわち上記の好適な圧力及び
温度の超臨界状態あるいは亜臨界状態の炭酸ガスに、脂
質膜成分であるリン脂質と、必要に応じて親油性の薬効
成分を加えて撹拌・溶解させる。また必要に応じてリン
脂質等の溶解性を高めるために化粧品等に許容される溶
媒を併用することもできる。続いて所定の水相を連続的
に添加する。水相の添加により、水／炭酸ガスエマルシ
ョンが形成され、水相の添加量の増大とともに系の相転
移が起こり、水／炭酸ガスエマルション＋炭酸ガス／水
エマルションの２相系を経て、過剰な炭酸ガスが炭酸ガ
ス／水エマルションと分離した2相系となる。ここで減
圧して、炭酸ガスを気化・回収すれば、所望するリポソ
ームを得ることができる。

【００１２】また更に、特開平６−３１５６２４や特表
平９−５０２６４４で開示されている連続法でも、好適
に調製することができる。

【００１３】本発明に用いる脂質膜の成分としては、リ
ン脂質または糖脂質が好適に使用できる。またこれらは
単一でも、併用してもかまわない。

【００１４】本発明に用いるリン脂質としては、その種
類に特に限定されることなく、また飽和脂肪酸・不飽和
脂肪酸を問わず脂肪酸構成にも限定されない。

【００１５】具体的にリン脂質としては、大豆、卵黄等
から得られるレシチン、リゾレシチンおよびまたはこれ
らの水素添加物、水酸化物等の誘導体が挙げられる。更
には、ホスファチジルコリン、ホスファチジン酸、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロ
ール、スフィンゴミエリン等が挙げられる。その際に、
構成リン脂質は、特に限定されず、また、構成脂肪酸
は、特に限定されることはなく、飽和脂肪酸、不飽和脂
肪酸のどちらでもよい。

【００１６】具体的に糖脂質としては、ジガラクトシル
ジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド硫酸エステル
等のグリセロ脂質、ガラクトシルセラミド、ガラクトシ
ルセラミド硫酸エステル、ラクトシルセラミド、ガング
リオシドＧ７、ガングリオシドＧ６、ガングリオシドＧ
４等のスフィンゴ糖脂質等が好適に使用できる。

【００１７】本発明のリポソームを調製するには、これ
ら脂質膜成分を、前述した超臨界状態、およびまたは亜
臨界状態の炭酸ガスを含む超臨界あるいは亜臨界流体中
に溶解、分散、あるいは混合させることが好ましい。そ
の際に、低級アルコール、グリコール、グリコールエー
テル、グリコールエステル、炭酸アルキルの1種又は２
種以上を併用すると、前記した超臨界あるいは亜臨界流
体に対する脂質膜成分の溶解性が向上し、更に好まし
い。

【００１８】好ましい低級アルコールとしては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、安
全性の面から、エタノールが特に望ましい。

【００１９】好ましいグリコール、グリコールエーテ
ル、グリコールエステルとしては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
１，３−ブタンジオール、エチルカービトール、ブチル
カービトール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ル、これらグリコール類のアルキルエステル等が挙げら
れる。

【００２０】好ましい炭酸アルキルとしては、プロピレ
ンカーボネート、ジエチルカーボネート等の炭酸アルキ
ルが挙げられる。

【００２１】本発明のリポソームには、親水性薬効成
分、およびまたは親油性薬効成分を内包させることで、
化粧料、皮膚外用剤に好適に使用できる。好適な薬効成
分としては、抗酸化剤、抗菌剤、抗炎症剤、血行促進
剤、美白剤、肌荒れ防止剤、老化防止剤、発毛促進
剤、、保湿剤、ホルモン剤、ビタミン類、色素、および
タンパク質類が挙げられる。

【００２２】好適な抗酸化剤としては、トコフェロール
類、天然ビタミンＥ類およびそれらの脂肪酸エステル
類、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ヒドロキシアニソール、t-ブチル
ハイドロキノン、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸
アルキルエステル類、チオジプロピオン酸ジラウリル、
トリルビグアナイド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸およ
びその塩類、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩類、脂肪
酸アスコルビル類、茶エキス、リンゴエキス等のカテキ
ン類、カテキン誘導体類、およびポリフェノール類等が
挙げられる。また、チオタイン、グルタチオン、チオタ
ウリン、ヒポタウリン等の還元性基を有するアミノ酸も
好ましい。

【００２３】好適な抗菌剤としては、安息香酸、ウンデ
シレン酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、パ
ラオキシ安息香酸アルキルエステル等の有機酸およびそ
の塩類や誘導体類、イソプロピルメチルフェノール、ク
ロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、フェノ
ール、クレゾール、チモール、トリクロサン等のフェノ
ール類、ヒノキチオール、ヒバオイル、茶エキス、リン
ゴエキス、グレープフルーツ種子エキス等の植物抽出油
類、植物抽出物類、カテキン類、カテキン誘導体類、お
よびポリフェノール類等が挙げられる。また、クロラミ
ンＴ、ジンクピリチオン等も好ましい。

【００２４】好適な抗炎症剤としては、ε−アミノカプ
ロン酸、トラネキサム酸、トラネキサム酸アルキルエス
テル、グルチルリチン酸、グリチルリチン酸アルキルエ
ステル、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸アルキル
エステル、塩化リゾチーム、グアイアズレン、ヒドロコ
ルチゾン、シソエキス、イチョウエキス、海藻エキス等
の植物抽出物等が挙げられる。

【００２５】好適な血行促進剤としては、イチョウエキ
ス、センブリエキス、セリコサイド、マロニエエキス等
の植物抽出物、トコフェロール類、およびビタミンＥと
その誘導体、γ−オリザノール等が挙げられる。

【００２６】好適な美白剤としては、Ｌ−アスコルビン
酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸リ
ン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステ
ルマグネシウム、アスコルビン酸硫酸エステルナトリウ
ム、アスコルビン酸グリセリル（ポリグリセリル）エー
テル類、アスコルビン酸グリセリル（ポリグリセリル）
エステル類、アスコルビン酸グルコシド（グリコシド）
類、アスコルビン酸アルキルエステル類、アスコルビン
酸アルキルエーテル類等のビタミンＣ類およびその誘導
体、コウジ酸、アルブチン、プラセンタエキス、イオウ
等が挙げられる。

【００２７】また、油溶性甘草エキス、クワエキス、シ
ャクヤクエキス、トウキエキス、ワレモコウエキス、マ
ロニエ樹皮エキス、カミツレエキス等の植物抽出物、更
には、リノール酸、リノレン酸、乳酸、トラネキサム酸
等も好ましい。

【００２８】好適な肌荒れ防止剤、保湿剤としては、グ
リセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の
多価アルコール、トレハロース、マルトース等の糖類、
ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム、キチン・キトサン等の生体高分子、ピロリドンカル
ボン酸ナトリウム、ヒドロキシプロリン等のアミノ酸
類、乳酸ナトリウム、尿素、スフィンゴ脂質、セラミド
類、コレステロールおよびその脂肪酸エステルやポリオ
キシエチレン付加物等の誘導体が挙げられる。また、ス
クワラン、スクワレン等の炭化水素油、ククイナッツ
油、ボラジ油、ローズヒップ油等のグリセライド類も好
適に使用できる。

【００２９】好適な老化防止剤としては、前述した抗酸
化剤、保湿剤、血行促進剤、肌荒れ防止剤が挙げられ
る。また、α−ヒドロキシ酸、ビタミンＡおよびその誘
導体、ビタミンＡアルコールおよびその誘導体が好適に
使用できる。

【００３０】好適な発毛促進剤としては、トウガラシチ
ンキ、トウキンセンカエキス、オウゴウエキス、センブ
リエキス等の植物抽出物、ステロール類およびステロー
ル配糖体類、、リノール酸、リノレン酸、ペンタデカン
酸等の脂肪酸類およびそのグリセライド等の誘導体、エ
チニルエストラジオール等のホルモン、また、ミノキシ
ジル等が挙げられる。

【００３１】好適なホルモン剤としては、コルチコステ
ロン、アンドステロン、ハイドロコルチゾン、β−エス
トランジオール等のステロイドホルモン、プロスタグラ
ンジン等が挙げられる。

【００３２】好適なビタミン類としては、ビタミンＡ
群、ビタミンＢ群、ビタミンＣ群、ビタミンＥ群、ビタ
ミンＫ群より任意に選択された1種又は２種以上が使用
でき、これらの親油性および親水性誘導体も好適であ
る。

【００３３】また、ユビキノン類のような補酵素、カル
ニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、
オロット酸等のビタミン用作用因子も好適に使用でき
る。

【００３４】好適な色素としては、法定色素（タール色
素）、および、フラボノイド、カロチノイド、キノン、
ポリフィリン、ジケトン、ビオフラボノイド、フラビ
ン、ベタシアニジン等の骨格を有する天然色素から任意
に選択した1種又は２種以上が好適に使用できる。

【００３５】好適なタンパク質類としては、アミノ酸
類、および、加水分解エラスチン、水溶性エラスチン、
加水分解コラーゲン、小麦ペプチド、大豆ペプチド、カ
チオン化ペプチド、アシルペプチド等のタンパク質変性
物、また、カゼイン、グルタチオン等が挙げられる。

【００３６】本発明のリポソームは、そのままで、また
既存の製剤に混合することで、化粧料や皮膚外用剤とし
て使用することができる。既存の製剤に混合する場合
は、製剤の最終段階で混合しても良く、製剤の途中、例
えば、水相を添加する際に、混合しても良い。混合条件
は、通常の化粧料や皮膚外用剤を製造する条件がそのま
ま適用できる。

【００３７】本発明による薬効成分を内包したリポソー
ムは、既存の製剤に混合してもリポソームが安定に保た
れ、薬効成分の安定性が損なわれることがない。

【００３８】本発明を適用できる化粧料や皮膚外用剤
は、一般的に許容される化粧料や皮膚外用剤であれば特
に限定されないが、具体的には乳液、ローション、クリ
ーム、サンスクリーン等の基礎化粧料、洗顔料、ボディ
ーソープ等の洗浄料、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコ
ンディショナー、育毛料、整髪料、ヘアトニック、パー
マネント・ウェーブ剤、ヘアカラー・ヘアブリーチ等の
頭髪用化粧料、リキッドファンデーション、口紅等のメ
ークアップ化粧料、軟膏等の皮膚外用剤等が挙げられ
る。

【００３９】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定されるもの
ではない。

【００４０】なおリン脂質としては水素添加大豆レシチ
ン（レシノールＳ１０：日光ケミカルズ社製）を用い
た。リン脂質組成は、薄相クロマトグラフ・蛍光検出法
を用いる分析によりホスファチジルコリン３１．８重量
％、ホスファチジルエタノールアミン３１．２重量％、
ホスファチジン酸７．８重量％、ホスファチジルイノシ
トール１５．１重量％であった。＜本発明によるリポソームの調製＞：実施例１〜１０

【００４１】（１）親水性の薬効成分を内包させたリポ
ソームの調製方法水素添加大豆レシチンと炭酸ガスを、水相を供給するた
めの定量ポンプと攪拌装置を装備したステンレス製オー
トクレーブに、エタノールとともに仕込んだ。仕込み
後、オートクレーブ内を４０℃、２００Ｋｇ／ｃｍ^２と
して撹拌し、超臨界炭酸ガス中に、必要に応じて溶媒と
ともに水素添加大豆レシチン溶解させた。均一溶解後、
撹拌を続けながら水溶性薬効成分として表１に示される
緑茶カテキン、Ｌ−アスコルビン酸、リン酸Ｌ−アスコ
ルビルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸グルコシド、
グリチルリチン酸ジカリウム、グルタチオンを含む水相
を、定量ポンプにより、オートクレーブ内へ連続的に注
入した。所定の量を注入後、系内を減圧し炭酸ガスを排
出することで、水溶性薬効成分を含むリポソームを得
た。

【００４２】（２）親油性薬効成分を内包させたリポソ
ームの調製方法水素添加大豆レシチンと炭酸ガス、及び親油性薬効成分
として表１に示されるビタミンＡアルコール、β−カロ
チン、天然ビタミンＥ、セラミドＩＩＩ、コレステロー
ル、スクワレン、ローズヒップ油、グリチルレチン酸ス
テアリル、ヒノキチオールを、水相を供給するための定
量ポンプと攪拌装置を装備したステンレス製オートクレ
ーブに、エタノールとともに仕込んだ。仕込み後、オー
トクレーブ内を６０℃、２００Ｋｇ／ｃｍ^２として撹拌
し、超臨界炭酸ガス中に水素添加大豆レシチン及び親油
性薬効成分を溶解させた。均一溶解後、同条件で、撹拌
を続けながら水相を、定量ポンプによりオートクレーブ
内へ連続的に注入した。所定の量を注入後、系内を減圧
し、炭酸ガスを排出することで、水溶性薬効成分を含む
リポソームを得た。

【００４３】（３）親水性の薬効成分、及び親油性薬効
成分を内包させたリポソームの調製方法親水性の薬効成分を内包させたリポソームの調製方法、
及び親油性薬効成分を内包させたリポソームの調製方法
を併用して、親水性の薬効成分及び親油性薬効成分を内
包させたリポソームを調製する。（比較例）

【００４４】＜高圧ホモジナイーザーを用いるリポソー
ムの調製＞：比較例１〜１０水素添加大豆レシチンと親
油性薬効成分、およびまたは、親水性薬効成分等と水
を、予め、ホモミキサーを用いて８０℃、８０００回転
で３０分撹拌し、均一分散液を得た。更に、この液を、
高圧ホモジナイーザーで、５００Ｋｇ／ｃｍ^２の圧力下
で処理を５回繰り返す連続処理を行ない、親水性、また
は親油性薬効成分を内包したリポソームを得た。なお、
高圧ホモジナイザーで処理した際、処理液の温度は、約
８０℃となった。

【００４５】（薬効成分及びリポソームの安定性評価）
薬効成分の安定性は、それぞれの成分について高速液体
クロマトグラフ法によりそれぞれ定量を行って、初期添
加量に対する残存率から安定性を評価した。リポソーム
の安定性は、その粒度分布を粒度分布測定装置（コール
ターカウンターＮ４ＭＤ：コールター社）により測定し
て、粒子径の増大からその安定性を評価した。実施例１水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親油性薬効成分としてビタミンＡアルコールを
０．２重量％、及びグリチルレチン酸ステアリルを０．
０１重量％、残部として水を用い、本発明の方法により
リポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ月
後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の測
定値を表１に示した。

【００４６】

【表１】実施例２セレブロシド３．０重量％、親油性薬効成分としてβ−
カロチン０．１５重量％、及びヒノキチオール０．０５
重量％、残部として水を用い、本発明の方法によりリポ
ソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ月後の
薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の測定値
を表２に示した。

【００４７】

【表２】実施例３水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親油性薬効成分として天然ビタミンＥを０．２
重量％、及びセラミドＩＩＩを０．０１重量％、残部と
して水を用い、本発明の方法によりリポソームを調製し
た。０℃及び５０℃における１ヶ月後の薬効成分の定量
値、及びリポソーム平均粒子径の測定値を表３に示し
た。

【００４８】

【表３】実施例４水素添加大豆レシチン３．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親油性薬効成分としてびスクワレンを
０．２重量％、残部として水を用い、本発明の方法によ
りリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ
月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の
測定値を表４に示した。

【００４９】

【表４】実施例５水素添加大豆レシチン３．０重量％、セレブロシド３．
０重量％、エタノール７．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親油性薬効成分としてローズヒップ油
を０．２重量％、残部として水を用い、本発明の方法に
よりリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１
ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径
の測定値を表５に示した。

【００５０】

【表５】実施例６水素添加大豆レシチン３．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親水性薬効成分として緑茶カテキンを
０．２重量％、残部として水を用い、本発明の方法によ
りリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ
月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の
測定値を表６に示した。

【００５１】

【表６】実施例７水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親水性薬効成分としてＬ−アスコルビン酸を
０．２重量％、残部として水を用い、本発明の方法によ
りリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ
月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の
測定値を表７に示した。

【００５２】

【表７】実施例８水素添加大豆レシチン３．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親水性薬効成分としてＬ−アスコルビ
ン酸リン酸マグネシウムを０．２重量％、及びグリチル
リチン酸ジカリウムを０．１重量％、残部として水を用
い、本発明の方法によりリポソームを調製した。０℃及
び５０℃における１ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリ
ポソーム平均粒子径の測定値を表８に示した。

【００５３】

【表８】実施例９水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親水性薬効成分としてＬ−アスコルビン酸グル
コシド０．１重量％、及びグリチルリチン酸ジカリウム
を０．１重量％、残部として水を用い、本発明の方法に
よりリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１
ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径
の測定値を表９に示した。

【００５４】

【表９】実施例１０水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親水性薬効成分としてグルタチオンを０．２重
量％、及び尿素をを０．１重量％、残部として水を用
い、本発明の方法によりリポソームを調製した。０℃及
び５０℃における１ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリ
ポソーム平均粒子径の測定値を表１０に示した。

【００５５】

【表１０】実施例１〜１０のリポソームは調製時に内包する薬効成
分の分解や損傷が極めて少なく、また更に経時的にも安
定であった。更に、リポソームの平均粒径の経時変化は
小さく、凝集、分離、沈殿は見られることなく、極めて
安定であった。比較例１水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親油性薬効成分としてビタミンＡアルコールを
０．２重量％、及びグリチルレチン酸ステアリルを０．
０１重量％、残部として水を用い、比較例の方法により
リポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ月
後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の測
定値を表１１に示した。

【００５６】

【表１１】比較例２セレブロシド３．０重量％、親油性薬効成分としてβ−
カロチン０．１５重量％、及びヒノキチオール０．０５
重量％、残部として水を用い、比較例の方法によりリポ
ソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ月後の
薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の測定値
を表１２に示した。

【００５７】

【表１２】比較例３水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親油性薬効成分として天然ビタミンＥを０．２
重量％、及びセラミドＩＩＩを０．０１重量％、残部と
して水を用い、比較例の方法によりリポソームを調製し
た。０℃及び５０℃における１ヶ月後の薬効成分の定量
値、及びリポソーム平均粒子径の測定値を表１３に示し
た。

【００５８】

【表１３】比較例４水素添加大豆レシチン３．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親油性薬効成分としてスクワレンを
０．２重量％、残部として水を用い、比較例の方法によ
りリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ
月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の
測定値を表１４に示した。

【００５９】

【表１４】比較例５水素添加大豆レシチン３．０重量％、セレブロシド３．
０重量％、エタノール７．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親油性薬効成分としてローズヒップ油
を０．２重量％、残部として水を用い、比較例の方法に
よりリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１
ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径
の測定値を表１５に示した。

【００６０】

【表１５】比較例６水素添加大豆レシチン３．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親水性薬効成分として緑茶カテキンを
０．２重量％、残部として水を用い、比較例の方法によ
りリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ
月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の
測定値を表１６に示した。

【００６１】

【表１６】比較例７水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親水性薬効成分としてＬ−アスコルビン酸を
０．２重量％、残部として水を用い、比較例の方法によ
りリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１ヶ
月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径の
測定値を表１７に示した。

【００６２】

【表１７】比較例８水素添加大豆レシチン３．０重量％、コレステロール
０．０１重量％、親水性薬効成分としてＬ−アスコルビ
ン酸リン酸マグネシウムを０．２重量％、及びグリチル
リチン酸ジカリウムを０．１重量％、残部として水を用
い、比較例の方法によりリポソームを調製した。０℃及
び５０℃における１ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリ
ポソーム平均粒子径の測定値を表１８に示した。

【００６３】

【表１８】比較例９水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親水性薬効成分としてＬ−アスコルビン酸グル
コシド０．１重量％、及びグリチルリチン酸ジカリウム
を０．１重量％、残部として水を用い、比較例の方法に
よりリポソームを調製した。０℃及び５０℃における１
ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリポソーム平均粒子径
の測定値を表１９に示した。

【００６４】

【表１９】比較例１０水素添加大豆レシチン６．０重量％、エタノール７．０
重量％、親水性薬効成分としてグルタチオンを０．２重
量％、及び尿素をを０．１重量％、残部として水を用
い、比較例の方法によりリポソームを調製した。０℃及
び５０℃における１ヶ月後の薬効成分の定量値、及びリ
ポソーム平均粒子径の測定値を表２０に示した。

【００６５】

【表２０】比較例１〜１０のリポソームは調製時の機械力や、発生
する熱で内包する薬効成分が分解、あるいは損傷し、調
製直後から残存率の低下が見られ、また経時的にも不安
定であった。更に、リポソームの平均粒径の経時変化が
極めて大きく、加えて成分の沈殿や、系の破壊が確認さ
れた。特に、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸
リン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸グルコシドを
内包成分とした場合、これらのリポソームは極めて不安
定であった。

【００６６】更に、本発明のリポソームを用いた化粧
品、皮膚外用剤の具体的な処方を示す。実施例１１：エモリエントクリーム（処方）油相重量％モノステアリン酸ポリオキシエチレン４０２．０自己乳化型モノステアリン酸グリセリル５．０ステアリン酸２．０セタノール２．０スクワラン１２．０マカデミアナッツ油４．０メチルポリシロキサン０．２防腐剤適量水相１，３−ブタンジオール７．０精製水残部リポソーム実施例1のリポソーム５０．０（調製法）

【００６７】油相、水相ともに８０℃で加温溶解し、水
相を油相に撹拌しながら徐々に加えて乳化する。更に撹
拌を続けて冷却し、４０℃以下でリポソームを添加、更
に撹拌して均一混合した。実施例１２：乳液（処方）油相重量％モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン１．０% テトラオレイン酸ポリオキシエチレン４０ソルビトール０．５モノステアリン酸ソルビタン１．０ステアリン酸０．５ベヘニルアルコール０．５ミツロウ０．５スクワラン１０．０トリイソオクタン酸グリセリル１０．０デカオレイン酸デカグリセリル３．０１，３−ブタンジオール７．０防腐剤適量水相キサンタンガム０．０４トリエタノールアミン０．０５精製水残部リポソーム実施例３のリポソーム５０．０（調製法）実施例１１の方法に従って調製した。実施例１３：化粧水１（処方）Ａ相重量％クエン酸ナトリウム０．１ピロリドンカルボン酸ナトリウム１．０１，３−ブタンジオール５．０精製水残部Ｂ相ポリオキシエチレン３０ポリオキシプロピレン６デシルテトラデシルエーテル０．６防腐剤適量エタノール１０．０リポソーム実施例６のリポソーム５０．０（調製法）Ａ相、Ｂ相ともに５０℃で加温溶解し、Ｂ相
をＡ相に撹拌しながら徐々に添加し可溶化する。更に撹
拌を続けて冷却し、40℃以下でリポソームを添加し、更
に撹拌して均一混合した。実施例１４：化粧水２（処方）Ａ相重量％クエン酸ナトリウム０．１ピロリドンカルボン酸ナトリウム１．０１，３−ブタンジオール５．０精製水残部Ｂ相ポリオキシエチレン３０ポリオキシプロピレン６デシルテトラデシルエーテル０．６防腐剤適量エタノール１０．０リポソーム実施例８のリポソーム５０．０（調製法）実施例１３の方法に従って調製した。（安定性の評価）

【００６８】実施例１１〜１４の化粧品処方について、
６ヶ月間、５０℃の恒温槽中に放置し、その外観を目視
により観察することにより評価した。

【００６９】その結果、これら全ての化粧品処方は凝
集、分離、沈殿を起こすことがなく、極めて安定であっ
た。

【００７０】

【発明の効果】以上詳しく示したように本発明によれ
ば、親水性薬効成分や親油性薬効成分の品質を損なうこ
となく、これらを安定かつ高濃度に内包したリポソーム
水溶液を製造することができ、またこれらのリポソーム
を配合した皮膚化粧料、皮膚外用剤、頭髪化粧料を提供
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 47/24 47/24 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 17/00 １０１Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ (72)発明者阿部正彦千葉県野田市大殿井58番71号 (72)発明者大竹勝人茨城件つくば市東１番１号 (72)発明者橋本悟東京都板橋区蓮根３丁目24番３号日本サーファクタント業株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA19 BB31 CC18 DD15 DD37 DD45 DD63 DD67 FF63 4C083 AA121 AC021 AC071 AC101 AC121 AC241 AC301 AC401 AC441 AC851 AD151 AD201 AD351 AD571 CC04 CC05 DD45 4C084 AA17 MA24 MA63 NA03 NA10 ZA89 4C086 AA01 BA03 MA24 NA03 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】リン脂質、及び／又は糖脂質を膜脂質と
し、臨界あるいは亜臨界状態の炭酸ガスを用いることを
必須条件とするリポソームの製造方法、及び該リポソー
ム。
【請求項２】超臨界あるいは亜臨界状態の炭酸ガス中
に、予め膜脂質を溶解または混合することを特徴とする
請求項１に記載のリポソームの製造方法、及び該リポソ
ーム。
【請求項３】臨界あるいは亜臨界状態の炭酸ガスに、1
種又は２種以上の溶解助剤を添加することを特徴とする
請求項１〜２に記載のリポソームの製造方法、及び該リ
ポソーム。
【請求項４】親水性薬効成分、及び／又は親油性薬効成
分の1種、又は２種以上を内包させることを特徴とする
請求項１〜３に記載のリポソームの製造方法、及び該リ
ポソーム。
【請求項５】膜脂質を溶解あるいは混合させた臨界ある
いは亜臨界状態の炭酸ガスに、親水性薬効成分を溶解あ
るいは混合させた水溶液を添加することを特徴とする請
求項４に記載のリポソームの調製方法、及び該リポソー
ム。
【請求項６】膜脂質を溶解あるいは混合させた臨界ある
いは亜臨界状態の炭酸ガス中に、親油性薬効成分を溶解
あるいは混合させることを特徴とする請求項４に記載の
リポソームの調製方法、及び該リポソーム。
【請求項７】請求項２に記載の溶解助剤が、低級アルコ
ール、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエ
ステル、炭酸アルキルの1種又は２種以上であることを
特徴とするリポソームの調製方法、及び該リポソーム。
【請求項８】請求項４〜６に記載の親水性薬効成分、及
び／又は親油性薬効成分が、抗酸化剤、抗菌剤、抗炎症
剤、血行促進剤、美白剤、肌荒れ防止剤、老化防止剤、
発毛促進剤、、保湿剤、ホルモン剤、ビタミン類、色
素、およびタンパク質類から任意に選ばれた1種又は２
種以上であることを特徴とするリポソーム。
【請求項９】請求項４〜６及び８に記載の薬効成分が、
アスコルビン酸、およびアスコルビン酸誘導体の任意の
1種又は２種以上であることを特徴とするリポソーム。
【請求項１０】請求項１〜９に記載のリポソームを含有
する化粧料、皮膚外用剤。